CN101965328A - 普瑞巴林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备外消旋普瑞巴林(1)或其单一对映异构体(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)的新方法。

Description

普瑞巴林的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备外消旋普瑞巴林(1)或其单一对映异构体、(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)的新方法。
Figure BPA00001208018800011
背景技术
普瑞巴林，(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)，与参与脑神经活动调节的内源性抑制性神经传递质γ-氨基丁酸(GABA)有关。普瑞巴林表现出抗癫痫活性(anti-seizure activity)，同时也被认为在其他疾病中用于治疗疼痛、与精神性运动兴奋剂(psychomotor stimulant)有关的生理疾病、炎症、胃肠道损伤、酗酒、失眠、纤维肌痛，以及各种精神障碍，包括躁狂症和双相障碍是有用的。
《合成》1989，953(Synthesis，1989，953)首次报道了外消旋普瑞巴林。所报道的合成方法包括向2-链烯酸乙酯(ethyl2-alkenoate)加入硝基甲烷，并利用钯碳催化剂还原由此形成的硝基酯。随后使用盐酸进行水解，形成外消旋普瑞巴林的盐酸盐。通过离子交换色谱制备外消旋普瑞巴林的游离碱(free base)。
美国专利第5637767号报道了一种可替代的方法，其描述了使用丙二酸二乙酯对异戊醛进行缩合。再使由此形成的2-羧基-2-烯酸与氰化物源，特别是氰化钾，进行反应，并利用KOH对后续产物进行水解，从而产生氰基酸(cyano acid)的钾盐，其经使用海绵镍进行原位氢化后，再使用醋酸对其进行中和，从而生成外消旋普瑞巴林。
美国专利第2005/0043565号已经报道了一种用于制备外消旋普瑞巴林的氢氯化物的可替代方法。该方法涉及异戊醛与膦酰基乙酸三乙酯之间的维蒂希反应(Wittig reaction)的霍纳修正(Horner-Modification)，从而生成2-链烯酸乙酯。待使用兰尼镍进行氢化作用后加入硝基甲烷，生成内酰胺，使用盐酸对内酰胺进行水解，从而形成氨基酸的盐酸盐。美国专利第2005/0043565号中报道的路径产生的是盐酸盐而不是游离碱，而且在将氨基酸从液态介质中分离的过程中由于两性离子物质的形成而存在实际困难是公知的。外消旋普瑞巴林的HCl盐的形成使得必需在水中进行反应，这通常会导致低产率和操作过程延长。
本发明的发明人专注于通过最便捷且最短的路径来制备外消旋普瑞巴林(1)及其单一(S)-对映异构体(2)。该路径同时应避免使用有害的或有损于环境的试剂(例如，高毒性的KCN或存在潜在危害性的海绵镍)并且具有比已知方法更简单且更有效的工作过程。
普瑞巴林(2)的制备可通过遵照如上文中描述的用于制备外消旋普瑞巴林(1)的任何方法来实现，并包括外消旋中间体或终产物的常规拆分方法的(一个或多个)额外步骤。然而，普瑞巴林(1)的拆分本身会导致50％的外消旋物质的损耗，且尚未有用于回收不希望得到的(R)-异构体的方法的报道。
以上的限制可通过普瑞巴林的不对称合成来克服。然而，如下文中所解释的，在现有技术中报道的用于不对称合成普瑞巴林(2)的方法对于商业化生产而言效率不高且不便于制造。
EP 1250311中披露的方法利用异丁醛与丙烯腈之间的反应来生成3-羟基-4-甲基-2-亚甲基戊腈，其在多个步骤中转化为3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯(ethyl 3-cyano-5-methyl-hex-3-enoate)。在氢气存在下使用专利配体催化剂[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)]+BF4 -实施这种化合物的不对称还原反应，随后进行盐分解(saltbreaking)，以生成普瑞巴林(2)。然而，这种合成在技术上非常复杂，并且此外，二膦配位体(包括以上专利配体催化剂)通常难于制备，这增加了其成本。
EP 641330中披露的方法利用昂贵的手性助剂以及昂贵且具有潜在危害的有机金属化学方法，而这样做的产率及纯度都不高。
因此，需要一种用于制备光学异构纯的普瑞巴林(2)的有效、简单且无害的方法，其可选择地用作用于制备外消旋普瑞巴林(1)的一种有效的替代方法。
发明内容
发明目的
因此，本发明的一个目的是提供一种有效、简单且无害的用于制备普瑞巴林(2)的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备外消旋普瑞巴林(1)的有效的替代方法。
定义
对于本发明的目的，“烷基”被定义为一价饱和烃，其可以是直链或支链的，或者是环状基团或包含环的基团。烷基可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个N、O或S杂原子。优选地，烷基是直链或支链的。优选地，烷基是未被取代的。优选地，烷基的碳骨架中不包括任何杂原子。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基、正庚基以及环庚基。优选地，烷基为C1-12烷基，优选为C1-6烷基。优选地，环烷基为C3-12环烷基，优选为C5-7环烷基。
“烯基”被定义为一价烃，其包含至少一个碳-碳双键，其可以是直链或支链的，或者是环状基团或包含环的基团。烯基可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个N、O或S杂原子。优选地，烯基为直链或支链的。优选地，烯基为未被取代的。优选地，烯基的碳骨架中不包括任何杂原子。烯基的实例为乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、环己烯基以及环庚烯基。优选的烯基为C2-12烯基，优选为C2-6烯基。优选地，环烯基为C3-12环烯基，优选为C5-7环烯基。
“炔基”被定义为一价烃，其包括至少一个碳-碳三键，其可以是直链的或支链的，或者是环状基团或包含环的基团。炔基可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个N、O或S杂原子。优选地，炔基为直链的或支链的。优选地，炔基是未被取代的。优选地，炔基的碳骨架中不包括任何杂原子。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基。优选地，炔基是C2-12炔基，优选为C2-6炔基。
“芳基”被定义为一价芳香烃。芳基可以可选地被取代，并且在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个N、O或S杂原子。优选地，芳基为未被取代的。优选地，芳基的碳骨架中不包括任何杂原子。芳基的实例为苯基、萘基、蒽基以及菲基。优选地，芳基为C4-C14芳基，优选为C6-C10芳基。
对于本发明的目的，基团的组合称为一个部分，例如芳甲基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，最后提到的基团包含通过该原子将该部分连接于分子其余部分的原子。芳基烷基的一个典型的实例为苄基。
“烷氧基”被定义为-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-芳基、-O-芳基烷基、-O-芳基烯基、-O-芳基炔基、-O-烷基芳基、-O-烯基芳基或-O-炔基芳基。优选地，“氧烷基”为-O-烷基或-O-芳基。更优选地，“烷氧基”为-O-烷基。
“酰基”被定义为-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-芳基烯基、-CO-芳基炔基、-CO-烷基芳基、-CO-烯基芳基或-CO-炔基芳基。优选地，“芳基”为-CO-烷基或-CO-芳基。更优选地，“芳基”为-CO-烷基。
“甲硅烷基”被定义为-SiRy 3基，其中每个Ry独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，其中每一种可以可选地被取代，并且其中每一种在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个N、O或S杂原子。优选地，“甲硅烷基”是三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基叔己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苄基硅烷基、三对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基(TPS)、二苯甲基硅烷基(DPMS)、或叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)。
“卤素”为氟基、氯基、溴基或碘基。
“羟基”为-OH基。“硝基”为-NO2基。“氨基”为-NH2基。“羧基”为-CO2H基。
对于本发明的目的，可选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基可被如下的一种或多种取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2、-COOH、-Rα-O-Rβ、-Rα-S-Rβ、-Rα-SO-Rβ、-Rα-SO2-Rβ、-Rα-SO2-ORβ、-RαO-SO2-Rβ、-Rα-SO2-N(Rβ)2，、-Rα-NRβ-SO2-Rβ、-RαO-SO2-ORβ、-RαO-SO2-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-SO2-ORβ、-Rα-NRβ-SO2-N(Rβ)2、-Rα-N(Rβ)2、-Rα-N(Rβ)3 +、-Rα-P(Rβ)2、-Rα-Si(Rβ)3、-Rα-CO-Rβ、-Rα-CO-ORβ、-RαO-CO-Rβ、-Rα-CO-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CO-Rβ、-RαO-CO-ORβ、-RαO-CO-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CO-ORβ、-Rα-NRβ-CO-N(Rβ)2、-Rα-CS-Rβ、-Rα-CS-ORβ、-RαO-CS-Rβ、-Rα-CS-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CS-Rβ、-RαO-CS-ORβ、-RαO-CS-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CS-ORβ、-Rα-NRβ-CS-N(Rβ)2、-Rβ；桥连取代基，例如-O-、-S-、-NRβ-或-Rα-；或π键取代基，例如＝O、＝S或＝NRβ。在本文中，-Rα-为独立的化学键或C1-C10亚烷基、C1-C10亚烯基或C1-C10亚炔基。-Rβ独立地为氢、未取代的C1-C6烷基或未取代的C6-C10芳基。当计算具有可选取代基的母体基团(parentgroup)中的碳原子总数时，可选取代基中的碳原子被计算在内。优选地，被可选地取代的基团未被桥连取代基所取代。优选地，被可选地取代的基团未被π键取代基所取代。优选地，被取代的基团包含1、2或3个取代基，更优选包含1、或2个取代基，甚至更优选地包含1个取代基。
对于本发明的目的，如果普瑞巴林包含比例为60∶40至40∶60的两种对映异构体，优选该比例为约50∶50，则它就是“外消旋的”。类似地，如果本文中使用的反应中间体诸如中间体(III)、中间体(IV)、中间体(V)以及中间体(VI)包含比率为60∶40至40∶60的两种对映异构体，优选该比例为约50∶50，则它们就是“外消旋的”。
如果普瑞巴林包含60％或更多的仅一种立体异构体，则其是“对映异构体浓缩的(enantiomerically enriched)”。类似地，如果本文中使用的反应中间体诸如中间体(IIIa)、中间体(IIIb)、中间体(IVa)、中间体(Va)和中间体(VIa)包含60％或更多的仅一种立体异构体，则它们是“对映异构体纯(enantiomerically pure)”。
如果普瑞巴林包含95％或更多，优选包含98％或更多，优选包含99％或更多，优选包含99.5％或更多，优选包含99.9％或更多的仅一种立体异构体，则其就是“对映异构体纯”。类似的，如果本文中使用的反应中间体诸如中间体(IIIa)、中间体(IIIb)、中间体(IVa)、中间体(Va)和中间体(VIa)包含95％或更多，优选包含98％或更多，优选包含99％或更多，优选包含99.5％或更多，优选包含99.9％或更多的仅一种立体异构体，则它们就是“对映异构体纯(光学异构纯)”。
对于本发明的目的，如果普瑞巴林包含3％以下，优选小于2％，优选小于1％，优选小于0.5％，优选小于0.1％的内酰胺杂质，则其就是“基本上不含”内酰胺杂质。
“内酰胺杂质”是外消旋内酰胺(3)或通过外消旋普瑞巴林(1)或普瑞巴林(2)的分子内缩合反应得到的外消旋内酰胺(3)或其对映异构体。
Figure BPA00001208018800071
发明内容
本发明的第一方面提供了一种包含选自如下的一个或多个步骤的方法。
(a)4-甲基-2-戊酮(I)与化合物X-G反应从而生成酮中间体(II)：
和/或
(b)将所述酮中间体(II)还原成羟基中间体(III)：
Figure BPA00001208018800082
和/或
(c)用基团Y代替中间体(III)的羟基从而生成中间体(IV)，或活化中间体(III)的羟基从而生成中间体(V)：
和/或
(d)在碱存在的条件下，使中间体(IV)或(V)与硝基甲烷反应从而生成硝基衍生物(VI)：
Figure BPA00001208018800091
其中，
X是适合的离去基团，诸如卤素、烷氧基、O-酰基、硫基或磺基，
G是羧酸基或容易转化成羧酸基的官能团，
Y是诸如卤素的适合的离去基团，并且
Z是能够增强羟基作为离去基团的能力的任何基团，诸如酰基或磺酰基。
本方法可以包含步骤(a)-(d)中的一个、两个、三个或四个步骤。在一个优选的实施方式中，本方法包括步骤(b)：将酮中间体(II)还原成羟基中间体(III)。更优选地，本方法包括将所述酮中间体(II)不对称还原成羟基中间体(III)。
在本发明第一方面的一种实施方式中，该方法用于制备外消旋(1)、或对映异构体浓缩或对映异构体纯的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)：
Figure BPA00001208018800092
在本发明第一方面的一种实施方式中，以对映异构体浓缩或对映异构体纯的形式来制备(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)或任何反应中间体。
基团G优选为羧酸酯(例如烷氧羰基)基团或能够容易地转化成羧酸基的另一种基团，例如腈基、苯基、噁嗪基、可选地被保护的醛基或酮基、烯基、噁唑基、噁唑啉基、原酸酯基、硼烷或二硼烷基、硝基、羟基或烷氧基。这样的基团的其他实例列于由T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著的参考教科书“有机合成中的保护性基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”中(Wiley-Interscience，第3版，1999)，其被并入本文中作为参考。
基团G优选是由式-CO2R1表示的羧酸酯基，其中R1选自可选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或甲硅烷基。R1更优选地为烷基或芳基烷基并且最优选为甲基、乙基或苄基。
在本发明第一方面的一种具体实施方式中，G是手性的。其中，G是由式-CO2R1表示的羧酸酯基，R1可以是手性的，例如R1可以是1-(S)-甲基-正丙基。手性基团G的使用能够在将酮中间体(II)非不对称还原(non-asymmetric reduction)成羟基中间体(III)的过程中生成非对映异构体而不生成对映异构体。
在本发明第一方面的另一种实施方式中，X选自卤素基团、或可选地取代的烷氧基或-O-酰基。优选地，其中G是由式-CO2R1表示的羧酸酯基，X是-OR1，即化合物X-G是：
Figure BPA00001208018800101
优选地，Y选自-Cl、-Br或-I。最优选Y是-Br。
在本发明第一方面的另一种实施方式中，Z选自-SO2R2、-SO2OR2、-NO2、-COR2、-P(＝O)(OR2)2或-B(OR2)2基，其中每一个R2独立地选自氢、卤素、或可选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，并且其中任两个R2基可与它们所连接的原子一起形成环。优选地，Z选自-SO2R2或-SO2OR2基团，优选地其中R2独立地选自卤素、或可选地被选自-F、-Cl、-Br或-NO2中的一个或多个基团所取代的烷基、芳基或芳基烷基。更优选地，-OZ选自甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯(nosylate)基、甲磺酸酯基、三氟乙基磺酸酯基(tresylate)、全氟丁基磺酸酯(nonaflate)基或三氟甲磺酸酯(triflate)基。最优选地，-OZ为三氟甲磺酸酯基。
在本发明的第一方面的一种实施方式中，在碱存在的条件下，使4-甲基-2-戊酮(I)与化合物X-G反应，所述的碱例如是氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基叠氮化锂(lithium hexamethyldisilylazide)。优选使用氢化钠。
根据本发明第一方面的一种优选的方法是用选自硼氢化物、氰基硼氢化物、二硼烷或另外的氢化物还原剂中的还原剂将酮化合物(II)还原成羟基化合物(III)。一种尤其优选的还原剂是硼氢化钠。
根据本发明第一方面的另一种优选方法包括将酮中间体(II)不对称还原成羟基中间体(III)。该不对称还原可生成羟基中间体(IIIa)或羟基中间体(IIIb)作为主要组分。优选地，该不对称还原生成羟基中间体(IIIa)作为主要组分。
一种优选的方法是通过使用酶来实现不对称还原。一种优选的酶是面包酵母，特别是马利(Mauri)型的面包酵母。
另一种优选的方法是通过使用催化加氢来实现不对称还原。催化加氢优选通过使用金属催化剂(例如钌配合物)来进行。一种优选的催化剂为[(S)Ru(BINAP)Cl2]2.NEt3。
本发明第一方面的一种实施方式涉及中间体(III)、(IV)、(V)或(VI)中任一种的差向异构体混合物的分离。优选地，该方法包括将羟基中间体(IIIa)与羟基中间体(IIIb)分离。在此阶段的差向异构体的分离尤其有利，因为其能够经由如下文解释的补偿途径由两种差向异构体产生普瑞巴林的单一对映异构体。因此，在此阶段的分离不需要丢弃其中一种差向异构体。
该分离通常涉及对映异构体的分离。这可以通过使用本领域技术人员已知的任何技术来实现，例如通过使用手性色谱或通过诸如经由产生非对映异构体盐的常规拆分技术(resolution technique)来实现。
可替代地，若G是手性的，则差向异构体为非对映异构体，因此可以通过借助于它们的不同物理特性而很容易地进行分离。而且，本领域技术人员已知的任何用于分离非对映异构体的技术都可以使用，例如常规的(即，非手性的)色谱法或重结晶。
在本发明第一方面的一种实施方式中，中间体(IV)经由SN2用Y-基代替活化的羟基而由中间体(III)生成。优选地，活化的羟基在原位处生成。
优选地，当Y是卤素基团，而中间体(IV)利用Y2和Rx 3P，或利用HY、PY3、PY5、N-卤代琥珀酰亚胺或SOY2由中间体(III)生成，其中每一个Rx独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，每一个上述基团可选地被取代，并且每一个上述基团在其碳骨架中可以可选地包括一个或多个N、O或S杂原子。优选地，Rx 3P为三苯膦。可替代地，当Y是卤素基团时，中间体(IV)可利用偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二乙酯)、烷基卤化物(例如碘甲烷)以及Rx 3P(例如三苯膦)由中间体(III)生成，其中Rx是如上文所定义的。
在本发明第一方面的一种尤其优选的实施方式中，中间体(IVa)由中间体(IIIa)产生：
Figure BPA00001208018800131
在本发明第一方面的另一种可替代或补充性的实施方式中，中间体(V)由中间体(III)产生。优选地，中间体(Va)由中间体(IIIb)产生：
Figure BPA00001208018800132
在本发明第一方面的一种实施方式中，在步骤(d)中使用的碱是有机碱，例如碱金属醇盐(优选为叔醇盐，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾)、或叔胺，诸如DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、或DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)、或无机碱，例如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)、或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)。优选地，在步骤(d)中所使用的碱是DBU。
在本发明第一方面的一种尤其优选的实施方式中，在步骤(d)中生成的硝基衍生物(VI)是硝基衍生物(VIa)。硝基衍生物(VIa)可由中间体(VIa)生成：
Figure BPA00001208018800141
可替代地，硝基衍生物(VIa)可由中间体(Va)生成：
在本发明第一方面的一种实施方式中，本方法还包括：
(e)将基团G转化成羧酸基团或其盐；和/或
(f)将所述-NO2基还原成-NH2基或其盐。
其中基团G是由如上文中定义的-CO2R1表示的羧酸酯基，其可通过本领域技术人员已知的大量技术中的任一种而转化为-CO2H基，例如由T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著的参考教科书“有机合成中的保护性基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”(Wiley-Interscience，第三版，1999)中举例说明的，其被并入本文中作为参考。对这种酯进行去保护或水解的代表性方法也在本发明如下的详细描述中列出。然而，根据本发明的第一方面，优选对酯进行水解，最优选使用LiOH对酯进行水解。
在本发明第一方面的一种优选实施方式中，在步骤(e)后进行步骤(f)。
将-NO2基还原成-NH2-基可通过本领域技术人员已知的用于将脂肪族硝基还原成胺基的任何方法来进行，其中许多方法将在本发明下文中的详细描述中讨论。然而，优选地，根据本发明的第一方面，使用催化氢化，优选使用在Pd/C上实施的催化氢化作用将-NO2基还原成-NH2基。
当根据本发明第一方面制备外消旋普瑞巴林(1)时，随后可使其进行拆分从而产生(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)。可替代地，可以使所得到的任何中间体进行拆分，例如在步骤(e)中得到的中间体或在步骤(f)中得到的中间体。
本发明的第二方面提供了一种化合物，其选自：
Figure BPA00001208018800151
或它们的盐、互变异构体、或立体异构体，其中G、Y以及Z是如在本发明第一方面中所定义的。
本发明的第三方面提供了通过根据本发明第一方面的方法制备的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
本发明的第四方面提供了对映异构体纯的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
本发明的第五方面提供了通过根据本发明第一方面的方法制备的对映异构体纯的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
本发明的第六方面提供了一种包含通过根据本发明第三、第四或第五方面的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸的药物组合物。
本发明的第七方面提供了根据本发明第三、第四或第五方面的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸在例如用于治疗或预防癫痫症、疼痛、神经性疼痛、脑缺血、抑郁症、精神病、纤维肌痛、或焦虑症的药物中的用途。
本发明的第八方面提供了根据本发明第三、第四或第五方面的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸在制造用于治疗或预防癫痫症、疼痛、神经性疼痛、脑缺血、抑郁症、精神病、纤维肌痛、或焦虑症的药物中的应用。
本发明第九方面提供了一种用于治疗或预防癫痫症、疼痛、神经性疼痛、脑缺血、抑郁症、精神病、纤维肌痛、或焦虑症的方法，包括向有需要的患者给予治疗或预防有效量的根据本发明第三、第四或第五方面的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。优选该患者为哺乳动物，优选为人类。
具体实施方式
本发明的第一方面提供了一种用于制备外消旋普瑞巴林(1)或(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)的方法，包括将酮中间体(II)还原成羟基中间体(III)或(IIIa)，其中，基团G为羧酸基团或容易转化为羧酸基团的官能团。
如方案1所示，酮中间体(II)优选是通过使4-甲基-2-戊酮的阴离子与化合物X-G反应来制备的，其中G是如上文所定义的，X是合适的离去基团，诸如卤基、烷氧基或烷基或芳基磺酸酯基。优选地，该离去基团X是烷氧基。
方案1
可替代地，该离去基团X是卤素或磺酸酯基。当X为卤素时，其可以是氯基、溴基或碘基，优选为溴基。当X为磺酸酯基时，其可以是甲磺酸酯基、三氟甲磺酯酸酯基、甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基。
4-甲基-2-戊酮的阴离子可使用任何合适的碱来产生，但其优选使用氢化钠来制备。
本发明的一种尤其优选的实施方式是，当基团G是乙氧羰基(乙酯)基而X是乙氧基时，使得化合物X-G是可商购的试剂碳酸二乙酯。
本发明第一方面的外消旋普瑞巴林(1)的制备的一种优选实施方式例示于方案2中。因此，使4-甲基-2-戊酮与氢化钠和碳酸二乙酯反应，并使用硼氢化钠还原所生成的5-甲基-3-氧代-己酸乙酯，从而生成外消旋5-甲基-3-羟基-己酸乙酯。然后将羟基中间体转化为溴己酸酯，随后使溴己酸酯与硝基甲烷反应，以生成外消旋5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯。随后，将酯皂化成羧酸，并通过利用钯碳(palladium on carbon)催化剂的氢化作用来还原硝基以生成外消旋普瑞巴林(1)。以上方法非常有效，并且以高产量和高纯度生成外消旋普瑞巴林(1)。该方法的另一个优势在于其不使用如氰化钾之类的有害试剂。
优选地，外消旋普瑞巴林(1)以60％或以上，优选65％或以上，优选70％或以上的产率获得。优选地，获得基本上不含内酰胺杂质(3)的外消旋普瑞巴林(1)。
Figure BPA00001208018800181
方案2
如果需要，可通过如下的既定且报道过的拆分途径使外消旋普瑞巴林(1)转化为普瑞巴林(2)。例如，US 5637767报道了通过(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸的选择性结晶使外消旋普瑞巴林(1)拆分成普瑞巴林(2)，其全文以引用方式结合于本文作为参考。
可替代地，普瑞巴林(2)可通过拆分早期中间体中的一种来制备，诸如通过拆分外消旋5-甲基-3-羟基-己酸乙酯来制备。根据如下方案4的描述，(S)5-甲基-3-羟基-己酸乙酯可被转化成普瑞巴林(2)。在一种补充途径中，可通过活化羟基使(R)5-甲基-3-羟基-己酸乙酯转化成普瑞巴林(2)，例如，通过将其转化为三氟甲磺酸酯基，然后使生成的三氟甲磺酸酯与硝基甲烷反应从而生成所希望的在立体中心处具有反转构型的(S)5-甲基-3-硝甲基-己酸乙酯。这描述于如下方案3中。
Figure BPA00001208018800191
方案3
(S)5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯随后可根据如下的方案4所描述的方案转化成普瑞巴林(2)。
然而，可替代地，也可以改变根据本发明的方法经由对酮中间体(例如5-甲基-3-氧代-己酸乙酯)进行不对称还原从而直接制备普瑞巴林(2)而不需要拆分。
方案4中示出了本发明第一方面的一种尤其优选的实施方式。因此，使4-甲基-2-戊酮与氢化钠以及碳酸二乙酯反应，并用面包酵母或用催化剂[(S)Ru(BINAP)Cl2]2.NEt3进行催化加氢来还原所生成的5-甲基-3-氧代-己酸乙酯，从而生成(S)5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯。这种对映异构体纯的羟基中间体随后被转化成溴己酸，其随后与硝基甲烷反应从而生成(S)5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯。随后将该酯皂化成羧酸，并通过使用钯碳催化剂进行氢化来还原硝基，从而生成普瑞巴林(2)。以上方法非常有效并且以高产率及高化学纯度和光学纯度生成对映异构体纯的普瑞巴林(2)。
优选地，以60％或以上，优选65％或以上，优选70％或以上的产率获得普瑞巴林(2)。优选地，获得基本上不含内酰胺杂质(3)的普瑞巴林(2)并且其是对映异构体纯的。
方案4
方案2至方案4中示出的试剂及溶剂仅仅是本发明的举例说明，而反应方案不限于这些试剂或溶剂。可以使用以下列出的任何合适的替代物。
4-甲基-2-戊酮的阴离子的生成优选使用氢化钠来实现，但也可以使用其他合适的碱，例如氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基叠氮化锂。
优选使用三苯膦/溴将羟基中间体转化成溴中间体，但也可以使用其他合适的试剂，例如HBr、PBr3、PBr5、N-溴代琥珀酰亚胺或SOBr2。
就像3-硝基甲基-5-甲基-己酸中的那些脂肪族硝基一样，脂肪族硝基能够通过许多还原剂而被还原成胺基，所述还原剂包括催化氢化(使用氢气以及诸如Pt、Pt/C、PtO2、Pd、Pd/C、Rh、Ru、Ni或兰尼Ni的催化剂)；Zn、Sn或Fe以及酸；AlH3-AlCl3；肼和催化剂、[Fe3(CO)12]-甲醇；TiCl3；热的液体石蜡；甲酸或甲酸铵以及诸如Pd/C；LiAlH4；以及硫化物(诸如NaHS、(NH4)2S或多硫化物)的催化剂。
如3-硝基甲基-5-甲基-己酸酯中的那些酯能够被去保护或水解从而在许多条件下生成游离羧酸。许多这些优选的酯类能够在酸性条件下(通过使用例如CH3CO2H、CF3CO2H、HCO2H、HCl、HBr、HF、CH3SO3H和/或CF3SO3H)；或在碱性条件下(通过使用例如LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2、K2CO3或Na2S)被去保护。酯类，例如苄基酯、苄氧羰基(Cbz)酯、三苯甲基酯(三苯基甲基酯)、苄氧甲基酯、苯酰基酯、二苯甲基酯以及4-吡啶甲基酯能够通过如下方法被去保护：通过催化氢化(使用氢气和例如Pt、Pt/C、PtO2、Pd、Pd/C、Rh、Ru、Ni或兰尼Ni的催化剂)；通过催化转移氢化(使用氢供体，诸如环己烯、1，4-环己二烯、甲酸、甲酸铵或顺式萘烷以及诸如Pd/C或Pd的催化剂)；通过电解还原；通过辐照；使用路易斯酸(诸如AlCl3、BF3、BF3-Et2O、BBr3或Me2BBr)；或使用液氨中的钠。苄基酯也可以通过使用CuSO4溶液之后使用EDTA；NaHTe的DMF溶液；或兰尼Li和Et3N来去保护。苄氧羰基酯也可以通过使用Me3SiI；或LiAlH4或NaBH4和Me3SiCl来去保护。三苯甲基酯也可以通过使用MeOH或H2O及二噁烷来去保护。苯酰基酯也可以通过使用Zn和酸(诸如AcOH；PhSNa的DMF溶液；或PhSeH的DMF溶液)来去保护。
本发明的第六方面提供了一种包含根据本发明第三、第四或第五方面的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸的药物组合物。
根据本发明第六方面的药物组合物可以是溶液或混悬液形式，但其优选为固体口服剂量的形式。根据本发明的优选剂量形式包括片剂、胶囊剂等，并且其根据需要可选地可以是有包衣的。片剂可通过常规技术制备，包括直接压片法、湿法制粒、以及干法制粒。根据本发明，胶囊剂通常由明胶材料形成并且可包括常规制备的赋形剂颗粒。
根据本发明的药物组合物典型地包含一种或多种常规的药用赋形剂，该赋形剂选自包含充填剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂的组，并且可选地还包含选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂以及增塑剂中的至少一种的赋形剂。
如上文所述，本发明的稳定的药物组合物典型地包含一种或多种充填剂，诸如微晶纤维素、乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇以及其他多元醇、糊精、葡聚糖或糊精-麦芽糖复合剂；一种或多种粘合剂，诸如乳糖、淀粉、改性淀粉、玉米淀粉、糊精、葡聚糖、糊精-麦芽糖复合剂、微晶纤维素、糖、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯酮或交聚维酮；一种或多种崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、交联羧甲基淀粉、淀粉、微晶纤维素或波拉克林钾(polacrilin potassium)；一种或多种不同的助流剂或润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、三硅酸镁、硬脂酸、软脂酸、巴西棕榈蜡或二氧化硅。
如果需要，本发明的药物组合物还可包含表面活性剂或其他常规赋形剂。可使用的典型的表面活性剂为离子型表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠或非离子型表面活性剂，诸如不同的聚羟体(聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物)、天然或合成的卵磷脂、脱水山梨糖醇与脂肪酸的酯(诸如)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇与脂肪酸的酯(诸如
Figure BPA00001208018800232
)、聚氧乙烯化的氢化蓖麻油(诸如
Figure BPA00001208018800233
)、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如
Figure BPA00001208018800234
)、二甲基聚硅氧烷或上文中提到的表面活性剂的任意组合。
如果固体药物配方是包衣片剂的形式，则该包衣可由至少一种成膜物来制备，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素或异丁烯酸酯聚合物，该包衣可以可选地包含至少一种增塑剂，例如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、以及用于常规膜包衣的其他药用辅助物质，例如颜料、填充剂等。
实施例
方案2、3和4示出了本发明的非限制性的实施例，并且在下文中给出了这些实施例的实验细节。
5-甲基-3-氧代-己酸乙酯
在20C-25℃下，将NaH(2当量)加入THF(5体积)中，并加入碳酸二乙酯(1.35当量)。向其中逐渐加入4-甲基-2-戊酮(1当量)的碳酸二乙酯(2.98体积)溶液，并对该混合物进行加热回流。4小时后，将该反应混合物加入冰冷的水(10体积)中，在0℃-10℃用冰醋酸(1.6体积)进行中和，并搅拌20分钟。使用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，并使用10％的碳酸氢钠溶液(10体积)和水冲洗该合并的乙酸乙酯萃取液。在50℃真空条件下，除去乙酸乙酯层。得到棕色油状的产物。摩尔产率＝95％。
(±)5-甲基-3-羟基-己酸乙酯
在0℃下，向乙醇(5体积)中缓慢加入硼氢化钠(0.8当量)，随后加入5-甲基-3-氧代-己酸乙酯(1当量)。将混合物加热至25℃-30℃，并搅拌3小时。反应完成后，在50℃真空条件下除去乙醇，并加入HCl水溶液(1∶1混合物)以将pH调节至大约为3。用乙酸乙酯萃取混合物的水溶液，并用水冲洗有机萃取液。除去乙酸乙酯以得到无色油状产物。摩尔产率＝84％。
(±)5-甲基-3-溴-己酸乙酯
将三苯膦(1.1当量)加入DCM(5体积)中，并冷却至0℃。在0℃下将溴(1.1当量)加入到上述溶液中，并在该温度下搅拌10-15分钟。将(±)5-甲基-3-羟基-己酸乙酯(1当量)加入到上述的白色浆液中并搅拌30分钟。反应完成后，加入水并分离DCM层。用DCM再次萃取含水层。在真空下浓缩合并的DCM层，生成粗产物。使用己烷/乙酸乙酯对粗产物进行柱层析，生成黄色液态产物。摩尔产率＝70％。
(±)5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯
在0℃-5℃下，在30分钟内向(±)5-甲基-3-溴-己酸乙酯(1当量)的硝基甲烷(4体积)溶液中滴加DBU(1.05当量)。滴加完成后，使反应混合物的温度达到25℃-30℃，并在此温度下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入浓HCl(0.4体积)和水(15体积)的混合物中并搅拌15分钟。使用乙酸乙酯萃取反应混合物并用水冲洗合并的有机萃取液。合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，从而生成黄色油状产物。摩尔产率＝96％。
(±)3-硝基甲基-5-甲基-3-己酸
将(±)5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯(1当量)溶解于THF水溶液(THF-water)中(10体积，2∶1)，向其中加入氢氧化锂(2.5当量)并对反应混合物搅拌3-4小时。在减压下在35℃对反应物质进行浓缩以去除THF。向该水性物质中加入水(5体积)并用乙酸乙酯对其进行萃取，用浓HCl(1体积)进行酸化，并用DCM萃取。用水(10体积)冲洗该DCM层，并在减压下在35℃-40℃对其进行浓缩，以生成油状产物。摩尔产率＝85％。
(±)普瑞巴林(1)
在存在60％(w/w)湿的5％钯碳(催化剂)的条件下，将氢气鼓入(±)3-硝基甲基-5-甲基-己酸(1当量)的甲醇溶液(15体积)中。反应完成后(5-8小时)，将反应混合物通过寅式盐床层(bed)过滤，并在减压下对滤出物进行浓缩，从而生成油状/粘性固体的(±)普瑞巴林。将粗产物从热的2-丙醇/水(1∶1)(10体积)中结晶，从而得到白色固体产物。摩尔产率＝37％。
(S)5-甲基-3-羟基-己酸乙酯
酶还原
在25℃-30℃下，将马利干酵母粉(200倍w/w)加入水(800体积)和烯丙醇(5.9体积)混合物中。搅拌24小时后，加入5-甲基-3-氧代-己酸乙酯。再持续搅拌24小时后，通过寅式盐床层(bed)对反应混合物进行过滤，使用乙酸乙酯(4×80体积)对滤出物进行萃取，并在真空下除去该溶剂，从而生成无色的油。摩尔产率＝50％；对映异构体过量＞99％。
化学还原
在氮气氛下，将[(S)Ru(BINAP)Cl2]2.NEt3(0.00046当量)加入甲醇(8体积)中，并加入浓HCl(0.005体积)。向上述浆液中加入5-甲基-3-氧代-己酸乙酯，并在40℃和50psi下进行氢化作用。反应完成后，对反应物进行过滤并浓缩，从而得到无色油状产物。摩尔产率＝66％。对映异构体过量＞99％。
(R)5-甲基-3-溴-己酸乙酯
向DCM(5体积)中加入三苯膦(1.1当量)，并使其冷却至0℃。在0℃下，向上述溶液中加入溴(1.1当量)，并在该温度搅拌10-15分钟。向上述白色浆液中加入(S)5-甲基-3-羟基-己酸乙酯(1当量)，并搅拌30分钟。反应完成后，加入水并分离DCM层。使用DCM再次萃取含水层，并在真空下除去合并的DCM层，生成粗产物。使用己烷/乙酸乙酯对粗产物进行柱层析，生成黄色液态产物。摩尔产率＝73％。对映异构体过量＞99％。
(S)5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯
在0℃-5℃下，在30分钟内向(R)5-甲基-3-溴-己酸乙酯(1当量)的硝基甲烷(4体积)溶液中滴加DBU(1.05当量)。滴加完成后，使反应混合物的温度达到25℃-30℃，并在此温度下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入浓HCl(0.4体积)和水(15体积)的混合物中并搅拌15分钟。使用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取并用水冲洗合并的有机萃取液。合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，从而生成黄色油状产物。摩尔产率＝96％；对映异构体过量＝99％。
(S)3-硝基甲基-5-甲基-3-己酸
将(S)5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯(1当量)溶解于THF的水溶液中(10体积，2∶1)，向其中加入氢氧化锂(2.5当量)并对反应混合物搅拌3-4小时。通过TLC监测该反应。在反应末期，在减压下在35℃下对反应物质进行浓缩以去除THF。向该物质的水溶液中加入水(5体积)并用乙酸乙酯萃取，用浓HCl(1体积)进行酸化并使用DCM对其进行萃取。用水(10体积)冲洗该合并的DCM层。在减压下在35℃-40℃对其进行浓缩，以生成油状产物。摩尔产率＝85％；对映异构体过量＞99％。
普瑞巴林(2)
在存在60％(w/w)湿的5％钯碳(催化剂)的条件下，将氢气鼓入(S)3-硝基甲基-5-甲基-己酸(1当量)的甲醇(15体积)溶液中。反应完成后(5-8小时)，将反应混合物通过寅式盐床层(
Figure BPA00001208018800271
bed)过滤，并在减压下对滤出物进行浓缩，从而生成油状/粘性固体的普瑞巴林。使粗产物从热的2-丙醇/水(1∶1)(10体积)中结晶，从而得到白色固体产物。摩尔产率＝35％；对映异构体过量＞99％。HPLC纯度＝99.6％.
1H NMR光谱(D2O+1滴DCl)ppm：2.87(d，J＝6.3Hz，2H)；2.34(m，2H)；2.08(m，1H)；1.48(m，1H)；1.08(t，J＝7.2Hz，2H)；0.73(d，J＝6.6Hz，3H)；0.71(d，J＝6.6Hz，3H)。
质谱(电喷雾电离)：(M+H)+160.2；(M-H2O+H)+142.2。
(R)5-甲基-3-三氟甲烷磺酰基-己酸乙酯的理论制备方法
在-78℃下在N2气氛下向(R)5-甲基-3-羟基-己酸乙酯(1当量)的DCM(10体积)溶液中加入吡啶(5当量)。随后，逐滴加入Tf2O(2当量)，并在-78℃下再搅拌该混合物20分钟，随后升温至0℃，并且再搅拌2-3小时。通过TLC监测该反应。在反应完成后，用DCM稀释该混合物，并用0.1M的HCl冲洗然后用水冲洗。该有机组分经MgSO4干燥、过滤并在真空下除去溶剂，从而生成粗产物。使用己烷/乙酸乙酯对粗产物进行柱层析，从而生成产物。
(S)5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯的理论制备方法
在0℃-5℃下在30分钟内向(R)5-甲基-3-三氟甲烷磺酰基-己酸乙酯(1当量)的硝基甲烷(4体积)溶液中滴加DBU(1.05当量)。滴加完成后，使反应混合物的温度达到25℃-30℃，并在此温度下搅拌混合物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入浓HCl(0.4体积)和水(15体积)的混合物中，并搅拌15分钟。用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取并用水冲洗合并的有机萃取液。有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，从而生成产物。

Claims (63)

1.一种包含选自如下的一个或多个步骤的方法：
(a)4-甲基-2-戊酮(I)与化合物X-G反应从而生成酮中间体(II)
Figure FPA00001208018700011
和/或
(b)将所述酮中间体(II)还原成羟基中间体(III)：
Figure FPA00001208018700012
和/或
(c)用基团Y代替中间体(III)的羟基从而生成中间体(IV)，或活化所述中间体(III)的羟基从而生成中间体(V)：
Figure FPA00001208018700013
和/或
(d)在碱存在的条件下，使中间体(IV)或(V)与硝基甲烷反应从而生成硝基衍生物(VI)：
其中，
X是合适的离去基团，诸如卤素、烷氧基、-O-酰基、硫基或磺基，
G是羧酸基或容易转化成羧酸基的官能团，
Y是诸如卤素基团的离去基团，并且
Z是能够增强作为离去基团的羟基的能力的任何基团，例如酰基或磺酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，包括将所述酮中间体(II)还原成所述羟基中间体(III)。
3.根据权利要求2所述的方法，包括将所述酮中间体(II)不对称还原成所述羟基中间体(III)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，用于制备外消旋普瑞巴林(1)或(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，G是手性的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述基团G是羧酸酯基、腈基、苯基、噁嗪基、可选地被保护的醛基或酮基、烯基、噁唑基、噁唑啉基、原酸酯基、硼烷基或二硼烷基、硝基、羟基或烷氧基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述基团G是由式-CO2R1表示的羧酸酯基，其中R1选自可选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或甲硅烷基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，R1是可选地被取代的烷基或芳基烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，R1是甲基、乙基或苄基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，R1是乙基。
11.根据权利要求7或8所述的方法，其中，R1是手性的。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，X选自卤素基团、或可选取代的烷氧基或-O-酰基。
13.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中，X是-OR1。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，Y选自-Cl、-Br或-I。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，Z选自-SO2R2、-SO2OR2、-NO2、-COR2、-P(＝O)(OR2)2或-B(OR2)2基，其中每个R2独立地选自氢、卤素、或可选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，并且其中任何两个R2基可与其连接的原子一起形成环。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，Z选自-SO2R2或-SO2OR2基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，R2独立地选自卤素、或可选地被选自-F、-Cl、-Br或-NO2中的一个或多个基团所取代的烷基、芳基或芳基烷基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，-OZ选自甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟乙基磺酸酯基、全氟丁基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，在碱存在的条件下，使4-甲基-2-戊酮(I)与所述化合物X-G反应。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述碱是氢化钠。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，用选自硼氢化物、氰基硼氢化物、二硼烷或另外的氢化物还原剂中的还原剂将所述酮化合物(II)还原成所述羟基化合物(III)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述还原剂是硼氢化钠。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，涉及将酮中间体(II)不对称还原成羟基中间体(III)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述不对称还原是还原成羟基中间体(IIIa)：
25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述不对称还原是还原成羟基中间体(IIIb)：
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中，所述不对称还原是通过使用酶来实现的。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述酶是面包酵母。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述面包酵母为马利型。
29.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中，所述不对称还原通过利用催化氢化作用实现。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述催化剂是钌配合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述催化剂是[(S)Ru(BINAP)Cl2]2.NEt3。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，还包括将羟基中间体(IIIa)与羟基中间体(IIIb)分离。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述分离是对映异构体的分离。
34.根据权利要求32所述的方法，其中，G是手性的并且所述分离是非对映异构体的分离。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中，中间体(IV)通过经由SN2用Y-基代替活化的羟基而由中间体(III)生成。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述羟基在原位被活化。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中，Y是卤素且中间体(IV)利用Y2和Rx 3P、或利用HY、PY3、PY5、N-卤代琥珀酰亚胺或SOY2而由中间体(III)生成，其中每一个Rx独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，每一个上述基团可以可选地被取代，并且每一个上述基团的碳骨架中可以可选地包括一个或多个N、O或S杂原子。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中，Y是卤素且中间体(IV)利用偶氮二羧酸酯、烷基卤化物以及Rx 3P由中间体(III)生成，其中每一个Rx独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，每一个上述基团可以可选地被取代，并且每一个上述基团的碳骨架中可以可选地包括一个或多个N、O或S杂原子。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中，中间体(IVa)由中间体(IIIa)生成：
Figure FPA00001208018700061
40.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中，中间体(V)由中间体(III)生成。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，中间体(Va)由中间体(IIIb)生成：
Figure FPA00001208018700071
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中，在步骤(d)中使用的所述碱是有机碱，诸如碱金属醇盐、或叔胺诸如DBU、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、DBN、或DMAP、或无机碱，诸如碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，在步骤(d)中使用的所述碱是DBU。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中，所述硝基衍生物(VIa)由中间体(IVa)生成：
45.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中，所述硝基衍生物(VIa)由中间体(Va)生成：
Figure FPA00001208018700073
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，还包括：
(e)使基团G转化成羧酸基或其盐；和/或
(f)将所述-NO2基还原成-NH2基或其盐。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述基团G是由式-CO2R1表示的羧酸酯基，其中R1选自可选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或甲硅烷基，并且其中所述羧酸酯基或其盐通过水解产生。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，使用LiOH来水解所述酯。
49.根据权利要求46至48中任一项所述的方法，其中，步骤(f)在步骤(e)后进行。
50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法，其中，通过利用催化氢化作用将所述-NO2基还原成-NH2基。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述催化剂为Pd/C。
52.一种用于制备(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)的方法，包括使通过根据前述权利要求中任一项所述的方法制备的外消旋普瑞巴林(1)进行拆分。
53.一种化合物，选自：
Figure FPA00001208018700081
Figure FPA00001208018700091
或它们的盐、互变异构体、或立体异构体，其中G、Y和Z如在前述权利要求中任一项中所定义。
54.通过根据权利要求1至52中任一项所述的方法制备的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
55.对映异构体纯的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
56.通过根据权利要求1至52中任一项所述的方法制备的对映异构体纯的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
57.一种药物组合物，包含根据权利要求54至56中任一项所述的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
58.在医药中使用的根据权利要求54至56中任一项所述的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
59.根据权利要求58所述的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸，用于治疗或预防癫痫症、疼痛、神经性疼痛、脑缺血、抑郁症、精神病、纤维肌痛或焦虑症。
60.根据权利要求54至56中任一项所述的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸在制备用于治疗或预防癫痫症、疼痛、神经性疼痛、脑缺血、抑郁症、精神病、纤维肌痛或焦虑症的药物中的应用。
61.一种用于治疗或预防癫痫症、疼痛、神经性疼痛、脑缺血、抑郁症、精神病、纤维肌痛或焦虑症的方法，包括向有需要的患者给予治疗或预防有效量的根据权利要求54至56中任一项所述的(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述哺乳动物是人类。
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