UA54433C2 - Спосіб одержання азациклогексапептидів (варіанти) та проміжні сполуки - Google Patents
Спосіб одержання азациклогексапептидів (варіанти) та проміжні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA54433C2 UA54433C2 UA99010195A UA99010195A UA54433C2 UA 54433 C2 UA54433 C2 UA 54433C2 UA 99010195 A UA99010195 A UA 99010195A UA 99010195 A UA99010195 A UA 99010195A UA 54433 C2 UA54433 C2 UA 54433C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- denotes
- formulas
- alkyl
- сно
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 12
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 4
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- -1 hydrogenation Chemical class 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N L-Homotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(O)C=C1 LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVDGZUVHJGGWSG-BKLSDQPFSA-N (2s)-2,5-diamino-4-hydroxypentanoic acid Chemical compound NCC(O)C[C@H](N)C(O)=O ZVDGZUVHJGGWSG-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylphenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004780 2D liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- UHJIRFAYZBNOHS-UHFFFAOYSA-N BNCl Chemical compound BNCl UHJIRFAYZBNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001018 Cast iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910008484 TiSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Описано спосіб отримання азациклогексапептидов формули: де усе змінні визначені в описі.
Description
Опис винаходу
Данное изобретение относится ок усовершенствованному способу по, учения некоторьх азациклогексапептидов типа, описанного в И.5. Раїепі Мо. 5 378 804, вьіданном З января 1995 года.
Первоначальньй описанньій способ для синтеза зтих соединений требовал пяти стадий и не бьіл очень стереоселективньім или дающим виьісокие вьїход. Известнье способь!ї восстановления первичньїх амидов, такие как гидрирование, восстановление гидридом металла и озлектрохимическое восстановление, требовали форсированньїх (сильнодействующих) условий, несовместимьх с другими амидами и функциональньми группами в ряду пневмокандина. Зти способьі восстановления страдают отсутствием хемоселективности среди различньмм образом замещенньх амидов. Усовершенствованньй трехстадийньй способ бьл описан в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке (Арріїсайоп зегіаІ по. 08/386 618), однако зтот способ имеет максимальньй химический вьїход в диапазоне приблизительно 23 - 2595. Новьій способ, описанньй здесь, приводит к более вьісоким вьіїходам и более легкому синтезу аналогов зтих соединений.
Данное изобретение относится к способу получения азациклогексапептидов формуль!: ді! як /
За он --
Ше) он о
Мн
Ммн-с-вВ! о в. Ге) ни сне се но мн о он Ге) (в н М
М но он о
Ге) он зо ( (зе) но (ЕС І Мо. 1) З «І где
Іо)
Ку обозначаєт СНосСНаМН» или СНоСОМНО;
В! обозначаєт Со-С21-алкил,
Са-С21-алкенил, «
С1-С10о-алкоксифенил, - с С1-С10о-алкоксинафтил, или
С1-С10-алкокситерфенил; з " В! обозначаєт Н, Сі-д-алкил
С3-Сд-алкенил, (СНг)зоНОН или і-й (Ссно)»2АМВ УВУ или т. ВІЇ! обозначаєт Н, С1-Сд-алкил, їз Со-Сд-алкенил/ (СНг)2-4ОН, о ІМВУ (СНог)2АМК УК У или с» ВІЇ и ВИ!!! взятьне вместе обозначают (СНо)а, (СНо)в, (сно) (СН) или (СнгзаМн(СНо)2;
КІМ обозначаєт Н или С/.д-алкил; (Ф) гм обозначаєт Н или С/у.д-алкил ке с обозначаеєет М или 0; во или их фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньх солей.
Бьіло обнаружено, что соединения, получаемье по способу данного изобретения, применимь! в лечений грибковьїх инфекций, в частности, вьізьіваемьх Сапаїда, Азрегаїїив5, Нівіоріазта, Соссідіоідез и Віазіотусев.
Бьіло также обнаружено, что они применимь! для лечения и предупреждения инфекций, вьізьіваемьх
Рпешйтосузвзіїз сагіпії, которне часто обнаруживаются у пациентов с ослабленньм иммунитетом, таких как ве пациентьії, имеющие СПИД.
Описань!ї также нове промежуточнье соединения, применимьсе в способе данного изобретения. -Д-
Данное изобретение оотносится ок способу получения соединений формуль (І) при помощи стереоскопического способа с вьісоОКким вьІходом.
Во всем описаний и прилагаемой формуле изобретения представленная химическая формула или название будут включать все оптические изомерь! и стереоизомерь, а таюке рацемические смеси в случаях, когда такие изомерь и смеси существуют.
Термин алкил относится к углеводородньїм группам с прямой, разветвленной или циклической цепью, таким как, например, метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, цлклопентил, циклогексил, циклогексилметил и т.п. 70 Термин циклоалкил относится к виду алкила, содержащему З - 15 атомов углерода, без перемежающихся или резонирующих двойньїх связей между атомами углерода.
Термин алкенил относится Кк сгруппам, таким как, например, винил, 1-пропен-2-ил, 1-бутен-4-ил, 2-бутен-4-ил, 1-пентен-5-илии т.п.
Термин алкокси относится к оксиалькильньім группам с прямой или разветвленной цепью, таким как, /5 например, метокси, зтокси, бутокси, гептокси, додецилокси и т.п.
Соединения данного изобретения обьічно получают в виде смесей стереоизмерньїх форм, в которьїх обьічно преобладает одна форма. Условия могут бьіть скорректированьі при помощи средств, находящиеся в пределах квалификации специалиста в данной области, для прейимущественного получения желательного изомера.
Соединениями с предпочтительной стереоизомерной формой, обозначенной здесь как "нормальная" форма, го являются соединения, в которьїх группа при положений "С-5-орн" находится ниже плоскости при зтом положениийи. Обозначение "зпи" применялось для тех соединений, в которьїх группа при положений пС-5-орн" находится вьіше зтой плоскости. Положение "С-5-орн" определено как углерод-5 на 4-гидроксиорнитиновом компоненте.
Соединения данного изобретения могут бьіть введень в форме фармацевтически приемлемьїх солей. с ов Термин "фармацевтически приемлемая соль" включаєт все приемлемье соли. Примерами кислотно-аддитивньїх солей являются соли хлористоводородной, азотной, серной, фосфорной, муравьиной, (8) уксусной, трифторуксусной, пропионовфій, малеийновой, янтарной, малоновой, метансульфоновой и др. кислот, которье могут бьіть использовань! в виде дозированной формь! для модификации характеристик растворимости или гидролиза или могут бьіть использовань! в виде композиций устойчивого длительного вьісвобождения или (є зо Композиций пролекарств. В зависимости от конкретней функциональности соединения данного изобретения фармацевтически приемлемьсе соли данного изобретения включают соли, образованнье из катионов, таких как і, натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммиак, зтилендиамин, «Е
М-метилглутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, М,М'-дибензилотилендиамин, хлорпрокаин, дизтаноламин, прокайн, М-бензилфенетиламин, дизтиламин, пиперазин, трис(гадроксиметил)даминометан и гидроксид - з5 Тетраметиламмония. Зти соли могут бьть полученьі стандартньми процедурами, например, реакцией ю свободной кислоть! с подходящим органическим или неорганическим основанием, или альтернативно реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.
Также, в случає присутствия кислотной (-СООН) или спиртовой группь! могут применяться фармацевтически приемлемье зфирь, например, метиловьїй, зтиловВьій, бутиловь!й, ацетатньй, малеатньй, « пивалоийлоксиметиловиьій и т.п., и сложнье зфирьї, о которьхх в данной области известно, что они модифицируют 2-3) с характеристики растворимости или гидролиза, для использования в качестве композиций устойчивого продолжительного вьісвобождения или композиций пролекарств. ;» В предпочтительном варианте, способ данного изобретения предусматривает стадии взаймодействия
Соединения ІІ формуль!: но, он 4! Го) т, КІ но М М 9
Ко сн су 50 гу нм он нНьМм І; ФІ в! ни х бю» НО юн он о нн, М в но ГУ, - Нв он о он Ії юю ( (БЕ ИЮ Мо. 1) с фенилбороновой кислотой с получением Соединения ІІ формульї!: б5
97 Бр
Ге) т З й ще Ж
Е в! сен ном М о 70 о НМ он (е) -(чн Не-яю но мн. о сне
Ге! Н нн,
М (з чо но ї, Те. он то. 0 в (1
З (ЗЕО І Мо. 1) которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получение Соединения ІМ формуль!: но, одн
Ге) , Я о Що сч "я Їй у НАХ чн НН КІ ГІ В! Ге)
НМ з-о о НМ он
І; ен н' ч со но Мн о СН
М Ге) (є! нн, но т г, т д ї Н о он чІ он
Зо М) (8ЕОЮ Мо. 1) юю но й которой стереоселективно превращают в Соединение І через Соединение М формуль!: « ул - с ; :» о З ен но / хх о 5 М ян Х в ше їх пк о ї» о НМ он
З ФІ не х се 20 ї Н но о сн
МН З сю» М о нн,
М 2 но 2 . р "Н я
Но он (Ф) он з (М) вд НО (ЗЕО ІЮ Мо. 1) путем замещения фенилтиогруппьі.
В альтернативном варианте способ предусматривает стадии взаймодействия Соединения ІІ формуль!: 65
І в) он, ре й но / хх 9 й но ян Ж.
ЗАМ в "Н о М о о НМ он на 0-(фен пд но мн. о сне 70 о нн, но й г, х, 4 н іч Геї он (І) (БЕО ІЮ Мо. 1) но с тиофенолом с получением Соединения МІ формуль!: о о 5 он - / ли о що М х ре ше М см 9 М бно о о НМ он мо А-(ен шд но мн о - СбНа с н М (в) г (зе) но с й т н У 4 о он « он « (МІ)
ІС о) (5ЕО ІЮ Мо. 1) но и затем взаймодействия Соединения МІ с фенилбороновой кислотой с получением Соединения Ша « формуль!: - с Об з о що ЯН 5 3 й й М я Й тв т нм М Ї о ї» 2 о нм он «» і) |: ан шдх су 50 НО мно СНз
Ге! НН, М с» Ми І
Го (в)
В (ма) щі с ЗЕ Ю М о. 1 т ( ) которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получением Соединения М формуль!: бо б5
8,0 о 7, г. но / ХХ 89
Е М -й НА ; Н М в! ""Н у. ном М о
ОО НМ он
У чн На» Е но МН (6) СНУ о нн,
М з що) св - о н. К 4 о он
ОН
І но (5ЕС Ю Мо. 1) которое стереоселективно превращают в Соединение | замещением фенилтиогруппь. с
Соединение ІЇ, в котором В! обозначаєт диметилтридецил, описана и заявлено в ).5. Раїепі Мо. 5 202 309, которьій включен здесь, в качестве ссьілки. Соединение ІІ может бьїть получено культивированием 7аїегіоп о агрогісоїа АТСС 20868 в питательной среде, обогащенной маннитом в качестве первичного источника углерода как описано в Ш.5. Раїепі Мо. 5 021 341, которьій также включен здесь в качестве ссьІлки.
Предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже: со
НьМ о Мн. ен о
О 000 ля-й - но / хх Фо - М ян З "Н М ІС) у
НМ М о о ни он у: и Н Ніті ї « но мно Сна й в) с о нн
М р їз» но . т "н т р о Щі сл он (2) т» е 4 (БЕОІЮ Мо.1) . о Второе предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже:
Фе (Ф) ко бо б5
Нам -
Ма он о Ів) що М ощо т М о ОС. о ни он нн юЮ мно СН
Ге! нн
М но
Н о он он (БЕО Ір мо. 1) но (ІБ)
Данное изобретение иллюстрируєется в следующих далее стадиях, где показань! предпочтительнье реагирующие вещества, для более ясного представления способа данного изобретения. В следующих далее схемах реакций В! обозначаєт диметилтридецил.
СХЕМА (РЕАКЦИЙ І с но, он (о) о й но у у Х | СТАДИЯ 1 ін у. я Гзг) зо тв) о М ?РАВ(ОТУТГФ со о НМ он львов, нм у. їн Н На) ці (нео) «І
НО вно сна в
М о ц Н, ю но я І 5 "Н ч 4 о он он () (ЗЕО І МО. 1) « - с но :з» в. СТАДИЯ 2 п 97 то . їз с З «у
Її Я Н КІ Й в! лен су 2
Нм М о с» о НМ он о у /зн в г; (1) ВНзе5Ме» или по мно Сну (со 7
Ге) нн,
М»
Ф) ча юю н / в он б. в 20 (І) (ВЕС 10 Мо. 1) 65 но, ЯН
Ге! ще Х 7
Я у ї СТАДИЯ З ; но ЯМ в!
І що Ко о ни он уд шд 1) НеРВ/ТЕД/МеСМ о Но уно Сн 2унеснеснчноМеоН
Ге; їх! Н, М не га, - Ї Нн о он он (М) (БОЮ Мо. 1) но
НМ ло МН, он о) їх М М 9 ее КО чен с 25. НМ М У-о о о НМ он я не но МН 9) СНвз со о нн, ваз й но 2 . 5 т з, «І ; Н он
Е о « он зе ви: (в) ю но (ЗЕО ІО Мо. 1) «
Схема | з с Как показано вьіше, Стадия 1 включаєт образование соединения бис(фенилбороната) (Соединения ІІ) при взаймодействиий Соединения ІІ и сухого ТГФ с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой з или метанбороновой кислотой. Можно использовать 1 - 1Омол.зкв. кислотьі, предпочтительно 1 - Змол.зкв. кислот.
Стадия 2 включаєт восстановление Соединения ЇЇ до амина (Соеданения ІМ) с использованием боранового с комплекса, такого как боран с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВНЬСІ с диметилсульфидом или боридом металла, таким как ве 2гСІ/Мавну; или ТіСІ/Мавн; в ТГФ или другом подходящем растворителе. Восстановление можно также ї5» проводить с использованием борановьїх комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином. 5р Предпочтительнье восстановители включают борановье комплексьь с тетрагидрофураном (ТГФ), і диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВНЬСІ с диметилсульфидом 4) или боридом металла, такие как 2гСІ//МавнНуа или ТісІї//Мавн; в ТГФ или другом подходящем растворителе.
Любой амид, не превращенньй зтим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии.
После восстановления Стадия 2 включает также удаление фенилборонатньїх групп во время обработки водной 5Б КИСЛОТОЙ.
Стадия З включаєт две части. Прежде всего, взаимодействие Соединения ІМ с тиофенолом в ацетонитриле
Ф) и трифторуксусной кислот (ТРА) для получения содержащего фенилсульфид промежуточного соединения. ка Ожидается, что любая кислота умеренной силь будет давать зто промежуточное соединение с хорошим вьходом. Примерь таких кислот умеренной сильї включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную бо кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислоту. Могут бьіть использованьї другие сульфидь, такие как 4-метокситиофенол, 2-меркапто-1-метилимидазол и 2-меркаптобензимидазол. Соединение І зкстрагируют нанесением разбавленного реакционного раствора на колонку С-18 с обращенной фазой с последующей злюцией метанолом.
Количество ТРА является решающим для скорости замещения, а также для последующего образования 65 нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида. Бьло найдено, что от, примерно, 596 до, примерно, 2595 ТЕА в ацетонитриле давала найлучшие вьїход и время проведения процесса. Бьіло обнаружено, что предпочтительньйй диапазон концентраций ТРА бьл от, примерно, 795) до, примерно, 1590.
Количество тиофенола, используемого в зтой стадии, также является критическим для вьїхода конечного продукта. Найлучший вьїход обеспечивали З - 5закв тиофенола.
Предпочтительньми условиями для образования сульфида бьли БбБзкв тиофенола в смеси 1090
ТЕА/ацетонитрил при 0"С. Зти условия давали вьїход 65 - 7095 после твердофазной зкстракции.
Вторая часть Стадии З включает замещение фенилтиогруппьі. Фенилсульфид реагирует в неразбавленном зтилендиамине (1 : 3) при температуре окружающей средьі, давая Соединение Іа с вьіїходом 9595. Зта реакция может происходить при температуре от, примерно, 10"7С до, примерно, 40"С в течение приблизительно 0,5 - 6,0 /о часов. Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 часов.
Реакцию можно также проводить с о использованием зтилендиамина, растворенного в подходящей растворителе, таком как вода, метанол, зтанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторотанол, дихлорзтан или ацетонитрил.
СХ ОМА РЕАКЦИЙ ІЇ
- о ная СТАДИЯ 1 но М Х у НО ЯК! "Н о М -о о НМ он нм Мен Ніу-ї НОРИ/ТЕА/МеСМ Ге! х но мн. о СН Ге) о- НН но с . т. й! т / о он с он () (5ЕО 0 Мо. 1) о « но - о Іс) о 5, рай СТАДИЯ 2 « од у Но Щи св о, с тн й о м 9 ит о Нм он РиВ(ОонУТгФ
НМ Й; ФО ни у ! - 6 6 :- - - -- - ю-з но МН о СН, (850) і-й о нн, їх но М . ї» 4 о он он о 50 (МО с» (5ЕО ІЮ Мо. 1) но
Ф) іме) 60 б5 он - й СТАДИЯ З 5 (о) в З ; ї Де в! "г у
Нам М о 0 ду й НМ ен 1) ВНзебМе пли ВНеТГФ
ІЗ нан НЯ х -- 2 2 :« 2 - - 2 -2-2-3-3-3 -- но г нд 2) но о нн, с 0 / 8 "он о. ,0 в (пів)
З (5ЕО ІЮ Мо. 1) і | он о 5 я о СТАДИЯ 4 сч
З аЖ о ; НН !
І -М щі пн уш ном М о о НМ он о , Л.Н Нг в зтиленднамин со б уно сна « о нн,
МА М но 7 ою т Н й 4 о он он
У) « но (ЗЕСИО Мо. 1) з с ном 2 г. ;» Дек он
Ге)! й г зи їй З , Н ЯН ! 1 чан М н ь НМ М о - о НМ он (95) 50 7 пен Не с с МО мно сна о нн
М 2 на ще КУ, й- он о бно дк (в) бо но" (БЕСІД Мо. 1).
СХЕМА І
Как показано вьіше, Стадия | включает взаймодействие Соединения ІІ с тиофенолом в ацетонитриле и трифторуксусной кислоте (ТЕА): образованием содержащего фенилсульфид промежуточного соединения. 65 Ожидается, что любая кислота умеренной силь будет давать зто промежуточное соединение с хорошим вьходом. Примерь таких кислот умеренной сильї включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислот. Могут бьіть использованьі другие сульфидь, такие как 4-метокситиофенол, 2-меркапто-1-метилимидазол и 2-меркаптобензи-мидазо: Соединение МІ осаждают добавлением водь! вбіделяют фильтрованием.
Количество ТРА является решающим для скорости замещения, а также ля последующего образования нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида. Бьіло найдено, что, примерно, 590 - 2595 ТЕА в ацетонитриле давала найлучшие вьїход и время, проведения процесса с предпочтительньм диапазоном концентраций ТРА от, примерно, 795 до, примерно, 15960. 70 Количество тиофенола, используемого в зтой стадии, также является критическим для вьїхода конечного продукта. Найлучший вьїход обеспечивали З - 5закв тиофенола.
Предпочтительньми условиями для образования сульфида бьли БбБзкв тиофенола в смеси 1090
ТЕА/ацетонитрил при 0"С. Зти условия давали вьїход 65 - 7095 после твердофазной зкстракции.
Стадия 2 включает дериватизацию (получение производного) содержащего фенилсульфид промежуточного /5 боединения реакцией его с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанобороновой кислотой в ТГФ. Можно использовать 1 - 1Омол.зкв. клслотьії, предпочтительно 1 - Змол.зкв. кислот.
Стадия З включает восстановление Соединения Іа до амина (Соединения МУ) с использованием боранового комплекс, такого как боран с терагидрофураном (ТГФ) диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВНЬСІ с диметилсульфидом или боридом металла, таким как 2гСІ/Мавну; или ТіСсІї//Навн; в ТГФ или другом подходящем растворителе. Восстановление можно также проводить с использованием борановьїх комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином.
Предпочтиаельнье восстановители включают борановье комплексьі с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4-оксатианом или ВН.СІ с диметилсульфидом сч б МлИ боридом металла, таким как 2гСІ//Мавну или ТіСІ//МавнНуіа в ТГФ или другом подходящем растворителе.
Любой амид, не превращенньй зтим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии. і)
Стадия З включает также удаление фенилборонатньїхх групп во время обработки водной кислотой.
Наконец, Стадия 4 включаєт замещение фенилтиогруппьі. Фенил сульфид реагирует в неразбавленном зтилендиамине (1 : 3) при температуре окружающей средьі, давая Соединение Іа с вьіїходом 9595. Зта реакция с зо может происходить при температуре, примерно, от 10907 - 407С в течение приблизительно 0,5 - 6,0 часов.
Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение, приблизительно, 1,5 часов. о
Реакцию можно также проводить с о использованием зтилендиамина, растворенного в подходящем « растворителе, таком как вода, метанол, зтанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторзтанол, дихлорзтан или ацетонитрил. З
Соединения ПІ, Ша, М и МІ являются новьіми промежуточньіми соединениями, которье применимь! в способе ю данного изобретения.
Данное изобретение описано более подробно в следующих далее примерах, в которьх все части, препарать), соотношения и проценть дань в расчете на вес, если нет иньїх указаний. В зтом примере В! бьл « диметилтридецилом.
Пример 1 - с а) Синтез Соединения ІМ из Соединения ІІ (через Соединение Ії) ц Соединение ІІ (бОг навеска (грубо), 52,6г согласно ВЖХ-уаналиг, 494ммоль)) добавляли к сухому ТГФ ,» (1480мл). К зтой суспезний добавляли РАИВ(ОН)» (14,56г, 119ммоль). Суспензию вьідерживали при комнатной температуре, затем нагревали с обратньм холодильником. Во время вьідерживания при комнатной температуре, нагревания с обратньм холодильником реакционньїй раствор становился гомогенньім. Конденсат 1 дефлегмации пропускали через молекулярнье сита ЗА в приборе для зкстракции твердого тела жидкостью їз таким образом, чтобьі вьісушить раствор до « 25мол.б5 водьі относительно Соединения ІІ. Реакционную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьй и разбавляли 490мл сухого ТГФ. Полученньїй, как описано г» вьше, раствор бис(фенилбороната) охлаждали до примерно -7"С и добавляли ВН 3. Б(СН3з)» (10М, 33,Змл, сю 50 б,їмол.зкв.). Реакцию поддерживали при -127С - 07"С и вьідерживали раствор в течение 6,5 часов, после чего медленно добавляли водньй раствор НСІ (2М, 140мл, 280ммоль). ВЖХ-анализ показал 6195 вьїход Соединения сю ІМ.
Часть погашенного раствора разбавляли водой до получения раствора 1 : 5,706/о0б ТГФ/вода. Зтот раствор наносили на колонку ВЖХ среднего давления с адсорбентом С-18 с обращенной фазой.
После загрузки Соединение ІМ злюировали растворами 1 : 40б/о0б ацетоннтрил/вода и затем 1 : Зоб/об о ацетонитрал/вода.
Обогащеннье фракции (» 8095 по площади ВЖХ) обьединяли и разбавляли водой до раствора 1 : 7,Зоб/об їмо) ацетонитрил/вода. Зту смесь наносили на описанную вьше колонку и колонку злюировали метанолом.
Обогащеннье фракции (» 85956 по площади ВЖХ) обьединяли и концентрировали с получение типичного 60о извлечения 88 - 9295 Соединенля ІМ для хроматографии и вьіделения. 5) Получение финилсульфида (Соединения М)
Соединение ІМ (5,80г согласно анализу, 0,0053Змоль) загружали в 0,23л сухого ацетонитрила и охлаждали до -5"С, после чего добавляли тиофенол (3,10г, 0,028моль). На протяжении 20 минут добавляли ТЕА (Збг, 24,5мл, 0,318моль) для поддержания температурьї реакционной смеси ниже 0"С. Реакцию вьідерживали при 65 -107С - 0"С, пока ВЖХ-анализ не показьшвал « 396 по площади исходного материала (3,75ч4), в зтот момент медленно добавляли охлажденную веду (0,5бл) (14) с охлаждением реакционной смеси для поддержания температурь! ниже 5". Согласно анализу вьїход о- и Д-фенилсльфидного аддукта в виде соли трифторуксусной кислоть! биьл 4,32г (7190).
Зтот раствор нагружали на ту же колонку, описанную в стадии а), и колонку промьівали водой (0,57л), затем адсорбированнье органические соєдинения злюировали метанолом (0,50л). Обогащенноеє фракции концентрировали роторньмм испарением и статистическим вьісоким вакуумом. Зто давало 7,20г (57масс.9о чистоть, 5,Імасс.бо водь) неочищенной трифторацетатной соли фенилсульфида в виде аморфного пенообразного твердого вещества. Корректированньй вьїход в стадии вьіделения для фенилсульфида бьл 4,10г (6190) в виде смеси 93: 7 о- и ВД-диастереомеров аминаля. с) Превращение фенилсульфида в Соединение Іа
Неочищенную трифторметансульфонатную соль фенилсульфида (84г неочищенной соли, 57масс.9о чистоть!і, 0,00377моль) добавлял к зтилендиамину (24мл) при перемешиваний при температуре окружающей средьі. Полученньій раствор перемешивали в течение 1,5 часов до полного замещения, затем добавляли метанол (4Омл) и затем уксусную кислоту (45мл) с поддерживанием температурь! ниже 257С с охлаждением на 75 бане со льдом. Получали густую суспензию. Для растворения зтой суспензии добавляли воду (16б0мл) и водньй слой зкстрагировали осторожньім встряхиванием с гексаном (75мл). Гексановьій слой обратнозкстрагировали водой (40мл) и обьединенньій водньій слой фильтровали через стеклянньій фильтр средней пористости, затем очищали препаративной ВЖХ с использованием колонки С18 с диаметром 5О0мм с злюцией смесью 2290 ацетонитрил/7895 0,1595 водной уксусной кисотьі. Обогащенную фракцию лиофилизировали с получение 4,2г 85масс.95 чистого Соединения 1-1 в виде диацетатной соли с вьіходом в стадии вьіделения 7890. а) Кристаллизация Соединения Іа
Твердое вещество (2,3г) растворяли в зтаноле (25мл) и затем добавляли воду (2,7мл). Раствор пропускали через стекляннье фильтр для удаления постороннего материала. К зтому фильтрату добавляли уксусную кислоту (0,14мл) с последующим медленньм добавлением (1,754) зтилацетата (14мл). В раствор вноси,ї и 0 сч затравку кристаллизации и содержащий затравку слой вьідержиьали в течение 1 часа. Оставшийся зтилацетат (3З2мл) добавляли на протяжении 5 часов и вьідерживали еще в течение 1 часа. Кристаллическое твердое і) вещество собирали на стеклянном фильтре и промьівали раствором зтанол/зтилацетат/вода (бмл/9мл/0,5мл, соответственно). Сьрой фильтровальньй осадок сушили током азота с получением 1,91г (1,75г согласно анализу, 8895 извлечение) диацетатной соли Соединения Іа. со
Пример 2 а) Получение финилсульфида (Соединения МІ) о
Соединение ІЇ (2,48кг согласно анализу, 2,3З3моль) загружали в 7/д8л сухого ацетонитрила и охлаждали до «Ж -8"С, после чего добавяли тиофенол (1,08кг, 9,вмоль). Для поддержания температурь! реакционной смеси ниже 0"С добавляли ТРА (12, 8кг, 8,65л, 112моль) на протяжений 30 минут. Реакцию вьідерживали при -13"7 - 0"С, пока З ВЖХ-анализ не показал « 3956 по площади исходного материала (54). В зтот момент медленно добавляли юю охлажденную воду (ЗБл) при охлаждений реакционной смеси для поддержания температурь! ниже 5"С. Продукт
МІ осаждается во время добавления водьі. Добавляли дополнительное количество водьі для доведения смеси до 1 : Зоб/об ацетонитрил/вода, пока рН фильтрата не становился » рН5. Твердое вещество сушили под током « азота. Вьїход (согласно анализу) Соединения МІ в виде трифторацетатной соли бьл 2,03Зкг (76905).
В) Синтез Соединения М из Соединения МІ (через Соединение Па) - с Соединение МІ (922г, согласно анализу, 0,94моль) добавляли к сухому ТГФ (44л). К зтой суспензийи ц добавляли РИВ(ОН)» (119г; 0,98моль). Суспензию вьідерживали при комнатной температуре в течение 12 часов, "» затем нагревали с обратньім холодильником. Конденсат дефлегмации пропускали через молекулярньсе сита ЗА в приборе для зкстракции твердого тела жидкостью таким образом, чтобь! вьісушить раствор до « 25МмМол.90
ВОоДдьЬі относительно Соединения МІ. Реакционную смесь охлаждали и добавляли дополнительное количество (9! сухого ТГФ для восстановления исходного обьема смеси. Смесь охлаждали до « -47ФС. Добавляли неразбавленньій ВНз . ЗМе» (494г, б6,51моль) на протяжении 15 минут и температуру реакционной смеси е поддерживали при -4 - 0"С. Развитие реакций наблюдали при помощи ВЖХ, пока не оставалось « 3095
Її исходного материала, что свидетельствовало о конце вьідерживания реакции (9 часов). о 50 Смесь охлаждали до -107С и медленно гасили 2Н НС (2,98л). Вьїход согласно анализу Соединения М в виде гидрохлоридной соли бьл 537г (6196). сю Погашенньй раствор разбавляли до смеси 1 : 3,7боб/об ТГФ/вода и наносили на колонку адсорбента КР-С18 (ОФ-С18) среднего давления (16,8кг). После загрузки колонку злюировали смесью 1 : 2,64об/об ацетонитрил/вода и затем смесью 1 : 2,4506б/об ацетонитрил/вода. Обогащение фракции (280956 по ВЖХ - площади) обьединяли с получением 9095 вьїхода Соединения У.
Обьединеннье обогащеннье фракции разбавляли водой до раствора 1 : 206/об ацетонитрил/вода. Зту о смесь обьединяли с разбавленньми обогащенньми фракциями серии восстановления такого же размера и ко нагружали на ту же колонку, описанную вьіше. Целевое Соединение М злюировали метанолом. Обогащеннье фракции (? 8595 по площади) обьединяли и концентрировали роторньм испарением с получением 9890 60 извлечения Соединения У.
Соединение М превращали в Соединение Іа, как описано вьіше в Примере 1с и 14.
Claims (5)
1. Способ получения азациклогексапептидньїх соединений формуль!:
В В он но Ж (8) Мн її Мн-О-! с 70 Кк, оо ни СН. но і шк: но Он (8, ОН 1 но (5ЕС І Мо. 1 где Ву обозначает СНОСНОМН»О; с 29 В! обозначаєт Со-Со-алкил, Ге) Се-Со--алкенил, С1-Сіо-алкоксифенил, С1-Сі3о-алкоксинафтил или С1-С1д0-алкокситерфенил; о В" обозначает Н, Сі 4-алкил, со С3-С,-алкенил, «І (СНо)» ОН или (СНо)» ам УВУ; « В! обозначает Н, С. .4-алкил, ю С3-С,-алкенил, (СНо)» ОН или (СНо)»АМВ УВУ, или « В" и в!!! взятье вместе обозначают (СНо)у4, (СНо)в, (СН»)»О(СН»)» или (СНУ)»МН(СН)»; ВУ обозначаєт Н или С. .4-алкил; о, с ВУ обозначает Н или С. /-алкил; "» О обозначаєт М или 0; " или их фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньїх солей, которьій предусматриваєет стадий а) взаймодействия соединения ІІ формуль!: но он 1 ГО т, Я г» но мно З її - Е І ї» й АМН-С-К "н г шо о Ус-о сю о НМ Он Ку о но м не (9) Нн (Ф) із х. / нн он - а 6о сн П но (ЗЕСОІО Мо. 11 бо с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения ЇЇ формуль!: й Е о зо 70 о - но ях о -- В сн в "НН і у Но оон он НА На; 7 їх 7 Із! но о не о ни Ше на я - а Зв с о ,Ш СЕС Ю Мо. 1 со Б) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения ІМ формуль!: со но сон о т у «І но МО й « й - Що Др Ш- МНЕ Іс) М (4 Но спо ня он - чан Н'ее 7 « но (8) СН, З с (о Н Н. "» но я 7 Й з й н он й с Он щ» т но Ше о («БО Ю Мо. 1) с» с) которое взаймодействует с тиофенолом в подходящем растворителе с образованием соединения.
М формуль!:
Ф) іме) 60 б5 й т он я :, : но Й х С Я, г мно ві "Н З М Не Го он т ан Не ї но Мн ОО СН З н Н но о, т /н сон в ОН но що («ЗЕОЮ Мо. З см о которое стереоселективно превращают в соединение | замещением фенилтиогруппь.
2. Способ по п. 1, где восстановление на стадии (б) вьіполняют с использованием боранового комплекса или борида металла.
З. Способ по п. 2, где борид металла представляет собой 2гСІ//МавНу; или ТіСІ//МавнНу;, а борановьій с комплекс представляет собой боран, комплексированньй с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, с дифенилсульфидом, ТГФ или 1,4-оксатианом или ВНоСІ с диметилсульфидом.
4. Способ по п. 1, где подходящим растворителем на стадии (с) является ацетонитрил. Й
5. Способ по п. 1, где замещение фенилтиогруппьії имеет место в неразбавленном зтилендиамине или с « зтилендиамином, растворенньм в подходящем растворителе, при температуре, примерно, от 107 до, примерно, 40"с. юю
6. Способ по п. 5, где подходящий растворитель вьібран из водьї, метанола, зтанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторзтанола, ацетонитрила или дихлорметана.
7. Способ получения азациклогексапептидньїх соединений формуль!: « В то -щД он що с (8 . 2 но МН о ми-Д ві г с м Е У ні сн. щ» но (о) сон 9 (8) сю» но ї Он (8, ОН о 1 з ЕС І Мо. 1 но (5 о. 1) 60 где Ку обозначает СНОСНОМН»; В! обозначаєт Сое-Соі-алкил, Се-Со--алкенил, 65 С1-С1о-алкоксифенил, С1-Сі3о-алкоксинафтил или
С1-Сіо-алкокситерфенил; В" обозначаеєт Н, С. 4-алкил, С3-С,-алкенил, (СНо)» ОН или (СНо)» ам УВУ, В!" обозначает Н, Сі 4-алкил, С3-С,-алкенил, (СНо)» ОН или 70 (СНо)»АМВ УВУ, или В" и В! взятье вместе обозначают (СНо)4, (СНо)в, (СНа)»О(СН»)» или (СН»)О»МН(СН)»; ВУ обозначаєт Н или С. .4-алкил; ВУ обозначает Н или Сі 4-алкил; 75 или их фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньїх солей, которьій предусматриваєет стадий а) взаймодействия соединения ІІ формуль!: но ОН (8) у у не Мн У 9 і , в мно ВІ ОН о (8) о НМ Он
В. - «с нн с нс о СЕ, і) о В но но т А. с х. н он в 5 с Он « п « но (ЗЕСОІО Мо. 11 ю с тиофенолом с получением соединения МІ формульі: « ші с Я Он " но Й х С я- з мн ві "Н 1 що (о) їх о; ОН сю 70 но мно сн. (8 н с» В т /н сон в сон Ф) іме) но М 60 (ЗО Ю Мо. 1) Б) затем взаймодействия соединения МІ с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения Ша формульі!: б5
; 5 ОН о - но й я о рн, г мн-М в "Н М (8) Н, (я он о х Н но МноОо СНУ а Н
0. о З В с «Ша сч (ЗЕОІО Мо. З о с) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения М формуль!: її о 5, ОН Ге) о 7 є но М х о - р, г лнові « ей о Іс) М що а он Ко ен Не» х « но нн о СНУ Фо ши ще 7 но т о :з» - / н сон я, (0) он 1 т ко и ть я ЇЕОШ Мо. З і а) которое стереоселективно превращают в соединение | замещением фенилтиогруппьі. сю 8. Способ по п. 7, где восстановление на стадии (с) вьіполняют с использованием боранового комплекса или борида металла.
9. Способ по п. 8, где борид металла представляет собой 2гСІ/Мавну; или ТіСсІ//МавнНу, а борановьй Комплекс представляет собой боран, комплексированньй с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, дифенилсульфидом, ТГФ или 1,4-оксатианом или ВНоСІ с диметилсульфидом. Ф) 10. Способ по п. 7, где соединение ІЇ превращают в фенилсульфид реакцией с тиофенолом в подходящем ка растворителе.
11. Способ по п. 10, где подходящим растворителем является ацетонитрил. 60 12. Способ по п. 7, где замещение фенилтиогруппьі имеет место в неразбавленном зтилендиамине или с зтилендиамином, растворенньм в подходящем растворителе, при температуре от, примерно, 107 до, примерно, 4070.
13. Способ по п. 12, где подходящий растворитель вьібран из водьї, метанола, зтанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторзтанола, ацетонитрила или дихлорметана. 65 14. Способ по п. 1, где получают соединение формуль!:
Нм ща: он
(8. ; г но х т х І оц ще Нав опо ну Он з еН н пе й но о се,
Що. н но я Я я т ін "он он на Та (ЕС Мо. 1) или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ по п. 7, где получают соединение формуль!: сч НА і) ща: он
(8. ; г на ж Й у, Її со і ен --МН- с с і « Нав опо ну Он « 7 еН н пе й ної о СН. ІС о)
Що. н во ОД « т / н сон З о ОН с ;» НО Та сл (ЕС Мо. 1) ї5» или его фармацевтически приемлемую соль.
т. 16. Способ по п. 1, где получают соединение формуль!: о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Нам Мо он (о) но Ц а мн. н ї ? Н о н Он ОС, н Нн но мно СН 9; Н но но н ОН (9) сн но Ів С(5БО По Мо. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение формуль!: сч в о ме) В о з о і) о ій Й - т НЕ Ми ї В х ещ я І в) М (6) Но о НИ Он - « с 7 чн Не З с 40 не с СН. (о) н І» ЩО
45. НО т, он (о! в З т» т» оз о «Ш с» (ЗЕОІЮ Мо. |З где В! обозначаєт Сое-Соі-алкил, 25 Се-Со--алкенил, ГФ) С1-Сіо-алкоксифенил, кю С1-Сі3о-алкоксинафтил или С1-Сіо-алкокситерфенил.
18. Соединение формуль!: 60 б5
5 он о я-й но у х 9 рн, г Ммн.б.ві чн М Іо) Н; оо НЯ он Ко і: ан Не. що на МнНоОо СН то о Н н би с (ЗЕОІО Мо. 1) 5) где В! обозначаєт Сое-Соі-алкил, Се-Со--алкенил, С1-С1о-алкоксифенил, о С1-Сі3о-алкоксинафтил или со
С.-Сід-алкокситерфенил. 110 « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних «ЩЕ мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Зо науки України. о « ші с ;» 1 щ» щ» о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2048396P | 1996-06-14 | 1996-06-14 | |
GBGB9614325.0A GB9614325D0 (en) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
PCT/US1997/009833 WO1997047645A1 (en) | 1996-06-14 | 1997-06-10 | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA54433C2 true UA54433C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=26309664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99010195A UA54433C2 (uk) | 1996-06-14 | 1997-10-06 | Спосіб одержання азациклогексапептидів (варіанти) та проміжні сполуки |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0912603B1 (uk) |
JP (1) | JP3089037B2 (uk) |
KR (1) | KR100341953B1 (uk) |
CN (1) | CN1122672C (uk) |
AR (2) | AR008393A3 (uk) |
AT (1) | ATE252112T1 (uk) |
AU (1) | AU712857B2 (uk) |
BR (1) | BR9709691B1 (uk) |
CA (1) | CA2256620C (uk) |
CZ (2) | CZ287742B6 (uk) |
DE (1) | DE69725580T2 (uk) |
DK (1) | DK0912603T3 (uk) |
EA (1) | EA002049B1 (uk) |
ES (1) | ES2208914T3 (uk) |
HR (1) | HRP970318B1 (uk) |
HU (1) | HU227427B1 (uk) |
NZ (1) | NZ332798A (uk) |
PL (1) | PL187035B1 (uk) |
PT (1) | PT912603E (uk) |
RS (1) | RS49572B (uk) |
SI (1) | SI0912603T1 (uk) |
SK (1) | SK284043B6 (uk) |
TW (1) | TW450975B (uk) |
UA (1) | UA54433C2 (uk) |
WO (1) | WO1997047645A1 (uk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU763351B2 (en) * | 1998-08-28 | 2003-07-17 | Eli Lilly And Company | Reversible boronate complexes of 1,2-(cis)-diol cyclic-peptides |
EP1785432A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
SI2049142T2 (sl) * | 2006-07-26 | 2016-04-29 | Sandoz Ag | Formulacije kaspofungina |
US8048853B2 (en) | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
WO2010008493A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-01-21 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
CN101648994B (zh) * | 2009-08-06 | 2012-09-05 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途 |
CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
CN102367268B (zh) * | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
CN102219833A (zh) * | 2011-04-18 | 2011-10-19 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法 |
CN102746384B (zh) | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
CN107778360B (zh) * | 2016-08-27 | 2020-06-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备醋酸卡泊芬净的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
US5552521A (en) * | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
-
1997
- 1997-06-09 HR HR970318A patent/HRP970318B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 PT PT97928884T patent/PT912603E/pt unknown
- 1997-06-10 EA EA199900027A patent/EA002049B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 AT AT97928884T patent/ATE252112T1/de active
- 1997-06-10 SI SI9730589T patent/SI0912603T1/xx unknown
- 1997-06-10 TW TW086107988A patent/TW450975B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 JP JP10501708A patent/JP3089037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 ES ES97928884T patent/ES2208914T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 CA CA002256620A patent/CA2256620C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 AU AU33039/97A patent/AU712857B2/en not_active Expired
- 1997-06-10 EP EP97928884A patent/EP0912603B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 DK DK97928884T patent/DK0912603T3/da active
- 1997-06-10 KR KR1019980710154A patent/KR100341953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 WO PCT/US1997/009833 patent/WO1997047645A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-10 HU HU9903678A patent/HU227427B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 SK SK1694-98A patent/SK284043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 CZ CZ19984119A patent/CZ287742B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 DE DE69725580T patent/DE69725580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 NZ NZ332798A patent/NZ332798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 BR BRPI9709691-1A patent/BR9709691B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 PL PL97330400A patent/PL187035B1/pl unknown
- 1997-06-10 CN CN97195496A patent/CN1122672C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 AR ARP970102613A patent/AR008393A3/es active IP Right Grant
- 1997-10-06 UA UA99010195A patent/UA54433C2/uk unknown
-
1998
- 1998-04-13 AR ARP980101679A patent/AR017997A3/es active IP Right Grant
- 1998-12-07 RS YUP-560/98A patent/RS49572B/sr unknown
-
2000
- 2000-06-22 CZ CZ20002362A patent/CZ287743B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA54433C2 (uk) | Спосіб одержання азациклогексапептидів (варіанти) та проміжні сполуки | |
RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
JP2015518821A (ja) | リシン−グルタミン酸ジペプチド誘導体 | |
KR100970434B1 (ko) | 아데포비어 디피복실의 정제방법 | |
US8247606B2 (en) | Process for the preparation of cilastatin and sodium salt | |
CN112358427B (zh) | 一种三氟甲硫酯类化合物的合成方法 | |
JP2018523643A (ja) | GalNAc酸誘導体の調製法 | |
KR20010015885A (ko) | 포스포노세펨 유도체, 그 제법 및 용도 | |
WO2014141092A2 (en) | Improved process for the preparation of tenofovir | |
JPH03176495A (ja) | ドーパミン及びドーパミン誘導体の4―0―リン酸エステルの製造方法 | |
TWI445711B (zh) | 肝適能製備的改良方法 | |
US5574155A (en) | Process for the synthesis of the disodium salt hemiheptahydrate of ceftriaxone | |
CN101848911A (zh) | 碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法 | |
US20160002233A1 (en) | (2S, 5R)- Sulfuric acid mono- ester | |
US3925362A (en) | {60 -Alkylsulfobenzyl penicillins and production thereof | |
CN100577661C (zh) | 取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备方法 | |
KR830000686B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
KR850000048B1 (ko) | α-치환우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법 | |
CN101506146B (zh) | 3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的制备方法 | |
KR102575537B1 (ko) | 피라졸 아민 반응성 결정화 | |
US20120330030A1 (en) | Enantioselective Synthesis of y-amino-a, B-unsuturated carboxylic acid derivatives | |
KR100450607B1 (ko) | 가라민 유도체의 제조방법 | |
KR820001454B1 (ko) | α-벤조일우레이도-α-벤질 페니실린 유도체의 제조방법 | |
KR100650207B1 (ko) | 글루타릴 7-아미노-3-비닐-세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법 | |
JP4244364B2 (ja) | 光学活性スルフォスチン及びその類縁体の製造における光学活性中間体の製造方法 |