EA002049B1 - Способ получения некоторых азациклогексапептидов - Google Patents

Способ получения некоторых азациклогексапептидов Download PDF

Info

Publication number
EA002049B1
EA002049B1 EA199900027A EA199900027A EA002049B1 EA 002049 B1 EA002049 B1 EA 002049B1 EA 199900027 A EA199900027 A EA 199900027A EA 199900027 A EA199900027 A EA 199900027A EA 002049 B1 EA002049 B1 EA 002049B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
alkenyl
suitable solvent
Prior art date
Application number
EA199900027A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900027A1 (ru
Inventor
Вилльям Леонард
Кевин М. Белик
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26309664&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002049(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9614325.0A external-priority patent/GB9614325D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199900027A1 publication Critical patent/EA199900027A1/ru
Publication of EA002049B1 publication Critical patent/EA002049B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Описан новый способ получения азациклогексапептидов формулы (I), где все переменные определены с описании.

Description

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения некоторых азациклогексапептидов типа, описанного в И.8. Ра1еп1 № 5 378 804, выданном 3 января 1995 года. Первоначальный описанный способ для синтеза этих соединений требовал пяти стадий и не был очень стереоселективным или дающим высокие выходы. Известные способы восстановления первичных амидов, такие как гидрирование, восстановление гидридом металла и электрохимическое восстановление, требовали форсированных (сильнодействующих) условий, не совместимых с другими амидами и функциональными группами в ряду пневмокандина. Эти способы восстановления страдают отсутствием хемоселективности среди различным образом замещенных амидов. Усовершенствованный трехстадийный способ был описан в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке (Лррйсабоп 8епа1 по. 08/386 618), однако этот способ имеет максимальный химический выход в диапазоне приблизительно 23-25%. Новый способ, описанный здесь, приводит к более высоким выходам и более легкому синтезу аналогов этих соединений.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к способу получения азациклогексапептидов формулы;
где
К1 обозначает СН2СН2ИН2;
К1 обозначает С 9 - С21-алкил, С 9 - С 21алкенил, С1-С 10-алкоксифенил, С1 -С 10алкоксинафтил, или С1 -С10-алкокситерфенил;
К11 обозначает Н, С1_4-алкил, С3-С4алкенил, (СН2)2-4О Н или (СН2)2.4ИК1¥К¥ или
К111 обозначает Н, С1 -С4-алкил, С2-С4алкенил, (СН2)2-4ОН, (СН^кКГ или
К11 и К111, взятые вместе, обозначают (СН2)4, (СН2)5, (СН2)2О(СН2)2 или (СН2)2КН(СН2)2;
К1¥ обозначает Н или С].4-алкил;
К¥ обозначает Н или С].4-алкил;
О обозначает N или О;
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Было обнаружено, что соединения, получаемые по способу данного изобретения, применимы в лечении грибковых инфекций, в частности, вызываемых СапбМа, ЛзрегдШш, Н181о р1а8ша, Сосс1бю1бе8 и В1а81ошусе8. Было также обнаружено, что они применимы для лечения и предупреждения инфекций, вызываемых Рпеишосу8118 саппп, которые часто обнаруживаются у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты, имеющие СПИД.
Описаны также новые промежуточные соединения, применимые в способе данного изобретения.
Сведения, подтверждающи возможность осуществления изобретения
Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) при помощи стереоскопического способа с высоким выходом.
Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения представленная химическая формула или название будут включать все оптические изомеры и стереоизомеры, а также рацемические смеси в случаях, когда такие изомеры и смеси существуют.
Термин алкил относится к углеводородным группам с прямой, разветвленной или циклической цепью, таким как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и т.п.
Термин циклоалкил относится к виду алкила, содержащему 3-15 атомов углерода, без перемежающихся или резонирующих двойных связей между атомами углерода.
Термин алкенил относится к группам, таким как, например, винил, 1-пропен-2-ил, 1бутен-4-ил, 2-бутен-4-ил, 1-пентен-5-ил и т.п.
Термин алкокси относится к оксиалькильным группам с прямой или разветвленной цепью, таким как, например, метокси, этокси, бутокси, гептокси, додецилокси и т.п.
Соединения данного изобретения обычно получают в виде смесей стереоизмерных форм, в которых обычно преобладает одна форма. Условия могут быть скорректированы при помощи средств, находящихся в пределах квалификации специалиста в данной области, для преимущественного получения желательного изомера. Соединениями с предпочтительной стереоизомерной формой, обозначенной здесь как «нормальная» форма, являются соединения, в которых группа при положении С-5-орн находится ниже плоскости при этом положении. Обозначение «эпи» применялось для тех соединений, в которых группа при положении С-5-орн находится выше этой плоскости. Положение С-5орн определено как углерод-5 на 4гидроксиорнитиновом компоненте.
Соединения данного изобретения могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает все приемлемые соли. Примерами кислотно-аддитивных солей являются соли хлористо-водородной, азотной, серной, фосфорной, муравьиной, уксусной, триф торуксусной, пропионовой, малеиновой, янтарной, малоновой, метансульфоновой и др. кислот, которые могут быть использованы в виде дозированной формы для модификации характеристик растворимости или гидролиза или могут быть использованы в виде композиций устойчивого длительного высвобождения или композиций пролекарств. В зависимости от конкретной функциональности соединения данного изобретения фармацевтически приемлемые соли данного изобретения включают соли, образованные из катионов, таких как натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммиак, этилендиамин, Νметилглутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, Ν-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроксид тетраметиламмония. Эти соли могут быть получены стандартными процедурами, например, реакцией свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием, или альтернативно реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.
Также, в случае присутствия кислотной (СООН) или спиртовой группы могут применяться фармацевтически приемлемые эфиры, например, метиловый, этиловый, бутиловый, ацетатный, малеатный, пивалоилоксиметиловый и т.п., и сложные эфиры, о которых в данной области известно, что они модифицируют характеристики растворимости или гидролиза, для использования в качестве композиций устойчивого продолжительного высвобождения или композиций пролекарств.
В предпочтительном варианте, способ данного изобретения предусматривает стадии взаимодействия соединения II формулы
с фенилбороновой кислотой с получением соединения III формулы
которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получением соединения IV формулы
которое стереоселективно превращают в соединение I через соединение V формулы
путем замещения фенилтиогруппы.
В альтернативном варианте способ предусматривает стадии взаимодействия соединения II формулы
с тиофенолом с получением соединения VI формулы
8.
рн
Второе предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже.
и затем взаимодействия соединения VI с фенилбороновой кислотой с получением соединения 111а формулы
которое затем восстанавливают до амина и затем гидролизуют с получением соединения V формулы
которое стереоселективно превращают в соединение I замещением фенилтиогруппы.
Соединение II, в котором К1 обозначает диметилтридецил, описано и заявлено в и. 8. Ра!еп1 Νο. 5 202 309, который включен здесь в качестве ссылки. Соединение II может быть получено культивированием 2а1егюп агЬопсо1а АТСС 20868 в питательной среде, обогащенной маннитом в качестве первичного источника углерода, как описано в и.8. Ра!еп1 Νο. 5 021 341, который также включен здесь в качестве ссылки.
Предпочтительное соединение, полученное по способу данного изобретения, показано ниже
Данное изобретение иллюстрируется в следующих далее стадиях, где показаны предпочтительные реагирующие вещества, для более ясного представления способа данного изобретения. В следующих далее схемах реакций К? обозначает диметилтридецил.
Схема I.
Как показано выше, стадия 1 включает образование соединения бис(фенилбороната) (Соединения III) при взаимодействии соединения II и сухого ТГФ с фенилбороновой кислотой, пметоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой. Можно использовать 1-10 мол. экв. кислоты, предпочтительно 1-3 мол. экв. кислоты.
Стадия 2 включает восстановление соединения III до амина (соединения IV) с использованием боранового комплекса, такого как боран с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом,
1,4-оксатианом или ВН2С1 с диметилсульфидом или боридом металла, таким как 2гС14/ЫаВН4 или Т1С14/ЫаВН4 в ТГФ или другом подходящем растворителе. Восстановление можно также проводить с использованием борановых комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином. Предпочтительные восстановители включают борановые комплексы с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4- оксатианом или ВН2С1 с диметилсульфидом или боридом металла, такие как 2гС14/ЫаВН4 или Т1С14/ЫаВН4 в ТГФ или другом подходящем растворителе. Любой амид, не превращенный этим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии. После восстановления стадия 2 включает также удаление фенилборонатных групп во время обработки водной кислотой.
Стадия 3 включает две части. Прежде всего, взаимодействие соединения IV с тиофенолом в ацетонитриле и трифторуксусной кислоте (ТЕЛ) для получения содержащего фенил сульфид промежуточного соединения. Ожидается, что любая кислота умеренной силы будет давать это промежуточное соединение с хорошим вы ходом. Примеры таких кислот умеренной силы включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислоту. Могут быть использованы другие сульфиды, такие как 4метокситиофенол, 2-меркапто-1 -метилимидазол и 2-меркаптобензимидазол. Соединение III экстрагируют нанесением разбавленного реакционного раствора на колонку С-18 с обращенной фазой с последующей элюцией метанолом.
Количество ТЕА является решающим для скорости замещения, а также для последующего образования нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида. Было найдено, что от примерно 5 до примерно 25% ТЕА в ацетонитриле давала наилучшие выход и время проведения процесса. Было обнаружено, что предпочтительный диапазон концентраций ТЕА был от примерно 7 до примерно 15%.
Количество тиофенола, используемого в этой стадии, также является критическим для выхода конечного продукта. Наилучший выход обеспечивали 3-5 экв тиофенола.
Предпочтительными условиями для образования сульфида были 5 экв тиофенола в смеси 10% ТЕА/ацетонитрил при 0°С. Эти условия давали выход 65-70% после твердофазной экстракции.
Вторая часть стадии 3 включает замещение фенилтиогруппы. Фенилсульфид реагирует в неразбавленном этилендиамине (1:3) при температуре окружающей среды, давая соединение 1а с выходом 95%. Эта реакция может происходить при температуре от примерно 1 0 до примерно 40°С в течение приблизительно 0,5-6,0 ч. Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 ч. Реакцию можно также проводить с использованием этилендиамина, растворенного в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторэтанол, дихлорэтан или ацетонитрил.
Схема реакций II
но
но
Схема II.
Как показано выше, стадия I включает взаимодействие соединения II с тиофенолом в ацетонитриле и трифторуксусной кислоте (ТЕЛ) с образованием содержащего фенилсульфид промежуточного соединения. Ожидается, что любая кислота умеренной силы будет давать это промежуточное соединение с хорошим выходом. Примеры таких кислот умеренной силы включают (но не ограничиваются ими) трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту и трихлоруксусную кислоту. Могут быть использованы другие сульфиды, такие как 4метокситиофенол, 2-меркапто-1 -метилимидазол и 2-меркаптобензимидазол. Соединение VI осаждают добавлением воды, выделяют фильтрованием.
Количество ТЕА является решающим для скорости замещения, а также для последующего образования нежелательного сульфида при сегменте гомотирозина циклического пептида. Было найдено, что примерно 5-25% ТЕА в ацетонитриле давала наилучшие выход и время про ведения процесса с предпочтительным диапазоном концентраций ТЕА от 7 до примерно 15%.
Количество тиофенола, используемого в этой стадии, также является критическим для выхода конечного продукта. Наилучший выход обеспечивали 3-5 экв тиофенола.
Предпочтительными условиями для образования сульфида были 5 экв тиофенола в смеси 10% ТЕА/ацетонитрил при 0°С. Эти условия давали выход 65-70% после твердофазной экстракции.
Стадия 2 включает дериватизацию (получение производного) содержащего фенил сульфид промежуточного соединения реакцией его с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой в ТГФ. Можно использовать 1-10 мол. экв. кислоты, предпочтительно 1-3 мол. экв. кислоты.
Стадия 3 включает восстановление соединения Ша до амина (соединения V) с использованием боранового комплекса, такого как боран с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом,
1,4-оксатианом или ВН2С1 с диметилсульфидом или боридом металла, таким как 2гС14/ЫаВН4 или Т1С14/ЫаВН4 в ТГФ или другом подходящем растворителе. Восстановление можно также проводить с использованием борановых комплексов с аммиаком, диметиламином, пиридином или пиперазином. Предпочтительные восстановители включают борановые комплексы с тетрагидрофураном (ТГФ), диметилсульфидом, дифенилсульфидом, дибензилсульфидом, 1,4оксатианом или ВН4С1 с диметилсульфидом или боридом металла, таким как 2гС14/ЫаВН4 или Т1С14/ЫаВН4 в ТГФ или другом подходящем растворителе. Любой амид, не превращенный этим восстановлением, отделяют при помощи обратнофазовой хроматографии.
Стадия 3 включает также удаление фенилборонатных групп во время обработки водной кислотой.
Наконец, стадия 4 включает замещение фенилтиогруппы. Фенилсульфид реагирует в неразбавленном этилендиамине (1:3) при температуре окружающей среды, давая соединение 1а с выходом 95%. Эта реакция может происходить при температуре, примерно, от 10-40°С в течение приблизительно 0,5-6,0 ч. Предпочтительно реакция имеет место при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 ч. Реакцию можно также проводить с использованием этилендиамина, растворенного в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, трифторэтанол, дихлорэтан или ацетонитрил.
Соединения III, Ша, V и VI являются новыми промежуточными соединениями, которые применимы в способе данного изобретения.
Данное изобретение описано более подробно в следующих далее примерах, в которых все части, препараты, соотношения и проценты даны в расчете на вес, если нет иных указаний. В этом примере В1 был диметилтридецилом.
Пример 1.
a) Синтез соединения IV из соединения II (через соединение III).
Соединение II (60 г навеска (грубо), 52,6 г согласно ВЖХ-анализу, 49,4 ммоль) ) добавляли к сухому ТГФ (1480 мл). К этой суспезнии добавляли РйВ(ОН)2 (14,56 г, 119 ммоль). Суспензию выдерживали при комнатной температуре, затем нагревали с обратным холодильником. Во время выдерживания при комнатной температуре и нагревания с обратным холодильником реакционный раствор становился гомогенным. Конденсат дефлегмации пропускали через молекулярные сита ЗА в приборе для экстракции твердого тела жидкостью таким образом, чтобы высушить раствор до <25 мол.% воды относительно соединения II. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли 490 мл сухого ТГФ. Полученный, как описано выше, раствор бис(фенилбороната) охлаждали до примерно -7°С и добавляли ВН3-8(СН3)2 (10М, 33,3 мл, 6,7 мол. экв.). Реакцию поддерживали при -12-0°С и выдерживали раствор в течение 6,5 ч, после чего медленно добавляли водный раствор НС1 (2М, 140 мл, 280 ммоль). ВЖХ-анализ показал 61% выход соединения IV.
Часть погашенного раствора разбавляли водой до получения раствора 1:5,7 об/об ТГФ/вода. Этот раствор наносили на колонку ВЖХ среднего давления с адсорбентом С-18 с обращенной фазой.
После загрузки соединение IV элюировали растворами 1:4 об/об ацетонитрил/вода и затем 1:3 об/об ацетонитрал/вода.
Обогащенные фракции (>80% по площади ВЖХ) объединяли и разбавляли водой до раствора 1:7,3 об/об ацетонитрил/вода. Эту смесь наносили на описанную выше колонку и колонку элюировали метанолом. Обогащенные фракции (>85% по площади ВЖХ) объединяли и концентрировали с получением типичного извлечения 88-92% соединения IV для хроматографии и выделения.
b) Получение финилсульфида (соединения V).
Соединение IV (5,80 г согласно анализу, 0,00533 моль) загружали в 0,23 л сухого ацетонитрила и охлаждали до -5°С, после чего добавляли тиофенол (3,10 г, 0,028 моль). На протяжении 20 мин добавляли ТГА (36 г, 24,5 мл, 0,318 моль) для поддержания температуры реакционной смеси ниже 0°С. Реакцию выдерживали при -10°С-0°С, пока ВЖХ-анализ не показывал <3% по площади исходного материала (3,75 ч), в этот момент медленно добавляли охлажденную воду (0,56 л) (1 ч) с охлаждением реакционной смеси для поддержания температуры ниже 5°. Соглас но анализу выход α- и β-фенилсульфидного аддукта в виде соли трифторуксусной кислоты был 4,82 г (71%).
Этот раствор нагружали на ту же колонку, описанную в стадии а), и колонку промывали водой (0,57 л), затем адсорбированные органические соединения элюировали метанолом (0,50 л). Обогащенные фракции концентрировали роторным испарением и статистическим высоким вакуумом. Это давало 7,20 г (57 мас.% чистоты, 5,1 мас.% воды) неочищенной трифторацетатной соли фенилсульфида в виде аморфного пенообразного твердого вещества. Корректированный выход в стадии выделения для фенилсульфида был 4,10 г (61%) в виде смеси 93:7 α- и β-диастереомеров аминаля.
с) Превращение фенилсульфида в соединение 1а.
Неочищенную трифторметансульфонатную соль фенилсульфида (8,4 г неочищенной соли, 57 мас.% чистоты, 0,00377 моль) добавляли к этилендиамину (24 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч до полного замещения, затем добавляли метанол (40 мл) и затем уксусную кислоту (45 мл) с поддерживанием температуры ниже 25°С с охлаждением на бане со льдом. Получали густую суспензию. Для растворения этой суспензии добавляли воду (160 мл) и водный слой экстрагировали осторожным встряхиванием с гексаном (75 мл). Гексановый слой обратно-экстрагировали водой (40 мл) и объединенный водный слой фильтровали через стеклянный фильтр средней пористости, затем очищали препаративной ВЖХ с использованием колонки С18 с диаметром 50 мм с элюцией смесью 22% ацетонитрил/78% 0,15% водной уксусной кислоты. Обогащенную фракцию лиофилизировали с получение 4,2 г 85 мас.% чистого соединения Ы в виде диацетатной соли с выходом в стадии выделения 78%.
б) Кристаллизация соединения 1а.
Твердое вещество (2,3 г) растворяли в этаноле (25 мл) и затем добавляли воду (2,7 мл). Раствор пропускали через стеклянный фильтр для удаления постороннего материала. К этому фильтрату добавляли уксусную кислоту (0,14 мл) с последующим медленным добавлением (1,75 ч) этилацетата (14 мл). В раствор вносили затравку кристаллизации и содержащий затравку слой выдерживали в течение 1 ч. Оставшийся этилацетат (32 мл) добавляли на протяжении 5 ч и выдерживали еще в течение 1 ч. Кристаллическое твердое вещество собирали на стеклянном фильтре и промывали раствором этанол/этилацетат/вода (6 мл/9 мл/0,5 мл, соответственно). Сырой фильтровальный осадок сушили током азота с получением 1,91 г (1,75 г согласно анализу, 88% извлечение) диацетатной соли соединения 1а.
Пример 2.
a) Получение финилсульфида (соединения VI).
Соединение II (2,48 кг согласно анализу, 2,33 моль) загружали в 78 л сухого ацетонитрила и охлаждали до -8°С, после чего добавляли тиофенол (1,08 кг, 9,8 моль). Для поддержания температуры реакционной смеси ниже 0°С добавляли ТЕА (12,8 кг, 8,65 л, 112 моль) на протяжении 30 мин. Реакцию выдерживали при -13°-0°С, пока ВЖХ-анализ не показал <3% по площади исходного материала (5 ч). В этот момент медленно добавляли охлажденную воду (35 л) при охлаждении реакционной смеси для поддержания температуры ниже 5°С. Продукт VI осаждается во время добавления воды. Добавляли дополнительное количество воды для доведения смеси до 1:3 об/об ацетонитрил/вода, пока рН фильтрата не становился >рН 5. Твердое вещество сушили под током азота. Выход (согласно анализу) с7оединения VI в виде трифторацетатной соли был 2,03 кг (76%).
b) Синтез соединения V из соединения VI (через соединение Ша).
Соединение VI (922 г, согласно анализу, 0,94 моль) добавляли к сухому ТГФ (44 л). К этой суспензии добавляли РРВ(ОН)2 (119 г, 0,98 моль). Суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем нагревали с обратным холодильником. Конденсат дефлегмации пропускали через молекулярные сита ЗА в приборе для экстракции твердого тела жидкостью таким образом, чтобы высушить раствор до <25 мол.% воды относительно соединения VI. Реакционную смесь охлаждали и добавляли дополнительное количество сухого ТГФ для восстановления исходного объема смеси. Смесь охлаждали до < -4°С. Добавляли неразбавленный ВН3-8Ме2 (494 г, 6,51 моль) на протяжении 15 мин и температуру реакционной смеси поддерживали при -4-0°С. Развитие реакции наблюдали при помощи ВЖХ, пока не оставалось <30% исходного материала, что свидетельствовало о конце выдерживания реакции (9 ч).
Смесь охлаждали до -10°С и медленно гасили 2 Н НС1 (2,98 л). Выход согласно анализу Соединения V в виде гидрохлоридной соли был 537 г (61%).
Погашенный раствор разбавляли до смеси 1:3,76 об/об ТГФ/вода и наносили на колонку адсорбента КР-С18 (ОФ-С18) среднего давления (16,8 кг). После загрузки колонку элюировали смесью 1:2,64 об/об ацетонитрил/вода и затем смесью 1:2,45 об/об ацетонитрил/вода. Обогащение фракции (>80% по ВЖХ-площади) объединяли с получением 90% выхода соединения V.
Объединенные обогащенные фракции разбавляли водой до раствора 1:2 об/об ацетонитрил/вода. Эту смесь объединяли с разбавленными обогащенными фракциями серии восстановления такого же размера и нагружали на ту же колонку, описанную выше. Целевое соединение V элюировали метанолом. Обогащенные фракции (>85% по площади) объединяли и концентрировали роторным испарением с получением 98% извлечения соединения V.
Соединение V превращали в соединение 1а, как описано выше в примере 1с и 1ά.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ (1) ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
(1) ЗАЯВИТЕЛЬ: ЕеопагД ЖШаш
Ве1ук, Кеу1п М (II) НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ: Способ получения некоторых азациклогексапептидов (III) ЧИСЛО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 1 (ιν) АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:
(А) АДРЕСАТ: Мегск апс1 Со., Ыс.
(в) УЛИЦА: Р.О. Вох 2000, 126 Е. Е1псо1п Ανе.
(С) ГОРОД: КаР\ау (и) ШТАТ: Хе\с Уогк (Е) СТРАНА: Н8А (е) ПОЧТОВЫЙ КОД: (/!Р) 07065-0900 (V) ФОРМА СЧИТЫВАНИЯ КОМПЬЮТЕРОМ:
(A) ТИП НОСИТЕЛЯ: Гибкий диск (B) КОМПЬЮТЕР: ГВМ РС совместимый (с) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА: ОО8 (и) ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: Еаз18Ер £ог \Утс1о\\А Vе^8^оη 2.0 (νι) ДАННЫЕ ТЕКУЩЕЙ ЗАЯВКИ: (А) НОМЕР ЗАЯВКИ:
(в) ДАТА РЕГИСТРАЦИИ:
(C) КЛАССИФИКАЦИЯ:
(νιι) ДАННЫЕ ПРЕДЫДУЩЕЙ ЗАЯВКИ:
(А) НОМЕР ЗАЯВКИ:
(в) ДАТА РЕГИСТРАЦИИ:
(νιιι) ИНФОРМАЦИЯ О ПОВЕРЕННОМ/АГЕНТЕ:
(А) ИМЯ: Когзеп, ЕШо!
(в) РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: 32785 (с) КЕЕЕКЕУСЕ/ИОСКЕТ Х'НМВЕК: 19726 (1х) ИНФОРМАЦИЯ О ТЕЛЕКОММУНИКАЦИИ:
(А) ТЕЛЕФОН: 908-594-5493 (в) ТЕЛЕФАКС: 908-594-4720 (С) ТЕЛЕКС:
(2) Информация для 8ЕР ГО № 1:
(1) Характеристика последовательности:
(А) ДЛИНА: 6 аминокислот (в) ТИП: аминокислота (С) КОЛИЧЕСТВО ЦЕПЕЙ: неизвестно (И) ТОПОЛОГИЯ: кольцевая (и) ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид (ιχ) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: 8ЕД ГО № 1:
Хаа Тйг Хаа Хаа Хаа Хаа

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения азациклогексапеп- тидных соединений формулы где
    К1 обозначает ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2;
    К1 обозначает С9-С21-алкил,С9-С21-алкенил, С1 -С 10-алкоксифенил, С 1-С10-алкоксинафтил, или С1-С10-алкокситерфенил;
    К11 обозначает Н, С1-4-алкил, С3-С4алкенил, (СН2)2-4ОН или (СН2)2^К™^ или
    К111 обозначает Н, С1-4-алкил, С3-С4алкенил, (СН2)2-4ОН или ^Η2)2-4ΝΚινΚν или
    К11 и К111, взятые вместе, обозначают (СН2)4, (СН2)5, (СН2)2О(СН2)2 или №)2ΝΗ^Η2)2;
    1<ιν обозначает Н или С1-4-алкил; обозначает Н или С1-4-алкил;
    О обозначает N или О;
    или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, который предусматривает стадии
    а) взаимодействия соединения II формулы
    Ь) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения IV формулы
    с) которое взаимодействует с тиофенолом в подходящем растворителе с образованием соединения V формулы с фенилбороновой кислотой, пметоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения III формулы которое стереоселективно превращают в соединение I замещением фенилтиогруппы.
  2. 2. Способ по п.1, где восстановление на стадии (Ь) выполняют с использованием боранового комплекса или борида металла.
  3. 3. Способ по п.2, где борид металла представляет собой ΖγΟ4/№ΒΗ4 или ΤΐΟ4/ΝαΒΗ4, а борановый комплекс представляет собой боран, комплексированный с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, дифенилсульфидом, ТГФ или
    1,4-оксатианом или ΒΗ2Ο с диметилсульфидом.
  4. 4. Способ по п.1, где подходящим растворителем в Стадии (с) является ацетонитрил.
  5. 5. Способ по п.1, где замещение фенилтиогруппы имеет место в неразбавленном этилен диамине или с этилендиамином, растворенным в подходящем растворителе, при температуре, примерно, от 10 до примерно 40°С.
  6. 6. Способ по п.5, где подходящий растворитель выбран из воды, метанола, этанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторэтанола, ацетонитрила или дихлорметана.
  7. 7. Способ получения азациклогексапептидных соединений формулы где
    К1 обозначает СН2СН2КН2;
    К1 обозначает С9-С21-алкил, С9-С21алкенил, С1-С10-алкоксифенил, С1-С10алкоксинафтил, или С1-С10-алкокситерфенил;
    К11 обозначает Н, С1-4-алкил, С3-С4алкенил, (СН2)2-4ОН или (СН2)2-4ХК1¥К¥; или
    К111 обозначает Н, С1-4-алкил,
    С3-С4-алкенил, (СН2)2-4ОН или (СН2)24ΝΚινΚν или
    К11 и К111, взятые вместе, обозначают (СН2)4, (СН2)5, (СН2)2О(СН2)2 или (СН2^Н(СН2)2;
    К^ обозначает Н или С1-4-алкил; обозначает Н или С1-4-алкил;
    или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, который предусматривает стадии
    а) взаимодействия соединения II формулы с тиофенолом с получением соединения VI формулы
    Ь) затем взаимодействия соединения VI с фенилбороновой кислотой, п-метоксифенилбороновой кислотой или метанбороновой кислотой с получением соединения Ша формулы
    с) которое затем восстанавливают до амина и гидролизуют с получением соединения V формулы
    ά) которое стереоселективно превращают в соединение I замещением фенилтиогруппы.
  8. 8. Способ по п.7, где восстановление на стадии (с) выполняют с использованием боранового комплекса или борида металла.
  9. 9. Способ по п.8, где борид металла представляет собой ΖιΌ4/ΝαΒΙ 14 или Т1С14МаВН4, а борановый комплекс представляет собой боран, комплексированный с диметилсульфидом, дибензилсульфидом, дифенилсульфидом, ТГФ или
    1,4-оксатианом или ВН2С1 с диметилсульфидом.
  10. 10. Способ по п.7, где соединение II превращают в фенилсульфид реакцией с тиофенолом в подходящем растворителе.
  11. 11. Способ по п.10, где подходящим растворителем является ацетонитрил.
  12. 12. Способ по п.7, где замещение фенилтиогруппы имеет место в неразбавленном этилендиамине или с этилендиамином, растворенном в подходящем растворителе, при температуре от примерно 10 до примерно 40°С.
  13. 13. Способ по п.12, где подходящий растворитель выбран из воды, метанола, этанола, тетрагидрофурана, изопропанола, трифторэтанола, ацетонитрила или дехлорметана.
  14. 14. Способ по п.1, где получают соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Способ по п.7, где получают соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Способ по п.1, где получают соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Соединение формулы обозначает где
    К1 алкенил, алкоксинафтил, или С1-С10-алкокситерфенил.
  18. 18. Соединение формулы
    С9-С21-алкил, С9-С21С1-С10-алкоксифенил, С1-С10- обозначает
    С9-С21-алкил,
    С 1-С10-алкоксифенил, где
    К1 алкенил, алкоксинафтил, или С1-С10-алкокситерфенил.
    С9-С21- С1-С10-
EA199900027A 1996-06-14 1997-06-10 Способ получения некоторых азациклогексапептидов EA002049B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2048396P 1996-06-14 1996-06-14
GBGB9614325.0A GB9614325D0 (en) 1996-07-08 1996-07-08 A process for preparing certain aza cyclohexapeptides
PCT/US1997/009833 WO1997047645A1 (en) 1996-06-14 1997-06-10 A process for preparing certain aza cyclohexapeptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900027A1 EA199900027A1 (ru) 1999-06-24
EA002049B1 true EA002049B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=26309664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900027A EA002049B1 (ru) 1996-06-14 1997-06-10 Способ получения некоторых азациклогексапептидов

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0912603B1 (ru)
JP (1) JP3089037B2 (ru)
KR (1) KR100341953B1 (ru)
CN (1) CN1122672C (ru)
AR (2) AR008393A3 (ru)
AT (1) ATE252112T1 (ru)
AU (1) AU712857B2 (ru)
BR (1) BR9709691B1 (ru)
CA (1) CA2256620C (ru)
CZ (2) CZ287742B6 (ru)
DE (1) DE69725580T2 (ru)
DK (1) DK0912603T3 (ru)
EA (1) EA002049B1 (ru)
ES (1) ES2208914T3 (ru)
HR (1) HRP970318B1 (ru)
HU (1) HU227427B1 (ru)
NZ (1) NZ332798A (ru)
PL (1) PL187035B1 (ru)
PT (1) PT912603E (ru)
RS (1) RS49572B (ru)
SI (1) SI0912603T1 (ru)
SK (1) SK284043B6 (ru)
TW (1) TW450975B (ru)
UA (1) UA54433C2 (ru)
WO (1) WO1997047645A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012540A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Eli Lilly And Company Reversible boronate complexes of 1,2-cis-diol cyclic-peptides
EP1785432A1 (en) 2005-11-15 2007-05-16 Sandoz AG Process and intermediates for the synthesis of caspofungin.
WO2008012310A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Sandoz Ag Caspofungin formulations
US8048853B2 (en) * 2008-06-13 2011-11-01 Xellia Pharmaceuticals Aps Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof
US20100256074A1 (en) * 2008-06-25 2010-10-07 Chaim Eidelman Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides
CN101648994B (zh) * 2009-08-06 2012-09-05 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途
CN101792486A (zh) * 2010-04-12 2010-08-04 浙江海正药业股份有限公司 一种合成醋酸卡泊芬净的方法
CN102367268B (zh) 2010-11-10 2013-11-06 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净类似物及其用途
CN102367267B (zh) 2010-11-10 2013-09-04 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净的制备方法
CN102367269B (zh) 2010-11-10 2013-11-06 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途
CN102219833A (zh) * 2011-04-18 2011-10-19 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法
CN102746384B (zh) 2011-04-22 2016-01-20 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途
CN107778360B (zh) * 2016-08-27 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种制备醋酸卡泊芬净的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378804A (en) * 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5552521A (en) * 1995-02-10 1996-09-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides

Also Published As

Publication number Publication date
SI0912603T1 (en) 2004-02-29
EA199900027A1 (ru) 1999-06-24
JPH11514665A (ja) 1999-12-14
EP0912603A1 (en) 1999-05-06
AU712857B2 (en) 1999-11-18
BR9709691A (pt) 1999-08-10
CN1122672C (zh) 2003-10-01
SK284043B6 (sk) 2004-08-03
YU56098A (sh) 1999-09-27
WO1997047645A1 (en) 1997-12-18
JP3089037B2 (ja) 2000-09-18
CZ287742B6 (en) 2001-01-17
CA2256620C (en) 2003-12-30
HRP970318B1 (en) 2002-06-30
HU227427B1 (hu) 2011-05-30
PT912603E (pt) 2004-02-27
AR017997A3 (es) 2001-10-31
UA54433C2 (ru) 2003-03-17
HRP970318A2 (en) 1998-08-31
TW450975B (en) 2001-08-21
DK0912603T3 (da) 2004-02-09
ES2208914T3 (es) 2004-06-16
PL330400A1 (en) 1999-05-10
DE69725580D1 (de) 2003-11-20
ATE252112T1 (de) 2003-11-15
KR100341953B1 (ko) 2002-10-31
DE69725580T2 (de) 2004-08-05
CN1222161A (zh) 1999-07-07
RS49572B (sr) 2007-04-10
HUP9903678A2 (hu) 2000-04-28
PL187035B1 (pl) 2004-05-31
SK169498A3 (en) 1999-08-06
KR20000016564A (ko) 2000-03-25
CZ287743B6 (cs) 2001-01-17
AR008393A3 (es) 2000-01-19
NZ332798A (en) 2000-05-26
EP0912603B1 (en) 2003-10-15
CA2256620A1 (en) 1997-12-18
HUP9903678A3 (en) 2001-01-29
CZ411998A3 (cs) 1999-05-12
BR9709691B1 (pt) 2010-02-23
AU3303997A (en) 1998-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5936062A (en) Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
US5552521A (en) Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
JP2852128B2 (ja) ある種のアザシクロヘキサペプチドの製造方法
EA002049B1 (ru) Способ получения некоторых азациклогексапептидов
JPS58146538A (ja) Ｎ−モノアシル化ジエム−ジアミノ誘導体の製法
JP2004529146A (ja) エキノカンジンプロセス
KR20120064415A (ko) 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체
MXPA97006101A (en) A procedure to prepare certain azaciclohexapepti
JP2001519827A (ja) エナンチオマー豊富化オキサゾロン類およびα，α−ジ置換アミノ酸の調製

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU