CN100577661C - 取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备方法 - Google Patents

取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有式(I)结构的取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，其中R为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6、-C(O)OR8或-CH(R7)2；R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R5、R6、R7和R8如本发明说明书中定义；该方法包括：a)使式(II)的胺R-NH2 II与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2反应，其中R4为H或烷基，得到式III的化合物；b)使式(III)的化合物与I-R1、烷基锂和任选的锂盐反应，得到式I化合物；c)任选将R为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的式I化合物转化为R为-CH(R7)2的式I化合物。也要求保护该方法中的中间体。

Description

取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备方法
发明领域
本发明涉及取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备方法。
发明背景
取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇化合物已在US 6,262,066中公开，它是NOP受体激动剂(以前称为ORL-1受体激动剂)，可用于治疗疼痛、焦虑症和咳嗽等多种疾病。US 6,262,066中公开了要求保护的化合物的制备方法，该方法包括用既昂贵又不稳定的托品酮作为原料。
US 6,727,254中具体公开了一组优选的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇，包括8-[双(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇。US 6,727,254中公开的多步法包括，使托品酮与二苯基甲基衍生物反应，然后与嘧啶的三丁基锡衍生物和烷基锂衍生物反应。
发明概述
本发明涉及具有下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法：
Figure C20058003816100091
其中：
R为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6、-C(O)OR8或-CH(R7)2；
每个R7都独立选自R2-苯基和R2-杂芳基；
R1为R3-芳基、R3-杂芳基、R3-芳基烷基或R3-杂芳基烷基；
R2为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；
R3为1-3个独立选自氢、卤素和烷基的取代基；
R5为1-2个独立选自卤素、烷氧基和-NO2的取代基；
R6为H、烷基、卤代烷基或苄基；
R8为烷基、苄基或烯丙基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使下式II的胺：
R-NH2    II
其中R如上定义，与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4为H或烷基)在缓冲液中反应，得到下式III的化合物：
Figure C20058003816100101
b)任选在锂盐存在下，使式III的化合物与I-R1(其中R1如上定义)和烷基锂反应，得到式I化合物；
c)任选将R为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的式I化合物通过下述步骤i)和ii)转化为R为-CH(R7)2的式I化合物：
i)脱去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物：
Figure C20058003816100102
ii)使上式I(c)(i)的化合物或其盐与下式IV的化合物反应：
CH(R7)2-X    IV
其中X为卤素、-OSO2CH3或-O-(对甲苯磺酰基)；
d)任选重结晶步骤b)或步骤c)的产物，得到纯化产物。
还要求保护新的式Ib′和式I(c)(i)中间体：
Figure C20058003816100111
其中Rb为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8。
还要求保护下式V的化合物的制备方法：
Figure C20058003816100112
其中R9为烷基，R1和R7如上述式I中定义，前提条件是R2不为羟基，该方法包括使下式VI的化合物即步骤(c)的产物烷基化：
Figure C20058003816100113
此外，该方法可用于制备US 6,262,066中公开的，R为Z1、Z2和Z3中任一基团的化合物，US 6,262,066通过引用结合到本文中。
发明详述
在一个实施方案中，本发明方法包括制备下式Ia的化合物：
Figure C20058003816100114
其中Ra为-CH(R7)2，优选
Figure C20058003816100115
其中每个R2都独立选自氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；
R1为R3-芳基、R3-杂芳基、R3-芳基烷基或R3-杂芳基烷基，其中R3为1-3个独立选自氢、卤素和烷基的取代基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使下式IIa、优选下式IIa′的胺：
CH(R7)2-NH2    IIa
优选
Figure C20058003816100121
与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4为H或烷基)在缓冲液中反应，得到下式IIIa、优选下式IIIa′的化合物：
Figure C20058003816100122
优选
Figure C20058003816100123
b)任选在锂盐存在下，使式IIIa的化合物与I-R1(其中R1如上定义)和烷基锂反应，得到式Ia化合物；
任选重结晶步骤b)的产物，得到纯化产物。
在优选实施方案中，本发明方法包括制备下式Ia′的化合物：
Figure C20058003816100131
其中Ra为
Figure C20058003816100132
其中R2为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使下式IIa的胺：
Figure C20058003816100133
与2，5-二甲氧基四氢呋喃和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4为H)在缓冲液中反应，得到下式IIIa′的化合物：
Figure C20058003816100134
b)使式IIIa′的化合物与2-碘嘧啶、正丁基锂和LiBr反应，得到式Ia′化合物；
任选重结晶步骤b)的产物，得到纯化产物。
在第二个实施方案中，本发明方法包括制备下式Ia的化合物：
其中Ra为-CH(R7)2，优选
Figure C20058003816100141
其中每个R2都独立选自氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；
R1为R3-芳基、R3-杂芳基、R3-芳基烷基或R3-杂芳基烷基，其中R3为1-3个独立选自氢、卤素和烷基的取代基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使下式IIb的胺：
Rb-NH2    IIb
其中Rb为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4为H或烷基)在缓冲液中反应，得到下式IIIb的化合物：
b)任选在锂盐存在下，使式IIIb的化合物与I-R1(其中R1如上定义)和烷基锂反应，得到下式Ib的化合物：
Figure C20058003816100143
其中Rb如上定义；
c)将式Ib化合物通过下述步骤i)和ii)转化为式Ia化合物，其中Ra为-CH(R7)2，优选
i)脱去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物：
Figure C20058003816100151
ii)使上式I(c)(i)的化合物或其盐与下式IV、优选下式IV′的化合物反应：
CH(R7)2-X    IV
优选
Figure C20058003816100152
其中X为卤素、-OSO2CH3或-O-(对甲苯磺酰基)；
d)任选重结晶步骤c)的产物，得到纯化产物。
在优选实施方案中，本发明方法包括制备下式Ia′的化合物：
Figure C20058003816100153
其中Ra为
Figure C20058003816100154
其中R2为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使式IIb的胺：
Rb-NH2    IIb
其中Rb为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，R8优选为叔丁基或苄基，与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4为H或烷基)在缓冲液中反应，得到下式IIIb的化合物：
Figure C20058003816100161
b)使式IIIb的化合物与2-碘嘧啶、正丁基锂和LiBr反应，得到下式Ib″的化合物：
其中Rb如上定义；
c)将式Ib″化合物通过下述步骤i)和ii)转化为式Ia′化合物，其中Ra为
Figure C20058003816100163
i)脱去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)′的化合物：
Figure C20058003816100164
ii)使上式I(c)(i)′的化合物或其盐与下式IV′的化合物反应：
Figure C20058003816100165
其中X为卤素、-OSO2CH3或-O-(对甲苯磺酰基)；
d)任选重结晶步骤c)的产物，得到纯化产物。
通过要求保护的方法制备的优选的式I化合物中，R为：
其中每个R2都为卤素，更优选氯，还更优选2-氯，其中R1为R3-杂芳基，优选嘧啶基，更优选2-嘧啶基。
具体地讲，通过要求保护的方法所制备的优选化合物具有以下结构I-A：
Figure C20058003816100171
同以前公开的取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备方法相比，本发明方法不需要使用盐酸降托品酮这种既昂贵又相对不稳定的试剂。
本发明方法的步骤(b)包括将烷基锂加入式III托品酮和碘代杂芳基IR1的混合物中，该步骤为一步法，因此以高收率得到式I化合物，而且所得化合物的纯度也极高。该方法排除了US 6,727,254中所用的不受欢迎的锡化学反应，也不没有分离步骤和困难的后处理步骤。
托品酮的制备采用已知的Robinson Schoepf合成法，但是对于本发明的优选方法，原位形成的2-嘧啶基阴离子的酮的成功加入是让人意想不到的，因为这在文献′中被认为是不稳定的。
本发明方法比本领域现有方法更易实施，而且产物的产量较高。
原料式II化合物是本领域已知的，或者可以通过本领域已知的方法制备。例如，可以通过相应溴衍生物与氨气在乙腈中反应，制备R为取代的二苯基甲基的式II化合物。溴衍生物又可以用Grignard试剂按照下述制备例1进行制备。在步骤(a)中，在溶剂和缓冲液中进行反应。所述溶剂为水或可与水混溶的有机溶剂，例如N-甲基吡咯烷(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、醇(如异丙醇)或它们的混合物，任选存在碱，例如NaOH(水溶液)、三乙胺(Et3N)或NaHCO3。所述缓冲液为水性缓冲液，其中缓冲剂为乙酸钠、柠檬酸钠或磷酸氢二钠等，pH用酸如HCl酸化，优选酸化至pH值约2至约6。
在约0℃至约60℃进行反应，最优选开始在约0-5℃，然后逐步升至至约50℃进行反应。
步骤(a)中的反应物浓度可以变化的范围为约+/-20％。2，5-二甲氧基四氢呋喃的用量可以为1.1-1.35当量，丙酮二甲酸(或其酯)或HC(O)(CH2)2C(O)H的用量可以在1.1-2当量之间变化；HCl的用量可以在0.1-1.5当量之间变化，乙酸钠或其它缓冲剂的用量可以在1-4当量之间变化。
在步骤(b)中，在溶剂中，例如在THF、甲苯、DME、THF/正己烷、THF/正庚烷或它们的混合物中进行反应。浓度可以在约10x溶剂至30x溶剂之间变化，I-R1的浓度为1-5当量，优选1-2当量。
在温度约-20℃至约-100℃，优选约-60℃至约-100℃进行反应。
所述烷基锂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或正己基锂等，用量为1-2.5当量。在猝灭反应物时，正己基锂具有不会产生气体的优点。烷基锂可以最后加入，也可与I-R1同时加入。
所述锂盐为LiBr、LiCl、乙酸锂或甲苯磺酸锂等。锂盐浓度可以在0当量至约5当量之间变化；优选其浓度为约2.5当量。加入锂盐，可以提高产物的产量和纯度。对于制备R1为嘧啶基的化合物，通过将烷基锂加入碘代嘧啶而在原位产生锂嘧啶类，锂盐的加入使得所述锂嘧啶类的稳定性增加。在反应中使用时，锂盐先于烷基锂加入到I-R1中。
在步骤(c)(i)中，采用本领域公知的方法，脱去氮保护基团，从而将R为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的化合物转化为R为-CH(R7)2的化合物，得到式I(c)(i)的化合物或其盐。例如，通过与钯催化剂反应而脱去R基团。典型方法包括用披钯碳氢化或与四(三苯基膦)合钯反应，优选在N，N-二甲基巴比妥酸存在下进行。当需要式I(c)(i)的盐(例如HCl盐或N，N-二甲基巴比妥酸盐)时，可以在脱去R基团后制备所述盐或者在脱保护反应期间原位制备所述盐。
在步骤(c)(ii)中，在碱(例如K2CO3)存在下，使式IV化合物与式I(c)(i)的游离碱或盐在有机溶剂如乙腈中于高温下反应。
在步骤(d)中任选重结晶步骤(b)或(c)的产物按照标准技术进行，例如，将粗产物溶于加热的有机溶剂(例如醇或丙酮/醇混合物)，过滤所得混合物，然后冷却(必要时加入晶种)，得到结晶产物。
通过本领域公知的方法，例如使步骤(c)的产物(即式VI的化合物)与烷基碘(例如甲基碘)在碱存在下反应，从而实现使步骤(c)的产物烷基化，得到式V的化合物。
步骤(a)-(d)的反应优选在惰性气氛(例如氮气)下进行。
本文所用的“烷基”是指可以为直链或支链的脂族烃基，并且链中包含约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低基烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接到线性烷基链。
“卤代烷基”是指被1-3个卤素原子取代的如上定义的烷基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳基”是指苯基或萘基。R3-芳基是指在可取代的环碳原子上有如上定义的R3取代基的芳基。
“杂芳基”是指5-10个原子的单环、双环或苯并稠合的杂芳族基团，5-10个原子中包括2-9个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子，前提条件是各环中没有相邻的氧和/或硫原子。也包括环氮的N-氧化物。单环杂芳基的实例有吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例有萘啶基(例如1，5-萘啶基或1，7-萘啶基)、咪唑并吡啶基、吡啶并[2，3]咪唑基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合杂芳基的实例有吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋咱基。包括所有的位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R3-杂芳基是指在可取代的环碳原子上有如上定义的R3取代基的杂芳基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“溶剂合物”是指与一个或多个溶剂分子物理结合的本发明化合物。这种物理结合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明部分化合物可能以不同的立体异构体形式(例如对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)存在。本发明包括所有这些立体异构体的纯形式以及混合物形式，包括外消旋混合物。
某些化合物本身呈酸性，例如具有酚式羟基的那些化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。这类盐的实例可以包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。还包括与药学上可接受的胺(例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的盐。
某些碱性化合物也形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶基氮原子可以与强酸形成盐，而具有碱性取代基(例如氨基)的化合物还可与较弱的酸形成盐。用于形成盐的合适酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、以及本领技术人员已知的其它无机酸和羧酸。通过游离碱形式与足够量的所需酸接触以常规方式来获得盐，从而制备出所述盐。将所述盐用合适的稀碱水溶液(例如稀NaOH水溶液、稀碳酸钾水溶液、稀氨水溶液和稀碳酸氢钠水溶液)处理，可以再生出游离碱形式。游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上稍微有些不同，但是用于本发明目的时，酸式盐和碱式盐与它们各自的游离碱形式在别的方面是等同的。
所有这些酸式盐和碱式盐都是落入本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有酸式盐和碱式盐都被认为在用于本发明目的时，与相应化合物的游离形式是等同的。
下面是通过本发明要求保护的方法制备化合物I-A的详细描述。
除了上文中定义的缩写词外，在本说明书和权利要求书中还使用下面的缩写词：Ms(甲磺酰基)；Me(甲基)；乙酸乙酯(EtOAc)；LOD(干燥损失)；DMAP(4-二甲氨基-吡啶)；叔丁基甲基醚(TBME)；DMSO(二甲亚砜)；气相色谱法(GC)；高效液相色谱法(HPLC)。
制备例1
[双(2-氯苯基)甲基]胺盐酸盐
步骤1：双(2-氯苯基)甲醇
在氮气氛下，将1-氯-2-碘苯(40ml，0.33mol)溶于THF(360ml)，冷却至-10℃至-15℃。在30分钟内，在该温度下加入1M溴化乙基镁(344ml，0.34mol)的TBME溶液。在-10℃至-15℃搅拌混合物，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(15-30分钟)，在-10℃至-15℃、30分钟内，加入2-氯苯甲醛(40.7ml，0.36mol)的TBME(160ml)溶液，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(15 to 30分钟)，将混合物用稀HCl水解，直到所有的固体在最终温度为20-25℃时溶解。有机相用水(2×40ml)洗涤，在45-50℃蒸发至干。将残余物与庚烷(每次80ml)共同蒸发两次，用热正庚烷(280ml，95-100℃)结晶。在0-5℃搅拌1小时并用冷正庚烷(40ml，0-5℃)洗涤后，过滤分离出产物。在50℃真空干燥产物至恒重。产量：73.4g(88％)。分析(HPLC)：纯度100％，相对于标准品。
步骤2：1，1′-(溴亚甲基)双(2-氯苯)
在氮气氛、20-25℃下，将双(2-氯苯基)甲醇(70g，0.28mol)分四批加入到HBr(97ml)的乙酸(33％重量)溶液中。在20-25℃搅拌混合物，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(60-90分钟)，将混合物冷却至0-10℃，在30分钟内加入水(700ml)。将悬浮液在0-10℃再搅拌30分钟。过滤分离出产物，用水(4×140ml)洗涤。在25℃真空干燥产物至恒重。产量：82.6g(95％)。分析(HPLC)：纯度100％，相对于标准品。
步骤3：[双(2-氯苯基)甲基]胺盐酸盐
在氮气氛、20-25℃下，将1，1′-(溴亚甲基)双(2-氯苯)(110g，0.35mol)溶于CH3CN(550ml)。在20-25℃，在30分钟内将气态氨(28.5g，1.7mol)通入溶液(需要稍微冷却)。在6巴压力下，将混合物在高压釜中加热至93-96℃达3小时。在93-96℃搅拌混合物，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(10-14小时)，将混合物冷却至20-25℃，脱气。在45-50℃，真空浓缩悬浮液至140ml，加入水(330ml)，再次浓缩混合物至330ml，向残余物中加入TBME(550ml)，分离各相。水层用TBME(110ml)萃取。合并的有机相用水(先后用110ml、55ml)洗涤。将有机层在45-50℃蒸发至干，与乙醇(165ml)共同蒸发。将乙醇(330ml)加入到残余物中，30分钟后，过滤悬浮液(0-5℃)。固体用乙醇(55ml)洗涤，在45-50℃浓缩合并的滤液至160ml，将残余物在60分钟内加入到水(960ml)和浓HCl(56ml)的混合物(0-5℃)中。在0-5℃搅拌悬浮液2小时，过滤。产物用55ml冷水(0-5℃)洗涤，在50℃真空干燥至恒重。产量：81.1g(81％)。分析(HPLC)：纯度100％，相对于标准品。
制备例2
2-碘嘧啶
在氮气氛、-10℃至-5℃下，将2-氯嘧啶(200g，1.75mol)分5批加入到HI水溶液(850ml，57％水溶液)中。在-10℃至-5℃搅拌混合物，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(60-120分钟)，将pH用NaOH(30％)调节至7.25±0.25，使温度升至18-23℃。为了使混合物脱色，加入16gNa2SO3，pH降至3±1。将TBME(600ml)加入到混合物中，混合物中加入NaCl(300g)至饱和。分离各相，水相用TBME(4×400ml)萃取。合并的有机层用Na2SO3水溶液(50ml)(1％)和水(100ml)洗涤。将有机层蒸发至干，与TBME(100ml)在45-50℃共同真空蒸发。产量：330g(90％)。分析(HPLC)：纯度98％，相对于标准品。
实施例1
实施方案1
步骤(a)：8-[双(2-氯苯基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮
在氮气氛、20-25℃下，将2，5-二甲氧基四氢呋喃(顺/反)(51.6ml，0.40mol)加入到浓HCl(3.4ml)的水(345ml)溶液中。在20-25℃搅拌混合物，通过GC跟踪反应。反应完毕后(1小时)，将混合物冷却至10-15℃，加入乙酸钠三水合物(141.4g，1.0mol)和1，3-丙酮二甲酸(75.9g，0.52mol)。在5-10分钟后，在0-5℃得到透明溶液。在3-7℃、60分钟内，向此混合物加入制备例1(100g，0.35mol)的NMP(840ml)溶液。在0-5℃搅拌混合物60分钟，在此期间观测到CO2释放。将混合物在150分钟内缓慢升至20-25℃，在该温度下再搅拌75分钟。将混合物在90分钟内缓慢加热至50℃，同时CO2释放增加，在50℃再搅拌90分钟，直到停止释放CO2。将混合物冷却至20-25℃，在20分钟内加入到充分搅拌的冰水(4L)中。将悬浮液的pH用NaOH溶液(30％)调节至10-11，在0-5℃搅拌60分钟。滤出产物，用水(2×250ml)洗涤。在50℃真空干燥产物至恒重(通入弱氮气流)。产量：117.3g(70％abs.)。分析(HPLC)：纯度75％，相对于标准品。
纯化：
在氮气氛、20-25℃下，将粗产物(150g，0.30mol活性)溶于THF(300ml)和乙酸异丙酯(1500ml)。向以上经过搅拌的溶液中加入水(150ml)，通过加入2N HCl将pH调节至0.8±0.1。将混合物在20-25℃搅拌90-150分钟。分离出有机层，边搅拌边加入NaCl(30g)的水(120ml)溶液。将混合物的pH用2N NaOH溶液调节至11，搅拌混合物30分钟。分离各相，有机层用水(120ml)和饱和NaCl溶液(30ml)的混合物洗涤。在50℃真空浓缩有机层至375ml，在100分钟内冷却至0-5℃。将所得悬浮液在0-5℃搅拌90分钟。滤出产物，用庚烷/乙酸异丙酯的冷(0-5℃)混合物(4∶1，2×75ml)洗涤。在45-50℃真空干燥产物至恒重。产量：88.4g(80％)。分析(HPLC)：纯度98％，相对于标准品。
步骤(b)：8-[双(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
在氮气氛下，将LiBr(43.4g，0.50mol)加入到烧瓶中，真空加热至130-140℃3小时。冷却至20-25℃后，加入无水THF(500ml)，在20-35℃搅拌悬浮液，直到所得盐溶解。将此溶液加入到步骤(a)产物(72g，0.20mol)和2-碘嘧啶(制备例2)(61.5g，0.30mol)的THF(550ml)溶液中。冷却混合物至-95±5℃，在该温度下，在30分钟内加入正丁基锂(188ml，15％正己烷溶液)。在-95±5℃搅拌混合物，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(20-30分钟)，将混合物在75分钟内升至-50℃至-30℃，在20-25℃，在10分钟内加入到NH4Cl(19.8g)的水(290ml)溶液中。将混合物升至20-25℃，分离各相。有机层用NaCl(23.2g)的水(200ml)溶液洗涤。在50℃真空浓缩有机层至240ml。向所得悬浮液中加入正庚烷(865ml)，在50℃真空蒸发400ml，再次加入400ml正庚烷。将悬浮液冷却至0-5℃，在该温度下搅拌60分钟。滤出产物，用正庚烷(2×75ml)洗涤。在50℃真空干燥产物至恒重。产量：68.3g(70％abs.)。分析(HPLC)：纯度88％，相对于标准品。
重结晶：
在氮气氛、回流下，将粗产物(100g，0.18mol活性)溶于丙酮(250ml)和异丙醇(1250ml)。加入活性炭和硅胶(各5％)，将混合物再回流15分钟，通过硅藻土垫过滤悬浮液。滤饼用热异丙醇/丙酮(5∶1，120ml)洗涤。在常压浓缩混合物至950ml，加入晶种。将悬浮液在2小时内冷却至0-5℃，再搅拌60分钟。滤出产物，用异丙醇(3×100ml)洗涤，在50℃真空干燥至恒重。产量：77.3g(91％abs.)。分析(HPLC)：纯度99.3％，相对于标准品。
实施例2
实施方案2
步骤(a)：8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮
在氮气氛、3-8℃下，将苄胺(36.1ml，0.33mol)的水(435ml)溶液在45分钟内加入到1，4-丁二醛(1.15当量)、1，3-丙酮二甲酸(1.5当量)和乙酸钠三水合物(2当量)的330ml水溶液，参见实施例1步骤(a)。将混合物在5小时内升至50℃，在该温度下保持2小时。冷却至20-25℃后，加入80ml浓HCl，溶液用TBME(2×240ml)洗涤。将水相pH用NaOH调节至7-8，分离出产物层。水相用TBME(3次，总共240ml)萃取。合并的产物相经硫酸钠干燥，在50℃尽可能彻底地真空浓缩。产量：68.7g(90％abs.)。分析(HPLC)：纯度93％，相对于标准品。
步骤(b)：8-苄基-3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
按照实施例1步骤(b)的方法进行合成，用步骤(a)的粗产物(110g)开始。用盐水洗涤后，在50℃将有机相真空蒸发至干，从而分离出产物。残余物用异丙醇(425ml)稀释，加热至回流。过滤后，冷却溶液至-15℃至-10℃，搅拌60分钟。滤出产物，用异丙醇(50ml)洗涤，在50℃、弱氮气流下，真空干燥至恒重。产量：100g(74％)。分析(HPLC)：纯度100％，相对于标准品。
步骤(c)(i)：3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐
在氮气氛、0-5℃下，将步骤(b)的产物(18.0g，61mmol)溶于1，2-二氯乙烷(180ml)。在5分钟内，加入氯甲酸1-氯乙酯(10ml，92mmol)，将混合物在100分钟内缓慢升至20-25℃。然后，将混合物加热至80-85℃，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(2-4小时)，冷却混合物至50℃，真空蒸发至干。在60-65℃，加入甲醇(90ml)，搅拌混合物40分钟，直到停止释放CO2。将混合物在50℃真空蒸发至干。向残余物中加入TBME(50ml)，在50℃搅拌混合物。冷却悬浮液至20-25℃。滤出产物，用TBME(2×30ml)洗涤，在50℃真空干燥至恒重。产量：15.8g(81％abs.)，盐酸盐。分析(HPLC)：64％，相对于游离碱(计算值85％)。
在高压釜中，将8-苄基-3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(5.0g，17mmol)、披钯碳(3，5g，5％Pd/C，50％水润湿的)、乙醇(27.5ml)和2N HCl(2.5ml)混合，在0.5-1.5巴压力、50℃下氢化。用HPLC跟踪反应。反应完毕后(6-8小时)，过滤混合物，残余物用乙醇洗涤。将滤液在50℃真空浓缩至干，粗产物用柱色谱法纯化(90g硅胶，甲醇∶氨水(25％)50∶1)。产量：1.8g(52％)游离碱。分析(HPLC)：99％面积。
步骤(c)(ii)：
8-[双(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
在氮气氛下，将3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(4.5g，14mmol)、1，1′-(溴亚甲基)双(2-氯苯)(5.0g，16mmol)、K2CO3(10.0g，72mmol)和CH3CN(50ml)的充分搅拌的混合物在回流下搅拌，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(36-48小时)，冷却混合物至20-25℃，加入水(50ml)，搅拌悬浮液3小时。滤出产物，用水(2×25ml)洗涤，在50℃、弱氮气流下，真空干燥至恒重。产量：5.5g(87％abs.)。分析(HPLC)：纯度97％，相对于标准品。
步骤(d)：
在氮气氛下，将步骤(c)的粗产物(4.9g，10.8mmol)溶于沸腾的异丙醇(100ml)。过滤热混合物，缓慢冷却至0-5℃，再搅拌90分钟。滤出产物，用异丙醇(10ml)洗涤，在50℃真空干燥至恒重。产量：4.4g(93％abs.)。分析(HPLC)：纯度99.8％，相对于标准品。
实施例3
实施方案2
步骤(a)：8-烯丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮
按照类似于实施例2步骤(a)的方法进行合成，用烯丙胺(25ml)和乙酸钠三水合物(3当量)开始。冷却反应物混合物至20-25℃后，将pH调节至10，溶液用EtOAc(4次，总共700ml)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，在50℃真空蒸发至恒重。产量：56g(90％abs.)。分析(HPLC)：纯度88％，相对于标准品。
步骤(b)：8-烯丙基-3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
按照类似于实施例1步骤(b)的方法进行合成，用步骤(a)的粗产物(50g)开始。水解后，分离各相，水层用THF(4×330ml)萃取。将合并的有机层在50℃真空蒸发至干，与THF(100ml)共同蒸发。粗产物用柱色谱法纯化(1.2kg硅胶，EtOAC∶Et3N＝98∶2)。产物流分在50℃真空蒸发后，得到残余物，用己烷(60ml)在40℃结晶。冷却至-15℃至-10℃后，滤出产物，用冷己烷(30ml，-15℃至-10℃)洗涤，在35℃、弱氮气流下，真空干燥至恒重。产量：39.5g(50％abs.)。分析(HPLC)：纯度98％，相对于标准品。
步骤(c)(i)：3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
在氮气氛、20-25℃下，将步骤(a)的产物(4.0g，16mmol)的CH3CN(40ml)溶液加入到N，N-二甲基巴比妥酸(5.1g，33mmol)和四(三苯基膦)合钯(120mg，0.1mmol)中。在35-40℃搅拌混合物，用HPLC跟踪反应。反应完毕后(30分钟至2小时)，冷却混合物至20-25℃，再搅拌60分钟。滤出产物，用CH3CN(10ml)洗涤，在50℃真空干燥至恒重。产量：5.4g(92％)N，N-二甲基巴比妥酸的盐。
步骤(c)(ii)：
8-[双(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
按照类似于实施例2步骤(c)(ii)的方法，用步骤(c)(i)的产物(4.5g，12.5mmol)作为原料，得到所需产物。产量：5.2g (90％abs.)。分析(HPLC)：纯度95％，相对于标准品。
步骤(d)：
按照实施例2步骤(d)的方法以4.5g的规模重结晶。此外，将热溶液用活性炭和硅胶(各5％)处理。产量：3.6g(83％)。分析(HPLC)：纯度99.7％，相对于标准品。
尽管结合上述具体实施方案描述了本发明，但是对于本领域普通技术人员来说，本发明的许多替代、修改和变化方案是显而易见的。所有这样的替代、修改和变化方案均落入本发明实质和范围内。

Claims (12)

1.一种制备具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法：
Figure C2005800381610002C1
R为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6、-C(O)OR8或-CH(R7)2；
每个R7都独立选自R2-苯基或R2-杂芳基；
R1为R3-芳基、R3-杂芳基、R3-芳基烷基或R3-杂芳基烷基；
R2为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；
R3为1-3个独立选自氢、卤素和烷基的取代基；
R5为1-2个独立选自卤素、烷氧基和-NO2的取代基；
R6为H、烷基、卤代烷基或苄基；
R8为烷基、苄基或烯丙基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使下式II的胺：
R-NH2           II
其中R如上定义，与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在缓冲液中反应，其中R4为H或烷基，得到下式III的化合物：
b)任选在锂盐存在下，使式III的化合物与I-R1和烷基锂反应，其中R1如上定义，得到式I化合物；
c)任选将R为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的式I化合物通过下述步骤i)和ii)转化为R为-CH(R7)2的式I化合物：
i)脱去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物：
Figure C2005800381610003C1
ii)使上式I(c)(i)的化合物或其盐与下式IV的化合物反应：
CH(R7)2-X        IV
其中X为卤素、-OSO2CH3或-O-(对甲苯磺酰基)；
d)任选重结晶步骤b)或步骤c)的产物，得到纯化产物。
2.权利要求1的方法，其中R为：
Figure C2005800381610003C2
其中每个R2都为卤素。
3.权利要求2的方法，其中每个R2都为2-氯。
4.权利要求1的方法，其中R1为R3-杂芳基。
5.权利要求4的方法，其中R1为2-嘧啶基。
6.权利要求1的方法，该方法用于制备下式Ia的化合物：
Figure C2005800381610003C3
其中Ra为-CH(R7)2，R1为R3-芳基、R3-杂芳基、R3-芳基烷基或R3-杂芳基烷基，
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使下式IIa的胺：
CH(R7)2-NH2             IIa
与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在缓冲液中反应，其中R4为H或烷基，得到下式IIIa的化合物：
Figure C2005800381610004C1
b)任选在锂盐存在下，使式IIIa的化合物与I-R1和烷基锂反应，其中R1如上定义，得到式Ia化合物；
任选重结晶步骤b)的产物，得到纯化产物。
7.权利要求6的方法，其中在步骤(a)中，式IIa的胺为：
Figure C2005800381610004C2
8.权利要求6的方法，该方法用于制备下式Ia′的化合物：
Figure C2005800381610004C3
其中R2为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使下式IIa′的胺：
Figure C2005800381610004C4
与2，5-二甲氧基四氢呋喃和C(O)(CH2C(O)OR4)2在缓冲液中反应，其中R4为H，得到下式IIIa′的化合物：
Figure C2005800381610005C1
b)使式IIIa′的化合物与2-碘嘧啶、LiBr和正丁基锂反应，得到式Ia′化合物；
任选重结晶步骤b)的产物，得到纯化产物。
9.权利要求1的方法，该方法用于制备下式Ia的化合物：
Figure C2005800381610005C2
其中Ra为-CH(R7)2，R1为R3-芳基、R3-杂芳基、R3-芳基烷基或R3-杂芳基烷基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使下式IIb的胺：
Rb-NH2         IIb
其中Rb为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在缓冲液中反应，其中R4为H或烷基，得到下式IIIb的化合物：
Figure C2005800381610005C3
b)任选在锂盐存在下，使式IIIb的化合物与I-R1和烷基锂反应，其中R1如上定义，得到下式Ib的化合物：
其中Rb如上定义；
c)将式Ib化合物通过下述步骤i)和ii)转化为式Ia化合物，其中Ra为-CH(R7)2：
i)脱去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物：
Figure C2005800381610006C1
ii)使上式I(c)(i)的化合物或其盐与下式IV的化合物反应：
CH(R7)2-X            IV
其中X为卤素、-OSO2CH3或-O-(对甲苯磺酰基)；
d)任选重结晶步骤c)的产物，得到纯化产物。
10.权利要求9的方法，该方法用于制备下式Ia′的化合物：
Figure C2005800381610006C2
其中R2为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；
该方法包括：
a)任选在碱存在下，使式IIb的胺：
Rb-NH2           IIb
其中Rb为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在缓冲液中反应，其中R4为H或烷基，得到下式IIIb的化合物：
Figure C2005800381610006C3
b)使式IIIb的化合物与2-碘嘧啶、LiBr和正丁基锂反应，得到下式Ib″的化合物：
Figure C2005800381610007C1
其中Rb如上定义；
c)将式Ib″化合物通过下述步骤i)和ii)转化为式Ia′化合物，其中Ra为
Figure C2005800381610007C2
i)脱去苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)′的化合物：
Figure C2005800381610007C3
ii)使上式I(c)(i)′的化合物或其盐与下式IV′的化合物反应：
Figure C2005800381610007C4
其中X为卤素、-OSO2CH3或-O-(对甲苯磺酰基)；
d)任选重结晶步骤c)的产物，得到纯化产物。
11.一种下式化合物：
Figure C2005800381610007C5
其中Rb为苄基、R5-苄基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，
其中R5为1-2个独立选自卤素、烷氧基和-NO2的取代基；
R6为H、烷基、卤代烷基或苄基；
R8为烷基、苄基或烯丙基。
12.一种下式化合物：
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