CN102408348A - 一种钆贝葡胺的制备新方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种核磁共振造影剂钆贝葡胺的制备方法，其中涉及新中间体的合成工艺，为解决以往的技术缺陷，通过工艺优化和改进，革除了氯气加成反应，避免了高压、有毒气体反应操作，合成的每步中间体，均可通过重结晶的方法进行纯化，产品的质量控制稳定，操作工艺更适合工业化放大制备。

Description

一种钆贝葡胺的制备新方法

技术领域：

本发明涉及核磁共振造影剂的合成研究领域，具体涉及钆贝葡胺及其中间体的制备方法。 

背景技术：

磁共振成像(MRI)是一种建立在传统成像技术基础上，以特殊分子作为成像对象的常用的影像诊断方法，目前在临床使用上发展速度非常迅速，具有对被测物体无损且能施行三维高分辨率成像等优点。1984年Carr首次采用钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)进行人体脑肿瘤的增强显像研究，1987年Gd-DTPA作为MRI对比剂正式被美国食品和药物管理局(FDA)批准。近年来，随着临床上各项技术，例如：高超导磁场、高射频与梯度线圈和功放，强大的脉冲序列和性能优越的计算机及软件等的迅速发展，极大地推动了各种造影剂的研究和开发，同时也提高了MRI图像对比质量并扩展了MRI造影剂的使用范围。 

钆贝葡胺(Gd-BOPTA)为钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)的衍生物，其理化性质与Gd-DTPA相同，为水溶性性顺磁性造影剂。经临床试验及临床应用检测显示，Gd-BOPTA副反应发生率低，主要表现为有流汗、瘙痒、恶心、呕吐及局部发热等，多为轻至中度副反应，持续时间短，能自行缓解。Gd-BOPTA不仅可用于肝、肾功能正常者，而且还可用于肝、肾功能不全者，肝功能为Child B和C级的患者应用Gd-BOPTA后的副反应发生率与正常对照组无显著陛差异。广泛的临床实践证实本品安全性、耐受性良好。 

钆贝葡胺的合成工艺最先于EP230893中公开，该合成工艺以二乙烯三胺、2-氯代-3-苄氧基丙酸为关键原料，通过N-烷基化反应、羧甲基化反应、离子交换树脂分离纯化、螯合反应制备获得钆贝葡胺。该方法的缺点是：中间体原料2-氯代-3-苄氧基丙酸的产品纯度较低，影响终产品的纯度；离子交换树脂工艺需要使用大量的盐酸，且容易产生环合的6元内酰胺类副产物，产品质量达不到药品申报的技术要求。 

为解决以上技术缺陷，意大利伯拉考成像股份公司在已有的合成工艺基础之上，对原合成工艺条件进行了优化和改进，新制备方法于1999年申请了国际专利(见EP9904478)，同年在中国也申请了发明专利(CN1307558)，并于2005年获得授权。该工艺以丙烯酸甲酯为起始原料，通过氯化、醚化反应、异丁醇重结晶制备获得高纯度的2-氯代-3-苄氧基丙酸；通过改变离子交换树脂的碱性条件，显著降低了环合的6元内酰胺类副产物，产品质量得到显著提高。该工艺技术初步解决了原有合成方法的缺点，但是合成中仍存在如下技术问题： 

(1)、制备2-氯代-3-苄氧基丙酸需要在加压、通氯气等条件操作，这种高压、有毒气体反应在未来工业化生产易引起严重的环境污染，不适合大规模制备； 

(2)、制备化合物，为避免内酰胺类副产物，需严格控制pH值、水量，同时需要特殊的毫微过滤设备浓缩、脱盐，反应条件控制、设备要求、能源消耗均比较严格、复杂，因此该步反应的操作不便于未来进行大规模生产。 

本发明的目的是，为解决合成工艺中高压、有毒气体反应条件、易产生内酰胺类副产物以及不适合工业化生产的技术难点，提供一种钆贝葡胺的制备新工艺。本发明所述的钆贝葡胺制备新工艺，迄今尚未见有国内外的相关报道。 

发明内容：

本发明提供了一种具有通式IV结构的新型化学中间体，结构如下所示； 

本发明提供了一种具有通式V结构的新型化学中间体及其盐，结构如下所示； 

其中，Z为盐酸，硫酸，乙酸，酒石酸，富马酸，甲磺酸，对甲苯磺酸盐，优选为富马酸。 

本发明提供了一种具有通式VI结构的新型化学中间体，结构如下所示； 

其中，R为C₁-C₆的烷基，C₃-C₆支链烷基，苄基，单取代或多取代基团的苄基。优选为叔丁基。 

本发明提供了具有通式IV、V、VI结构的新化合物的制备、分离、及纯化的方法； 

为了解决合成工艺中高压、有毒气体反应条件，易产生内酰胺类副产物，以及难于适合工业化生产的技术难点，本发明提供了钆贝葡胺的新型制备方法，合成步骤如下： 

步骤1：以2-氯丙烯腈和苯甲醇为起始原料，金属钠为催化剂，通过加成、水解、重结晶等操作步骤，获得高纯度的2-氯代-3-苄氧基丙酸盐(III)； 

步骤2：2-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇经酯化反应得到化合物IV； 

步骤3：化合物IV在碱性条件下与二乙烯三胺通过N-烷基化反应得到化合物V； 

步骤4：化合物V在碱性条件下与溴乙酸烷基酯通过N-烷基化反应得到化合物VI； 

步骤5：化合物VI水解反应得到化合物VII； 

步骤6：化合物VII与氧化钆、葡甲胺通过螯合反应得到钆贝葡胺(I)。 

其中化合物I-VII的结构式见钆贝葡胺的合成路线图。 

步骤1中，2-氯丙烯腈和苯甲醇的摩尔比为1∶0.5～1∶5之间，反应温度控制在-5～60℃之间；水解反应的酸性条件选自常用的无机酸盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸，pH值控制在1～4之间，优选质量百分比为10％的盐酸；化合物III重结晶的溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯，优选为异丙醇。 

步骤2中，2-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇在DCC条件下缩合反应，DCC与2-氯代-3-苄氧基丙酸的摩尔比为1∶0.5～1∶3之间，反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷；催化剂为DMAP、HoBt、三乙胺、吡啶。 

步骤3中，碱性条件使用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF；反应温度控制在0～100℃之间。 

步骤4中，碱性条件使用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷；反应温度控制在0～100℃之间，催化剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或四丁基氯化铵。 

步骤5中，酸性水解条件选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸，pH值控制在1～4之间；碱性水解条件选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢钠；反应温度控制在0～100℃之间。 

步骤6将BOPTA溶于水中，加入葡甲胺，搅拌下加入氧化钆水溶液，调pH值控制在3～7之间，即得钆贝葡胺，干燥，即得。 

合成路线图如下： 

钆贝葡胺的合成路线图 

本发明的优点在于： 

(1)该工艺中革除了氯气加成的反应，避免了高压、有毒反应操作，工艺条件适合未来工业化生产。 

(2)反应的中间化合物可以采用乙酸乙酯、甲苯、1，2-二氯乙烷等有机溶剂，通过简单的萃取方法进行分离、纯化，革除了现有工艺中毫微过滤设备浓缩、脱盐的步骤，操作条件得到大大简化。 

(3)利用2-氯代-3-苄氧基丙酸成酯制备获得的化合物III，由于空间位阻以及电负性的作用，降低了内酰胺环合副产物产生的几率，使反应条件的控制更为简易，利于产品质量的控制。 

(4)通过工艺的优化和改进，合成的每步中间体均可以通过重结晶的方法进行纯化，产品的质量控制稳定，操作工艺更适合工业化放大制备。 

具体实施方式：

以下实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。 

《实施例1》2-氯-3-苯甲氧基丙酸钾盐的制备(III) 

在1L的三口反应瓶中，室温下，加入到389g的苯甲醇，0.83g金属钠，搅拌反应10min后，冰浴下，滴加2-氯丙烯腈105g，1小时内滴加完毕后，冰浴下继续反应1小时，随后室温搅拌反应2小时，加入乙酸乙酯300ml，滴加200ml含量为10％稀盐酸，滴加完毕后，室温反应1小时，静止分层，分出有机层，用10％的NaHCO₃溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤去除干燥剂，浓缩滤液得到深红色油状物。 

将油状物加入20％的氢氧化钠(360ml)溶液中，50℃搅拌反应30min，加入500ml水，乙酸乙酯提取(500ml×2)，水层用浓盐酸调pH至2，乙酸乙酯提取(500ml×3)，合并后无水硫酸干燥，过滤去除干燥剂，浓缩至干后，得深红色油状物。冰浴下，向其缓慢加入100ml含量为50％的KOH浓溶液，待冷至室温，倒入2000ml异丙醇中，冷却放置3小时，有白色固体析出，过滤，干燥得到固体240.7g，为2-氯-3-苄氧基丙酸钾盐。熔点100-102℃，收率78.3％(按照2-氯代丙烯腈计算)。 

《实施例2》：2-氯-3-苄氧基丙酸叔丁酯的制备(IV) 

在1L的反应瓶中，42.8g的2-氯-3-苄氧基丙酸溶于200ml乙腈中，冰浴下，温度控制在0-5℃，加入29.6g叔丁醇，2.44g DMAP，分批加入45.3g的DCC，加毕后，保持冰浴反应30min，室温反应8小时，过滤，浓缩滤液至尽得到黄色油状物，柱分离，以石油醚为洗脱剂，分离纯化，浓缩洗脱液得到无色油状物43g，即2-氯-3-苄氧基丙酸叔丁酯，收率86％(按照2-氯代-3-苄氧基丙酸计算)。《实施例3》2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯富马酸盐的制备(V) 

在500ml的反应瓶中，二乙烯三胺76g溶于80ml的DMF中，室温下，在1小时内缓慢滴加2-氯-3-苄氧基丙酸叔丁酯40g和40ml的DMF混合溶液，滴加完毕后，室温反应1小时，升温至60℃反应4小时，浓缩反应液至尽，加入100ml的水，乙酸乙酯提取(150ml×3)，合并有机层后，无水硫酸镁干燥，过滤，除去干燥剂，浓缩乙酸乙酯得到黄色粘稠油状物41g。 

将此油状物溶于200ml异丙醇中，加入同摩尔比的富马酸，加热回流，搅拌反应10min后，冷却，过滤，干燥得到白色固体58.5g，为2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯富马酸盐，收率86％(按照2-氯-3-苄氧基丙酸叔丁酯计算)，熔点：147-149℃。 

《实施例4》N，N，N-叔丁氧羰基亚甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯的制备(VI-1) 

在100ml的反应瓶中，加入2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯富马酸盐9.6g，用28ml水溶解后，加入碳酸钾30.5g，加入0.4g的TBAB，加入28ml甲苯，搅拌下，滴加溴乙酸叔丁酯26g，加毕后，室温反应1小时，加热60℃反应3小时，停止反应，分出有机层，水洗(50ml×2)，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，浓缩至尽，乙酸乙酯重结晶，得黄色针状结晶9.51g，收率60.9％。 

《实施例5》N，N，N-苄氧羰基亚甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯的制备(VI-2) 

在100ml的反应瓶中，加入2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯富马酸盐9.6g，用28ml水溶解后，加入碳酸钾30.5g，加入0.4g的TBAB，加入28ml甲苯，搅拌下，滴加溴乙酸苄酯30g，加毕后，室温反应1小时，加热60℃反应3小时，停止反应，分出有机层，水洗(50ml×2)，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，浓缩至尽，乙酸乙酯/石油醚柱分离，得黄色油状物11.51g，可直接投入下一步进行水解反应。 

《实施例6》N，N，N-乙氧羰基亚甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯的制备(VI-3) 

在100ml的反应瓶中，加入2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯富马酸盐9.6g，用28ml水溶解后，加入碳酸钾30.5g，加入0.4g的TBAB，加入28ml甲苯，搅拌下，滴加溴乙酸乙酯20g，加毕后，室温反应1小时，加热60℃反应3小时，停止反应，分出有机层，水洗(50ml×2)，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，浓缩至尽，乙酸乙酯/石油醚柱分离，得黄色油状物10.32g，可直接投入下一步进行水解反应。 

《实施例7》N，N，N-羧甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸的制备(VII) 

将N，N，N-苄氧羰基亚甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯(VI-2) 11.5g加入到20ml的10％的氢氧化钠水溶液中，室温下搅拌反应3小时，浓盐酸调pH值至2-3之间，逐渐析出白色固体，干燥得4-羧酸-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷酸(BOPTA)2.57g，收率80.5％(按照2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯富马酸盐)，熔点：116-118℃。 

¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ49.1，50.1，51.7，52.4，53.4，54.5，54.9，64.1，69.6，72.4，127.5，128.2，138.0，168.5，172.5，172.6，172.4； 

ESI-MS：514(M+H)⁺。 

HPLC法检测含量大于99.0％。 

《实施例8》N，N，N-羧甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸的制备(VII) 

将N，N，N-乙氧羰基亚甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯(VI-3)10.3g加入到20ml的10％的氢氧化钠水溶液中，室温下搅拌反应3小时，浓盐酸调pH值至2-3之间，逐渐析出白色固体，干燥得4-羧酸-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷酸(BOPTA)2.59g，收率75.2％(按照2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯富马酸盐)，熔点：116-118℃。 

《实施例9》N，N，N-羧甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸的制备(VII) 

将N，N，N-叔丁氧羰基亚甲基-2-(二乙烯三氨基)-3-苄氧基丙酸叔丁酯(VI-1)3.97g加入50ml的二氯甲烷中，室温下加入35g三氟乙酸，室温下反应3小时，逐渐析出大量白色固体，过滤，干燥得4-羧酸-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷酸(BOPTA)2.56g，收率80％，熔点：116-118℃。 

《实施例10》钆贝葡胺的制备(I) 

将2.1g的BOPTA(VII)溶于6ml的热蒸馏水中，加入2g的葡甲胺，搅拌下加入2.5M氧化钆水溶液，调pH值到5左右，干燥，即得钆贝葡胺。 

Claims (9)

1.一种钆贝葡胺的合成方法，所述方法步骤如下：

1)步骤1：以2-氯丙烯腈和苯甲醇为起始原料，金属钠为催化剂，通过加成、水解、重结晶等操作步骤，获得高纯度的2-氯代-3-苄氧基丙酸盐(III)；

2)步骤2：2-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇经酯化反应得到化合物IV；

3)步骤3：化合物IV在碱性条件下与二乙烯三胺通过N-烷基化反应得到化合物V；

4)步骤4：化合物V在碱性条件下与溴乙酸烷基酯通过N-烷基化反应得到化合物VI；

5)步骤5：化合物VI水解反应得到化合物VII；

6)步骤6：化合物VII与氧化钆、葡甲胺通过螯合反应得到钆贝葡胺；其中，化合物(IV)结构如下：

化合物(V)结构如下：

式中，Z为盐酸，硫酸，乙酸，酒石酸，富马酸，甲磺酸，对甲苯磺酸盐，化合物(VI)结构如下：

式中，R为C₁-C₆的烷基，C₃-C₆支链烷基，苄基，单取代或多取代基团的苄基。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤1中，2-氯丙烯腈和苯甲醇的摩尔比为1∶0.5～1∶5之间，反应温度控制在-5～60℃之间；水解反应的酸性条件选自常用的无机酸盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸，pH值控制在1～4之间；化合物III重结晶的溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤2中，2-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇在DCC条件下缩合反应，DCC与2-氯代-3-苄氧基丙酸的摩尔比为1∶0.5～1∶3之间，反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷；催化剂为DMAP、HoBt、三乙胺、吡啶。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤3中，碱性条件使用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF；反应温度控制在0～100℃之间。

5.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤4中，碱性条件使用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷；反应温度控制在0～100℃之间，催化剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或四丁基氯化铵。

6.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤5中，酸性水解条件选择盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸，pH值控制在1～4之间；碱性水解条件选择氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢钠；反应温度控制在0～100℃之间。

7.一种制备钆贝葡胺的中间体化合物：

其中：R为C₁-C₆的烷基，C₃-C₆支链烷基，苄基，单取代或多取代基团的苄基，优选为叔丁基。

8.一种制备钆贝葡胺的中间体化合物或其盐：

其中，Z为盐酸，硫酸，乙酸，酒石酸，富马酸，甲磺酸，对甲苯磺酸盐，优选为富马酸。

9.一种制备钆贝葡胺的中间体化合物：