CN106488906A - β‑取代的γ‑氨基羧酸的制备方法 - Google Patents

β‑取代的γ‑氨基羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及β‑取代的γ‑氨基羧酸的制备，所述β‑取代的γ‑氨基羧酸优选对映体富集的或者甚至对映体纯的形式，所述方法包括通式的β‑取代的γ‑硝基二羧酸酯或β‑取代的γ‑硝基二羧酸盐向β‑取代的γ‑硝基羧酸的一锅法转化，和随后的γ‑硝基向胺基的还原。特别地，本发明涉及(S)‑普瑞巴林的制备。此外，还描述了对映体富集的β‑取代的γ‑氨基羧酸和β‑取代的γ‑氮酸盐羧酸盐的生成。

Description

β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法
本发明涉及β-取代的γ-氨基羧酸的制备，所述β-取代的γ-氨基羧酸优选为对映体富集的或者甚至为对映体纯的形式。特别地，本发明涉及(S)-普瑞巴林的制备。
(S)-普瑞巴林的化学名为(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸或(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，也被称为(S)-γ-氨基β-异丁基丁酸或(S)-3-异丁基GABA。它具有下列化学结构(S-IV*)
(S)-普瑞巴林是一种用于神经性疼痛的抗痉挛药，用作成人伴有或没有继发全身发作的部分发作的辅助疗法。它也被发现对泛焦虑症(GAD)有效，并被欧盟和俄罗斯批准用于此用途(截至2007)。(S)-普瑞巴林由辉瑞上市销售，商品名为乐瑞卡。它有效治疗慢性疼痛的某些原因，例如纤维肌痛，其他原因则不然。它被认为具有较低的滥用可能性，和即使误用也有限的依赖倾向，但在美国归入附表V药物。
外消旋的普瑞巴林首先报道于Synthesis(1989，S.953)。所报道的合成过程包含硝基甲烷向2-烯酸乙基酯的加成，以及所生成的硝基酯用钯碳催化剂还原。随后用氢氯酸水解，得到外消旋的普瑞巴林，为盐酸盐。外消旋普瑞巴林的游离碱是通过离子交换色谱法制备的。
US5,637,767中报道了一种替代过程，采用异戊醛与丙二酸二乙酯的缩合。所生成的2-羧基-2-烯酸与一种氰化物源反应，具体为氰化钾，随后的产物用KOH水解，得到氰基酸的钾盐，就地利用海绵镍氢化，并且用乙酸中和，得到外消旋的普瑞巴林。
US2005/0043565中报道了制备外消旋普瑞巴林盐酸盐的另一种替代方法。该过程包括异戊醛与膦酰乙酸三乙酯之间的维悌希-霍纳反应，得到2-烯酸乙酯。硝基甲烷加成、随后用阮内镍氢化，得到内酰胺，再用氢氯酸水解，生成氨基酸的盐酸盐。该途径得到盐酸盐而非游离碱，因此使额外的转化成为必要。
上述合成不仅需要较长的反应时间和/或较多的反应步骤，经常得到较低收率或纯度的产物，而且还具有下列缺点：
-非立体选择性合成，需要额外的步骤和原料来拆分外消旋物，以及处置非所需的(和不可回收的)对映体。进而，拆分试剂的回收可能是费事的。
-油性中间体，因而难以纯化。
-毒性试剂的使用，例如KCN，需要谨慎操作和处置，以免污染。
-维悌希-霍纳反应的采用，需要额外的步骤来制备维悌希-霍纳试剂，并产生大量的废弃物。
-不纯的普瑞巴林HCl盐的生成，需要额外的纯化步骤和从盐向游离碱的转化。
近来，也有方法使对映体富集或纯的(S)-普瑞巴林的制备成为可能:
-WO2006/110783公开了三种不同的得到(S)-普瑞巴林的途径，分别包含(a)一种硝基二羧酸酯(VI)的还原，
随后水解/脱羧，(b)该硝基二羧酸酯(VI)的脱羧，随后还原/水解，和(c)该硝基二羧酸酯(VI)的还原/内酰胺化，随后水解/脱羧，之后内酰胺开环。
-WO2009/081208和US2010/0324139的方法都依赖于5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯在碱性条件下的水解和随后的氢化。
-WO2009/147434描述了(S)-普瑞巴林的合成，其包括上述硝基二羧酸酯(VI)在碱性条件下的一锅法水解/脱羧，随后还原为胺。
-根据WO2011/016052，5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯经历一锅法水解/氢化，得到外消旋的普瑞巴林，然后可以按照Organic Process Research and Development(1997，p.26-38)的工艺用(S)-扁桃酸拆分。
-WO2013/076225中描述了进一步的替代选择，其包括经由硝基甲烷的迈克尔(Michael)加成生成硝基异噁唑(VII)
所述硝基异噁唑(VII)水解并还原，或者先还原再水解，得到(S)-普瑞巴林。
所有上述方法都具有重大的缺陷，例如收率或纯度低、反应时间长和/或反应步骤多。这些合成法的其他缺点包括使用昂贵的试剂和/或催化剂，原子经济性低，并且生成大量的废弃物(例如醇的溴化，使用PPh3和BR2，如WO2009/081208所述)；柱色谱纯化对大规模生产而言是不可行的；安全问题(例如NaH的使用)。
而且，有些所述反应已被发现缺乏再现性：
特别地，WO2009/147434指出，使用30％HCl(8.7当量)进行硝基二羧酸酯(VIII)的水解/脱羧，硝基酸(IX)的收率可达85-90％。
不过，一旦重复，发现反应在7h后仍然是不完全的(HPLC：18％的产物IX，70％的中间体，10％的原料VIII)，并且还有副产物生成━二羧酸(X)。14小时后，反应完成，得到(IX)与(X)的46:54混合物(据1H NMR光谱检测)，收率仅为38％(据定量HPLC检测)。
在WO2011/016052中，报道了将略有不同的硝基二羧酸酯(XI)用47％HBr处理，在两天的反应时间后得到硝基酸(IX)，为固体(收率未明确)。
意外的是，重复上述条件在16h内完成反应，但是没有得到所需产物(应当为一种油)，仅仅得到二羧酸副产物(X)，为白色固体。
WO2006/110783描述了硝基二羧酸酯(XI)的Krapcho反应，在5h内能够得到相应的硝基酯(XII)(收率未明确)。
将WO2006/110783所述条件应用于相应的甲基酯(VIII)，得到硝基酸(IX)，收率仅为38％(据定量HPLC测定)。不过，该反应的缺点不仅是收率低，而且需要一步额外的反应步骤(酯基的水解)。
在一种略有不同的方案中，WO2008/117305描述了外消旋梅尔德拉姆(Meldrum)氏酸衍生物(XIII)的一锅法水解/脱羧，即用pTsOH的甲苯溶液处理，得到硝基羧酸(IX)，收率86％。
将该反应应用于相应的甲基酯(VIII)的尝试失败了。这种合成策略的其他缺陷有梅尔德拉姆氏酸衍生物的成本高，以及这种反应不是立体选择性的，以致不得不除去和处理所不需要的对映体。
因此，式(VI)化合物的水解/脱羧是非常困难的，由于在硝基-烷基上发生显著的副反应，导致收率的损失和/或产物的污染。上述问题在试图再现文献工艺时明显确认了这一事实。
为此原因，本发明所要解决的问题是提供一种改进的一类β-取代的γ-氨基羧酸，特别是(S)-普瑞巴林的制备方法。
这一问题已经为根据权利要求1的方法所解决。优选的实施方案是从属权利要求的主题。
在第一方面，本发明涉及通式(I)的β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法,
所述方法包括通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸盐向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一锅法转化，
和随后的γ-硝基向胺基的还原。
(II)向(III)的一锅法转化包括用0.2至10当量的强布朗斯台德酸S处理(II)，反应条件为使用羧酸C作为溶剂，在1至15当量水的存在下，温度在90℃与120℃之间，浓度小于1M。
强布朗斯台德酸S的pKa优选为<0。
羧酸C是一种脂族羧酸，熔点为<25℃，优选地是C1-至C3-烷基羧酸，特别是AcOH。
更低的反应温度一般会延长反应时间，并可能因转化不完全导致收率损失，而更高的温度可能导致产物分解。
在(II)向(III)的一锅法转化之后可以直接进行还原，或者在这两步反应之间可以存在一些其他步骤。很多还原硝基为胺的工艺都是本领域熟知的，本领域技术人员基于一般的技术知识能够选择适合的条件，而不影响其他官能团。例如，在很多情况下可以采用金属催化的氢化。
在上述结构和遍及本申请中，
R1选自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，且
R2和R3彼此独立地选自C1-至C12-烷基或芳基、碱金属离子或四取代的铵离子，或者R2和R3一起形成C3-至C12-烷基、烯基或芳基环结构或是碱土金属离子。
遍及本申请中，术语“烷基”表示一价饱和烃基，它可以是直链或支链的，或者包括环状部分。烷基可以是任选被取代的，和/或在其碳骨架中包括一个或多个杂原子，例如N、O或S。优选地，烷基是直链或支链的。优选地，烷基是未被取代的，并且不包括杂原子。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、环戊基、己基、环己基、庚基和环庚基。优选地，烷基是C1-C12烷基，更优选为C1-C6烷基。
遍及本申请中，术语“烯基”表示一价烃基，它包含至少一个碳-碳双键。烯基可以是直链或支链的，或者包括环状部分。烯基可以是任选被取代的，和/或在其碳骨架中包括一个或多个杂原子，例如N、O或S。优选地，烯基是直链或支链的。优选地，烯基是未被取代的，并且不包括杂原子。烯基的实例有乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、环己烯基和环庚烯基。优选地，烯基是C2-C12烯基，更优选为C2-C6烯基。
遍及本申请中，术语“炔基”表示一价烃基，它包含至少一个碳-碳叁键。炔基可以是直链或支链的，或者包括环状部分。炔基可以是任选被取代的，和/或在其碳骨架中包括一个或多个杂原子，例如N、O或S。优选地，炔基是直链或支链的。优选地，炔基是未被取代的，并且不包括杂原子。炔基的实例有乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基。优选地，炔基是C2-C12炔基，更优选为C2-C6炔基。
遍及本申请中，术语“芳基”表示一价芳族烃基。芳基可以是任选被取代的，和/或在其碳骨架中包括一个或多个杂原子，例如N、O或S。优选地，芳基是未被取代的，并且不包括杂原子。芳基的实例有苯基、萘基和吡啶基。优选地，芳基是C4-C14芳基，任选地包括杂原子，更优选为C6-C10芳基。
任选被取代的基团可以被一个或多个F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、SiR3、CN、＝O或＝S取代。
本发明的方法使通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的高效合成成为可能，收率高，步骤少。这种方法的关键特点是通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸盐向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一锅法转化，其包含水解/脱羧。
在合成中使用硝基烷的危险性主要是因为它们在碱性条件下容易转化为相应的氮酸盐阴离子。氮酸盐继而能够简单地水解为羰基化合物(称为Nef反应)。另外，主要的硝基烷是不稳定的，能够在浓无机酸中、在高温下转化为羧酸和羟胺。这些反应例如已由Edward等发表于Can.J.Chem.1971，49，3483-3501，和Eeden等发表于J.Am.Chem.Soc.1993，115，9834-9835。
就γ-硝基酸而言，已经发现用回流的AcOH/HCl处理2小时将生成相应的二羧酸(Tetrahedron：Asymmetry，2008，p.945)。而且，已有报道说磷酰基4-硝基链烷酸酯是热不稳定的，在被加热时经历连续的转化。
因而正如所预期的，简单的在高温下将通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸盐用无机酸处理将生成很多副产物。为此原因，反应条件的广泛优化是必要的，以实现本发明的方法(参见下面的实施例1和2)。
正是由于在水存在下强布朗斯台德酸S与作为溶剂的羧酸C的组合，已有可能显著减少所不需要的副产物━特别是二羧酸(XIII)和N-羟基琥珀酰亚胺(XIV)━的生成量。
一锅法水解与脱羧的准确反应途径仍然是未知的。不过，预期这种反应经由一些不同的中间体进行，最终生成(III)。
β-取代的γ-硝基二羧酸酯(II)的制备方法是公知的。例如，2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二甲基酯(XVI)可以由丙二酸二甲基酯与4-甲基-1-硝基-戊-1-烯(XV)的不对称迈克尔加成来制备(例如使用cupreidine)：
如果需要的话，皂化将得到相应的二羧酸盐。
而且，从β-取代的γ-硝基羧酸(III)向β-取代的γ-氨基羧酸(I)的转化也是公知的。例如，可以采用氢化。
上述(II)向(III)的一锅法转化当然也可以用于其他合成，且并不限于生成β-取代的γ-氨基羧酸的过程。
在本发明的优选实施方案中，R1是烷基，优选直链或支链C1-至C6-烷基。更优选地，R1是异丁基。后者可以用于普瑞巴林的制备。
在本发明的优选实施方案中，R2和R3彼此独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、Li+、K+、Na+、Cs+和NR4 +。按照另一种优选的实施方案，R2和R3一起形成环戊基或环己基环，或者联合是Mg2+。
强布朗斯台德酸S优选地选自HCl、HBr、H2SO4和烷基或芳基磺酸，例如MsOH、CF3SO3H、BsOH或pTsOH。最优选的是MsOH或H2SO4。布朗斯台德酸S的加入量的优选范围为约0.4至6.0当量。不过，如果相应地调节水含量，则反应在高于10当量的用量下也会进行。因而，可以使用较大量的布朗斯台德酸S，只要也增加水和/或溶剂的量，但是这在经济上和生态上是不太优选的，并且也可能引起收率下降。
在特别优选的实施方案中，使用0.5至6.0当量的MsOH或者0.4至2.5当量的H2SO4作为强布朗斯台德酸S。
在优选的实施方案中，(II)向(III)的一锅法转化是在5至10当量的水的存在下进行的，更优选6至10当量水，其中约8当量为最佳。通过加入少量的水，收率得以进一步提高。
在优选的实施方案中，(II)向(III)的一锅法转化是在0.3至1M的浓度下进行的，更优选0.4至0.6M，最优选约0.5M。在这种低浓度下，副产物的生成显著减少了。
优选地，(II)向(III)的一锅法转化是在90℃与110℃之间的温度下进行的。120℃以上的温度也可能是可行的，这取决于底物，但是可能引起稳定性问题，因而降低收率。
最优选的条件包含约2.5当量的强布朗斯台德酸S，约8当量的水，和约0.5M的浓度。
在优选的实施方案中，本发明的方法应用于对映体富集的、更优选对映体纯的原料。
遍及本申请中，如果化合物包含两种对映体的比例为60:40至40:60，优选约50:50，那么它是“外消旋”的。
遍及本申请中，如果化合物包含超过60％的两种对映体之一，那么它是“对映体富集”的。
遍及本申请中，如果化合物包含超过95％或以上的两种对映体之一，优选98％或以上，更优选99％或以上，那么它是“对映体纯”的。
在优选的实施方案中，制备了对映体富集的、更优选对映体纯的(S)-普瑞巴林(S-IV*)。为此目的，将由水解/脱羧所得到的取代的γ-硝基羧酸(S-IX*)进一步还原为相应的γ-氨基羧酸。
为了获得对映体富集的━或者甚至对映体纯的━终产物(I*)，预先采用若干可能的反应序列。例如，有可能由不对称迈克尔加成反应得到对映体富集的β-取代的γ-硝基二羧酸酯(II*)。或者，也有可能制备β-取代的γ-氨基羧酸(I)的外消旋形式，随后拆分外消旋物。
现已发现，代替或者除了使用对映体富集的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或二羧酸盐(II*)，β-取代的γ-硝基羧酸(III)━或(III*)，同样如此━的皂化提供了(进一步)增加一种对映体的对映体过量的手段。
因此，在另一方面，本发明还涉及通式(I*)的对映体富集的β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法,
所述方法包括通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的成盐，以得到相应的通式(V*)的对映体富集的β-取代的γ-硝基羧酸盐，和随后的结晶或沉淀。
在这种反应中，通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸是外消旋的或对映体富集的。如果使用外消旋的γ-硝基羧酸，那么为了得到对映体富集的盐，必须采用一种手性碱。另一方面，就对映体富集的γ-硝基羧酸而言，如果都使用手性或非手性碱制备的话，则提高了盐的对映体比。
在这种反应中，R1选自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基。优选地，R1是烷基，优选直链或支链C1-至C6-烷基。更优选地，R1是异丁基。
M是碱金属阳离子、碱土金属阳离子或有机胺。有机胺可以是伯胺、仲胺、叔胺或季胺，并且可以进一步是手性或非手性的。优选地，M选自Li+、K+、Na+、Cs+、Mg2+(在这种情况下，每个M存在两个硝基羧酸根)、NH4 +、NR4 +和HNR3 +。
一般而言，成盐可以使用非手性胺、手性胺或无机碱来进行。适合的试剂包括但不限于：二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二乙胺、正丙胺、二异丁胺、二苄胺、3-苯基-1-丙胺；(S)-3-甲基-2-胺、(S)-3,3-二甲基-2-胺、(S)-1-环己基-乙胺、辛可宁、奎尼定；Mg(OH)2、Ca(OH)2、KOtBu、KOH、K2CO3、NaOMe、NaOAc·3H2O、Na-2-乙基己酸盐、NaOH、Na2CO3。(参见实施例3)。最满意的结果由使用三乙醇胺、二苄胺、NaOH、奎尼定、(S)-1-环己基-乙胺、二异丙胺和叔丁胺得到。
因此，在优选的实施方案中，成盐使用选自三乙醇胺、二苄胺、NaOH、奎尼定、(S)-1-环己基-乙胺、二异丙胺和叔丁胺的碱来进行。
通常，皂化使用约1当量的碱。不过，该反应的一个主要问题是γ-硝基羧酸盐的不稳定性，其容易经历连续转化为相应的N-羟基琥珀酰亚胺(XIV)。因此，这些盐不应当被贮存在高温下，并且应当立即用于氢化步骤。
令人惊奇地，现已发现将β-取代的γ-硝基羧酸(III)用2当量或以上的强碱例如KOH或NaOH处理，得到相应的氮酸盐(XXI)。
如实施例4所示，对映体过量没有因二盐的生成而提高。不过，纯度显著地从79％提升至>90％。另外，这些盐在室温下是非常稳定的。
因此，在单盐的生成提升了硝基酸(III)的对映体过量之后，出于稳定性原因和/或纯度的额外提升，单盐应当被转化为相应的二盐。
因此，在优选的实施方案中，通过用选自NaOH和KOH的强碱处理进一步将羧酸盐(V*)转化为通式(XXI*)的氮酸盐。
优选地，通式(I)的β-取代的γ-氨基羧酸的合成采用本发明的一锅法水解/脱羧以及成盐。
因此，在优选的实施方案中，本发明的方法包括通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸盐向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一锅法转化，以及从通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸到相应的通式(V*)的对映体富集的β-取代的γ-硝基羧酸盐的成盐。
更优选地，β-取代的γ-硝基羧酸盐(V*)被进一步转化为相应的氮酸盐(XXI*)。
本发明的方法特别适合于(S)-普瑞巴林的制备：即使2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二烷基酯可能最初是从4-甲基-1-硝基-戊烯通过不对称迈克尔加成制备的，也需要纯化步骤得到高质量的普瑞巴林。由于2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二烷基酯是一种油，通过结晶来纯化是不可能的，使得硅胶柱色谱成为必要，但其不适合于大规模。5-甲基-3-(硝基甲基)己酸也是一种油。
因而，只有本发明的形成相应的硝基羧酸盐的成盐使得通过结晶来纯化成为可能。
或者，也有可能在合成的后续阶段进行对映体分离或者提升对映体纯度。例如，可以对普瑞巴林进行重结晶处理。
在另一方面，本发明还涉及通式(V*)的对映体富集的β-取代的γ-硝基羧酸盐
在(V*)中，R1选自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，M是碱金属阳离子、碱土金属阳离子或有机胺。有机胺可以是伯胺、仲胺、叔胺或季胺，并且可以进一步是手性或非手性的。
优选地，R1是烷基，优选直链或支链C1-至C6-烷基。更优选地，R1是异丁基。
优选地，M选自Li+、K+、Na+、Cs+、Mg2+(在这种情况下，每个M存在两个硝基羧酸根)、NH4 +、NR4 +和HNR3 +。
在另一方面，本发明还涉及通式(XXI*)的对映体富集的β-取代的γ-氮酸盐羧酸盐
在(XXI*)中，R1选自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，M是碱金属阳离子、碱土金属阳离子或有机胺。有机胺可以是伯胺、仲胺、叔胺或季胺，并且可以进一步是手性或非手性的。
优选地，R1是烷基，优选直链或支链C1-至C6-烷基。更优选地，R1是异丁基。
优选地，M选自Li+、K+、Na+、Cs+、Mg2+(在这种情况下，每个M存在两个硝基羧酸根)、NH4 +、NR4 +和HNR3 +。
在优选的实施方案中，对映体富集的β-取代的γ-硝基羧酸盐(V*)和对映体富集的β-取代的γ-氮酸盐羧酸盐(XXI*)分别是对映体纯的。
在另一方面，本发明涉及对映体富集的β-取代的γ-硝基羧酸盐(V*)和对映体富集的β-取代的γ-氮酸盐羧酸盐(XXI*)的用途，分别用于通式(I*)的对映体富集的β-取代的γ-氨基羧酸的制备。
因此，就本文所述本发明的所有方法和用途、以及本发明的β-取代的γ-硝基羧酸盐和β-取代的γ-氮酸盐羧酸盐而言，优选的取代基是相同的。
下列实施例进一步阐述本发明，它们不被解释为限制性的：
实施例1：2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二甲基酯(XVI)的一锅法水解和脱羧的优化
参见下表1a-1b。
由于之前的令人不满意的结果(条目1-2)，对一锅法水解/脱羧开展了广泛研究。在WO2009/147434中描述了始于HCl水溶液的反应的优化(条目3)。为了减少XVII的生成，通过使用AcOH作为溶剂来降低水的用量，并且也减少HCl的用量(条目4、5)。HCl量从6轻微增加至8对结果没有改进。通过使用更浓的HCl来进一步降低水量(条目6和7)，提高了IX:XVII之比，但是在条目7中观察到不完全的反应(HPLC：44％的产物，含有10％的XVI)。增加反应温度至110℃显著加速了反应，尽管浓度和水量降低了(对比条目8与条目6-7)。在仅使用2.5当量HCl时(条目9)，反应速率达到极限，并且观察到很低的转化率(HPLC：5％的产物)。
为了研究在水量不变的情况下酸量的影响，使用MsOH作为强酸S。始于2.5当量，IX:XVII之比提高了，但是也观察到约10％的酰亚胺XVIII(条目10和11)。尽管用10当量水的反应是在110℃下进行的，也仅得到不到10％的XVII。在不同量MsOH和水的存在下，在90℃下没有副产物生成(条目12、13和14)，不过需要更长的反应时间(1天)。在这些条件下(90℃，8当量水，0.5M)，当使用4-6当量MsOH时能够观察到XVII(对比条目14与条目18和19)。即使用较低量MsOH(0.5-1.0当量)的反应是在较高温度(110℃)下进行的，仍然没有生成XVII(对比条目14与条目15和16)。在用2当量MsOH在110℃下进行反应时达到极限(对比条目15与17)，其中有XVII生成。显然，酸量(0.5-2当量)和温度影响着反应速率：越高则越快(条目15-17关于酸量，条目11-12关于温度)。使用超过3.5当量MsOH(条目18-19)不会显著改变反应速率。用0.5-4当量MsOH能够得到所需产物，收率>80％(条目15-18)。最初的优化显示，XVII和XVIII的生成能够被有利地抑制。
为了获得更完善的工艺，进行了田口实验(L9组；见表2)(条目20-28)。考虑了四种因子(酸量(A)，浓度(C)，水量(W)，温度(T))，各考虑了3种水平。
表2：
单元 MsOH(eq) 水(eq) T(℃) 浓度(M)
1 2.5 6 90 0.25
2 3.0 8 100 0.5
3 3.5 10 110 1.0
就大多数情况而言，反应的收率高(>83％)，条目24除外。就条目25和28而言，得到低收率，原因是反应不完全(分别为15％和13％，据1H NMR测定)。如条目20、25和27所示，在90℃下需要长的反应时间。如果反应是在高浓度下进行的(1.0M；条目22、23和27)，则总有XVII生成，在低浓度下从未观察到(0.5M；条目20、24和28)。在条目21中获得最佳收率，其中使用了2.5当量的MsOH。
在对这些结果进行统计学分析后，下列显著的过程参数得以确定：
-影响反应速率的因子：T>C>W>A
-影响收率的因子：A>W>C>T
-影响XVII量的因子：C>A>W>T
所以，反应条件为MsOH(2.5当量)、水(8当量)、0.5M和110℃应当提供最高的收率。
还进行了确认实验(条目29，用外消旋底物，和条目30，用对映体富集的底物)，以验证从过程参数设计得到的最优过程参数。
在相同条件下使用迈克尔加合物扩大经济规模(条目31-32)，得到产物IX，2步(迈克尔加成和水解/脱羧)收率约70％。再次显示出浓度越高副产物生成越多(条目31)。
为了获得更高的性价比，用H2SO4代替MsOH(条目33-43)。如果水量非常低，则仅仅生成副产物(1.2当量，条目33)。用H2SO4采用MsOH所发现的最佳条件(条目34)，有7％的XVII生成。为了评价各因子(A、W和T)，再次进行实验设计(条目36-39)。
根据统计学分析建立最佳条件(1.2当量H2SO4，8当量水，100或110℃，条目40和41)。这得到产物IX，2步(迈克尔加成和水解/脱羧)收率超过80％，高于MsOH(对比条目41与条目32)。当使用较少H2SO4(0.4当量)时，反应时间延长了(条目42)，但是得到几乎相同的结果(对比条目41与42)。使用所回收的AcOH(含有～5.8％水)，反应成功地发生了，得到产物IX，HPLC收率高达94％(条目43)。
总之，发现使用MsOH(0.5-6.0当量)和H2SO4(0.4-2.5当量)能够成功地进行XVI的一锅法水解和脱羧反应。不过，为获得满意结果需要使用大量的水(6-10当量)。
反应速率和产物比主要受反应温度(110℃)和浓度(0.5M)的影响。当应用这种完善的工艺时，仅仅生成了所需产物IX，收率高达94％，就一个步骤而言(使用纯的XVI)，或者两步收率70-87％(使用粗的XVI)。
实施例2：2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二钾盐(XIX)的一锅法水解和脱羧的优化
在二羧酸盐XIX的情况下，当使用4-6当量的MsOH时，仍然观察到4-11％的XVII。使用少量MsOH(1-3当量)，观察到12-100％的副产物，主要为XVIII。
就对映体富集的原料而言，没有观察到对映体比例的减损。
实施例3：5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(IX)的皂化，使用各种碱
参见下表3a-3b。
在所有情况下，使用1当量碱进行XX*单盐的结晶或沉淀过程对于对映体的分离具有实质性影响。对映体过量从86％ee提升至>90％ee。尤其是，(IX*)与NaOH(条目6)、二异丙胺(条目15)和(S)-1-环己基-乙胺(条目12)的成盐观察到了最佳结果。
对映体过量提高至99％ee(条目15)。不过，有些盐的纯度低于原料，并且据HPLC观察XVIII是主要的副产物。这些结果似乎提示有单盐的稳定性问题。
相比之下，其他盐的纯度提升了。不过，这些盐在长期贮存后也降解为XVIII。因此，这些盐应当立即用于氢化。
实施例4：用2当量强碱处理5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(IX)
表4:
(仅显示沉淀条件；通过将有机层萃取并浓缩，制得起始物料)
如表4所示，二盐形成没有提高对映体过量。不过，纯度从79％显著提升至>90％。另外，这些盐在室温下是非常稳定的。
实施例5：4-甲基-1-硝基-戊-1-烯的合成
在0℃下，将10M NaOH水溶液(9ml，90mmol，1equiv.)滴加到异戊醛(9.70ml，90mmol，1equiv.)与硝基甲烷(4.90ml，90mmol，1equiv.)的EtOH(150ml)溶液中。10min后，反应混合物升温至室温。4h后，观察到淡黄色泡沫。然后，缓慢加入乙酸(5.2ml，90mmol，1equiv.)，随后加入水(50ml)。水层用MTBE萃取(2×50ml)。萃取液用水洗涤，直至洗液的pH为6。有机层经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器中浓缩，得到3-甲基-1-(硝基甲基)-丁醇的淡黄色粗油(GC纯度：97.5％)，其未经进一步纯化即用于下一步。
在0℃下，向3-甲基-1-(硝基甲基)-丁醇(1equiv.)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入MsCl(7ml，90mmol，1equiv.)。然后滴加三乙胺(25ml，180mmol，2equiv.)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，随后在分液漏斗中倾倒至冷的10％HCl溶液(30ml)中。分离有机层，用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器中浓缩。使残余物穿过短硅胶柱(洗脱剂：5％Et2O的环己烷溶液)，得到4-甲基-1-硝基-戊-1-烯，为黄色的油，2步收率78-81％(GC纯度：98.5％)。
实施例6：4-[(R)-(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-羟基甲基]喹啉-6-醇(Cupreidine)的合成
在N2-气氛下，将十二烷硫醇(9.6ml，40mmol，2.0equiv.)溶于DMF(40ml)。加入KOtBu(4.5g，40mmol，2.0equiv.)(放热性)。将所得白色混悬液搅拌5-10min。一次性加入奎尼定(6.49g，20mmol，1.0equiv.)。将所得黄色混悬液加热至110℃达7h，用HPLC监测。冷却至室温后，用饱和NH4Cl(100ml，pH＝8-9)使反应停止。有机溶液用CH2Cl2萃取(2×70ml)。合并的有机层用1N HCl(100ml)萃取。水层用环己烷(40ml)洗涤，以除去十二烷硫醇和甲基十二烷硫醇化物。将水层的pH用30％NaOH调节至7.5-8，然后用CH2Cl2萃取(2×100ml)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器中完全浓缩，得到粗产物的橙色油。将该粗产物溶于CH2Cl2(100ml)，用盐水洗涤(2×50ml)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器中完全浓缩，得到橙色残余物。然后将残余物溶于1N NaOH(80ml)。加入氯化钠(15g)和水(20ml)。搅拌30min后，加入2N HCl(35ml)，调节pH至9.0-9.5。将米色混悬液在室温下搅拌3h，然后过滤。滤饼用水洗涤(3×10ml)。在60℃真空下干燥18h后，得到cupreidine的米色粉末，收率85％(HPLC-纯度：85.9％，以及二氢cupreidine 11.8％)。
实施例7：(S)-(3-甲基-1-硝基甲基-丁基)-丙二酸二甲基酯(VI)的合成
在-15℃下，向4-甲基-1-硝基-戊-1-烯(13g，100mmol，1equiv.)的MTBE溶液(50ml，2M)中加入催化剂cupreidine(2.8g，9mol％)和丙二酸二甲基酯(13ml，103mmol，1.03equiv.)。在-10℃下搅拌所得混合物，用GC监测。40h后，加入2M HCl(40ml)。产物用甲苯萃取(2×40ml)。合并的有机层用水(40ml)洗涤，在旋转蒸发器中浓缩，得到粗的VI，为黄色的油(86％ee，HPLC-纯度：97.3％)。
含有upreidine的含水相用NaOH小片和32％HCl调节pH至8.5-9.0。过滤催化剂，并干燥。得到淡黄色粉末，收率91％(HPLC-纯度：85.1％，以及二氢cupreidine 12.5％)。
实施例8：(3-甲基-1-硝基-甲基-丁基)-丙二酸二钾盐(XIX)的合成
将KOH(1.60g，28mmol，3.5equiv.)在水(2ml)与MeOH(32ml)中的溶液连续引入到VI(2.04g，8mmol，1equiv.)的MeOH(4ml)溶液中。所得混合物在室温下搅拌16h。在旋转蒸发器中浓缩反应，得到黄色粘性固体。向该固体缓慢加入丙酮(15ml)和MeOH(4ml)。得到淡黄色固体，过滤，得到XIX，收率95％(HPLC-纯度：88.0％)。
实施例9：(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸((S)-IX)的合成
MsOH:
向XVI(86.5％ee，13.10g，50mmol，1equiv.)的AcOH(100ml)溶液加入MsOH(8.20ml，125mmol，2.5equiv.)和水(7.20ml，400mmol，8equiv.)。将该混合物加热至110℃，用HPLC监测。8h后，反应混合物用水(50ml)和饱和NaCl(50ml)稀释。产物用甲苯萃取(2×80ml)。合并的有机层在旋转蒸发器中浓缩。残余物经过快速柱色谱纯化(5-10％EtOAc的CH2Cl2溶液，含有0.1％AcOH)，得到(S)-IX，为黄色的油，基于VI的收率为88％(HPLC-纯度：90.9％)。为了测定ee，用3M HCl的MeOH溶液进行酯化，以定量收率得到5-甲基-3-(硝基甲基)己酸乙基酯，86.6％ee。
用粗的XVI进行相同工艺，得到IX*，基于4-甲基-1-硝基戊-1-烯的分离收率为68％，86％ee(HPLC-纯度：93.0％)。
H2SO4:
向粗的XVI(86％ee，15mmol，1equiv.)的AcOH溶液(30ml，0.5M)加入97％H2SO4(1.0ml，18mmol，1.2equiv.)和水(2.2ml，120mmol，8equiv.)。将该混合物加热至110℃，用HPLC监测(HPLC收率：87.8％)。9h后，在旋转蒸发器中浓缩反应混合物(剩余19重量％)。向所得褐色的油(13ml)加入水，混合物用甲苯萃取(2×13ml)。合并的有机层在旋转蒸发器中浓缩，得到粗的(S)-IX，为褐色的油(HPLC-纯度：86.7％)。一部分产物用3M HCl的MeOH溶液转化为5-甲基-3-(硝基甲基)己酸乙基酯，得到定量收率，86％ee。
始于(3-甲基-1-硝基甲基-丁基)-丙二酸二钾盐(XIX):
向XIX(206mg，0.67mmol，1equiv.)的AcOH(0.5ml)溶液加入MsOH(0.2ml，3.02mmol，4.5equiv.)和水(0.1ml，5.36mmol，8equiv.)。将该混合物加热至110℃，用HPLC监测。3h后，反应完全。加入饱和NaCl溶液(1ml)和水(1ml)。产物用甲苯萃取(3×1ml)。蒸发溶剂，得到黄色的粗油，为(S)-IX与XVII的89:11混合物(HPLC-纯度：71.8％)。
实施例10：普瑞巴林的合成
向(S)-IX(89％ee，8.45g，44.7mmol，1equiv.)的MeOH(45ml)溶液加入含有钯碳催化剂的水(5.43g，1.12mmol，2.5mol％)。在3.5-4atm氢气下，在室温下，用Parr装置氢化混合物达16h。一旦完成，使反应混合物通过C盐柱过滤，用MeOH(50ml)和水(150-200ml)洗涤。用旋转蒸发器除去溶剂，得到普瑞巴林，为白色固体，收率85％(HPLC-纯度：80.3％)。
实施例11：硝基酸二苄基铵盐(XXIII)的合成
将二苄基胺(96μl，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol；ee：85.4％，HPLC纯度91％)的THF(1ml)溶液中，搅拌。浓缩澄清的溶液。将残余物冷却至0℃达16小时。向残余物加入THF(200μl)和iPr2O(150μl)，得到混悬液。加热该混合物，然后冷却混合物至室温，再沉淀。混悬液离心后，除去母液，固体在室温真空下干燥，得到硝基酸二苄基铵盐XIX，为无色固体(收率：70mg，0.18mmol；ee：90.2％；HPLC纯度：62.4％)。
实施例12：硝基酸钠盐(XXIV)的合成
将NaOH(20mg，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol；ee：86.6％，HPLC纯度：90.9％)的MeOH(1ml)溶液中，搅拌。蒸发混合物至干，加入iPrOH(1ml)，搅拌16小时，得到混悬液。混悬液离心分离固体，用iPrOH(0.5ml)洗涤。混悬液离心后，分离固体，在室温真空下干燥，得到硝基酸钠盐XXVI，为无色固体(收率：48mg，0.23mmol；ee：95.3％；HPLC纯度:96.7％)。
实施例13：硝基酸奎尼定盐(XXV)的合成
将奎尼定(162mg，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol；ee：85.4％，HPLC纯度91％)的MTBE(1ml)溶液中，搅拌16小时，得到混悬液。混悬液离心分离固体，向固体加入MTBE(0.5ml)。混悬液再次离心，分离固体，在室温真空下干燥，得到硝基酸奎尼定盐XXV，为无色固体(收率：185mg，0.38mmol；ee：91.2％；HPLC纯度：85.3％)。
实施例14：硝基酸(S)-1-环己基-乙基铵盐(XXVI)的合成
将(S)-1-环己基-乙胺(0.35ml，2.33mmol)加入到硝基酸(S)-IX(475mg，2.33mmol；ee：86.0％，HPLC纯度92.0％)的MTBE(5ml)溶液中，搅拌0.75小时，得到浓稠的混悬液。混悬液用MTBE(2.5ml)稀释。混悬液过滤后，固体在室温真空下干燥，得到硝基酸(S)-1-环己基-乙基铵盐XXVI，为无色固体(收率：615mg，1.95mmol；ee：95.0％；HPLC纯度：99.6％)。
实施例15：硝基酸二异丙基铵盐(XXVII)的合成
将二异丙胺(70μl，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol，ee：86.6％，HPLC纯度：90.9％)的MTBE(1ml)溶液中，搅拌20小时，得到浓稠的混悬液。混悬液用MTBE(2.5ml)稀释。混悬液过滤后，固体在室温真空下干燥，得到硝基酸二异丙基铵盐XXVII，为无色固体(收率：44mg，0.15mmol；ee：99.4％；HPLC纯度：82.3％)。
实施例16：硝基酸叔丁基铵盐(XXVIII)的合成
将叔丁胺(52μl，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol，ee：85.4％，HPLC纯度91％)的EtOAc(1ml)溶液中，搅拌21小时，得到混悬液。混悬液离心分离固体，向固体加入EtOAc(0.5ml)。混悬液再次离心，分离固体，在室温真空下干燥，得到硝基酸叔丁基铵盐XXVIII，为无色固体(收率：44.5mg，0.17mmol；ee：95.5％；HPLC纯度：78.1％)。
实施例17：氮酸二钠盐(XXIX)的合成
将NaOH(396mg，4.95mmol)加入到硝基酸(S)-IX(635mg，3.35mmol，ee：85.9％，HPLC纯度：86.0％)的EtOH(10ml)溶液中，搅拌16小时，得到混悬液。过滤固体，用EtOH(4ml)洗涤，然后在室温真空下干燥，得到氮酸二钠盐XXIX，为淡黄色固体(收率：617mg，2.26mmol；ee：83.7％；HPLC纯度：90.7％)。
实施例18：氮酸二钾盐(XXX)的合成
将硝基酸(S)-IX(496mg，2.62mmol)的MeCN(10ml)溶液加入到氢氧化钾(441g，7.87mmol，ee：86.0％，HPLC纯度：79％)的EtOH(0.5ml)溶液中，搅拌16小时，得到混悬液。过滤固体，用绝对MeCN(0.3ml)洗涤，然后在室温真空下干燥，得到氮酸二钾盐XXX，为淡黄色固体(收率：667mg，2.52mmol；ee：83.8％；HPLC纯度：97.2％)。

Claims (9)

1.通式(I)的β-取代的γ-氨基羧酸的制备方法，
所述方法包括通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸盐向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一锅法转化，
和随后的γ-硝基向胺基的还原，
其中
R1选自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，且
R2和R3彼此独立地选自C1-至C12-烷基或芳基、碱金属离子或四取代的铵离子，或者R2和R3一起形成C3-至C12-烷基、烯基或芳基环结构或是碱土金属离子，
其特征在于
(II)向(III)的一锅法转化包括用0.2至10当量的强布朗斯台德酸S处理(II)，反应条件为使用羧酸C作为溶剂，在1至15当量水的存在下，温度在90℃与120℃之间，浓度小于1M。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于R1是烷基，优选异丁基。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用0.5至6.0当量的MsOH或0.4至2.5当量的H2SO4作为强布朗斯台德酸S。
4.根据权利要求1至3之一的方法，其特征在于(II)向(III)的一锅法转化是在5至10当量水的存在下进行的。
5.根据权利要求1至4之一的方法，其特征在于(II)向(III)的一锅法转化是在0.4至0.6M、优选0.5M的浓度下进行的。
6.根据权利要求1至5之一的方法，其特征在于制备了对映体富集的、优选对映体纯的(S)-普瑞巴林(S-IV*)
7.根据权利要求1至6之一的方法，其中制备了通式(I*)的对映体富集的β-取代的γ-氨基羧酸，
所述方法进一步包括通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的成盐，以得到相应的通式(V*)的对映体富集的β-取代的γ-硝基羧酸盐，
和随后的结晶或沉淀，
其中
通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸是外消旋的或对映体富集的，
R1选自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，且
M是碱金属阳离子、碱土金属阳离子或有机胺。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于成盐使用选自三乙醇胺、二苄胺、NaOH、奎尼定、(S)-1-环己基-乙胺、二异丙胺和叔丁胺的碱来进行。
9.根据权利要求7或8的方法，其特征在于通过用选自NaOH和KOH的强碱处理进一步将羧酸盐(V*)转化为通式(XXI*)的氮酸盐
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