DE69330949T2 - Gaba und l-glutaminsaüre analoga zur behandlung der epilepsie - Google Patents

Gaba und l-glutaminsaüre analoga zur behandlung der epilepsie

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Stoffe, welche analoge Verbindungen der γ-Aminobuttersäure (GABA bzw. Gamma-Aminobuttersäure) darstellen, sowie Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen. Insbesondere sind die analogen Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Bekämpfung bzw. der Therapie von anfallartigen Krampfzuständen bei Störungen des zentralen Nervensystems nützlich, wie zum Beispiel bei der Epilepsie, bei Huntington Chorea (dem erblichen Veitstanz), bei der cerebralen Ischämie, bei der Parkinson- Krankheit, bei der verlangsamt auftretenden Dyskinesie, bei spastischen Zuständen und möglicherweise auch bei der Bekämpfung von Depressionen, von Angstzuständen und Psychosen.
  • Die γ-Aminobuttersäure (GABA) stellt einen der wichtigsten Neurotransmitter dar, welcher bei der Regelung der neuronalen Aktivität des Gehirns eine Rolle spielt. GABA ist der hauptsächliche hemmende Neurotransmitter, vergl. Roberts E. et al. in "GABA in Nervous System Function", Raven Press, New York, (1976); McGeer E. G. et al. in "Glutamin, Glutamat, and GABA in the Central Nervous System"; Hertz, L., Kvamme, E., Mc- Geer E. G., Schousbal A., Herausgeb., Liss: New York,(1973), Seiten 3 bis 17.
  • Ein Ungleichgewicht bei der Konzentration eines derartigen Neurotransmitters kann zu krampfartigen Zuständen führen. Dementsprechend ist es von klinischer Relevanz, in der Lage zu sein, die krampfartigen Zustände unter Kontrolle zu bringen, und zwar dadurch, daß der Stoffwechsel des Neurotransmitters gesteuert wird. In dem Moment, in dem sich die Konzentration an GABA im Gehirn auf einen Wert unterhalb eines bestimmten Schwellenwerts vermindert, setzen krampfartige Zuckungen ein, vergl. Karlsson A. et al. in Biochem. Pharmacol., (1974), Bd. 23, S. 3053-3061. In dem Moment, in dem während der krampfartigen Zuckungen die jeweiligen Konzentrationen von GABA im Gehirn ansteigen, werden die anfallartigen Krämpfe gestoppt, vergl. Hayashi T. J. in Physiol., London, (1959), Bd. 145, S. 570 bis 578.
  • Der Ausdruck "anfallartige Krampfzustände" bedeutet gemäß der vorliegenden Verwendung eine überschießende, nicht synchronisierte, neuronale Aktivität, welche die normalen neuronalen Abläufe unterbricht. Darüber hinaus wurde die Beobachtung gemacht, daß bei verschiedenen anfallartigen Krampfzuständen ein verminderter Spiegel an L-Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD) gleichzeitig mit einem jeweils verringerten Spiegel an GABA im Gehirn einhergeht, vergl. McGeer, P. O. et al. in "GABA in Nervous System Function"; Roberts E., Chase, T. N., Tower, D. B., Herausgeber, Raven Press, New York: (1976), S. 487 bis 495; Butterworth, J. et al. in "Neurochem., (1983), Bd. 41, S. 440 bis 447; Spokes, E. G. in Adv. Exp. Med. Biol., (1978), Bd. 123, S. 461 bis 473; Wu Y. J. et al. in Neurochem. Res., (1979), Bd. 4, S. 575-586 sowie Iversen L. L. et al. in Psychiat. Res., (1974), Bd. 11, S. 255 bis 256. Häufig gehen die Konzentrationen an GAD und GABA in Schwankungen aufgrund der Tatsache parallel nebeneinander einher, daß eine verminderte Konzentration an GAD auch zu einer verringerten Produktion von GABA führt.
  • Aufgrund der Bedeutung von GABA als ein hemmender Neurotransmitter und im Hinblick auf sein Einwirken auf krampfartige Zustände und andere motorische Fehlfunktionen, sind schon eine Anzahl der vielfältigsten Ansichten darüber vertreten worden, wie das Problem anzugehen ist, die Konzentration an GABA im Gehirn zu erhöhen. Beispielsweise wurde das Problem bereits in der offenkundigsten Weise dadurch angegangen, eine Verabreichung von GABA vorzunehmen. In dem Moment, in dem GABA in das Gehirn eines Tieres mit Krämpfen injiziert wird, kommen die Krämpfe zum Stillstand, vergl. Purpura D. P. et al. in Neurochem., (1959), Bd. 3, S. 238 bis 268. Wird die GABA jedoch auf dem systemischen Wege verabreicht, ist aufgrund der Tatsache keine antikonvulsive Wirkung zu verzeichnen, daß GABA unter normalen Umständen die Blut/Hirn-Schranke nicht zu durchbrechen vermag, vergl. Meldrum B. S., et al. in Epilepsy; Harris P., Mawdsley C., Herausgeb., Churchill Livingston: Edinburg, (1974), S. 55. In Anbetracht dieser Beschränkung gibt es drei alternative Vorstellungen, in welcher Art und Weise das Problem angegangen werden kann, eine Anhebung der Spiegel an GABA zu bewirken.
  • Die am häufigsten vertretene Ansicht zur Lösung dieses Problems besteht in einem Ansatz, einen Stoff zu entwickeln, der die Blut/Hirn-Schranke überschreitet und danach die Wirkung der GABA-Aminotransferase außer Kraft setzt. Die Wirkung besteht darin, den Abbau der GABA zu unterbinden und auf diese Weise deren Konzentration zu steigern. Es sind zahlreiche Inaktivatoren der GABA-Aminotransferase bekannt, die auf diesem Mechanismus basieren, vergl. Silverman R. B. in "Mechanism-based Enzyme Inactivation": "Chemistry and Enzymology", Bd. I and II, CRC: Boca Raton (1988).
  • Ein weiterer Ansatz zur Lösung dieses Problems läuft darauf hinaus, die jeweilige Konzentration an GABA im Gehirn dadurch zu steigern, daß die GABA durch die Umsetzung zu hydrophoben GABA-Amiden lipophil gemacht wird, vergl. Kaplan J. P. et. al. in G. J. Med. Chem. (1980), Bd. 23, S. 702 bis 704; Carvajal G. et al. in Biochem. Pharmacol. (1964), Bd. 13, S. 1059 bis 1069; oder' durch die Umsetzung zu hydrophoben GABA-Iminen lipophil gemacht wird, vergl. Kaplan J. P. ebenda, oder durch die Umsetzung zu hydrophoben GABA-Estern lipophil gemacht wird, vergl. Shashoua V. E. et al. in J. Med. Chem. (1984), Bd. 27, S. 659-664 und auch die Veröffentlichung der PCT-Patentanmeldung WO 85/ /00 520, die am 14.2.1985 publiziert wurde, so daß auf diese Art und Weise die GABA die Blut/Hirn-Schranke zu durchdringen vermag. In dem Augenblick, in dem sich diese Stoffe im Innern des Gehirns befinden, werden von ihnen die Amidase sowie Esterasen benötigt, damit die jeweilige Trägergruppe durch eine Hydrolyse entfernt wird, um so die GABA freizusetzen.
  • Eine weitere Überlegung zum Angehen dieses Problems geht jedoch dahin, 25 Spiegel der GABA im Gehirn anzuheben, und zwar durch die Entwicklung eines Aktivators von GAD. Lediglich einige wenige Stoffe wurden als Aktivatoren der GAD beschrieben. Von dem gegen Krämpfe wirksamen Imid der Maleinsäure (Maleinsäure-Imid) wurde berichtet, daß es die Wirksamkeit der GAD um 11% steigert, wobei im Endergebnis die Konzentration an GABA in der Substantia nigra um bis zu 38% ansteigt, vergl. Janssens de Varebeke P. et al. in Biochem. Pharmacol., (1983), Bd. 32, S. 2751 bis 2755. über den gegen Krämpfe wirksamen Arzneistoff Natrium-Valproat, vergl. Loscher, W. in Biochem. Pharmacol., (1982), Bd. 31., S. 2257 bis 2261 wurde ebenfalls als seine Wirksamkeit die Aktivierung von GAD und Erhöhung der GABA- -Spiegel berichtet.
  • Es hat sich nunmehr herausgestellt, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in vitro die GAD aktivieren und einen von der Dosis abhängigen schützenden Effekt gegenüber anfallartigen Krämpfen in vivo besitzen.
  • Darüber hinaus hat es sich herausgestellt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung an einer neuen Bindungsstelle gebunden werden; letztere wurde in der Weise identifiziert, daß sie mit dem durch Tritium markierten Gabapentin eine Bindung eingeht. Es hat sich auch herausgestellt, daß sich mit Gabapentin eine wirksame Behandlung zur Verhütung von partiellen anfallartigen Krämpfen bei solchen Patienten erzielen läßt, die sonst anderen Mitteln gegen Krämpfe hartnäckig widerstehen würden, vergl. Chadwick, D. in "Gabapentin", Seiten 211 bis 222 in "Recent Advances in Epilepsy", Bd. 5, Pedley, T. A., Meldrum B. S., (Herausgeber), Churchill Livingstone, New York (1991).
  • Es findet sich eine Beschreibung, wonach sich die neue Bindungsstelle, welche mit dem durch Tritium markierten Gabapentin gekennzeichnet wurde, in Membranfraktionen aus dem Gehirn von Ratten findet, dies gilt auch für Schnitte aus den Gehirnen von Ratten, was anhand entsprechender autoradio-graphischer Studien hervorgeht, vergl. Hill ebenda. Diese Bindungsstelle wurde dazu benutzt, die pharmazeutisch aktive Verbindung gemäß der Erfindung zu bewerten.
  • Ferner sind analoge Verbindungen der 3-Alkyl-GABA in der J. Med. Chem. Bd. 34, (1991), S. 2295 bis 2298 in Form von nützlichen Mitteln zur Bekämpfung von Krämpfen offenbart. In diesem Dokument wird ein razemisches Gemisch aus der 4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure offenbart; es ist in dieser Publikation kein bevorzugtes Beispiel für ein optisches Isomer angegeben.
  • Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung stellen S(+)- -Enantiomere dar, welche die folgende allgemeine Formel (I) aufweisen:
  • in der
  • X die Gruppe -OH, -NH&sub2;, -N&sub3; oder p-Toluolsulfonyloxy bedeutet,
  • Y die Gruppe -CH&sub2;- bedeutet, oder X-Y- zusammen genommen die Gruppe -COOH darstellt und
  • R die Gruppe Benzyl oder 1,1-Dimethylethyl in dem Falle bedeutet, daß X die Gruppe N&sub3;, -OH oder p-Toluolsulfonyloxy und Y die Gruppe -CH&sub2;- darstellen, oder in dem Falle, daß X-Y- zusammen genommen die Gruppe -COOH darstellt, oder
  • Wasserstoff in dem Falle bedeutet, daß X die Gruppe -NH&sub2; und Y die Gruppe -CH&sub2;- darstellen, oder
  • ein pharmazeutisch annehmbares Salz der oben stehend genannten Verbindung.
  • Eine der Verbindungen gemäß der Erfindung ist pharmazeutisch aktiv und läßt sich bei der Behandlung von Störungen in Form von anfallartigen Krämpfen bei Patienten einsetzen, und zwar durch die Verabreichung einer Menge an der Verbindung oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, die zur Unterdrückung der Krämpfe wirksam ist. Eine derartige Verbindung läßt sich auch zur Erhöhung des Spiegels an neuronalem GABA verwenden.
  • Gemäß einem bevorzugten Merkmal gemäß der Erfindung stellt der neue Stoff die S-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure oder eines seiner pharmazeutisch annehmaren Salze dar. Es hat sich herausgestellt, daß diese Verbindung in unerwarteter Weise eine höhere Potenz aufweist als andere analoge Verbindungen und razemische Gemische. Ferner ist es überraschend, daß dieser Stoff die an sich am wenigsten wirksame Verbindung unter den analogen Verbindungen darstellt, die zum Zwecke der Aktivierung von GAD in vitro ausgetestet wurden, wie die folgenden Werte aufzeigen. In entsprechender Weise war es völlig überraschend, daß die Verbindung gemäß der Erfindung bei der Austestung in vivo eine derart hohe Potenz aufwies.
  • Es hat sich herausgestellt, daß diese pharmakologisch aktive Verbindung den Stoff mit der höchsten Potenz zur Verdrängung des mit Tritium markierten Gabapentins darstellt.
  • Gemäß der Erfindung wird auch eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, welche die S-(+)-4-Amino-3- -(2-methylpropyl)-buttersäure oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für diesen Stoff enthält.
  • Die vorstehend oben beschriebene Verbindung kann sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren und Basen die pharmazeutisch annehmbaren Salze bilden. So lassen sich zum Beispiel die Säureadditionssalze dadurch darstellen, daß die freie Base in der wäßrigen oder wäßrig/alkoholischen Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln mit einem Gehalt an einer geeigneten Säure aufgelöst und das Salz durch Evaporieren der Lösung isoliert wird.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze stellen die Hydrochloride, das Hydrobromid sowie die Hydrosulfate wie auch die Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze dar.
  • Gemäß einem weiteren bevorzugten Merkmal gemäß der Erfindung kann die Verbindung in Form der folgenden Stoffe vorliegen, und zwar in Form von
  • S-(+)-3-(Azidomethyl)-5-methylhexansäure;
  • Phenylmethylester der S-(+)-3-(Hydroxymethyl)-5- -methylhexansäure;
  • Phenylmethylester der S-(+)-5-Methyl-3-{{[(4- -methylphenyl)-sulfonyl]-oxy)-methyl}-hexansäure;
  • 4-(1,1-Dimethylethyl)-Ester der S-(+)-2-(2- -Methylpropyl)-1,4-butandisäure;
  • 1,1-Dimethylethylester der S-(+)-3-(Azidomethyl)- -5-methylhexansäure;
  • 1,1-Dimethylethylester der S-(+)-3-(Hydroxymethyl)- -5-methylhexansäure;
  • 1,1-Dimethylethylester der S-(+)-5-Methyl-3- -{{[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-oxy)-methyl}-hexansäure;
  • 1,1-Dimethylethylester der S-(+)-4-Methyl-2- -(2-methylpropyl)-γ,2-dioxo-5-phenyl-3-oxazolidinbuttersäure.
  • Diese Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die pharmakologisch aktive Verbindung S-(+)-4-Amino-3-(2- -methylpropyl)-buttersäure dar, wie aus den nachfolgenden Reaktionsschemata ersichtlich ist.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich durch die Reaktion nach Knoevenagel aus Aldehyden und dem Monomethylmalonat darstellen, wie sie im Handel erhältlich sind, vergl. Kim, Y. C. et al. in J. Med. Chem., (1965), 5.8509.
  • In noch speziellerer Weise stellt die folgende Methode ein beispielhaft gegebenes Verfahren dar: Es wurden 10 Gramm 3- -(2-Methylpropyl)-5,5-dicarbethoxy-2-pyrrolidinon in 150 ml 49%-iger, rauchender Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß 4 Stunden lang gekocht. Im Anschluß daran wurde der ganze Inhalt in einen Evaporator verbracht und die flüchtigen Komponenten im Vakuum mittels eines heißen Wasserbades entfernt.
  • Der gummiartige Rückstand wurde in 25 ml destilliertem Wasser aufgelöst und danach das Wasser unter Einsatz des Evaporators entfernt. Dieser Vorgang wurde noch 1 mal wiederholt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser aufgelöst, wobei der pH-Wert der Lösung mit Hilfe einer konzentrierten Lösung von NH&sub3; auf 3,2 eingestellt wurde.
  • Die Ausfällung des Materials aus dem Gemisch aus Wasser und Alkohol wurde innerhalb von 48 Stunden vervollständigt.
  • Die Zugabe von Nitromethan auf Basis der Michaelis-Addition zu den α,β-ungesättigten Verbindungen, die über das 1,1,3,3-Tetramethylguanidin oder das 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (DBU) vermittelt wurde, führte in guter Ausbeute zu den 4-Nitroestern. In noch speziellerer Weise wurde ein Gemisch aus 5 Mol Nitromethan, 1 Mol α,β-ungesättigtem Ester und 0,2 Mol Tetramethylguanidin zwei bis vier Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. (In dem Falle von Methylacrylat ist der Ester bei einer Temperatur von weniger als 30ºC hinzuzufügen). Das Voranschreiten der Reaktion wurde anhand von IR (Verschwinden der C=C-Bande) sowie mittels der G.L.C.-Analysenmethode verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand bei einem Druck von 2 Torr destilliert. Obschon die aliphatischen Nitroverbindungen für gewöhnlich entweder durch die katalytische Hydrierung bei hohem Druck auf Basis der durch ein Metall katalysierten Transfer-Hydrierung oder durch die neuerdings eingeführten Verfahren der Hydrogenolyse mittels Ammoniumformiat oder Natriumborhydrid mit Palladium als Katalysatoren reduziert werden können, wurde durch die Erfinder festgestellt, daß sich die 4-Nitrocarbonsäure-Ester mittels der Hydrierung unter Einsatz von 10% Palladium auf Kohle als Katalysatoren in Essigsäure bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck in nahezu quantitativer Weise zu den entsprechenden 4-Aminocarbonsäure-Estern umsetzen lassen. Der so dargestellte Aminoester wurde der Hydrolyse mittels Säure unterworfen, um die Verbindungen gemäß der Erfindung in jeweils guter Ausbeute zur Verfügung zu stellen.
  • Beispiele für noch spezifischere Verfahren zur Darstellung der Verbindungen in Einklang mit der Erfindung stellen die folgenden dar, wobei gegebenenfalls solche Verfahren zum Einsatz gelangen, wie sie oben stehend im einzelnen beschrieben sind. In dem Falle, daß das Ausgangsmaterial nicht im Handel erhältlich sein sollte, kann die Synthesefolge mit dem entsprechenden Alkohol eingeleitet werden, der dabei zum Aldehyd aufoxidiert wird, und zwar auf Basis des Verfahrens nach Corey E. J. et al. in Tetrahedron Letter, (1975), S. 2647 bis 2650.
  • Die chirale, pharmakologisch aktive Verbindung läßt sich in der Weise synthetisieren, wie sie in der vorliegenden schematischen Darstellung (Reaktionsschema) I aufgezeichnet ist.
  • In dem Reaktionsschema I bedeuten Ph die Gruppe Phenyl, Bn die Gruppe Benzyl, THF Tetrahydrofuran, LDA Lithium-diisopropylamid, BH&sub3;·SMe&sub2; den Boran-Dimethylsulfid- Komplex, TsCl das Tosylchlorid und DMSO das Dimethylsulfoxid.
  • Die Syntheseschritte sind im einzelnen im nachstehenden Beispiel 1 ausgeführt. Der Schlüssel für die in diese Methodik einführende Literatur ist in dem Papier von Evan, J. Am. Chem. Soc., (1982), Bd. 104, S. 1737-1739 diskutiert. Das Metall-Enolat läßt sich mit einer Lithium- oder Natriumamid-Base sowie unter anschließender Alkylierung zur Bildung eines substituierten Derivats der Carbonsäure darstellen. Dieses methodische Vorgehen war für die enantioselektive Synthese dieser α-substituierten Derivate der Carbonsäure von großem Wert. In diesem Papier, das reich an Ideen ist, beschrieb Evans die Synthese der Propionsäurederivate mit einer Reihe von einfachen Alkylantien. Durch das Abwandeln der Stereochemie des chiralen Synthons (des Oxazolidinons) war er in der Lage, hohe Stereoselektivität zu erzielen.
  • Evans benutzte dieses chirale Hilfsmittel auch bei anderen Synthesestudien, wobei sich jedoch keine von ihnen auf die 4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure stützt, die eine β-substituierte γ-Aminosäure enthält. Das methodische Vorgehen, wie es von Evans dargelegt worden war, geht in Richtung der Lehre von der α-Substitution und führt weg von der β-Substitution, wobei diese Verfahrensweise bei der Synthese dieses ungewöhnlichen Typs einer Aminosäure nicht zur Anwendung gelangt. Die N-Acyloxazolidinone wurden bislang zur Darstellung der Chlortitan -Enolate eingesetzt, die mit Michael-Addukten, wie zum Beispiel Acrylnitril, vergl. J. Org. Chem., (1991), Bd. 56, S. 5750 bis 5752, zur Reaktion gebracht werden. Diese werden bisher auch bei der Synthese von Antibiotika aus der Familie vom Typ des Rutamycins eingesetzt, vergl. J. Org. Chem., (1990), Bd. 55, S. 6260 bis 6268 und bei stereoselektiven Aldolkondensationen verwendet, vergl. Org. Synth., (1990), Bd. 68, S. 83-91. Die chiralen α- Aminosäuren wurden anhand der Synthesephilosophie über das Oxazolidinon dargestellt. Bei dieser Synthesefolge wurde ein Dibutylboron-Enolat bromiert und durch ein Azid verdrängt, vergl. Tetrahedron Letter,(1987), Bd. 28, 5.1123 bis 1126. Es wurde darüber hinaus noch über andere Synthesen von β-Hydroxy-α-Aminosäuren berichtet, und zwar auf dem Weg über dieses chirale Hilfsmittel auf Basis der Aldolkondensation, vergl. Tetrahedron Letter, (1987), Bd. 28, S. 39 bis 42 oder J. Am. Chem. Soc.,(1987), Bd. 109, S. 7151 bis 7157. Bislang werden die α,β-ungesättigten N-Acyloxazolidinone auch zur Induktion der Chiralität bei der Reaktion nach Diels-Alder zum Einsatz gebracht, vergl. J. Am. Chem. Soc., (1988), Bd. 110, S. 1238 bis 1256. Bei keinem dieser Beispiele noch bei anderen Beispielen, die in der Literatur aufgefunden wurden, ist diese methodische Vorgehensweise zur Synthese von β-substituierten Carbonsäuren oder den 3-substituierten analogen Verbindungen der GABA eingesetzt worden.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung lassen sich die chiralen Verbindungen gemäß der Erfindung in einer Art und Weise synthetisieren, die mit jener eine Ähnlichkeit aufweist, wie sie in dem Reaktionsschema I aufgezeigt ist. Allerdings läßt sich bei dieser Ausgestaltung der Schritt 8 gemäß dem Reaktionsschema I durch eine alternative Vorgehensweise in zwei Schritten ersetzen, die unten stehend in dem Beispiel 2 ausgeführt ist. Anstelle der Maßnahme, das Azid (8) zu der Aminosäure gemäß (9) in der Darstellung I zu reduzieren, wird gemäß der alternativen Vorgehensweise das Azid gemäß (8) zur Darstellung eines Zwischenprodukts in Form des Azids gemäß (8a) hydrolysiert, das im Anschluß daran reduziert wird, vergl. das Reaktionsschema Ia.
  • Es gibt in der Hauptsache zwei Vorteile bei der Hydrolyse des Azids gemäß (8), um das Zwischenprodukt in Form des Azids gemäß (8a) vor der Reduktion zu gewinnen. Der erste Vorteil besteht darin, daß sich das Zwischenprodukt in Form des Azids gemäß (8a) durch das Überführen in eine wäßrige Base mittels Extrahieren reinigen läßt. Nach dem Ansäuern des wäßrigen Extrakts läßt sich das Zwischenprodukt in Form des Azids (8a) zuerst in die organische Phase durch Extrahieren überführen und dann isolieren. Dies ermöglicht die Reinigung des Zwischenprodukts in Form des Azids gemäß (8a), wobei keine Chromatographie mit einbezogen werden muß. Die Reinigung des Azids gemäß (8) macht eine Chromatographie erforderlich, welche außerordentlich teuer und häufig im industriellen Maßstab unpraktisch ist.
  • Der zweite Vorteil ist darin zu sehen, daß das Zwischenprodukt in Form des Azids gemäß (8a) zu der Aminosäure gemäß (9) ohne den Zusatz von Säure reduziert werden kann. Die Reduktion des Azids gemäß (8) macht einen Zusatz an Säure zur Gewinnung der Aminosäure gemäß (9) erforderlich, zum Beispiel den Zusatz von Salzsäure. In nachteiliger Weise wird die Laktamisierung der Aminosäure gemäß (9) durch die Anwesenheit von Säure gefördert. Das Zwischenprodukt in Form des Azids gemäß (8a) läßt sich unter nahezu neutralen Bedingungen zur Darstellung der Aminosäure gemäß (9) reduzieren, wobei auf diese Weise das Problem der Laktamisierung auf ein Minimum reduziert wird.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung lassen sich die chiralen Verbindungen gemäß der Erfindung in einer Art und Weise synthetisieren, wie sie in der vorliegenden schematischen Darstellung (Reaktionsschema) II aufgezeigt ist.
  • In dem Reaktionsschema II bedeuten die Abkürzungen Ph die Gruppe Phenyl und Ts die Gruppe Tosyl.
  • Die detaillierte Vorgehensweise bei der Synthese ist unten stehend in dem Beispiel 3 aufgezeigt. Diese Vorgehensweise weist eine Ähnlichkeit mit dem Syntheseverlauf auf, wie er in dem Reaktionsschema I aufgezeigt ist, wobei anhand der Vorgehensweise gemäß dem Reaktionsschema II der Benzylester gemäß dem Verlauf der Synthese nach dem Reaktionsschema I durch einen tert-Butylester ersetzt wird. Die gewünschten Aminosäuren gemäß (9) sowie gemäß (109) stellen gemäß den beiden Reaktionsschemata I und II jeweils die gleichen Endprodukte dar.
  • Im Vergleich zu dem Benzylester bestehen im Hinblick auf die Verwendung des tert-Butylesters eine Reihe von Vorteilen bei der Synthese der Aminosäuren gemäß (9) sowie gemäß (109). Der erste Vorteil betrifft die Hydrolyse des chiralen Hilfsmittels bei dem Schritt 4 gemäß dem Reaktionsschema I. Während der Hydrolyse des chiralen Hilfsmittels tritt während dieser Reaktion häufig auch eine Hydrolyse des Benzylesters ein. Eine Hydrolyse des tert- Butylesters gemäß dem Reaktionsschema II wurde dabei jedoch nicht beobachtet.
  • Ein weiterer Vorteil besteht in dem Einsatz des Alkohols gemäß (106) nach dem Reaktionsschema II im Vergleich zu dem Alkohol gemäß (6) nach dem Reaktionsschema I. Im Hinblick auf den Benzylester-Alkohol ist ein Problem in der Richtung zu sehen, daß dieser Alkohol eine Neigung dazu zeigt, einer Laktonisierung zu unterliegen, wie unten stehend aufgezeigt ist. Obschon sich die Laktonisierung des Benzylesters unter gewissen Bedingungen vermeiden läßt, ist anzumerken, daß der tert-Butylester-Alkohol eine weitaus geringere Tendenz zu einer Laktonisierung zeigt.
  • Ein weiterer Vorteil, der zuvor im Hinblick auf die Vorgehensweise gemäß dem Reaktionsschema Ia diskutiert worden ist, wäre auch noch darin zu sehen, daß der Syntheseverlauf auf Basis der tert-Butylverbindung das Problem der Laktambildung bei dem Aminosäure-Endprodukt gemäß (109) auf ein Minimum reduziert wird. Anstatt das Azid gemäß (108) zur Aminosäure gemäß (109) zu reduzieren, was die Zugabe einer Säure erforderlich macht und woraus auch die Bildung eines Laktams aus der Aminosäure (109) resultiert, wird das Azid gemäß (108) zuerst zu dem Azid in Form des Zwischenprodukts gemäß (108a) hydrolysiert. Das Azid in Form des Zwischenprodukts gemäß (108a) läßt sich unter neutralen Bedingungen zur Darstellung der Aminosäure gemäß (109) reduzieren, so daß auf diese Weise das Problem der Laktambildung auf ein Minimum reduziert wird.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich in pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Mitteln gegen Depressionen, Angstzustände, Psychosen, anfallartige Krämpfe, Dyskinesien, oder gegen die Symptome bei den Huntington- und Parkinson-Erkrankungen verwenden, und zwar in dem Falle, daß eine wirksame Menge an der Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zum Einsatz gelangt. Das heißt, gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutische Zubereitung für die folgenden Indikationen geschaffen: zur Unterdrückung anfallartiger Krämpfe, die von der Epilepsie herrühren, zur Behandlung der cerebralen Ischämie, der Parkinson-Erkrankung, der Huntington-Erkrankung und möglicherweise auch zur Bekämpfung von Depressionen, Angstzuständen und psychotischen Zuständen. Bei diesen zuletzt genannten Verwendungsweisen besteht die Erwartung, daß sie aufgrund der funktionellen Ähnlichkeiten mit anderen bekannten Stoffen, welche diese pharmakologischen Aktivitäten besitzen, ebenfalls diese Effekte aufweisen. Die pharmazeutischen Zubereitungen lassen sich zur Behandlung derartiger Störungen bei Säugetieren-Humanpatienten hierin eingeschlossen -, die an diesen Symptomen leiden, anwenden, und zwar durch die Verabreichung einer wirksamen Menge an der Verbindung an solche Säugetiere, und zwar in einer Einheitsdosisform.
  • Die pharmazeutischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich in einer weiten Vielzahl von Dosierungsformen herstellen und verabreichen. Die pharmazeutische Zubereitung kann in inerte, pharmazeutisch annehmbare Trägern, die entweder in Form von festen oder flüssigen Trägern vorliegen können, eingearbeitet werden. Geeignete Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granula, Kapseln, Cachets und Suppositorien mit ein. Andere Zubereitungen in fester und flüssiger Form dürften sich auch in Einklang mit bekannten Verfahren des Standes der Technik herstellen lassen. Die Menge des Wirkstoffes in einer Einheitsdosierung läßt sich variieren oder auch in dem Bereich von täglich 1 mg bis etwa 300 mg pro Kilogramm (mg pro kg) einstellen, und zwar auf der Basis des durchschnittlichen Gewichts eines Patienten von 70 kg. Eine Tagesdosis, die sich in dem Bereich von etwa 1 mg bis etwa 50 mg pro kg bewegt, wird jedoch bevorzugt. Die Dosierungen lassen sich allerdings auch je nach den Erfordernissen beim Patienten und je nach dem behandelten Schweregrad des Zustandsbildes variieren.
  • Wie bereits oben stehend angemerkt wurde, verdrängt das S- -(+)-Enantiomer der 4-Amino-3-(2-Methylpropyl)- buttersäure (auch 3-Isobutyl- GABA oder IBG genannt), welche in struktureller Hinsicht mit dem bekannten Mittel gegen Krämpfe, nämlich Gabapentin, in Bezug steht, in potenter Weise das mit Tritium markierte Gabapentin aus der neuen Bindungsstelle mit hoher Affinität bei den Membranfraktionen aus dem Gehirn von Ratten. Darüber hinaus ist das S-(+)- -Enantiomer der 4-Amino-3-(2-Methylpropyl)-buttersäure (d. h. 3-Isobutyl-GABA) für nahezu die ganze Blockade der anfallartigen Zuckungen aufgrund eines maximalen Elektroschocks bei den Mäusen und Ratten verantwortlich zu machen. Das R(-)-Enantiomer der 3-Isobutyl- -GABA ist bei der Blockade der anfallartigen Zuckungen aufgrund eines maximalen Elektroschocks in erheblich vermindertem Ausmaß wirksam; dies gilt in gleicher Weise bezüglich der Verdrängung des mit Tritium markierten Gabapentins aus der neuen Bindungsstelle mit hoher Affinität. In der unten stehenden Tabelle 1 sind die anhand dieser Prüfreihen erhaltenen Werte zum Vergleich von Gabapentin mit der racemischen 3-Isobutyl-GABA[(±)- IBG], der S-(+)-3- -Isobutyl-GABA-[(5)-IBG] und der R-(-)-3-Isobutyl-GABA [d. h. (R)-IBG] aufgezeigt. TABELLE 1
  • Der Zeitverlauf der antikonvuisiven Aktivität (bei allen Verbindungen) zeigt jeweils 2.0 Stunden nach der Verabreichung der Dosis ein Maximum und ist meistens 8 Stunden nach Verabreichen der Dosis abgeklungen.
  • Die in der Tabelle 1 aufgezeigten Werte wurden wie folgt ermittelt: Für die Austestung der gegen die Krämpfe gerichteten Aktivität wurden männliche Mäuse von dem Stamm CF-1 mit einem Gewicht von 20-25 g sowie männliche Ratten von dem Stamm Sprague-Dawley mit einem Gewicht von 75-115 g von den Charles River Laboratorien bezogen; es wurde ihnen vor der Austestung freier Zugang zu Futter und Wasser gewährt. Dann wurde ihnen mit Hilfe von Elektroden auf der Hornhaut ein maximaler Elektroschock auf der Basis herkömmlicher Verfahren beigebracht, siehe Krall (1975) wie oben, jedoch mit dem Unterschied, daß der Elektroschock niedriger Intensität aus einem Strom von nur 17 mA bestand, anstelle des herkömmlichen Stroms von 50 mA (von Null bis zum Maximum). In wenigen Worten ausgedrückt, den Mäusen wurde die Testsubstanz verabreicht, wonach der Test dahin gehend ausgerichtet wurde, herauszufinden, inwieweit die, durch die Applikation des elektrischen Stroms auf die jeweilige Hornhaut (des Auges) mittels 2 Metallelektroden, provozierten anfallartigen Zuckungen verhindert werden können, wobei die Hornhaut mit einer Gaze bedeckt war, die mit 0,9 %iger Kochsalzlösung getränkt war. Die Stimulierung durch den Elektroschock erfolgte durch ein Gerät auf Basis von Dauerstrom, das einen sinusförmigen elektrischen Strom mit einer Frequenz von 60 Hz für eine Zeitdauer von 0,2 Sekunden lieferte. Bei den Ratten bestand die Stimulierung durch den maximalen Elektroschock aus einer Stromstärke von 120 mA. Die Ataxie bei den Mäusen wurde durch das Auslesetestverfahren mittels "Umwenden" bewertet, bei der die Mäuse in individueller Weise auf einem quadratischen Stück Drahtnetz mit einer Seitenlänge von 4 Zoll verbracht wurden, das im Anschluß daran umgewendet wurde, vergl. Coughenour (1978) wie oben. Für jede einzelne Maus, die während des Testes einer Zeitdauer von 60 Sekunden von dem Drahtnetz fiel, wurde der Befund der Ataxie erhoben. Die ED&sub5;&sub0;-Werte wurden anhand der Analyse der Ergebnisse auf Basis der Wahrscheinlichkeitsrechnung bestimmt, und zwar auf der Grundlage von mindestens 5 Dosisgruppen von jeweils 10 Mäusen oder jeweils 8 Ratten.
  • Sämtliche Arzneistoffe waren in wäßrigen Medien leicht löslich. Für die in vivo Untersuchungen, wurden die Lösungen der Arzneistoffe mit einem Gehalt an 0,9% Natriumchlorid hergestellt und in Form eines Volumens von 1 ml pro 100 g Körpergewicht verabreicht. Die Verabreichung auf dem venösen Wege erfolgte durch eine Bolusinjektion in den retroorbitalen Sinus der Mäuse. Die peroralen Applikationen erfolgten über die Schlundsonde in den Magen.
  • Für die Studien zu den Bindungsverhältnissen wurden teilweise gereinigte synaptische Plasma-Membranen aus dem Neocortex der Ratte aufbereitet, wobei die Dichtegradienten auf der Basis von Saccharose angewendet wurden. Der cerebrale Cortex von 10 Ratten wurde aus dem übrigen Gehirn heraus präpariert und in 10 Volumina (Gewicht pro Volumen) eiskalter 0,32 M Saccharose in 5 mM Tris-Acetat bei einem pH-Wert von 7,4 homogenisiert, wobei ein Homogenisator aus Glas, der mit einem Stößel aus Teflon ausgestattet war, zum Einsatz kam, und zwar bei 10 bis 15 Stößen bei 200 UpM. Das Homogenat wurde bei 100 g 10 Minuten lang zentrifugiert, der Überstand gesammelt und über Eis aufbewahrt. Danach wurde das Pellet (PI) noch einmal in 20 ml Tris- Saccharose homogenisiert und das Homogenat noch einmal zentrifugiert. Die miteinander vereinigten Überstände wurden bei 21 500 g über einen Zeitraum von 20 Minuten abzentrifugiert. Das Pellet wurde noch einmal in 1,2 M Tris -Saccharose suspendiert und 15 ml dieses Gemisches in die Röhrchen einer Ultrazentrifuge eingefüllt. Dazu wurden 10 ml einer Lösung aus 0,9 M Saccharose darüber geschichtet, wonach bei einem pH-Wert von 8,0 eine abschließende Schicht aus 0,5 mM Tris-Acetat darüber gebreitet wurde. Die Röhrchen wurden bei 100 000 g für die Zeitdauer von 90 Minuten zentrifugiert. Die synaptischen Plasma-Membranen, die in der Grenzschicht zwischen 0,9 und 1,2 M lokalisiert waren, wurden gesammelt, noch einmal bei einem pH-Wert von 7,4 in 50 ml Tris-Acetat einer Molarität von 5 mM suspendiert und bei 48 000 g zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde noch einmal in 50 ml Tris-Acetat bei einem pH-Wert von 7,4 in aliquoten Teilen suspendiert und im Anschluß daran bis zur Verwendung eingefroren.
  • Das Gewebe für die analytische Untersuchung (enthaltend 0,1 bis 0,3 mg Protein) wurde mit 20 mMol [³H]-Gabapentin in 10 mMol HE-PES-Puffer bei einem pH-Wert von 7,4 und bei einer Temperatur von 20ºC in Abwesenheit von Natrium in Gegenwart der Testverbindung in jeweils unterschiedlicher Konzentration für die Zeitdauer von 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, bevor das Abfiltrieren im Vakuum über GFB-Filter erfolgte. Die Filter wurden 3 mal mit 5 ml über Eis gekühlter Kochsalzlösung einer Konzentration von 100 mMol gewaschen und das an die Filter gebundene Material unter Verwendung des Verfahrens zur Szintillationszählung in der Flüssigkeit bestimmt. Eine unspezifische Bindung wurde durch die Beobachtung in der Gegenwart von 100 mMol Gabapentin charakterisiert.
  • Im Hinblick auf die oben stehend demonstrierte Aktivität der Stoffe, welche die vorliegende Erfindung kennzeichnenden, im besonderen die 4-Amino-3-(2-methylpropyl)- -buttersäure (Isobutyl-GABA), sind die Verbindungen gemäß der Erfindung als pharmakologisch aktive Substanzen, insbesondere zur Behandlung von anfallartigen Krämpfen, hierin eingeschlossen auch bei Humanpatienten, von großem Wert.
    • Beispiel 1 (S)-(+)-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure
  • Die folgenden Schritte beziehen sich auf die Darstellung I.
    • Schritt 1:
  • Es wurden 60 ml, entsprechend 0,82 Mol Thionylchlorid zu einer Lösung aus 50 g, entsprechend 0,43 Mol 4-Methylbaldriansäure in 100 ml wasserfreiem Chloroform hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Überschuß an Chloroform und Thionylchlorid wurde durch Abdestillieren entfernt. Der Rückstand in Form eines Öls wurde im Anschluß daran in fraktionierter Weise destilliert, wobei eine Ausbeute an 45,3 g, entsprechend 78%, des Säurechlorids gemäß (2) mit einem Siedepunkt von 143 bis 144ºC erhalten wurde.
  • Darüber hinaus wurde das Säurechlorid gemäß (2) mittels eines alternativen Verfahrens synthetisiert, wobei der Einsatz des Chloroforms entfiel, denn dieses Lösungsmittel bereitet Probleme sowohl hinsichtlich des Abfalls und der Entsorgung als auch im Hinblick auf die Exposition der damit Arbeitenden. Obendrein wurde durch das alternative Verfahren die Bildung des Anhydrids der 4-Methyl-baldriansäure auf ein Minimum reduziert.
  • Sodann wurden 74 kg, entsprechend 637 Mol der 4-Methyl- -baldriansäure zu einer Lösung aus 98,5 kg, entsprechend 828 Mol, Thionylchlorid und 2 kg, entsprechend 27 Mol, N,N- -Dimethylformamid hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur in dem Bereich zwischen 25-30ºC aufrecht erhalten wurde. Es wurden 30 Liter an Hexanen hinzu gegeben und die Lösung bei einer Temperatur in dem Bereich zwischen 25 bis 30ºC für eine Zeitdauer von 1 Stunde und 15 Minuten aufrecht erhalten. Anschließend wurde die Lösung auf eine Temperatur von 70 bis 75ºC für eine Zeitdauer von 1 Stunde und 10 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde dann einer Destillation unter atmosphärischen Bedingungen so lange unterworfen, bis die Temperatur der Lösung von 95ºC erreicht war. Nach der Abkühlung wurden 30 Liter Hexane hinzu gegeben, wonach die Lösung einer Destillation unter atmosphärischen Bedingungen so lange unterzogen wurde, bis die Lösung eine Temperatur von 97ºC erreicht hatte. Durch die Destillation des Rückstandes in Form eines Öles wurde eine Ausbeute von 79 kg, entsprechend 92% an dem Säurechlorid gemäß (2) produziert, das einen Siedepunkt von -77ºC bei einem Druck von 60-65 mm Hg aufwies.
    • Schritt 2:
  • Es wurde eine 1,6 M Lösung aus 19 ml, entsprechend 30,40 mMol, an n-Butyl-Lithium in Hexanen zu einer Lösung aus 5,27 g, entsprechend 29, 74 Mol, an (4R, 55)-(+)- -4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon in 70 ml wasserfreiem Tetrahdrofuran bei einer Temperatur von -78ºC unter einer Argon-Atmosphäre langsam hinzu gegeben. Das Gemisch wurde bei -78ºC für eine Dauer von 15 Minuten unter Rühren stehen gelassen, wonach eine Menge von 4,5 g, entsprechend 33,43 mMol, des Säurechlorids hinzugefügt wurde, um die Reaktion zum Stillstand zu bringen. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für eine Zeitdauer von 10 Minuten gerührt, und danach noch 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 0ºC weiter gerührt. Sodann wurden 50 ml einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat hinzu gegeben und die Mischung bei einer Temperatur von 0ºC für die Dauer von 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde aufgefangen und die wäßrige Schicht 3 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann erfolgte das Abfiltrieren und Einengen dieser Extrakte zur Gewinnung eines farblosen Öles. Im Anschluß daran wurde das Öl mit 8%-igem Ethylacetat in Hexanen über Silikagel chromatographiert, wobei eine Ausbeute von 7,56 g, entsprechend 82%, an Acyloxazolidinon gemäß (3) in Form eines weißen Feststoffes gewonnen wurde.
  • Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
  • C: 69,79 H: 7,69 N: 5,09
  • gefunden: C: 69,56 H: 7,63 N: 5,06
  • Darüber hinaus wurde das Acyloxazolidinon gemäß (3) durch ein alternatives Verfahren synthetisiert, das bei einer Temperatur von -5ºC bis 0ºC durchgeführt wurde, und zwar im Gegensatz zu der Variante mit einer Temperatur von -78 ºC, wobei diese Variante im Hinblick auf einen industriellen Maßstab schwierig und auch teuer ist. Das alternative Verfahren ergab aus dem Reaktionsgemisch auch einen Feststoff in kristalliner Form im Gegensatz zu der Variante, die zu einem Öl führt, das der Chromatographie unterzogen werden muß.
  • Es wurde eine 15%ige Lösung aus 160 g an n-Butyl-Lithium, entsprechend 0,37 Mol, in Hexan zu einer Lösung aus 64 g, entsprechend 0,36 Mol 4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon in 270 g wasserfreiem Tetrahdrofuran bei einer Temperatur von -5ºC im Verlauf des Bereiches der Temperatur von -5ºC bis 0ºC hinzu gegeben. Dann wurden 48,6 g, entsprechend 0,36 Mol, an dem Säurechlorid gemäß (2) in einem Bereich der Temperatur von -10ºC bis 0ºC hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit 90 ml einer Lösung aus 4 g Natriumhydrogencarbonat in Wasser zum Stillstand gebracht. Sodann wurden 200 g Ethylacetat hinzu gegeben und die Schichten voneinander abgetrennt. Die organische Schicht wurde 2 mal mit 50 ml Wasser extrahiert, wonach die wäßrigen Phasen mit 100 g Ethylacetat rückextrahiert wurden. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, wonach annäherungsweise 150 ml Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt wurden. Die Destillation wurde sodann unter atmosphärischen Bedingungen fortgesetzt, wobei 2 mal 200 g Heptan dazu gegossen wurden, bis eine Verdampfungstemperatur von 95ºC erreicht war. Die Lösung wurde dann bis auf 5ºC abgekühlt. Das so erhaltene Produkt wurde durch Abfiltrieren aufgesammelt, mit kaltem Heptan gewaschen und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 79 g an Acyloxazolidinon gemäß (3), entsprechend 80%, gewonnen wurde.
    • Schritt 3:
  • Es wurde eine 1,6 M Lösung aus 21 ml, entsprechend 33,60 mMol, an n-Butyl-Lithium in Hexanen zu einer Lösung aus 4,8 ml, entsprechend 34,25 mMol, an Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0ºC/ unter Argonatmosphäre langsam hinzu gegeben. Die Lösung wurde dann bei einer Temperatur von 0ºC 30 Minuten lang gerührt und danach auf -78ºC abgekühlt. Danach wurde eine Lösung aus 7,56 g, entsprechend 27,46 mMol Acyloxazolidinon gemäß (3) in 30 ml wasserfreiem Tetrahdrofuran hinzugefügt und die blaß gelbliche Lösung bei einer Temperatur von -78 ºC für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Es wurde Benzyl- α-Bromacetat hinzu gegeben und die so erhaltene Lösung bei einer Temperatur von -25ºC für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer halb gesättigten Ammoniumchlorid Lösung abgeschreckt und 2 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die miteinander vereinigten organischen Schichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Anschluß daran abfiltriert, wonach die Einengung zur Gewinnung eines farblosen Öles erfolgte. Sodann wurde das Öl mit 8%igem Ethylacetat in Hexanen über Silikagel chromatographiert, wobei als Ausbeute 6,16 g, entsprechend 53% Acyloxazolidinon gemäß (4) in Form eines weißen Feststoffes gewonnen wurden.
  • Elementaranalyse, berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub5;:
  • C: 70,90 H: 6,90 N: 3,31
  • gefunden: C: 70,47 H: 6,87 N: 3,45
  • Das Acyloxazolidinon gemäß (4) wurde darüber hinaus auch noch mittels eines alternativen Verfahrens synthetisiert, was in der Hinsicht von Vorteil war, als die Reaktion bei einer höheren Temperatur, nämlich bei -35ºC bis -25ºC im Gegensatz zu -78ºC durchgeführt wurde, wobei auf diese Art und Weise eine teure und schwierige Auftrennung über die Chromatographie vermieden wurde.
  • Das Acyloxazolidinon gemäß (3) wurde in einer Menge von 85 kg, entsprechend 308 Mol, in 201 kg wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und danach auf -30ºC abgekühlt. Dann wurden 340 Mol Lithium-Di-Isopropylamin in einem Gemisch aus Methyl-tert-Butylether und Hexan hinzu gegeben, währenddessen die Temperatur der Reaktion in dem Bereich vom -35º6 bis -25ºC aufrecht erhalten wurde. Danach wurden 85 kg Benzylbromacetat, entsprechend 371 Mol dazu gegeben, währenddessen die Temperatur der Reaktion in dem Bereich vom -35ºC bis -25ºC aufrecht erhalten wurde. Im Anschluß daran wurden 60 kg Wasser sowie 93 kg Methyl-tert-butylether hinzugefügt und das Gemisch dem Erwärmen bis auf eine Temperatur von 18ºC überlassen. Die Schichten wurden voneinander abgetrennt, wonach die organische Schicht mit einer Lösung aus 7 kg Natriumchlorid in 40 Liter Wasser extrahiert wurde. Die Schichten wurden voneinander abgetrennt, wonach die organische Schicht durch Abdestillieren auf 200 Liter eingeengt wurde. Dann wurden 200 Liter Isopropanol hinzugefügt und die Lösung wiederum durch Destillieren auf 200 Liter eingeengt. Sodann wurden 425 Liter Isopropanol und 160 Liter Wasser hinzu gegeben und das Gemisch bis auf eine Temperatur von 50ºC erhitzt.
  • Danach wurde die Lösung auf 18ºC abgekühlt. Das Produkt wurde mittels Abfiltrieren gesammelt, mit einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser gewaschen und schließlich bei vermindertem Druck getrocknet, wobei eine Ausbeute vor 58,7 g, entsprechend 49% an Acyloxazolidinon gemäß (4) in der Form eines Feststoffes erhalten wurde.
    • Schritt 4
  • Es wurde eine Lösung aus 23,7 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 320 ml einer 0,2 M Lithiumhydroxid- Lösung über einen Tropftrichter während der Dauer von 20 Minuten zu einer Menge an 24, 3 g, entsprechend 57, 38 mMol, einer auf 0ºC vorgekühlten Lösung von Acyloxazolidinon gemäß (4) in 600 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 0ºC für eine Zeitdauer von 4 Stunden stehen gelassen. Sodann wurde eine Menge von 62,2 g, entsprechend 0,33 Mol Natrium-Metahydrogensulfit in 320 ml Wasser langsam hinzu gegeben, um die Reaktion zum Stillstand zu bringen. Das Gemisch wurde danach bei einer Temperatur von 20ºC für die Dauer von 20 Minuten gerührt. Der Überschuß an Tetrahydrofuran wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Dann wurde der wäßrige Rückstand 3 mal mit 350 ml Ethylacetat extrahiert. Die miteinander vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend abfiltiert. Nach der Einengung wurde der ölige Rückstand mit einem Gemisch aus 40% Ethylacetat in Hexan über Silikagel chromatographiert, wobei als Ausbeute 13,34 g, entsprechend 88%, an der Säure gemäß (5) in der Form eines klaren Öles erhalten wurden. Die Säule wurde im Anschluß daran mit einem Gemisch aus 50% Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei das chirale Hilfsmittel in Form des Oxazolidinons gewonnen wurde.
  • ¹H NMR bei 300 MHz in CDCl&sub3; der Säure gemäß (5):
  • δ 9,80 (br, s, 1H), 7,36 (m, 5H), 5,14 (schmal (schmal Abq, 2H, JAB = 11,4 Hz), 2,80 (m, 1H), 2,63 (ABX, 2H, JAB = 16,75 Hz, JAB = 9,13 Hz, JBX = 5,16 Hz, UAB = 73,20 Hz), 1,66 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 0,93 (d, 3H, J = 7,32 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,95 Hz).
  • Gemäß einem alternativen Verfahren lassen sich nach dem Einengen des aus der Reaktion stammenden Gemisches zu einem öligen Rückstand entweder Hexan oder Heptan hinzufügen, um das chirale Hilfsmittel in Form des Oxazolidinons auszufällen. Durch das Abfiltrieren wird das chirale Hilfsmittel in einer 80%igen Ausbeute gewonnen. Das Filtrat mit Hexan oder Heptan, das die Säure gemäß (5) enthält, wird im Anschluß daran entweder mit einer wäßrig/alkoholischen Lösung oder mit warmem Wasser zur Entfernung der letzten Reste an dem chiralen Hilfsmittel extrahiert. Durch dieses alternative Verfahren wird eine teure und schwierige Abtrennung des chiralen Hilfsmittels aus der Säure gemäß (5) über die Chromatographie umgangen.
    • Schritt 5:
  • Zu einer Lösung aus 13,34 g, entsprechend 50,47 mMol, der Säure gemäß (5) in 460 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei einer Temperatur von 0ºC langsam 11,2 ml, entsprechend 10 M/112,0 mMol, eines Komplexes in Form von Borwasserstoff-Dimethylsulfid unter einer Argonatmosphäre hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst bei einer Temperatur von 0ºC für die Dauer von 30 Minuten gerührt und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sodann auf eine Temperatur von 0ºC abgekühlt, wonach 250 ml Methanol langsam hinzu gegeben wurden. Das Gemisch wurde dann wiederum bei einer Temperatur von 0ºC für die Dauer von 30 Minuten gerührt; danach wurde der Überschuß an Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so gewonnene Öl wurde mittels eines Gemisches aus 15% Ethylacetat in Hexanen über Silikagel chromatographiert, wobei eine Ausbeute von 10,59 g, entsprechend 84%, des Alkohols gemäß (6) in der Form eines farblosen Öles erhalten wurde.
  • ¹H NMR bei 300 MHz in CDCl&sub3;:
  • δ 7,37 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 3,57 (ABX, 2H, JAB = 10,99 Hz), JAX = 4,34 Hz, JBX = 6,85 Hz, vAB = 51,71 Hz); 2,42 (ABX, 2H, JAB = 15, 26 Hz, JAX = 7, 60 Hz, JBX = 5,56 Hz, vAB = 18,81 Hz); 2,15 (m, 1H); 1,87 (br s, 1H); 1,63 (m, 1H); 0,93 (m, 2H); 0,88 (d, 3H, J = 6,15 Hz); 0,87 (d, 3H, J = 6,45 Hz).
    • Schritt 6:
  • Zu einer Lösung aus 10,22 g, entsprechend 40,82 mMol, des Alkohols gemäß (6) in 50 ml wasserfreien Pyridins wurden bei einer Temperatur von 0ºC eine Menge von 8, 60 g Tosylchlorid, entsprechend 45,11 mMol, hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 0ºC für die Dauer von 15 Minuten gerührt und anschließend über Nacht in einem Kühlschrank bei 4ºC stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 160 ml Ethylacetat verdünnt und dann weiter mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad bis auf 0ºC abgekühlt, wobei anschließend ganz langsam konzentrierte Salzsäure zur Neutralisierung des Überschusses an Pyridin hinzugefügt wurde, und zwar bis zu dem pH-Wert von 2. Die organische Schicht wurde aufgefangen, wonach die wäßrige Schicht 3 mal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die miteinander vereinigten organischen Flüssigkeiten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Anschluß daran abfiltriert. Das so erhaltene blaß gelbliche Öl wurde nach dem Einengen mit einem Gemisch aus 10% Ethylacetat in Hexanen über Silikagel chromatographiert, wobei eine Ausbeute von 14,44 g, entsprechend 87%, des Tosylats gemäß (7) in der Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
  • ¹H NMR bei 300 MHz in CDCl&sub3;:
  • δ 7,77 (d, 2H, J = 8,27 Hz); 7,34 (m, 7H); 5,07 (s, 2H); 4,00 (ABX, 2H, JAB = 9,77 Hz, JAX = 4,07 Hz, JBX = 5,69 Hz, vAB = 27,58 Hz); 2,44 (s, 1H); 2,44 = 2,20 (m, 3H); 1,46 (m, 1H); 1,28-1,02 (m, 2H); 0,81 (d, 6H, J = 6,58 Hz).
  • Das Tosylat gemäß (7) wurde darüber hinaus nach einem alternativen Verfahren auch aus der Säure gemäß (5) synthetisiert. Dieses Verfahren war gegenüber der vorhergehenden Methodik insofern vorteilhafter, als die Menge an dem als Nebenprodukt entstandenen β-Isobutyl-γ-Lakton auf ein Minimum reduziert wurde.
  • Eine Lösung aus 22,3 kg, entsprechend 84,4 Mol, der Säure gemäß (5) in 198 kg Methyl-tert-butylether wurde bis auf -6ºC abgekühlt. Dann wurde eine Menge von 15,6 kg, entsprechend 177 Mol, eines Komplexes in Form von Borwasserstoff-Methylsulfid hinzugefügt, währenddessen eine Reaktionstemperatur von 5ºC oder eine niedrigere Temperatur eingehalten wurde. Im Anschluß daran wurde das Gemisch auf 20ºC erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt und 24 Liter Methanol hinzu gegeben, währenddessen die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 5ºC oder weniger gehalten wurde. Es wurden sodann 132 Liter Wasser bei einer Temperatur von 15ºC oder weniger hinzugefügt. Die Phasen wurden voneinander abgetrennt, wonach die wäßrige Phase mit 27 kg Methyl-tert-butylether extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt und mit 72 Liter Wasser extrahiert. Die Lösung wurde durch Destillieren zu einem Öl konzentriert, wonach 23 kg Ethylacetat hinzugefügt wurden. Die Lösung wurde daraufhin noch einmal bis zum Entstehen eines Öles eingeengt, wobei der Alkohol gemäß (6) gewonnen wurde. Dann wurden 53 kg Pyridin dazu gegeben. Die Lösung wurde auf 1ºC abgekühlt, wonach 23 kg, entsprechend 121 Mol, an p-Toluolsulfonylchlorid dazu gegossen wurden, währenddessen eine Reaktionstemperatur von -5ºC bis +5ºC aufrecht erhalten wurde. Sodann wurde das Gemisch bei einer Temperatur von 2 ºC für die Dauer von 8 Stunden gerührt und im Anschluß daran auf 20ºC erwärmt. Schließlich wurden 12 Liter Wasser dazu gegeben, währenddessen die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 23ºC oder darunter gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 1ºC abgekühlt und eine wäßrige Lösung aus 52 kg konzentrierter Salzsäure in 63 Liter Wasser hinzu gegossen. Dann wurden 296 kg Methyl-tert-butylether dazu gegeben und das Gemisch auf 18ºC erwärmt. Die Phasen wurden voneinander abgetrennt, wonach die wäßrige Phase mit 74 kg Methyl-tert-butylether extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt und mit einer wäßrigen Lösung aus 0,6 kg konzentrierter Salzsäure in 20 Liter Wasser, einer wäßrigen Lösung aus 2,7 kg Natriumhydrogencarbonat in 50 Liter Wasser sowie noch mit einer Menge an 30 Liter Wasser extrahiert. Die organische Lösung wurde daraufhin durch Destillieren bis zur Ölkonsistenz eingeengt. Dann wurde eine Menge von 19 Kilogramm Methyl- tert-butylether hinzugefügt und das Gemisch noch einmal bis zur Konsistenz eines Öles eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde in einer Menge von 37,9 kg Methyl-tert-butylether aufgelöst und in Form der Lösung aufbewahrt. Die in der Lösung mit dem Methyl-tert-butylether enthaltene Menge des Tosylats betrug, ausgedrückt in Gewicht, 30,1 kg, entsprechend einer Ausbeute von 88%.
    • Schritt 7:
  • Es wurde über Nacht ein Gemisch aus Tosylat gemäß (7) in einer Menge von 14,44 g, entsprechend 35,70 mMol, sowie 5,50 g Natriumazid, entsprechend 84,59 mMol, in 180 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 65ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Menge von 900 ml Wasser dazu gegeben. Das Gemisch wurde 4 mal mit einer Menge von insgesamt 2 Litern Hexanen extrahiert. Die miteinander vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Anschluß daran abfiltriert. Das Filtrat wurde daraufhin eingeengt und das so gewonnene Öl sodann mittels eines Gemisches aus 8% Ethylacetat in Hexanen über Silikagel chromatographiert, wobei eine Ausbeute an 8,55 g des Azids gemäß (8), entsprechend 87%, in der Form eines farblosen Öles erzielt wurde.
  • ¹H NMR bei 300 MHz in CDCl&sub3;:
  • 6 7,37 (m, 5H); 5,14 (s, 2H); 3,33 (ABX, 2H, JAB = 12,27 Hz, JAX = 9,95 Hz, JBX = 6,10 Hz, vAB = 22,87 Hz); 2,39 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,19 (m. 1H); 1,62 (m, 1H); 1,20 (m, 2H); 0,88 (d, 6H, J = 6,44 Hz).
    • Schritt 8:
  • Es wurden 62 ml einer wäßrigen, 1 N Salzsäurelösung, sowie 1 g eines Katalysators in Form von Palladium auf Kohle zu einer Lösung aus dem Azid gemäß (8) in einer Menge von 8,55 g, entsprechend 31,05 mMol in 500 ml Tetrahydrofuran hinzu gegeben. Das Gemisch wurde sodann über Nacht auf einem Gerät nach Parr bei Raumtemperatur geschüttelt. Im Anschluß daran wurde der Katalysator durch Abfiltrieren über eine Einlage aus Celith entfernt. Dann wurde das Filtrat eingeengt, wonach 50 ml einer wäßrigen 1 N Salzsäurelösung dazu gegeben wurden. Im Anschluß daran wurde die wäßrige Lösung 3 mal mit jeweils 50 ml Ether gewaschen. Danach wurde die wäßrige Schicht aufgefangen, wonach über eine Säule der Ausführung Dowex 50 W · 8 (in der &spplus;H-Form) die Chromatographie erfolgte; dabei wurde mit einer Lösung aus 0,5 N Ammoniumhydroxid eluiert. Die Fraktionen mit einem Gehalt an der Aminosäure (Ninhydrin positiv) wurden zusammen geführt und im Anschluß daran lyophilisiert; dabei wurde eine Ausbeute von 3,2 g, entsprechend 65% der Aminosäure gemäß (9) in der Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 175-176ºC mit den Parametern [α]D²³ = 10,520 [1,06, H&sub2;O] gewonnen.
    • Beispiel 2 (S)-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure
  • Diese Verbindung wurde in der selben Weise hergestellt wie gemäß dem Beispiel 1, jedoch mit dem Unterschied, daß die Aminosäure gemäß (9) aus dem Azid gemäß (8) durch ein Verfahren in zwei Stufen unter Einsatz des Azids gemäß (8a) in Form eines Zwischenprodukts synthetisiert wurde, wobei dieses Zwischenprodukt in der Folge reduziert wurde (der als Schritt 8 definierte Schritt 1 in Einklang mit der vertretenen Ansicht zur Lösung des Problems wurde oben stehend beschrieben). Die Vorgehensweise bei der Synthese gemäß dem Beispiel 2 ist in dem Reaktionsschema Ia aufgezeigt.
    • Schritt 1: Synthese des Zwischenprodukts in Form des Azids gemäß (8a)
  • Eine Menge von 10,7 g Azid gemäß (8), entsprechend 0,040 Mol in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und 20 ml Wasser wurde mit 9,8 g wäßrigem, 50%igem Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 30ºC für die Dauer von 45 Minuten gerührt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck solange entfernt, bis nur noch 30 g der Flüssigkeit verblieben waren; danach wurden 100 ml Wasser dazu gegeben und das Gemisch 4 mal mit 100 ml Methyl-tert- -butylether extrahiert. Die mit dem Methyl-tert-butylether gewonnenen Extrakte wurden sodann mit 1 M Natriumhydroxid extrahiert, wonach die wäßrigen Phasen miteinander vereinigt und bis auf einen pH-Wert von 1,6 mittels konzentrierter Salzsäure angesäuert wurden. Das wäßrige Gemisch wurde sodann 2 mal mit 100 ml Methyl-tert-butylether extrahiert; danach wurden die organischen Extrakte miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde in 50 ml Heptan aufgelöst und 2 mal mit einer Menge von 40 ml einer gesättigten, wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die wäßrigen Auszüge wurden dann mit 50 ml Heptan extrahiert, miteinander vereinigt und mittels konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,6 angesäuert. Das wäßrige Gemisch wurde 2 mal mit jeweils 50 ml Heptan extrahiert. Die Auszüge auf Basis des Heptans wurden mit 40 ml Wasser extrahiert, miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine Ausbeute von 5,4 g des Azids gemäß (8a), entsprechend 75%, als Zwischenprodukt in Form eines Öles erzielt wurde.
  • ¹H NMR bei 200 MHz in CDCl
  • δ 10,8 (br s, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,18 (m, 1H), 1,64 (m, 1H); 1,25 (m, 2H); 0,91 (d, 6H, J = 6,56 Hz).
    • Schritt 2: Synthese der Aminosäure gemäß (9) aus dem Azid gemäß (8a) als Zwischenprodukt
  • Es wurden 12,7 g, entsprechend 68,6 Mol, des Azids gemäß (8a) als Zwischenprodukt in 80 kg Methyl-tert-butylether aufgelöst. Sodann wurde das Gemisch in Anwesenheit einer Menge von 2,0 kg 5%igem Palladium auf Kohle (50%, mit Wasser benetzt) bei einem Druck von 49 bis zu 55 Psi so lange katalytisch hydriert, bis das Azid gemäß (8a) als Zwischenprodukt aufgebraucht worden war. Das Gemisch wurde abfiltriert und der Feststoff mit 30 kg Methyl-tert-butylether gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Lösung aus 75 kg heißem Isopropanol und 60 kg Wasser aufgelöst, wonach diese Lösung abfiltriert wurde. Die Lösung aus Isopropanol und Wasser wurde bis auf -3ºC abgekühlt; das so entstandene Produkt wurde abfiltriert und mit 16 kg kaltem Isopropanol gewaschen. Der Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wonach eine Ausbeute von 6,4 kg, entsprechend 59%, der Aminosäure gemäß (9) gewonnen wurde.
  • Dieser Vorgang der Reduzierung läßt sich mit einer vielfältigen Anzahl von Lösungsmitteln durchführen. Erfolgreiche Reduzierungen wurden bislang in Heptan, einem Gemisch aus Ethanol und Wasser, Isopropanol, einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser oder Methanol und Wasser sowie einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser ebenso wie mit dem Methyl-tert-butylether ausgeführt.
    • Beispiel 3 (S)-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure
  • Die folgenden "Schritte" beziehen sich auf das Reaktionsschema II. Alle Reaktionen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.
    • Schritt 1:
  • Es wurden 60 ml Thionylchlorid, entsprechend 0,82 Mol, zu einer Lösung aus 50,0 g, entsprechend 0,43 Mol, an 4-Methylbaldriansäure in 100 ml wasserfreiem Chloroform hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für die Dauer von 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und im Anschluß daran auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Überschuß an Chloroform und Thionylchlorid wurde durch Destillieren entfernt. Der Rückstand in Form eines Öles wurde sodann in einer Reihe von Fraktionen destilliert, wobei als Ausbeute 45,3 g, entsprechend 78%, an dem Säurechlorid gemäß (102) mit einem Siedepunkt von 143-144ºC anfielen.
  • Das Säurechlorid gemäß (102) wurde darüber hinaus auch mit einem alternativen Verfahren synthetisiert, wobei die Verwendung von Chloroform entfiel, das nur Schwierigkeiten bei der Beseitigung des Abfalls und im Hinblick auf die Exposition der damit Arbeitenden mit sich bringt. Das alternative Verfahren reduziert auch die Bildung des Anhydrids der 4-Methylbaldriansäure auf ein Minimum.
  • Zu einer Lösung aus 98,5 kg, entsprechend 828 Mol, Thionylchlorid und 2 kg, entsprechend 27 Mol, N,N-Dimethylformamid wurden 74 kg, entsprechend 637 Mol, an 4-Methylbaldriansäure hinzu gegeben, währenddessen die Reaktionstemperatur in dem Bereich von 25-30ºC gehalten wurde. Es wurden 30 Liter an Hexanen dazu gegeben, wobei die Lösung bei einer Temperatur in dem Bereich von 30ºC bis 35ºC für die Dauer von 1 Stunde und 15 Minuten gehalten wurde. Die Lösung wurde im Anschluß daran auf eine Temperatur in dem Bereich von 70ºC bis 75ºC für die Dauer von 1 Stunde und 10 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde sodann unter atmosphärischen Bedingungen so lange destilliert, bis eine Temperatur der Lösung von 95ºC erreicht war. Nach dem Abkühlen wurden 30 Liter Hexane dazu gegeben und die Lösung unter atmosphärischen Bedingungen so lange destilliert, bis eine Temperatur der Lösung von 97ºC erreicht war. Die Destillation des Rückstandes in der Form eines Öles erbrachte eine Ausbeute von 79 kg, entsprechend 92%, an dem Säurechlorid gemäß (102), dessen Siedepunkt -77ºC bei einem Druck von 60-65 mm Hg betrug.
    • Schritt 2:
  • Es wurde eine 1,6 M Lösung aus 19 ml, entsprechend 30,40 mMol, des n-Butyl-Lithiums in Hexanen zu einer Lösung aus 5,27 g, entsprechend 29,74 mMol, an (4R,55)-(+)- -4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon in 70 ml wasserfreiem Tetrahdrofuran bei einer Temperatur von -78ºC unter einer Argon-Atmosphäre langsam hinzu gegeben. Das Gemisch wurde bei -78ºC für eine Dauer von 15 Minuten lang unter Rühren stehen gelassen, wonach eine Menge von 4,5 g, entsprechend 33,43 mMol des Säurechlorids, hinzugefügt wurde, um die Reaktion zum Stillstand zu bringen. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für eine Zeitdauer von 30 Minuten gerührt, und danach noch 30 Minuten bei einer Temperatur von 0ºC weiter gerührt. Sodann wurden 50 ml einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Mischung bei einer Temperatur von 0ºC für die Dauer von 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde aufgefangen und die wäßrige Schicht 3 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann erfolgte das Abfiltrieren und Einengen des Ganzen zur Gewinnung eines farblosen Öles. Im Anschluß daran wurde das Öl mit 8%igem Ethylacetat in Hexanen auf Silikagel chromatographiert, wobei eine Ausbeute von 7,56 g, entsprechend 82% an Acyloxazolidinon gemäß (103) in Form eines weißen Feststoffes gewonnen wurde.
  • Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
  • C: 69,79 H: 7,69 N: 5,09
  • gefunden: C: 69,56 H: 7,63 N: 5,06
  • Darüber hinaus wurde das Acyloxazolidinon gemäß (103) durch ein alternatives Verfahren synthetisiert, das bei einer Temperatur von -5ºC bis 0ºC durchgeführt wurde, und zwar im Gegensatz zu der Variante mit der Temperatur von -78ºC, welch letztere schwierig und auch teuer ist im Hinblick auf einen industriellen Maßstab. Das alternative Verfahren ergab aus dem Reaktionsgemisch ebenfalls einen Feststoff in kristalliner Form im Gegensatz zu einem Öl, das der Chromatographie unterzogen werden muß.
  • Es wurde eine 15%ige Lösung aus 160 g von n-Butyl-Lithium, entsprechend 0,37 Mol, in Hexan zu einer Lösung aus 64 g, entsprechend 0,36 Mol an 4-Methyl-5-phenyl-2- -oxazolidinon in 270 g wasserfreiem Tetrahdrofuran bei einer Temperatur von -5ºC im Verlauf des Bereiches der Temperatur von -5ºC bis 0ºC gegeben. Dann wurden 48, 6 g, entsprechend 0,36 Mol, des Säurechlorids gemäß (102) in einem Bereich der Temperatur von -10ºC bis 0ºC hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit einer wäßrigen Lösung aus 4 g Natriumhydrogencarbonat in 90 ml Wasser zum Stillstand gebracht. Sodann wurden 200 g Ethylacetat dazu gegeben und die Schichten voneinander abgetrennt. Die organische Schicht wurde 2 mal mit 50 ml Wasser extrahiert, wonach die wäßrigen Phasen mit 100 g Ethylacetat rückextrahiert wurden. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, wonach annäherungsweise 150 ml des Lösungsmittels durch Abdestillieren entfernt wurden. Die Destillation wurde sodann unter atmosphärischen Bedingungen fortgesetzt, wobei 2 mal 200 g Heptan so lange dazu gegossen wurden, bis eine Verdampfungstemperatur von 95ºC erreicht war. Die Lösung wurde dann bis auf 5ºC abgekühlt. Das so erhaltene Produkt wurde durch Abfiltrieren aufgesammelt, mit kaltem Heptan gewaschen und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 79 g, entsprechend 80%, an Acyloxazolidinon gemäß (103) gewonnen wurde.
    • Schritt 3:
  • Es wurde eine 1,6 M Lösung aus n-Butyl-Lithium in Hexan (47 ml, entsprechend 0,075 Mol) zu einer Lösung aus 7,6 g, entsprechend 0,075 Mol, an Di-isopropylamin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0ºC unter Stickstoff hinzu gegeben, wobei eine Temperatur in dem Bereich von -5ºC bis 0ºC aufrecht erhalten wurde. Die so erhaltene Lösung wurde sodann bei einer Temperatur in dem Bereich von -55ºC bis -45ºC zu einer Lösung aus 18,6 g, entsprechend 0,068 Mol, an Acyloxazolidinon gemäß (103) in 160 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wurde die Lösung bei einer Temperatur in dem Bereich von -55ºC bis -45ºC für die Dauer von 30 Minuten gerührt. Im Anschluß daran wurde diese Lösung zu einer Lösung aus 14,6 g, entsprechend 0,075 Mol tert-Butyl-bromacetat in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur in dem Bereich von -55ºC bis -45ºC hinzugefügt, wonach die Lösung bis auf -65ºC abgekühlt und danach so lange stehen gelassen wurde, bis sie während der Dauer von 2 Stunden eine Temperatur von 10ºC angenommen hatte. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich durch die Zugabe einer, mit Ammoniumchlorid gesättigten, wäßrigen Lösung abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann abfiltriert, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde; dabei wurde eine Ausbeute von 18 g, entsprechend 68%, an dem Acyloxazolidinon gemäß (104) erzielt.
  • ¹H NMR bei 200 MHz in CDCl&sub3;:
  • δ 7,4-7,2 (m, 5H); 5,65 8,1H, J = 7,09 Hz); 4,79 (m, 1H); 4,26 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 1,65-1,45 (m, 2H) 1,39 (s, 9H); 0,93 (m, EH); 0,89 (d, 3H, J = 7,87 Hz).
  • In alternativer Weise läßt sich die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner auch umkehren. So kann das tert-Butylbromacetat zu der Lösung hinzugefügt werden, die das Di-isopropylamin, das n-Butyl-Lithium und das Acyloxazolidinon gemäß (103) enthält. Die Isolierung des Endprodukts kann auch dadurch erreicht werden, daß eine Destillation durchgeführt wird, wobei in diesem Falle die anwesenden Lösungsmittel in Form des Hexans und Tetrahydrofurans durch Isopropanol ersetzt werden. Im Anschluß daran kristallisiert das Acyloxazolidinon gemäß (104) aus der Lösung mit dem Gehalt an Isopropanol aus. Die folgende experimentelle Vorgehensweise erläutert dieses alternative Verfahren.
  • Es wurde eine 2,5 M Lösung aus 92 ml, entsprechend 0,229 Mol des n-Butyl-Lithiums in Hexan zu einer Lösung aus 23,1 g, entsprechend 0,229 Mol, des Di-Isopropylamins in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0ºC unter Stickstoff hinzu gegeben, währenddessen eine Temperatur in dem Bereich von -5ºC bis 0ºC aufrecht erhalten wurde. Die so erhaltene Lösung wurde sodann bei einer Temperatur in dem Bereich von -45ºC bis -40ºC zu einer Lösung aus 60,0 g, entsprechend 0,218 Mol, des Acyloxazolidinons gemäß (103) in 400 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wurde die Lösung bei einer Temperatur in dem Bereich von -45ºC bis -40ºC für die Dauer von 30 Minuten gerührt. Im Anschluß daran wurde zu der Reaktionslösung eine Menge von 44,6 g, entsprechend 0,229 Mol, tert-Butyl-bromacetat bei einer Temperatur in dem Bereich von -45ºC bis -40ºC hinzugefügt. Danach wurde die Lösung so lange stehen gelassen, bis sie während der Dauer von 2 bis 3 Stunden eine Temperatur von 10ºC angenommen hatte. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich durch die Zugabe einer, mit Ammoniumchlorid gesättigten, wäßrigen Lösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und durch Isopropanol ersetzt wurde. Das Produkt wurde aus Isopropanol auskristallisiert, abfiltriert und schließlich unter vermindertem Druck getrocknet; dabei wurde eine Ausbeute von 53,8 g, entsprechend 63% Acyloxazolidinon gemäß (104) erzielt.
    • Schritt 4
  • Eine Lösung aus 71g 30%igem Wasserstoffperoxid, sowie 9,4 g, entsprechend 0,22 Mol, an Lithiumhydroxid·Monohydrat und 120 ml Wasser wurde während eines Zeitraums von 35 Minuten zu einer vorgekühlten (5ºC) Lösung aus 60,0 g, entsprechend 0,15 Mol, an Acyloxazolidinon gemäß (104) in der Weise hinzugefügt, daß eine Reaktionstemperatur von 5ºC beibehalten wurde. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur in dem Bereich von 3ºC bis 5ºC für die Dauer von 2¹/&sub2; Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer Lösung aus 50 g Natriumsulfit, 27 g Natriumhydrogensulfit und 310 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb von 29ºC zum Stillstand gebracht. Dann wurden 100 ml Heptan und 100 ml Methyl-tert-butylether dazu gegeben, wonach die Schichten voneinander abgetrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde schließlich mit 100 ml Methyl-tert-butylether extrahiert und die organischen Schichten miteinander vereinigt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillieren durch Heptan ersetzt, wobei die so erhaltene Menge von 400 ml Heptanlösung auf 5ºC abgekühlt wurde. Die auf diese Weise gewonnenen Feststoffe wurden abfiltriert, wonach das Filtrat zuerst 2 mal mit 150 ml warmen Wassers, dann 1 mal mit 200 ml und schließlich noch einmal mit 300 ml warmen Wassers extrahiert wurden. Die Lösung wurde sodann durch Evaporieren eingeengt, wobei eine Ausbeute von 34,5 g, entsprechend 97% der Säure gemäß (105) in der Form eines Öles erzielt wurde.
  • ¹H NMR bei 200 MHz in CDCl&sub3;:
  • δ 11,5 (br, s, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,67-2,29; (m, 2H); 1,60 (m, 1H); 1,94 (s, 9H); 1,32 (m, 2H); 0,92 (m, 6H).
    • Schritt 5:
  • Es wurde eine Menge von 72,4 g, entsprechend 0,314 Mol der Säure gemäß (105) in 360 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und dann bis auf 0ºC abgekühlt. Anschließend wurde zu diesem Gemisch bei 0ºC eine Menge von 178 ml einer 2,0 M Lösung aus dem Komplex Borwasserstoff-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran, entsprechend 0,356 Mol, gegeben. Die Lösung wurde so lange stehen gelassen, bis sie eine Temperatur von 48ºC erreicht hatte; dann erfolgte die Abkühlung bis auf 25ºC. Nach einer Zeitdauer von 2 Stunden und 45 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von 300 ml Methanol zum Stillstand gebracht; danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde eine weitere Menge an Methanol von 300 ml hinzu gegeben und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt; dabei wurde eine Ausbeute von 66 g, entsprechend 97%, an dem Alkohol gemäß (106) in der Form eines Öles erzielt.
  • ¹H NMR bei 500 MHz in CDCl&sub3;:
  • δ 3,62 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 2,44 (br, s, 1H); 2,36-2,21 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,24- 1,04 (m, 2H); 0,91 (m, 6H).
    • Schritt 6
  • In 130 ml Pyridin wurde eine Menge von 51,9 g, entsprechend 0,24 Mol, des Alkohols gemäß (107) aufgelöst und bis auf 5 ºC abgekühlt. Dann wurden 57,2 g, entsprechend 0,30 Mol p- -Toluolsulfonylchlorid dazu gegeben; danach wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von 95 ml Wasser und 300 ml einer 18%igen, wäßrigen Salzsäure bei einer Temperatur unterhalb von 300ºC abgeschreckt. Im Anschluß daran wurden 350 ml Methyl-tert-butylether dazu gegossen, wonach die verschiedenen Schichten voneinander abgetrennt wurden. Sodann wurde die wäßrige Schicht mit 350 ml Methyl-tert-butylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, dann 2 mal mit 100 ml einer wäßrigen, 1%igen Salzsäure, danach 1 mal mit 150 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich 1 mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Zur Entfärbung wurde die organische Lösung mit Holzkohle behandelt; danach erfolgte das Abfiltrieren und Evaporieren, wobei eine Ausbeute von 77 g, entsprechend 86%, des Tosylats gemäß (107) in der Form eines Öles erzielt wurde.
  • ¹H NMR bei 200 MHz in CDCl&sub3;:
  • δ 7,78 (d, 2H, J = 8,25 Hz); 7,34 (d, 2H, J = 8,25 Hz); 3,96 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,32-2,12 (m, 3H); 1,6-1,4 (m, 18); 1,40 (s, 9H); 1,2-1,1 (m, 2H); 0,8 (m, 6H).
    • Schritt 7:
  • Es wurde eine Menge von 65 g, entsprechend 0,175 Mol, des Tosylats gemäß (107) in 40 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Die Lösung mit dem Dimethylsulfoxid wurde dann zusammen mit einer weiteren Menge von 10 ml an dem Dimethylsulfoxid zu einer Lösung aus 11 g, entsprechend 0,26 Mol, an Natriumazid in 450 g Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 63 ºC gegeben. Das Gemisch wurde danach bei 65ºC für die Zeitdauer von 6 Stunden gerührt. Im Anschluß daran wurden 140 ml Wasser und 250 ml Heptan zu dem Reaktionsgemisch dazu gegeben, wonach die Schichten voneinander abgetrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde schließlich mit 250 ml Heptan extrahiert und die organischen Schichten miteinander vereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei eine Ausbeute von 42 g, entsprechend 95%, des Azids gemäß (108) in der Form eines Öles erzielt wurde.
  • ¹H NMR bei 200 MHz in CDCl&sub3;:
  • δ 3,32 (m, 2H); 2,22 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 1,63 (m, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,19 (m, 2H); 0,89 (m, 6H).
    • Schritt 8:
  • Das Azid gemäß (108) wurde in einer Menge von 36,3 g, entsprechend 0,15 Mol, in 365 ml wäßriger, 88%iger Ameisensäure eingetragen. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 30ºC für die Dauer von 4, 5 Stunden gerührt. Zum Entfärben wurde Holzkohle dazu gegeben, die Mischung abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl gewonnen wurde. Sodann wurden 250 ml Heptan dazu gegeben und das Gemisch im Vakuum destilliert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dazu wurden 125 ml Wasser und 250 ml Heptan hinzugegossen und intensiv gerührt. Die Schichten wurden im Anschluß daran voneinander abgetrennt, wonach die wäßrige Schicht mit 250 ml Heptan gewaschen wurde. Die das Heptan enthaltenden Schichten wurden miteinander vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei eine Ausbeute von 24,6 g, entsprechend 88% des Azids gemäß (108a) als Zwischenprodukt in der Form eines Öles gewonnen wurde.
  • In alternativer Weise läßt sich auch eine wäßrige Salzsäure anstelle einer wäßrigen Ameisensäure verwenden, um die Hydrolyse durchzuführen.
    • Schritt 9:
  • Es wurden 12,7 g, entsprechend 68,6 Mol, des Azids gemäß (108a) als Zwischenprodukt in 80 kg Methyl-tert-butylether aufgelöst. Das Gemisch wurde im Anschluß daran katalytisch in Anwesenheit von 2,0 kg eines 5%igen, zu 50% mit Wasser benetzten Materials aus Palladium auf Kohle, bei einem Druck in dem Bereich von 49-55 Psi so lange hydriert, bis das Azid gemäß (108a) als Zwischenprodukt aufgebraucht worden war. Das Gemisch wurde abfiltriert und danach der Feststoff mit 30 kg Methyl-tert-butylether gewaschen. Der Feststoff wurde in 75 kg einer Lösung aus heißem Isopropanol und 60 kg Wasser aufgelöst; danach wurde die Lösung abfiltriert. Die Lösung mit dem Isopropanol und Wasser wurde bis auf -3ºC abgekühlt, das so entstandene Produkt abfiltriert und schließlich mit 16 kg kalten Isopropanols gewaschen. Der Feststoff wurde bei vermindertem Druck getrocknet, wobei eine Ausbeute von 6,4 kg, entsprechend 59% an der Aminosäure gemäß (109) erhalten wurde.
  • Diese Reduzierung läßt sich mit einer vielfältigen Anzahl von Lösungsmitteln durchführen. Erfolgreiche Reduzierungen wurden bislang in Heptan, einem Gemisch aus Ethanol und Wasser, in Isopropanol oder einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser oder einem solchen aus Methanol und Wasser sowie aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser ebenso wie in Methyl-tert-butylether vorgenommen. REAKTIONSSCHEMA I REAKTIONSSCHEMA Ia REAKTIONSSCHEMA II

Claims (21)

1. Ein S(+)-Enantiomer einer Verbindung, welche die allgemeine Formel (I)
aufweist, bei der
X die Gruppe -OH, -NH&sub2;, -N&sub3; oder p-Toluolsulfonyloxy bedeutet,
Y die Gruppe -CH&sub2;- bedeutet, oder X-Y- zusammengenommen die Gruppe -COOH darstellen und
R die Gruppe Benzyl oder 1,1-Dimethylethyl in dem Falle bedeutet, daß X die Gruppe N&sub3;, -OH oder p- Toluolsulfonyloxy und Y die Gruppe -CH&sub2;- darstellen, oder daß X-Y- zusammen genommen die Gruppe -COOH darstellt, oder
Wasserstoff in dem Falle bedeutet, daß X die Gruppe -NH&sub2; und Y die Gruppe -CH&sub2;- darstellen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der oben stehenden Verbindung.
2. S-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
3. S-(+)-3-(Azidomethyl)-5-methylhexansäure.
4. Phenylmethylester der S-(+)-3-(Hydroxymethyl)- -5-methylhexansäure gemäß dem Anspruch 1.
5. Phenylmethylester der S-(+)-5-Methyl-3- -{{[(4-Methylphenyl)-sulfonyl)-oxy}-methyl}- -hexansäure gemäß dem Anspruch 1.
6. 4-(1,1-Dimethylethyl)-Ester der S-(+)-2- -(2-Methylpropyl)-1,4-butandisäure gemäß dem Anspruch 1.
7. 1,1-Dimethylethylester der 5-(+ )-3-(Azidomethyl)-5-methylhexansäure gemäß dem Anspruch 1.
8. 1,1-Dimethylethylester der S-(+ )-3-(Hydroxymethyl)-5-methylhexansäure gemäß dem Anspruch 1.
9. 4-Phenylmethylester der S-(+ )-2-(2-methylpropyl)-1,4-butandisäure gemäß dem Anspruch 1.
10. Phenylmethylester der S-(+)-3-(Azidomethyl)- -5-methylhexansäure gemäß dem Anspruch 1.
11. 1,1-Dimethylethylester der S-(+)-5-Methyl- -3-{{[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-oxy}- methyl}-hexansäure gemäß dem Anspruch 1.
12. 1,1-Dimethylethylester der S-(+)-4-Methyl- -2-(2-Methylpropyl)-γ,2-dioxo-5-phenyl- -3-oxazolidinbuttersäure.
13. Pharmazeutische Formulierung mit einem Gehalt an einer S-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
14. Verfahren zur Herstellung einer S-(+)-4-Amino- -3-(2-methylpropyl)-buttersäure, das die Hydrolyse eines Azids der Formel
zu einem Zwischenprodukt in Form des Azids gemäß der Formel
sowie im Anschluß daran die Reduzierung des Azids zu dem entsprechenden Amin umfaßt.
15. Verfahren gemäß dem Anspruch 14, bei dem das Azid durch die Behandlung mit Natriumhydroxid hydrolysiert wird.
16. Verfahren gemäß dem Anspruch 14 oder 15, bei dem ferner noch der Schritt des Extrahierens des Zwischenprodukts in Form des Azids mit der Überführung in eine wäßrige Base mit umfaßt ist.
17. Verfahren gemäß dem Anspruch 16, bei dem ferner noch der Schritt der Ansäuerung des wäßrigen Extraktes mit enthalten ist.
18. S-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
19. Verwendung der S-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines antikonvulsiven Arzneimittels (zur Bekämpfung anfallartiger Krämpfe).
20. Verwendung der S-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines (anxiolytischen) Arzneimittels gegen Angstzustände.
21. Verwendung der S-(+ )-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-buttersäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels gegen Psychosen.
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