CN102219833A - 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法 - Google Patents

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张健存
李新宇
姚志勇
支钦
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Abstract

本发明属于有机合成术领域，提供一种制备卡泊芬净的方法。这种卡泊芬净的制备方法，包括如下步骤：a)化合物II与苯硼酸、立体结构选择剂反应生成化合物III，b)化合物III再被还原成胺，即化合物IV，c)化合物IV最后与乙二胺反应，被取代得到目的化合物，其中立体结构选择剂为2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑。根据本发明的卡泊芬净的制备方法，选用无毒的立体结构选择剂，使制备过程更加安全，更加适合工业化生产。

Description

一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法
技术领域
本发明涉及抗真菌药的制备方法，尤其涉及一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法。
背景技术
卡泊芬净(Caspofungin)，结构式如(I)所示，已经广泛用作制备治疗或预防抗真菌制剂。
Figure BSA00000476139500011
小威廉.R.纳德(William R.Leonard，Jr.)等在《有机化学期刊》(the Journal of Organic Chemistry)的2007年第7期第72卷的2335到2343页的论文(Synthesis of the Antifungal
Figure BSA00000476139500021
-1，3-Glucan Synthase InhibitorCANCIDAS(Caspofungin Acetate)from Pneumocandin B0)中提到用纽莫康定B0(pneumocandin B0)为初始物质制备卡泊芬净。该方法中使用的立体结构选择促进剂用的是苯硫酚，是剧毒化学品，且有恶臭和刺激性，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种更加稳安全的定的制备卡泊芬净的方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
11.一种制备卡泊芬净的方法，包括如下步骤：
a)下式所示化合物II：
Figure BSA00000476139500031
与苯硼酸、立体结构选择剂反应生成化合物III：
Figure BSA00000476139500032
b)化合物III再被还原成胺，即化合物IV：
Figure BSA00000476139500041
c)化合物IV最后与乙二胺反应，R被取代得到目的化合物，立体结构选择剂为2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑，其中R为苯并噻唑-2-巯基或1-苯基-四氮唑-5-巯基。
步骤a)中化合物II与苯硼酸和三氟甲磺酸及立体结构选择剂先加入到乙腈或10％-40％TFA/CH3CN，中得到悬浮液，再冷却到-15℃-0℃并保持，HPLC检测直至反应完成。
反应产物急速冷却，加入与权利要求2中三氟甲磺酸相当摩尔量的NaAc·3H2O水溶液使产物沉淀。
沉淀所得悬浮液先加热到室温，再保持一段时间，再冷却到0℃以下。
冷却后的悬浮液经过滤、色谱法纯化及洗脱后得到洗脱液。
步骤b)中化合物III的水溶液与苯硼酸加入到四氢呋喃中，再经共沸回流，回流液经分子筛过滤浓缩。
浓缩后的回流液被冷却至20℃并保持，再加入硅烷化试剂，混合液搅拌1h，冷却至-5-0℃。
冷却至-5-0℃的混合液中加入甲硼烷-四氢呋喃加合物保持溶液在-5-0℃下2小时，产物再被酸化成盐并经纯化后供下一步使用。
步骤c)中化合物IV的盐溶于甲醇中，冷却至-10℃，然后加入乙二胺，溶液保持＜2℃，溶液真空浓缩，使甲醇和乙二胺浓度为1∶1，溶液搅拌24h，HPLC检测反应进度，直至反应完全。
反应混合液和醋酸与乙二胺的混合液混合，同时加入到装有冷却水的接收器中，保持恒定PH值5.0-5.5和恒定的温度＜20℃，直至反应完全。
本发明的有益效果：选用无毒的立体结构选择剂，使制备过程更加安全，更加适合工业化生产。
具体实施方式
以下用实施例对本发明进行具体描述。在以下实施例中，中英文缩写对应的中文如下：pneumocandin B0：纽莫康定B0；BH3THF：甲硼烷-四氢呋喃加合物；2-Mercaptobenzothiazole：2-巯基苯并噻唑；1-Phenyl-tetrazole-5-thiol：1-苯基-5-巯基-四氮唑；BSTFA：硅烷化试剂。
实施例1
反应过程如下：
Figure BSA00000476139500061
纽莫康定B0(1-1)
Figure BSA00000476139500062
Figure BSA00000476139500071
工艺流程：
化合物(1-1)纽莫康定B0(150.20g，141.0mmol)，三氟甲磺酸(37.35mL，423mmol)，苯硼酸(34.38g，282mmol)，2-巯基苯并噻唑(70.74g，423mmol)加入无水乙腈(4.5L)中。悬浮液冷却至-15℃，并保持，HPLC检测，直至反应完成(2.5h)。反应产物急速冷却，加入450mL NaAc·3H2O(57.45g，423mmol)水溶液，使产物沉淀。悬浮物加热至室温，并保持2h，然后冷却至0℃以下。过滤分离产物，产物用色谱法纯化，1∶9(v/v)H2O/CH3CN洗脱，得到化合物(1-2)的洗脱液，浓缩干燥得到化合物(1-2)163.98g，HPLC测其纯度为94％(以标准品为参照物)，产率为90％。
化合物(1-2)(118.06g，97.2mmol)水溶液，苯硼酸(13.05g，106.95mmol)，加入四氢呋喃(4.5L)中。悬浮液置入回流罐，共沸，通过分子筛过滤回流物，使化合物(1-2)浓缩至含水量小于38％，溶液冷却至20℃，并保持。然后加入硅烷化试剂(78mL，291mmol)，混合液搅拌1h，冷却至-5至0℃。最后加入甲硼烷-四氢呋喃加合物(四氢呋喃浓度为1M)，该溶液保持-5-0℃2小时。反应液被2N HCl(267mL)急速冷却并搅拌2.5h，冷却至-5至5℃。HPLC测定化合物(1-3)的纯度为95％，得率为78％(95.82g)。
反应液用冷却水(3L)稀释，色谱法纯化，洗脱液依次是10∶90乙腈/水，29∶71乙腈/0.014M HCl，29∶71乙腈/水。包含化合物(1-3)的溶液通过纳滤膜浓缩，甲醇稀释，以备下步反应应用。
化合物(1-3)的盐酸盐(56.23g，45.45mmol)甲醇溶液(690mL)，冷却至-10℃。15min后加入乙二胺(202.5g，225mL，3.375mol)，溶液保持＜2℃。溶液真空浓缩(100-120mbar，50℃)，使甲醇和乙二胺浓度为1∶1，溶液搅拌24h，HPLC检测反应进度，直至反应完全。反应混合液和420mL醋酸和乙二胺的混合液(2.2mol醋酸/1mol乙酸乙二胺)混合，同时加入到装有2.775L冷却水的接收器中，保持恒定PH值5.0-5.5和恒定的温度＜20℃，直至反应完全。HPLC检测到化合物(1-4)的纯度为96％，得率为86％(44.53g)，溶液0-5℃储藏。
冷却产物用色谱纯化，洗脱液分别为10∶90∶0.0014(v/v/v)乙腈/水/醋酸，22∶78∶0.0012(v/v/v)乙腈/水/醋酸。
化合物(1-4)结构确认：
1HNMR(399.27MHz，CD3OD)7.14(m，2H)，6.77(m，2H)，4.97(d，J＝3.2，1H)，4.91(d，J＝5.8，1H)，4.66(d，J＝2.2，1H)，4.60(dd，J＝6.2，3.2，1H)，4.56-4.51(om，2H)，4.48(dd，J＝12.8，4.5，1H)，4.32-4.28(om，3H)4.22(dd，J＝8.0，1.7，1H)，4.18(d，J＝4.8，1H)，4.08-3.96(om，3H)，3.83(m，1H)，3.76(d，J＝10.4，1H)，3.05(t，J＝7.2，2H)，3.02-2.76(om，4H)，2.41(dd，J＝12.9，6.8，1H)，2.29-2.17(om，3H)2.11-1.78(om，5H)，1.90(s，6H)，1.58(m，2H)，1.53-1.19(om，15H)，1.16(d，J＝6.0，3H)，1.13-1.00(om，2H)，0.91(m，1H)，0.87(t，J＝7.6，3H)，0.88(degenerate d，J＝6.8，6H)；
13C NMR(101MHz，CD3OD)180.3，176.3，174.2，173.7，173.5，172.7，172.7，168.9，158.5，133.0，129.6(2C)，116.4(2C)，77.3，75.7，56.1，51.2，47.1，45.9，43.9，40.3，39.0，38.5，38.1，36.9，35.8，34.6，32.9，31.2，31.1，30.8，30.8，30.6，30.3，30.3，28.0，27.1，24.1，20.7，20.1，19.9，11.4；
IR(KBr)3772-2358，3349，2925，1632，1544，1455，1237，1086cm-1；
HRMS(ESI FTICR)C52H88N10O151093.6714(M+H+)。
实施例2
反应过程如下：
Figure BSA00000476139500101
纽莫康定B0(2-1)
Figure BSA00000476139500111
Figure BSA00000476139500121
工艺流程：
化合物(2-1)纽莫康定B0120g，112.8mmol)，三氟甲磺酸(29.88mL，338.4mmol)，苯硼酸(27.48g，225.6mmol)，1-苯基-5-巯基-四氮唑(60.24g，338.4mmol)加入到无水乙腈(3.6L)中。悬浮液冷却至-15℃，并保持，HPLC检测，直至反应完成(2.5h)。反应产物急速冷却，加入到399.6mL NaAc·3H2O(45.96g，338.4mmol)水溶液中，使产物沉淀。悬浮物加热至室温，并保持2h，然后冷却至0℃以下。过滤分离产物，产物用色谱法纯化，1∶9(v/v)H2O/CH3CN洗脱，得到化合物(2-2)的洗脱液，浓缩得到化合物(2-2)135.25g，HPLC测其纯度为93％(以标准品为参照物)，产率为91％。
化合物(2-2)(95.29g，77.76mmol)水溶液，苯硼酸(10.43g，85.56mmol)，加入四氢呋喃(3.6L)中。悬浮液置入回流罐，共沸，通过分子筛过滤回流物，使化合物(2-2)浓缩至含水量小于38％，溶液冷却至20℃，并保持。然后加入硅烷化试剂(62.4mL，232.8mmol)，混合液搅拌1h，冷却至-5-0℃。最后加入甲硼烷-四氢呋喃加合物(四氢呋喃浓度为1M)，该溶液保持-5-0℃2小时。反应液被2NHCl(213.6mL)急速冷却并搅拌2.5h，冷却至-5至5℃。HPLC测定化合物(2-3)的纯度为94％，得率为77％(77.16g)。
反应液用冷却水(3.6L)稀释，色谱法纯化，洗脱液依次是10∶90乙腈/水，29∶71乙腈/0.014M HCl，29∶71乙腈/水。包含化合物(2-3)的溶液通过纳滤膜浓缩，甲醇稀释，以备下步反应应用。
化合物(2-3)的盐酸盐(45.37g，36.36mmol)溶于甲醇溶液(552mL)，冷却至-10℃。15min后加入乙二胺(162g，180mL，2.7mol)，溶液保持＜2℃。溶液真空浓缩(100-120mbar，50℃)，使甲醇和乙二胺浓度为1∶1，溶液搅拌24h，HPLC检测反应进度，直至反应完全。反应混合液和336mL醋酸和乙二胺的混合液(2.2mol醋酸/1mol乙酸乙二胺)混合，同时加入到装有2.22L冷却水的接收器中，保持恒定PH值5.0-5.5和恒定的温度＜20℃，直至反应完全。HPLC检测到化合物(2-4)的纯度为97％，得率为84％(34.43g)，溶液0-5℃储藏。
冷却产物用色谱纯化，洗脱液分别为10∶90∶0.0014(v/v/v)乙腈/水/醋酸，22∶78∶0.0012(v/v/v)乙腈/水/醋酸。
化合物(2-4)结构确认：
1HNMR(399.27MHz，CD3OD)7.16(m，2H)，6.73(m，2H)，4.94(d，J＝3.2，1H)，4.92(d，J＝5.8，1H)，4.64(d，J＝2.2，1H)，4.62(dd，J＝6.2，3.2，1H)，4.52-4.55(om，2H)，4.49(dd，J＝12.8，4.5，1H)，4.32-4.28(om，3H)4.22(dd，J＝8.0，1.7，1H)，4.16(d，J＝4.8，1H)，4.08-3.96(om，3H)，3.88(m，1H)，3.79(d，J＝10.4，1H)，3.08(t，J＝7.2，2H)，3.01-2.75(om，4H)，2.42(dd，J＝12.9，6.8，1H)，2.28-2.19(om，3H)2.12-1.76(om，5H)，1.91(s，6H)，1.57(m，2H)，1.53-1.18(om，15H)，1.15(d，J＝6.0，3H)，1.12-1.01(om，2H)，0.92(m，1H)，0.88(t，J＝7.6，3H)，0.86(degenerate d，J＝6.8，6H)；
13C NMR(101MHz，CD3OD)180.4，176.5，174.6，173.8，173.7，172.9，172.8，168.5，158.6，133.1，129.7(2C)，116.3(2C)，77.2，75.4，56.2，51.2，47.2，45.8，43.7，40.2，39.1，38.7，38.3，36.9，35.8，34.5，32.9，31.4，31.1，30.8，30.7，30.6，30.2，30.3，28.1，27.1，24.2，20.8，20.3，19.9，11.7；
IR(KBr)3770-2351，3348，2922，1634，1543，1454，1239，1082cm-1；
HRMS(ESI FTICR)C52H88N10O151093.6594(M+H+)。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，作出具体的改变或变化均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备卡泊芬净的方法，包括如下步骤：
a)下式所示化合物II：
Figure FSA00000476139400011
与苯硼酸、立体结构选择剂反应生成化合物III。
Figure FSA00000476139400012
b)化合物III再被还原成胺，即化合物IV：
Figure FSA00000476139400021
c)化合物IV最后与乙二胺反应，R被取代得到目的化合物，其特征在于：立体结构选择剂为2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑，其中R为苯并噻唑-2-巯基或1-苯基-四氮唑-5-巯基。
2.根据权利要求1所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：步骤a)中化合物II与苯硼酸和三氟甲磺酸及立体结构选择剂先加入到乙腈或10％-40％TFA/CH3CN，中得到悬浮液，再冷却到-15℃-0℃并保持，HPLC检测直至反应完成。
3.根据权利要求2所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：反应产物急速冷却，加入与权利要求2中三氟甲磺酸相当摩尔量的NaAc·3H2O水溶液使产物沉淀。
4.根据权利要求3所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：沉淀所得悬浮液先加热到室温，再保持一段时间，再冷却到0℃以下。
5.根据权利要求4所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：冷却后的悬浮液经过滤、色谱法纯化及洗脱后得到洗脱液。
6.根据权利要求1所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：步骤b)中化合物III的水溶液与苯硼酸加入到四氢呋喃中，再经共沸回流，回流液经分子筛过滤浓缩。
7.根据权利要求6所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：浓缩后的回流液被冷却至20℃并保持，再加入硅烷化试剂，混合液搅拌1h，冷却至-5-0℃。
8.根据权利要求7所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：冷却至-5-0℃的混合液中加入甲硼烷-四氢呋喃加合物保持溶液在-5-0℃下2小时，产物再被酸化成盐并经纯化后供下一步使用。
9.根据权利要求1所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：步骤c)中化合物Ⅳ的盐溶于甲醇中，冷却至-10℃，然后加入乙二胺，溶液保持＜2℃，溶液真空浓缩，使甲醇和乙二胺浓度为1∶1，溶液搅拌24h，HPLC检测反应进度，直至反应完全。
10.根据权利要求9所述的制备卡泊芬净的方法，其特征在于：反应混合液和醋酸与乙二胺的混合液混合，同时加入到装有冷却水的接收器中，保持恒定PH值5.0-5.5和恒定的温度＜20℃，直至反应完全。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107778360A (zh) * 2016-08-27 2018-03-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种制备醋酸卡泊芬净的方法
CN111233981A (zh) * 2020-03-17 2020-06-05 湖南欧亚药业有限公司 一种卡泊芬净的制备方法
CN112110991A (zh) * 2014-12-24 2020-12-22 上海天伟生物制药有限公司 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996024613A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 Merck & Co., Inc. A process for preparing certain aza cyclohexapeptides
CN1222161A (zh) * 1996-06-14 1999-07-07 麦克公司 氮杂环六肽类的制备方法
CN101305018A (zh) * 2005-11-15 2008-11-12 桑多斯股份公司 合成卡泊芬净的方法和中间体
CN101648994A (zh) * 2009-08-06 2010-02-17 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途
CN101792486A (zh) * 2010-04-12 2010-08-04 浙江海正药业股份有限公司 一种合成醋酸卡泊芬净的方法
WO2010128096A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Dsm Ip Assets B.V. Method for the preparation of cyclopeptides

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996024613A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 Merck & Co., Inc. A process for preparing certain aza cyclohexapeptides
CN1222161A (zh) * 1996-06-14 1999-07-07 麦克公司 氮杂环六肽类的制备方法
CN101305018A (zh) * 2005-11-15 2008-11-12 桑多斯股份公司 合成卡泊芬净的方法和中间体
WO2010128096A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Dsm Ip Assets B.V. Method for the preparation of cyclopeptides
CN101648994A (zh) * 2009-08-06 2010-02-17 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途
CN101792486A (zh) * 2010-04-12 2010-08-04 浙江海正药业股份有限公司 一种合成醋酸卡泊芬净的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEONARD WR JR, BELYK KM, CONLON DA,ET.AL,: "Synthesis of the antifungal beta-1,3-glucan synthase inhibitor CANCIDAS (caspofungin acetate) from pneumocandin B0", 《J ORG CHEM》, vol. 72, no. 7, 8 March 2007 (2007-03-08), XP002571262, DOI: doi:10.1021/jo062008i *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112110991A (zh) * 2014-12-24 2020-12-22 上海天伟生物制药有限公司 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途
CN107778360A (zh) * 2016-08-27 2018-03-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种制备醋酸卡泊芬净的方法
CN107778360B (zh) * 2016-08-27 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种制备醋酸卡泊芬净的方法
CN111233981A (zh) * 2020-03-17 2020-06-05 湖南欧亚药业有限公司 一种卡泊芬净的制备方法

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