UA54433C2 - Спосіб одержання азациклогексапептидів (варіанти) та проміжні сполуки - Google Patents

Abstract

Описано спосіб отримання азациклогексапептидов формули: де усе змінні визначені в описі.

Description

Опис винаходу

Данное изобретение относится ок усовершенствованному способу по, учения некоторьх азациклогексапептидов типа, описанного в И.5. Раїепі Мо. 5 378 804, вьіданном З января 1995 года.

Первоначальньй описанньій способ для синтеза зтих соединений требовал пяти стадий и не бьіл очень стереоселективньім или дающим виьісокие вьїход. Известнье способь!ї восстановления первичньїх амидов, такие как гидрирование, восстановление гидридом металла и озлектрохимическое восстановление, требовали форсированньїх (сильнодействующих) условий, несовместимьх с другими амидами и функциональньми группами в ряду пневмокандина. Зти способьі восстановления страдают отсутствием хемоселективности среди различньмм образом замещенньх амидов. Усовершенствованньй трехстадийньй способ бьл описан в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке (Арріїсайоп зегіаІ по. 08/386 618), однако зтот способ имеет максимальньй химический вьїход в диапазоне приблизительно 23 - 2595. Новьій способ, описанньй здесь, приводит к более вьісоким вьіїходам и более легкому синтезу аналогов зтих соединений.

Данное изобретение относится к способу получения азациклогексапептидов формуль!: ді! як /

За он --

Ше) он о

Мн

Ммн-с-вВ! о в. Ге) ни сне се но мн о он Ге) (в н М

М но он о

Ге) он зо ( (зе) но (ЕС І Мо. 1) З «І где

Іо)

Ку обозначаєт СНосСНаМН» или СНоСОМНО;

В! обозначаєт Со-С21-алкил,

Са-С21-алкенил, «

С1-С10о-алкоксифенил, - с С1-С10о-алкоксинафтил, или

С1-С10-алкокситерфенил; з " В! обозначаєт Н, Сі-д-алкил

С3-Сд-алкенил, (СНг)зоНОН или і-й (Ссно)»2АМВ УВУ или т. ВІЇ! обозначаєт Н, С1-Сд-алкил, їз Со-Сд-алкенил/ (СНг)2-4ОН, о ІМВУ (СНог)2АМК УК У или с» ВІЇ и ВИ!!! взятьне вместе обозначают (СНо)а, (СНо)в, (сно) (СН) или (СнгзаМн(СНо)2;

КІМ обозначаєт Н или С/.д-алкил; (Ф) гм обозначаєт Н или С/у.д-алкил ке с обозначаеєет М или 0; во или их фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньх солей.

Бьіло обнаружено, что соединения, получаемье по способу данного изобретения, применимь! в лечений грибковьїх инфекций, в частности, вьізьіваемьх Сапаїда, Азрегаїїив5, Нівіоріазта, Соссідіоідез и Віазіотусев.

Бьіло также обнаружено, что они применимь! для лечения и предупреждения инфекций, вьізьіваемьх

Рпешйтосузвзіїз сагіпії, которне часто обнаруживаются у пациентов с ослабленньм иммунитетом, таких как ве пациентьії, имеющие СПИД.

Описань!ї также нове промежуточнье соединения, применимьсе в способе данного изобретения. -Д-

Данное изобретение оотносится ок способу получения соединений формуль (І) при помощи стереоскопического способа с вьісоОКким вьІходом.

Во всем описаний и прилагаемой формуле изобретения представленная химическая формула или название будут включать все оптические изомерь! и стереоизомерь, а таюке рацемические смеси в случаях, когда такие изомерь и смеси существуют.

Термин алкил относится к углеводородньїм группам с прямой, разветвленной или циклической цепью, таким как, например, метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, цлклопентил, циклогексил, циклогексилметил и т.п. 70 Термин циклоалкил относится к виду алкила, содержащему З - 15 атомов углерода, без перемежающихся или резонирующих двойньїх связей между атомами углерода.

Термин алкенил относится Кк сгруппам, таким как, например, винил, 1-пропен-2-ил, 1-бутен-4-ил, 2-бутен-4-ил, 1-пентен-5-илии т.п.

Термин алкокси относится к оксиалькильньім группам с прямой или разветвленной цепью, таким как, /5 например, метокси, зтокси, бутокси, гептокси, додецилокси и т.п.

Соединения данного изобретения обьічно получают в виде смесей стереоизмерньїх форм, в которьїх обьічно преобладает одна форма. Условия могут бьіть скорректированьі при помощи средств, находящиеся в пределах квалификации специалиста в данной области, для прейимущественного получения желательного изомера.

Соединениями с предпочтительной стереоизомерной формой, обозначенной здесь как "нормальная" форма, го являются соединения, в которьїх группа при положений "С-5-орн" находится ниже плоскости при зтом положениийи. Обозначение "зпи" применялось для тех соединений, в которьїх группа при положений пС-5-орн" находится вьіше зтой плоскости. Положение "С-5-орн" определено как углерод-5 на 4-гидроксиорнитиновом компоненте.

Соединения данного изобретения могут бьіть введень в форме фармацевтически приемлемьїх солей. с ов Термин "фармацевтически приемлемая соль" включаєт все приемлемье соли. Примерами кислотно-аддитивньїх солей являются соли хлористоводородной, азотной, серной, фосфорной, муравьиной, (8) уксусной, трифторуксусной, пропионовфій, малеийновой, янтарной, малоновой, метансульфоновой и др. кислот, которье могут бьіть использовань! в виде дозированной формь! для модификации характеристик растворимости или гидролиза или могут бьіть использовань! в виде композиций устойчивого длительного вьісвобождения или (є зо Композиций пролекарств. В зависимости от конкретней функциональности соединения данного изобретения фармацевтически приемлемьсе соли данного изобретения включают соли, образованнье из катионов, таких как і, натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммиак, зтилендиамин, «Е

М-метилглутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, М,М'-дибензилотилендиамин, хлорпрокаин, дизтаноламин, прокайн, М-бензилфенетиламин, дизтиламин, пиперазин, трис(гадроксиметил)даминометан и гидроксид - з5 Тетраметиламмония. Зти соли могут бьть полученьі стандартньми процедурами, например, реакцией ю свободной кислоть! с подходящим органическим или неорганическим основанием, или альтернативно реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.

Также, в случає присутствия кислотной (-СООН) или спиртовой группь! могут применяться фармацевтически приемлемье зфирь, например, метиловьїй, зтиловВьій, бутиловь!й, ацетатньй, малеатньй, « пивалоийлоксиметиловиьій и т.п., и сложнье зфирьї, о которьхх в данной области известно, что они модифицируют 2-3) с характеристики растворимости или гидролиза, для использования в качестве композиций устойчивого продолжительного вьісвобождения или композиций пролекарств. ;» В предпочтительном варианте, способ данного изобретения предусматривает стадии взаймодействия

Соединения ІІ формуль!: но, он 4! Го) т, КІ но М М 9

Ко сн су 50 гу нм он нНьМм І; ФІ в! ни х бю» НО юн он о нн, М в но ГУ, - Нв он о он Ії юю ( (БЕ ИЮ Мо. 1) с фенилбороновой кислотой с получением Соединения ІІ формульї!: б5

97 Бр

Ге) т З й ще Ж

Е в! сен ном М о 70 о НМ он (е) -(чн Не-яю но мн. о сне

Ге! Н нн,

М (з чо но ї, Те. он то. 0 в (1

З (ЗЕО І Мо. 1) которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получение Соединения ІМ формуль!: но, одн

Ге) , Я о Що сч "я Їй у НАХ чн НН КІ ГІ В! Ге)

НМ з-о о НМ он

І; ен н' ч со но Мн о СН

М Ге) (є! нн, но т г, т д ї Н о он чІ он

Зо М) (8ЕОЮ Мо. 1) юю но й которой стереоселективно превращают в Соединение І через Соединение М формуль!: « ул - с ; :» о З ен но / хх о 5 М ян Х в ше їх пк о ї» о НМ он

З ФІ не х се 20 ї Н но о сн

МН З сю» М о нн,

М 2 но 2 . р "Н я

Но он (Ф) он з (М) вд НО (ЗЕО ІЮ Мо. 1) путем замещения фенилтиогруппьі.

В альтернативном варианте способ предусматривает стадии взаймодействия Соединения ІІ формуль!: 65

І в) он, ре й но / хх 9 й но ян Ж.

ЗАМ в "Н о М о о НМ он на 0-(фен пд но мн. о сне 70 о нн, но й г, х, 4 н іч Геї он (І) (БЕО ІЮ Мо. 1) но с тиофенолом с получением Соединения МІ формуль!: о о 5 он - / ли о що М х ре ше М см 9 М бно о о НМ он мо А-(ен шд но мн о - СбНа с н М (в) г (зе) но с й т н У 4 о он « он « (МІ)

ІС о) (5ЕО ІЮ Мо. 1) но и затем взаймодействия Соединения МІ с фенилбороновой кислотой с получением Соединения Ша « формуль!: - с Об з о що ЯН 5 3 й й М я Й тв т нм М Ї о ї» 2 о нм он «» і) |: ан шдх су 50 НО мно СНз

Ге! НН, М с» Ми І

Го (в)

В (ма) щі с ЗЕ Ю М о. 1 т ( ) которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получением Соединения М формуль!: бо б5

8,0 о 7, г. но / ХХ 89

Е М -й НА ; Н М в! ""Н у. ном М о

ОО НМ он

У чн На» Е но МН (6) СНУ о нн,

М з що) св - о н. К 4 о он

ОН

І но (5ЕС Ю Мо. 1) которое стереоселективно превращают в Соединение | замещением фенилтиогруппь. с

Соединение ІЇ, в котором В! обозначаєт диметилтридецил, описана и заявлено в ).5. Раїепі Мо. 5 202 309, которьій включен здесь, в качестве ссьілки. Соединение ІІ может бьїть получено культивированием 7аїегіоп о агрогісоїа АТСС 20868 в питательной среде, обогащенной маннитом в качестве первичного источника углерода как описано в Ш.5. Раїепі Мо. 5 021 341, которьій также включен здесь в качестве ссьІлки.

Предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже: со

НьМ о Мн. ен о

О 000 ля-й - но / хх Фо - М ян З "Н М ІС) у

НМ М о о ни он у: и Н Ніті ї « но мно Сна й в) с о нн

М р їз» но . т "н т р о Щі сл он (2) т» е 4 (БЕОІЮ Мо.1) . о Второе предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже:

Фе (Ф) ко бо б5

Нам -

Ма он о Ів) що М ощо т М о ОС. о ни он нн юЮ мно СН

Ге! нн

М но

Н о он он (БЕО Ір мо. 1) но (ІБ)

Данное изобретение иллюстрируєется в следующих далее стадиях, где показань! предпочтительнье реагирующие вещества, для более ясного представления способа данного изобретения. В следующих далее схемах реакций В! обозначаєт диметилтридецил.

СХЕМА (РЕАКЦИЙ І с но, он (о) о й но у у Х | СТАДИЯ 1 ін у. я Гзг) зо тв) о М ?РАВ(ОТУТГФ со о НМ он львов, нм у. їн Н На) ці (нео) «І

НО вно сна в

М о ц Н, ю но я І 5 "Н ч 4 о он он () (ЗЕО І МО. 1) « - с но :з» в. СТАДИЯ 2 п 97 то . їз с З «у

Її Я Н КІ Й в! лен су 2

Нм М о с» о НМ он о у /зн в г; (1) ВНзе5Ме» или по мно Сну (со 7

Ге) нн,

М»

Ф) ча юю н / в он б. в 20 (І) (ВЕС 10 Мо. 1) 65 но, ЯН

Ге! ще Х 7

Я у ї СТАДИЯ З ; но ЯМ в!

І що Ко о ни он уд шд 1) НеРВ/ТЕД/МеСМ о Но уно Сн 2унеснеснчноМеоН

Ге; їх! Н, М не га, - Ї Нн о он он (М) (БОЮ Мо. 1) но

НМ ло МН, он о) їх М М 9 ее КО чен с 25. НМ М У-о о о НМ он я не но МН 9) СНвз со о нн, ваз й но 2 . 5 т з, «І ; Н он

Е о « он зе ви: (в) ю но (ЗЕО ІО Мо. 1) «

Схема | з с Как показано вьіше, Стадия 1 включаєт образование соединения бис(фенилбороната) (Соединения ІІ) при взаймодействиий Соединения ІІ и сухого ТГФ с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой з или метанбороновой кислотой. Можно использовать 1 - 1Омол.зкв. кислотьі, предпочтительно 1 - Змол.зкв. кислот.

Стадия 2 включаєт восстановление Соединения ЇЇ до амина (Соеданения ІМ) с использованием боранового с комплекса, такого как боран с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВНЬСІ с диметилсульфидом или боридом металла, таким как ве 2гСІ/Мавну; или ТіСІ/Мавн; в ТГФ или другом подходящем растворителе. Восстановление можно также ї5» проводить с использованием борановьїх комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином. 5р Предпочтительнье восстановители включают борановье комплексьь с тетрагидрофураном (ТГФ), і диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВНЬСІ с диметилсульфидом 4) или боридом металла, такие как 2гСІ//МавнНуа или ТісІї//Мавн; в ТГФ или другом подходящем растворителе.

Любой амид, не превращенньй зтим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии.

После восстановления Стадия 2 включает также удаление фенилборонатньїх групп во время обработки водной 5Б КИСЛОТОЙ.

Стадия З включаєт две части. Прежде всего, взаимодействие Соединения ІМ с тиофенолом в ацетонитриле

Ф) и трифторуксусной кислот (ТРА) для получения содержащего фенилсульфид промежуточного соединения. ка Ожидается, что любая кислота умеренной силь будет давать зто промежуточное соединение с хорошим вьходом. Примерь таких кислот умеренной сильї включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную бо кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислоту. Могут бьіть использованьї другие сульфидь, такие как 4-метокситиофенол, 2-меркапто-1-метилимидазол и 2-меркаптобензимидазол. Соединение І зкстрагируют нанесением разбавленного реакционного раствора на колонку С-18 с обращенной фазой с последующей злюцией метанолом.

Количество ТРА является решающим для скорости замещения, а также для последующего образования 65 нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида. Бьло найдено, что от, примерно, 596 до, примерно, 2595 ТЕА в ацетонитриле давала найлучшие вьїход и время проведения процесса. Бьіло обнаружено, что предпочтительньйй диапазон концентраций ТРА бьл от, примерно, 795) до, примерно, 1590.

Количество тиофенола, используемого в зтой стадии, также является критическим для вьїхода конечного продукта. Найлучший вьїход обеспечивали З - 5закв тиофенола.

Предпочтительньми условиями для образования сульфида бьли БбБзкв тиофенола в смеси 1090

ТЕА/ацетонитрил при 0"С. Зти условия давали вьїход 65 - 7095 после твердофазной зкстракции.

Вторая часть Стадии З включает замещение фенилтиогруппьі. Фенилсульфид реагирует в неразбавленном зтилендиамине (1 : 3) при температуре окружающей средьі, давая Соединение Іа с вьіїходом 9595. Зта реакция может происходить при температуре от, примерно, 10"7С до, примерно, 40"С в течение приблизительно 0,5 - 6,0 /о часов. Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 часов.

Реакцию можно также проводить с о использованием зтилендиамина, растворенного в подходящей растворителе, таком как вода, метанол, зтанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторотанол, дихлорзтан или ацетонитрил.

СХ ОМА РЕАКЦИЙ ІЇ

- о ная СТАДИЯ 1 но М Х у НО ЯК! "Н о М -о о НМ он нм Мен Ніу-ї НОРИ/ТЕА/МеСМ Ге! х но мн. о СН Ге) о- НН но с . т. й! т / о он с он () (5ЕО 0 Мо. 1) о « но - о Іс) о 5, рай СТАДИЯ 2 « од у Но Щи св о, с тн й о м 9 ит о Нм он РиВ(ОонУТгФ

НМ Й; ФО ни у ! - 6 6 :- - - -- - ю-з но МН о СН, (850) і-й о нн, їх но М . ї» 4 о он он о 50 (МО с» (5ЕО ІЮ Мо. 1) но

Ф) іме) 60 б5 он - й СТАДИЯ З 5 (о) в З ; ї Де в! "г у

Нам М о 0 ду й НМ ен 1) ВНзебМе пли ВНеТГФ

ІЗ нан НЯ х -- 2 2 :« 2 - - 2 -2-2-3-3-3 -- но г нд 2) но о нн, с 0 / 8 "он о. ,0 в (пів)

З (5ЕО ІЮ Мо. 1) і | он о 5 я о СТАДИЯ 4 сч

З аЖ о ; НН !

І -М щі пн уш ном М о о НМ он о , Л.Н Нг в зтиленднамин со б уно сна « о нн,

МА М но 7 ою т Н й 4 о он он

У) « но (ЗЕСИО Мо. 1) з с ном 2 г. ;» Дек он

Ге)! й г зи їй З , Н ЯН ! 1 чан М н ь НМ М о - о НМ он (95) 50 7 пен Не с с МО мно сна о нн

М 2 на ще КУ, й- он о бно дк (в) бо но" (БЕСІД Мо. 1).

СХЕМА І

Как показано вьіше, Стадия | включает взаймодействие Соединения ІІ с тиофенолом в ацетонитриле и трифторуксусной кислоте (ТЕА): образованием содержащего фенилсульфид промежуточного соединения. 65 Ожидается, что любая кислота умеренной силь будет давать зто промежуточное соединение с хорошим вьходом. Примерь таких кислот умеренной сильї включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислот. Могут бьіть использованьі другие сульфидь, такие как 4-метокситиофенол, 2-меркапто-1-метилимидазол и 2-меркаптобензи-мидазо: Соединение МІ осаждают добавлением водь! вбіделяют фильтрованием.

Количество ТРА является решающим для скорости замещения, а также ля последующего образования нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида. Бьіло найдено, что, примерно, 590 - 2595 ТЕА в ацетонитриле давала найлучшие вьїход и время, проведения процесса с предпочтительньм диапазоном концентраций ТРА от, примерно, 795 до, примерно, 15960. 70 Количество тиофенола, используемого в зтой стадии, также является критическим для вьїхода конечного продукта. Найлучший вьїход обеспечивали З - 5закв тиофенола.

Предпочтительньми условиями для образования сульфида бьли БбБзкв тиофенола в смеси 1090

ТЕА/ацетонитрил при 0"С. Зти условия давали вьїход 65 - 7095 после твердофазной зкстракции.

Стадия 2 включает дериватизацию (получение производного) содержащего фенилсульфид промежуточного /5 боединения реакцией его с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанобороновой кислотой в ТГФ. Можно использовать 1 - 1Омол.зкв. клслотьії, предпочтительно 1 - Змол.зкв. кислот.

Стадия З включает восстановление Соединения Іа до амина (Соединения МУ) с использованием боранового комплекс, такого как боран с терагидрофураном (ТГФ) диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВНЬСІ с диметилсульфидом или боридом металла, таким как 2гСІ/Мавну; или ТіСсІї//Навн; в ТГФ или другом подходящем растворителе. Восстановление можно также проводить с использованием борановьїх комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином.

Предпочтиаельнье восстановители включают борановье комплексьі с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВН.СІ с диметилсульфидом сч б МлИ боридом металла, таким как 2гСІ//Мавну или ТіСІ//МавнНуіа в ТГФ или другом подходящем растворителе.

Любой амид, не превращенньй зтим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии. і)

Стадия З включает также удаление фенилборонатньїхх групп во время обработки водной кислотой.

Наконец, Стадия 4 включаєт замещение фенилтиогруппьі. Фенил сульфид реагирует в неразбавленном зтилендиамине (1 : 3) при температуре окружающей средьі, давая Соединение Іа с вьіїходом 9595. Зта реакция с зо может происходить при температуре, примерно, от 10907 - 407С в течение приблизительно 0,5 - 6,0 часов.

Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение, приблизительно, 1,5 часов. о

Реакцию можно также проводить с о использованием зтилендиамина, растворенного в подходящем « растворителе, таком как вода, метанол, зтанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторзтанол, дихлорзтан или ацетонитрил. З

Соединения ПІ, Ша, М и МІ являются новьіми промежуточньіми соединениями, которье применимь! в способе ю данного изобретения.

Данное изобретение описано более подробно в следующих далее примерах, в которьх все части, препарать), соотношения и проценть дань в расчете на вес, если нет иньїх указаний. В зтом примере В! бьл « диметилтридецилом.

Пример 1 - с а) Синтез Соединения ІМ из Соединения ІІ (через Соединение Ії) ц Соединение ІІ (бОг навеска (грубо), 52,6г согласно ВЖХ-уаналиг, 494ммоль)) добавляли к сухому ТГФ ,» (1480мл). К зтой суспезний добавляли РАИВ(ОН)» (14,56г, 119ммоль). Суспензию вьідерживали при комнатной температуре, затем нагревали с обратньм холодильником. Во время вьідерживания при комнатной температуре, нагревания с обратньм холодильником реакционньїй раствор становился гомогенньім. Конденсат 1 дефлегмации пропускали через молекулярнье сита ЗА в приборе для зкстракции твердого тела жидкостью їз таким образом, чтобьі вьісушить раствор до « 25мол.б5 водьі относительно Соединения ІІ. Реакционную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьй и разбавляли 490мл сухого ТГФ. Полученньїй, как описано г» вьше, раствор бис(фенилбороната) охлаждали до примерно -7"С и добавляли ВН 3. Б(СН3з)» (10М, 33,Змл, сю 50 б,їмол.зкв.). Реакцию поддерживали при -127С - 07"С и вьідерживали раствор в течение 6,5 часов, после чего медленно добавляли водньй раствор НСІ (2М, 140мл, 280ммоль). ВЖХ-анализ показал 6195 вьїход Соединения сю ІМ.

Часть погашенного раствора разбавляли водой до получения раствора 1 : 5,706/о0б ТГФ/вода. Зтот раствор наносили на колонку ВЖХ среднего давления с адсорбентом С-18 с обращенной фазой.

После загрузки Соединение ІМ злюировали растворами 1 : 40б/о0б ацетоннтрил/вода и затем 1 : Зоб/об о ацетонитрал/вода.

Обогащеннье фракции (» 8095 по площади ВЖХ) обьединяли и разбавляли водой до раствора 1 : 7,Зоб/об їмо) ацетонитрил/вода. Зту смесь наносили на описанную вьше колонку и колонку злюировали метанолом.

Обогащеннье фракции (» 85956 по площади ВЖХ) обьединяли и концентрировали с получение типичного 60о извлечения 88 - 9295 Соединенля ІМ для хроматографии и вьіделения. 5) Получение финилсульфида (Соединения М)

Соединение ІМ (5,80г согласно анализу, 0,0053Змоль) загружали в 0,23л сухого ацетонитрила и охлаждали до -5"С, после чего добавляли тиофенол (3,10г, 0,028моль). На протяжении 20 минут добавляли ТЕА (Збг, 24,5мл, 0,318моль) для поддержания температурьї реакционной смеси ниже 0"С. Реакцию вьідерживали при 65 -107С - 0"С, пока ВЖХ-анализ не показьшвал « 396 по площади исходного материала (3,75ч4), в зтот момент медленно добавляли охлажденную веду (0,5бл) (14) с охлаждением реакционной смеси для поддержания температурь! ниже 5". Согласно анализу вьїход о- и Д-фенилсльфидного аддукта в виде соли трифторуксусной кислоть! биьл 4,32г (7190).

Зтот раствор нагружали на ту же колонку, описанную в стадии а), и колонку промьівали водой (0,57л), затем адсорбированнье органические соєдинения злюировали метанолом (0,50л). Обогащенноеє фракции концентрировали роторньмм испарением и статистическим вьісоким вакуумом. Зто давало 7,20г (57масс.9о чистоть, 5,Імасс.бо водь) неочищенной трифторацетатной соли фенилсульфида в виде аморфного пенообразного твердого вещества. Корректированньй вьїход в стадии вьіделения для фенилсульфида бьл 4,10г (6190) в виде смеси 93: 7 о- и ВД-диастереомеров аминаля. с) Превращение фенилсульфида в Соединение Іа

Неочищенную трифторметансульфонатную соль фенилсульфида (84г неочищенной соли, 57масс.9о чистоть!і, 0,00377моль) добавлял к зтилендиамину (24мл) при перемешиваний при температуре окружающей средьі. Полученньій раствор перемешивали в течение 1,5 часов до полного замещения, затем добавляли метанол (4Омл) и затем уксусную кислоту (45мл) с поддерживанием температурь! ниже 257С с охлаждением на 75 бане со льдом. Получали густую суспензию. Для растворения зтой суспензии добавляли воду (16б0мл) и водньй слой зкстрагировали осторожньім встряхиванием с гексаном (75мл). Гексановьій слой обратнозкстрагировали водой (40мл) и обьединенньій водньій слой фильтровали через стеклянньій фильтр средней пористости, затем очищали препаративной ВЖХ с использованием колонки С18 с диаметром 5О0мм с злюцией смесью 2290 ацетонитрил/7895 0,1595 водной уксусной кисотьі. Обогащенную фракцию лиофилизировали с получение 4,2г 85масс.95 чистого Соединения 1-1 в виде диацетатной соли с вьіходом в стадии вьіделения 7890. а) Кристаллизация Соединения Іа

Твердое вещество (2,3г) растворяли в зтаноле (25мл) и затем добавляли воду (2,7мл). Раствор пропускали через стекляннье фильтр для удаления постороннего материала. К зтому фильтрату добавляли уксусную кислоту (0,14мл) с последующим медленньм добавлением (1,754) зтилацетата (14мл). В раствор вноси,ї и 0 сч затравку кристаллизации и содержащий затравку слой вьідержиьали в течение 1 часа. Оставшийся зтилацетат (3З2мл) добавляли на протяжении 5 часов и вьідерживали еще в течение 1 часа. Кристаллическое твердое і) вещество собирали на стеклянном фильтре и промьівали раствором зтанол/зтилацетат/вода (бмл/9мл/0,5мл, соответственно). Сьрой фильтровальньй осадок сушили током азота с получением 1,91г (1,75г согласно анализу, 8895 извлечение) диацетатной соли Соединения Іа. со

Пример 2 а) Получение финилсульфида (Соединения МІ) о

Соединение ІЇ (2,48кг согласно анализу, 2,3З3моль) загружали в 7/д8л сухого ацетонитрила и охлаждали до «Ж -8"С, после чего добавяли тиофенол (1,08кг, 9,вмоль). Для поддержания температурь! реакционной смеси ниже 0"С добавляли ТРА (12, 8кг, 8,65л, 112моль) на протяжений 30 минут. Реакцию вьідерживали при -13"7 - 0"С, пока З ВЖХ-анализ не показал « 3956 по площади исходного материала (54). В зтот момент медленно добавляли юю охлажденную воду (ЗБл) при охлаждений реакционной смеси для поддержания температурь! ниже 5"С. Продукт

МІ осаждается во время добавления водьі. Добавляли дополнительное количество водьі для доведения смеси до 1 : Зоб/об ацетонитрил/вода, пока рН фильтрата не становился » рН5. Твердое вещество сушили под током « азота. Вьїход (согласно анализу) Соединения МІ в виде трифторацетатной соли бьл 2,03Зкг (76905).

В) Синтез Соединения М из Соединения МІ (через Соединение Па) - с Соединение МІ (922г, согласно анализу, 0,94моль) добавляли к сухому ТГФ (44л). К зтой суспензийи ц добавляли РИВ(ОН)» (119г; 0,98моль). Суспензию вьідерживали при комнатной температуре в течение 12 часов, "» затем нагревали с обратньім холодильником. Конденсат дефлегмации пропускали через молекулярньсе сита ЗА в приборе для зкстракции твердого тела жидкостью таким образом, чтобь! вьісушить раствор до « 25МмМол.90

ВОоДдьЬі относительно Соединения МІ. Реакционную смесь охлаждали и добавляли дополнительное количество (9! сухого ТГФ для восстановления исходного обьема смеси. Смесь охлаждали до « -47ФС. Добавляли неразбавленньій ВНз . ЗМе» (494г, б6,51моль) на протяжении 15 минут и температуру реакционной смеси е поддерживали при -4 - 0"С. Развитие реакций наблюдали при помощи ВЖХ, пока не оставалось « 3095

Її исходного материала, что свидетельствовало о конце вьідерживания реакции (9 часов). о 50 Смесь охлаждали до -107С и медленно гасили 2Н НС (2,98л). Вьїход согласно анализу Соединения М в виде гидрохлоридной соли бьл 537г (6196). сю Погашенньй раствор разбавляли до смеси 1 : 3,7боб/об ТГФ/вода и наносили на колонку адсорбента КР-С18 (ОФ-С18) среднего давления (16,8кг). После загрузки колонку злюировали смесью 1 : 2,64об/об ацетонитрил/вода и затем смесью 1 : 2,4506б/об ацетонитрил/вода. Обогащение фракции (280956 по ВЖХ - площади) обьединяли с получением 9095 вьїхода Соединения У.

Обьединеннье обогащеннье фракции разбавляли водой до раствора 1 : 206/об ацетонитрил/вода. Зту о смесь обьединяли с разбавленньми обогащенньми фракциями серии восстановления такого же размера и ко нагружали на ту же колонку, описанную вьіше. Целевое Соединение М злюировали метанолом. Обогащеннье фракции (? 8595 по площади) обьединяли и концентрировали роторньм испарением с получением 9890 60 извлечения Соединения У.

Соединение М превращали в Соединение Іа, как описано вьіше в Примере 1с и 14.

Claims (5)

Формула винаходу б5

1. Способ получения азациклогексапептидньїх соединений формуль!:

В В он но Ж (8) Мн її Мн-О-! с 70 Кк, оо ни СН. но і шк: но Он (8, ОН 1 но (5ЕС І Мо. 1 где Ву обозначает СНОСНОМН»О; с 29 В! обозначаєт Со-Со-алкил, Ге) Се-Со--алкенил, С1-Сіо-алкоксифенил, С1-Сі3о-алкоксинафтил или С1-С1д0-алкокситерфенил; о В" обозначает Н, Сі 4-алкил, со С3-С,-алкенил, «І (СНо)» ОН или (СНо)» ам УВУ; « В! обозначает Н, С. .4-алкил, ю С3-С,-алкенил, (СНо)» ОН или (СНо)»АМВ УВУ, или « В" и в!!! взятье вместе обозначают (СНо)у4, (СНо)в, (СН»)»О(СН»)» или (СНУ)»МН(СН)»; ВУ обозначаєт Н или С. .4-алкил; о, с ВУ обозначает Н или С. /-алкил; "» О обозначаєт М или 0; " или их фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньїх солей, которьій предусматриваєет стадий а) взаймодействия соединения ІІ формуль!: но он 1 ГО т, Я г» но мно З її - Е І ї» й АМН-С-К "н г шо о Ус-о сю о НМ Он Ку о но м не (9) Нн (Ф) із х. / нн он - а 6о сн П но (ЗЕСОІО Мо. 11 бо с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения ЇЇ формуль!: й Е о зо 70 о - но ях о -- В сн в "НН і у Но оон он НА На; 7 їх 7 Із! но о не о ни Ше на я - а Зв с о ,Ш СЕС Ю Мо. 1 со Б) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения ІМ формуль!: со но сон о т у «І но МО й « й - Що Др Ш- МНЕ Іс) М (4 Но спо ня он - чан Н'ее 7 « но (8) СН, З с (о Н Н. "» но я 7 Й з й н он й с Он щ» т но Ше о («БО Ю Мо. 1) с» с) которое взаймодействует с тиофенолом в подходящем растворителе с образованием соединения.

М формуль!:

Ф) іме) 60 б5 й т он я :, : но Й х С Я, г мно ві "Н З М Не Го он т ан Не ї но Мн ОО СН З н Н но о, т /н сон в ОН но що («ЗЕОЮ Мо. З см о которое стереоселективно превращают в соединение | замещением фенилтиогруппь.

2. Способ по п. 1, где восстановление на стадии (б) вьіполняют с использованием боранового комплекса или борида металла.

З. Способ по п. 2, где борид металла представляет собой 2гСІ//МавНу; или ТіСІ//МавнНу;, а борановьій с комплекс представляет собой боран, комплексированньй с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, с дифенилсульфидом, ТГФ или 1,4-оксатианом или ВНоСІ с диметилсульфидом.

4. Способ по п. 1, где подходящим растворителем на стадии (с) является ацетонитрил. Й

5. Способ по п. 1, где замещение фенилтиогруппьії имеет место в неразбавленном зтилендиамине или с « зтилендиамином, растворенньм в подходящем растворителе, при температуре, примерно, от 107 до, примерно, 40"с. юю

6. Способ по п. 5, где подходящий растворитель вьібран из водьї, метанола, зтанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторзтанола, ацетонитрила или дихлорметана.

7. Способ получения азациклогексапептидньїх соединений формуль!: « В то -щД он що с (8 . 2 но МН о ми-Д ві г с м Е У ні сн. щ» но (о) сон 9 (8) сю» но ї Он (8, ОН о 1 з ЕС І Мо. 1 но (5 о. 1) 60 где Ку обозначает СНОСНОМН»; В! обозначаєт Сое-Соі-алкил, Се-Со--алкенил, 65 С1-С1о-алкоксифенил, С1-Сі3о-алкоксинафтил или

С1-Сіо-алкокситерфенил; В" обозначаеєт Н, С. 4-алкил, С3-С,-алкенил, (СНо)» ОН или (СНо)» ам УВУ, В!" обозначает Н, Сі 4-алкил, С3-С,-алкенил, (СНо)» ОН или 70 (СНо)»АМВ УВУ, или В" и В! взятье вместе обозначают (СНо)4, (СНо)в, (СНа)»О(СН»)» или (СН»)О»МН(СН)»; ВУ обозначаєт Н или С. .4-алкил; ВУ обозначает Н или Сі 4-алкил; 75 или их фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньїх солей, которьій предусматриваєет стадий а) взаймодействия соединения ІІ формуль!: но ОН (8) у у не Мн У 9 і , в мно ВІ ОН о (8) о НМ Он

В. - «с нн с нс о СЕ, і) о В но но т А. с х. н он в 5 с Он « п « но (ЗЕСОІО Мо. 11 ю с тиофенолом с получением соединения МІ формульі: « ші с Я Он " но Й х С я- з мн ві "Н 1 що (о) їх о; ОН сю 70 но мно сн. (8 н с» В т /н сон в сон Ф) іме) но М 60 (ЗО Ю Мо. 1) Б) затем взаймодействия соединения МІ с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения Ша формульі!: б5

; 5 ОН о - но й я о рн, г мн-М в "Н М (8) Н, (я он о х Н но МноОо СНУ а Н

0. о З В с «Ша сч (ЗЕОІО Мо. З о с) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения М формуль!: її о 5, ОН Ге) о 7 є но М х о - р, г лнові « ей о Іс) М що а он Ко ен Не» х « но нн о СНУ Фо ши ще 7 но т о :з» - / н сон я, (0) он 1 т ко и ть я ЇЕОШ Мо. З і а) которое стереоселективно превращают в соединение | замещением фенилтиогруппьі. сю 8. Способ по п. 7, где восстановление на стадии (с) вьіполняют с использованием боранового комплекса или борида металла.

9. Способ по п. 8, где борид металла представляет собой 2гСІ/Мавну; или ТіСсІ//МавнНу, а борановьй Комплекс представляет собой боран, комплексированньй с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, дифенилсульфидом, ТГФ или 1,4-оксатианом или ВНоСІ с диметилсульфидом. Ф) 10. Способ по п. 7, где соединение ІЇ превращают в фенилсульфид реакцией с тиофенолом в подходящем ка растворителе.

11. Способ по п. 10, где подходящим растворителем является ацетонитрил. 60 12. Способ по п. 7, где замещение фенилтиогруппьі имеет место в неразбавленном зтилендиамине или с зтилендиамином, растворенньм в подходящем растворителе, при температуре от, примерно, 107 до, примерно, 4070.

13. Способ по п. 12, где подходящий растворитель вьібран из водьї, метанола, зтанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторзтанола, ацетонитрила или дихлорметана. 65 14. Способ по п. 1, где получают соединение формуль!:

Нм ща: он

(8. ; г но х т х І оц ще Нав опо ну Он з еН н пе й но о се,

Що. н но я Я я т ін "он он на Та (ЕС Мо. 1) или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ по п. 7, где получают соединение формуль!: сч НА і) ща: он

(8. ; г на ж Й у, Її со і ен --МН- с с і « Нав опо ну Он « 7 еН н пе й ної о СН. ІС о)

Що. н во ОД « т / н сон З о ОН с ;» НО Та сл (ЕС Мо. 1) ї5» или его фармацевтически приемлемую соль.

т. 16. Способ по п. 1, где получают соединение формуль!: о 50 сю» Ф) іме) 60 б5

Нам Мо он (о) но Ц а мн. н ї ? Н о н Он ОС, н Нн но мно СН 9; Н но но н ОН (9) сн но Ів С(5БО По Мо. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Соединение формуль!: сч в о ме) В о з о і) о ій Й - т НЕ Ми ї В х ещ я І в) М (6) Но о НИ Он - « с 7 чн Не З с 40 не с СН. (о) н І» ЩО

45. НО т, он (о! в З т» т» оз о «Ш с» (ЗЕОІЮ Мо. |З где В! обозначаєт Сое-Соі-алкил, 25 Се-Со--алкенил, ГФ) С1-Сіо-алкоксифенил, кю С1-Сі3о-алкоксинафтил или С1-Сіо-алкокситерфенил.

18. Соединение формуль!: 60 б5

5 он о я-й но у х 9 рн, г Ммн.б.ві чн М Іо) Н; оо НЯ он Ко і: ан Не. що на МнНоОо СН то о Н н би с (ЗЕОІО Мо. 1) 5) где В! обозначаєт Сое-Соі-алкил, Се-Со--алкенил, С1-С1о-алкоксифенил, о С1-Сі3о-алкоксинафтил или со

С.-Сід-алкокситерфенил. 110 « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних «ЩЕ мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Зо науки України. о « ші с ;» 1 щ» щ» о 50 сю» Ф) іме) 60 б5