CN101305018A - 合成卡泊芬净的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备某些氮杂环六肽类化合物(例如卡泊芬净)的新方法、在这些方法中所用的新中间体以及制备这些中间体的方法。具体而言，所述中间体具有式II结构，在式II中，X是氨基或取代的氨基，并包括氰基/腈官能团。

Description

合成卡泊芬净的方法和中间体
技术领域
本发明涉及制备某些氮杂环六肽类化合物的新方法、在这些方法中所用的新中间体及制备这些中间体的方法。
背景技术
如下所定义的式I所示的氮杂环六肽类化合物是属于棘白菌素类的大环脂酰肽，其用于治疗系统性真菌感染，尤其是由假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、球胞子菌属(Coccidioides)和芽酵母属(Blastomyces)所引起的那些。还已发现它们可用于治疗和预防由卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)引起的感染，这类感染时常在免疫受损患者(如患有AIDS的那些患者)中发现。Pneumocandins是棘白菌素类的一个亚类，其是由真菌Glarea lozoyensis天然产生的。它们的分离、结构鉴定和生物评价由Schmatz等在皮肤抗真菌剂(Cutaneous AntifungalAgents)1993，375-394页中报道。
Pneumocandin B0是由真菌Glarea lozoyensis(以前被鉴定为Zalerionarboricola)产生的次级代谢产物，其作为生产卡泊芬净(caspofungi))的中间体(参见美国专利号5,194,377和5,202,309)。Pneumocandin B0也已被命名为化合物1-[4，5-二羟基-N2-(10，12-二甲基-1-氧代十四烷基)鸟氨酸]-5-(3-羟基谷氨酰胺)-6-[3-羟基脯氨酸]棘白菌素B，它的优选立体异构体是1-[4，5-二羟基-N2-(10，12-二甲基-1-氧代十四烷基)-L-鸟氨酸]-5-(3-羟基-L-谷氨酰胺)-6-[3-羟基-L-脯氨酸]棘白菌素B，正如在美国专利号5,202,309中所述。如在欧洲专利EP620232中所述，Pneumocandin B0可作为生产卡泊芬净的中间体。
化合物1-[(4R，5S)-5-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-(10，12-二甲基-1-氧代十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]-pneumocandin B0和其药学上可接受的盐被称为INN卡泊芬净(见Merck索引，第13版，专题号1899)。已知卡泊芬净可用于治疗真菌感染，并可尤其在免疫受损患者(例如患有AIDS的患者)中用于治疗和/或预防卡氏肺孢子虫引起的感染。
氮杂环六肽化合物和卡泊芬净的制备方法描述在如WO94/21677、EP620232、WO96/24613、US5,552,521、WO97/47645、US5,936,062和WO02/083713中。
WO94/21677和EP620232公开了如下方法：以pneumocandin B0做为起始原料，与烷基硫醇或芳基硫醇(例如氨乙基硫醇)反应，接着通过氧化生成砜中间体，然后其可以与胺化合物(例如二胺化合物，如乙二胺)在无水非质子溶剂中反应，反应产物尤其可通过色谱方法分离得到。
WO 96/24613和US 5,552,521尤其公开了如下方法：其中pneumocandin B0的伯酰胺官能团被还原为相应的胺基团，接着和苯硫酚反应，再和乙二胺反应得到氮杂环六肽化合物，例如卡泊芬净。还原步骤的产率大约是47％，其如在WO96/24613或US5,552,521中的化合物III的测定产率中所述。
WO 97/47645和US 5,936,062公开了以pneumocandin B0为起始原料的两种立体选择性方法。第一种方法包括：用苯基硼酸酯作为保护基，将pneumocandin B0的伯酰胺官能团还原为相应的胺基团，将该还原的中间体与例如苯硫酚反应，然后与乙二胺反应。第二种方法包括以苯基硼酸酯作为保护基，将在5-鸟氨酸位置带有S-芳基基团的中间体的伯酰胺基团还原成相应的胺，再与例如乙二胺反应。在上述两种不同方法中酰胺还原成氨基据报道有大约61％的反应收率(HPLC含量测定)。
WO 02/083713公开了制备硫化物取代的棘白菌素类和/或腈化合物的方法，上述化合物可用作制备卡泊芬净的中间体。这些中间体的制备涉及使用用于提供保护基团的硼酸或硼酸盐。
然而，就产率、纯度、稳定性、和副产物的量而言，已知方法不是用于工业生产的最佳方法。一些方法必须在严格的无水条件(例如使用分子筛)下操作。另外，为了达到所需的纯度，保护基的使用在一些方法中是为所需的。必须使用数个色谱步骤以纯化中间体和最终产物。因此，经济的可用于工业规模的制备氮杂环六肽化合物的改进方法是为所需的。另外，当在氮杂环六肽化合物中将酰胺还原成胺时，还需要提高反应产率。此外，可以以纯的形式(即基本上没有杂质)分离得到的中间体也是所需的。
发明内容
因此，本发明提供了以高产率和高纯度制备氮杂环肽化合物或其药学上可接受的盐的方法。本发明的方法是易用的，并能够容易地按比例扩大，例如，扩大至工业规模。本发明还提供了新的、高纯度的中间体，其可用于上述方法，例如用于制备卡泊芬净。
因此，一方面，本发明涉及制备式I所示的氮杂环六肽化合物或者其药学上可接受的盐的方法，
Figure A20068004223300141
其中，X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3表示H或C1-C8烷基；
R4表示H或C1-C8烷基；
该方法包括以下步骤：
a)还原式II化合物或其酸加成盐，
Figure A20068004223300151
其中X如上所定义，
得到式I化合物或它的药学上可接受的盐，和
b)任选分离在步骤a)中得到的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了另外的制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式III化合物
Figure A20068004223300161
与脱水剂反应，得到式IV化合物，
Figure A20068004223300162
b)将步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到式V化合物，
c)将步骤b)中得到的式V化合物与式HX(其中X如上所定义)化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，
d)还原步骤c)中得到的式II化合物或其酸加成盐，得到式I化合物或它的药学上可接受的盐，和
e)任选分离步骤d)中得到的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在上面所述的方法中，X优选为HN-CH2-CH2-NH2。
另一方面，本发明提供了式II化合物或其酸加成盐或溶剂合物，
其中，X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或者(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C8烷基；
R4为H或C1-C8烷基；
此外，本发明提供了其中X是HN-CH2-CH2-NH2的式II化合物，即式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，优选它的单乙酸盐，即式VIa化合物。
另一方面，本发明涉及制备式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式III化合物
Figure A20068004223300181
与脱水剂反应，得到式IV化合物，
Figure A20068004223300191
b)将步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到式V化合物，
Figure A20068004223300192
c)使步骤b)中得到的式V化合物与式HX表示的化合物反应，式HX中X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C8烷基；
R4为H或C1-C8烷基；
得到式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，和
d)任选分离步骤c)中得到的式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供了制备式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式III化合物
与脱水剂反应，得到式IV化合物，
Figure A20068004223300202
b)使步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到式V化合物，
Figure A20068004223300211
c)使步骤b)中得到的式V化合物与H2N-CH2-CH2-NH2反应，得到式IV化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，和
d)任选分离步骤c)中得到的式VI化合物或其酸加成盐或溶剂合物。
此外，本发明提供了用于制备卡泊芬净的式II或VI或VIa化合物的用途。
发明详述
在用于制备式I氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐的上述方法的优选实施方案中：
R1是H，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是C1-C8烷基，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是C3-C4链烯基，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是(CH2)2-4OH，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是(CH2)2-4NR3R4，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4。
在上述方法的另一个优选实施方案中，X是HN-CH2-CH2-NH2。
在上述方法的另一优选实施方案中，制备了I氮杂环六肽类化合物或其药学上可接受的盐，其中
X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为H或C1-C4烷基。
在用于制备式I氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐的上述方法的另一优选实施方案中：
R1是H，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是C1-C4烷基，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是C3-C4链烯基，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是(CH2)2-4OH，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是(CH2)2-4NR3R4，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4。
下面所述的条件涉及如上所述的本发明的第一种方法，该方法用于制备式I氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐，其包括以下步骤：
a)还原式II化合物或其酸加成盐，其中X如上所定义，得到式I化合物或其药学上可接受的盐，和
b)任选分离步骤a)中所得的式I化合物或其药学上可接受的盐。
可以任选地保护X，以实现所需的区域选择性，例如，如果X含有几个反应活性的亲核性基团，可用保护基(例如胺基或羟基保护基)保护。这些保护基可以在还原反应步骤之前、同时或之后除去。
将步骤a)中的式II化合物或其酸加成盐还原成式I化合物可用任何腈还原剂完成。优选应用催化氢化。适合还原反应的催化剂是例如由如钯、铂、铑、钌的贵金属形成的催化剂，如HRh(PR3)3(其中R表示任选取代的苯基基团或烷基基团，如异丙基)、Rh/Al2O3、ClR(PR3)3、Pt、PtO2、Pd、钯炭或Ru或RuCl2或如镍的催化剂。优选Rh/Al2O3或钯炭作为催化剂。氢源可以是H2，或者例如由甲酸铵(ammonium formiate)或二亚胺反应原位产生。优选使用H2。
还原步骤中所用的催化剂的量可以是式II化合物重量的5％～500％。
所用的压力可从大气压到20bar，例如从大气压到10bar，例如可以最多至5bar、例如最多至3bar，例如可以为约1bar。
可通过将式II化合物或其酸加成盐溶解或悬浮在适当的溶剂中进行还原步骤。适当的溶剂是对还原为惰性的溶剂。这类溶剂可由技术人员通过常规实验中鉴别。适当的溶剂为例如醇类，如C1-C4醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，可任选与水组合。优选的溶剂是异丙醇和水的混合物。优选水的量比异丙醇的量超出5％。在还原步骤中可任选存在酸如乙酸用，以便抑制杂质的形成。
还原步骤完成后，可以在步骤b)中通过本领域公知的方法分离产物。例如，催化剂可通过过滤除去，产品可通过色谱方法纯化，例如通过反相色谱(例如RP-8或RP-18型修饰的硅胶)纯化。可将从流分中得到的分离物进行冷冻干燥，产物可以以游离胺或它们的与有机酸形成的加成盐的形式分得，所述有机酸例如甲酸、乙酸、酒石酸或三氟乙酸。卡泊芬净优选以它的二乙酸盐的形式分得。
令人吃惊的是，在其它官能团存在的情况下，例如在氮杂环六肽化合物中的缩醛胺存在的情况下，腈的还原是高选择性的。尽管不希望受任何理论的限制，本发明人认为高选择性是本发明还原方法中获得高产率的一个原因，其中反应产率可高达约80％至约90％，例如采用已知的HPLC方法并用外标法计算的产率大约为82％(重量)。此外，在本发明的还原步骤中少于5％的起始原料被剩余，例如少于3％，优选少于2％。
本发明还原反应中的高产率是令人吃惊的，因为就如文中所讨论的将氮杂环六肽化合物的酰胺基团还原成胺基团而言，现有技术的方法显示出明显更低的反应产率，例如47％(含量测定)，参见例如US5,552,521，或例如61％(HPLC含量测定)，尽管其中使用了保护基，参见US5,936,062。另外，在现有技术中，还原反应完成后，会剩余更多的起始原料，参见如US5,552,521，其在实施例1a)中所报道的起始原料和产物的比例是1∶1；和例如US5,936,062，其在实施例2b)中公开在还原反应末少于30％的起始原料剩余。
因此，另一方面，本发明涉及通过催化氢化在其“C5-鸟氨酸”位置含有缩醛胺基团的化合物中将腈基还原成氨基基团的方法。术语“C5-鸟氨酸”应当理解为4-羟基鸟氨酸组分的5-碳。尤其是，所述化合物是式II所示的氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐，例如加成盐，如酸加成盐，或溶剂合物。所述化合物优选是式VI化合物，更优选式VIa化合物，或其盐，例如加成盐，或其溶剂合物，如下面所述。用该方法获得的产物是式I所示的氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐，该化合物优选卡泊芬净。
因此，本发明还涉及用于在另外含有缩醛胺基团的化合物中将腈基团转化成氨基基团的催化氢化的用途。以上提及的化合物是用于该用途的优选化合物。
此外，如文中所述的式II化合物和/或式VI化合物和/或式VIa化合物的分离和结晶能够在除去其它杂质的过程中容易地除去苄型C-35位(高酪氨酸基团)的差向异构体。
对于上述方法而言，Pneumocandin B0可用作起始原料。Pneumocandin B0可进一步通过脱水、与苯硫酚反应并将苯硫基取代，获得式II化合物。
因此，本发明还涉及制备式I所示的氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐的方法，
X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基，(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基，(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C8烷基；
R4为H或C1-C8烷基；
该方法包括以下步骤：
a)使式III化合物
Figure A20068004223300261
与脱水剂反应，得到式IV化合物
Figure A20068004223300262
b)使步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到式V化合物，
Figure A20068004223300271
c)使步骤b)中得到的式V化合物与式HX(其中X如上所定义)化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，
d)还原在步骤c)中得到的式II化合物或其酸加成盐，得到式I化合物或其药学上可接受的盐，和
e)任选分离在步骤d)中得到的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在上述方法的优选实施方案中：
R1是H，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是C1-C8烷基，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是C3-C4链烯基，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是(CH2)2-4OH，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是(CH2)2-4NR3R4，且R2选自H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4。
在上述方法的另一优选实施方案中，X是HN-CH2-CH2-NH2。
在上述方法的另一优选实施方案中，制备了式I所示的氮杂环六肽类化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为H或C1-C4烷基。
上述方法的另一优选实施方案中：
R1是H，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是C1-C4烷基，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是C3-C4链烯基，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是(CH2)2-4OH，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
R1是(CH2)2-4NR3R4，且R2选自H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4。
下面所述的条件涉及如上所述的本发明的另一种方法，该方法用于制备式I氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐，其包括以下步骤：
a)使式III化合物与脱水剂反应得到式IV化合物，
b)使步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应得到式V化合物，
c)使步骤b)中得到的式V化合物和式HX(X如上所定义)化合物反应得到式II化合物或其酸加成盐，
d)还原步骤c)中得到的式II化合物或其酸加成盐得到式I化合物或其药学上可接受的盐，和
e)任选分离在步骤d)中得到的式I化合物或其药学上可接受的盐。
步骤a)，即式III化合物与脱水剂反应制备式IV化合物，可根据本领域中公知的方法，例如在这类反应的公知条件(例如在EP 535967 A中所述的)下进行。使式III的酰胺脱水的适当试剂是酐类化合物，例如乙酸酐、三氟乙酸酐和五氧化二磷；酰基氯，例如草酰氯、磷酰氯等；鏻试剂，例如氯化三苯基鏻；碳二亚胺类，例如二环己基碳二亚胺；或其它的脱水剂，如氰尿酰氯、氯化铝或四氯化钛。优选使用例如在EP535967A中所述的氰尿酰氯。
步骤b)，即使式IV化合物和苯硫酚反应制备式V化合物，可类似地例如根据本领域公知的方法(例如在EP 912603和/或WO 97/47645中所公开的)完成。因此，式IV化合物可与苯硫酚在乙腈和三氟乙酸中反应得到含有苯硫酚的式V中间体。预期任何中等强度的酸(如三氟乙酸、磷酸或三氯乙酸)可以以高产率得到式V中间体。还可使用其它硫醇，例如取代的苯硫酚，例如被一个或多个下列基团取代的苯硫酚，所述基团为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，例如4-甲氧基苯硫酚；或取代的杂环，例如2-巯基-1-甲基咪唑、2-巯基苯并噻唑(benzthiazole)等。优选使用苯硫酚。
步骤c)，即用式HX(X如上所定义)亲核化合物取代式V化合物的苯硫酚，也可例如根据本领域公知的方法类似地进行，例如苯硫基可被例如氨基基团置换，这是通过与相应的胺基反应完成的，优选用纯的乙二胺置换。步骤c)还可通过相似的方法实现，例如根据WO 97/47645中公开的方法。
步骤d)，即还原式II化合物或它的酸加成盐得到式I化合物或其药学上可接受的盐，可用如上所述的方法实现。步骤d)例如可如权利要求4中所述来实现，和/或可以如上面的本发明第一种方法中所述采用那里提及的条件来实现。
步骤e)，即分离式I化合物或其药学上可接受的盐，可根据本领域公知的方法或文中所述的方法实现。
如果X含有数个反应活性的亲核性基团，可以任选用保护基如胺基或羟基保护基保护X，以实现所需的立体选择性。这些保护基可以在还原反应步骤之前、同时或之后除去。
在上述步骤c)中，式HX化合物优选为乙二胺，根据上述步骤d)还原后，得到卡泊芬净。
文中所述的方法中得到的式I化合物优选为如式Ia所示的卡泊酚净，和其药学上可接受的盐：
Figure A20068004223300301
式II化合物和其加成盐(例如酸加成盐)及溶剂合物是新化合物。因此，另一方面，本发明涉及式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，
Figure A20068004223300311
其中，X表示NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基，(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基，(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或者(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C8烷基；
R4为H或C1-C8烷基。
式II化合物的一个优选实施方案是式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，例如下面所述的式VIa化合物。
化合物II和/或VI的酸加成盐可以是与例如盐酸的无机酸或有机酸(例如甲酸、乙酸或三氟乙酸)形成的加成盐。式II和/或VI化合物还可以以游离胺的形式存在。
另一方面，本发明涉及式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，
Figure A20068004223300321
由于式VI化合物的稳定性提高，它可以以其单乙酸盐的晶体形式获得，因此它是制备卡泊芬净的有价值的中间体。因此，式VI化合物的单乙酸盐，即式VIa化合物，是本发明的优选实施方案：
Figure A20068004223300322
可通过例如使用RP-18材料的色谱法分离，然后将富集流分冷冻干燥，从而从反应混合物中分离得到式VI化合物。对于色谱法而言，可以使用乙酸和乙腈的混合物，其中乙酸与乙腈的比例为约60∶40至约80∶20，例如约70∶30，例如75∶25。然后可在乙酸存在下将无定形的式VI化合物溶解在有机溶剂中，例如溶解在如甲醇或乙醇的醇中。通过添加抗溶剂，例如酯，例如乙酸的C1-C4烷基酯，如乙酸乙酯，可将式VI化合物的单乙酸盐结晶。另外，通过结晶可将杂质例如C-35差向异构体(高酪氨酸部分)有效地除去，该杂质很难或不可能通过色谱法以经济的方式除去。
正如文中所述，式II化合物是用于制备氮杂环六肽化合物的中间体。具体而言，式VI和VIa化合物是制备卡泊芬净的有价值的中间体。
因此，另一方面，本发明涉及式II化合物或者其加成盐或溶剂合物在制备卡泊芬净中的用途。
因此，再一方面，本发明涉及式VI化合物或者其加成盐或溶剂合物、或其单乙酸盐(即式VIa化合物)在制备卡泊芬净中的用途。这些化合物的应用有利于使文中所述的将式II化合物的腈基团还原成式I化合物中的胺的反应得到高的反应产率。本发明还原方法的反应产率可高达约80％至约90％，因此显著高于在涉及其它氮杂环肽化合物的现有技术方法中所观察到的产率，例如在EP535967中所报道的反应产率是约43％。
另一方面，本发明涉及制备式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使上述式III化合物与脱水剂反应，得到上述式IV化合物，
b)使步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到上述式V化合物，
c)使步骤b)中得到的式V化合物与式HX化合物(其中X为NR1R2，其中X、R1和R2如上所定义)反应，得到式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，和
d)任选分离步骤c)中得到的式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明涉及制备式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使上述式III化合物与脱水剂反应，得到上述式IV化合物，
b)使步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到上述的式V化合物，
c)使步骤b)中得到的式V化合物与H2N-CH2-CH2-NH2反应，得到式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，和
d)任选分离步骤c)中得到的式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物。
适于在上述方法的步骤a)中应用的脱水剂如上所述。脱水剂优选为氰尿酰氯。
式VI化合物在步骤d)中优选以其单乙酸盐(即式VIa化合物)形式分离得到。
实施例
下面的实施例将阐明本发明，但不意味着对本发明有任何限制。所有的温度均以摄氏度给出，且没有校准。
实施例1：式IV化合物的制备
将pneumocandin B0(10.2g)溶解在干燥的1-甲基-2-吡咯烷酮(90ml)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中。将该浅黄色溶液冷却到-20℃，将氰尿酰氯(4.2g)一次性加入。将混合物在-20℃搅拌，直至达到98％转化(HPLC，大约3.5小时)。在10分钟内将水(100ml)加入，并使混合物升温到环境温度。
将粗混合物缓慢倒入剧烈搅拌的水(1400ml)中。将悬浮物陈化2h，然后过滤。产物用水彻底洗涤，然后在真空下干燥。该物质(9.3g)不需进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例2：式IV化合物的制备
将pneumocandin B0(10.0g)溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中。测定该溶液的含水量并调至约0.15％。将该溶液冷却到-20℃，将氰尿酰氯(4.2g)一次性加入。将混合物在-20℃搅拌，直至达到97％转化(HPLC，大约1.0小时)。在10分钟内将水(100ml)加入，并使混合物升温到环境温度。
将粗混合物缓慢倒入剧烈搅拌的水(1400ml)中。将悬浮物陈化2h，然后过滤。产物用水彻底洗涤，然后在真空下干燥。该物质(8.2g)不需进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例3：卡泊芬净的制备
将式VI化合物(500mg)溶解到以9∶1混合的2-丙醇/水(13ml)和乙酸(650μl)溶液中。将混合物用活性炭(50mg)处理，并过滤。将乙酸铵(1.35g)和Rh/Al2O3(5％铑，105mg)加入到滤液中。所得的混合物在室温下用氢气(大气压)处理约24小时。将活性炭(100mg)加入，过滤混合物。将滤液减压蒸发。将残留物溶解到甲醇(10ml)和水(50ml)的混合液中，上样到制备型C-18柱上。产物用22％的乙腈/水(含0.15％的乙酸)洗脱。合并富含产物的流分，冷冻干燥，得到卡泊芬净二乙酸盐(291mg)，为无定形白色固体。
实施例4：卡泊芬净的制备
将式VI化合物(250mg)溶解到以8∶2混合的2-丙醇/水(25ml)和乙酸(325μl)溶液中。将混合物用活性炭(25mg)处理，过滤。将钯/炭(10％钯，250mg)和甲酸铵(2.03g)加入到滤液中。将所得的混合物在室温下剧烈搅拌大约24小时。将混合物过滤。滤液用水稀释，上样到制备型C-18柱上。将产物用22％的乙腈/水(含0.15％的乙酸)洗脱。合并富含产物的流分，冷冻干燥，得到卡泊芬净二乙酸盐(94mg)，为无定形白色固体。
实施例5：卡泊芬净的制备
将式VI化合物(20g)溶解到以85∶15混合的2-丙醇/水(284ml)和乙酸(20ml)溶液中。加入乙酸铵(50g)和Rh/Al2O3(5％铑，2g)。将所得的混合物在30℃下用氢气(1bar)处理直到剩余不到2％起始原料，大约7.5小时内反应产率达到82％(重量＊)。然后将催化剂过滤除去。将滤液和金属清除剂(如MSA-FC C-1，17g)一起在30℃搅拌2小时，然后再次过滤。滤饼用2-丙醇(3次，每次20ml)冲洗。将滤液和冲洗液合并，减压蒸发。将残留物溶解到甲醇(250ml)和水(1250ml)中，用使用反相C-18柱的制备型HPLC纯化。产物用22％的乙腈/水(含0.15％的乙酸)洗脱。合并富含产物的流分，冷冻干燥，得到卡泊芬净二乙酸盐(13.7g)，为无定形白色固体。
＊通过公知的HPLC方法，与外标物对照进行测定，并采用下列条件：
仪器：AgilentTM 1100 Series；
柱子：Agilent ZorbaxTM 300SB-C18，3.5μm，4.6×150mm
流速：1.5ml/min；检测波长：220nm；温度：30℃；进样量：20μl
梯度：流动相A：1800ml H2O/200ml CH3CN/1ml CF3COOH+
流动相B：100ml H2O/900ml CH3CN/0.5ml CF3COOH
梯度：0min：25％B；17min：50.5％B；17.1min：70％B；20.1min：25％B；25min：25％B。
在25℃将固体(2g)溶解在乙醇(21.7ml)和水(2.35ml)中。不溶物通过过滤除去。将乙酸(122μl)加入到滤液中，然后将乙酸乙酯(17.5ml)缓慢加入(2小时)。将溶液加入晶种，在25℃搅拌1小时。在5小时内加入另一份乙酸乙酯(22.5ml)。将结晶悬浮物陈化1小时。将晶体固体过滤出来，用乙醇/水/乙酸乙酯(22ml/2.5ml/40ml)的混合物洗涤。将湿块在氮气流中干燥，得到1.7g卡泊芬净二乙酸盐。
实施例6：式V化合物的制备
将6.0g式IV化合物混悬在240ml干燥的乙腈中，冷却到-15℃。将2.6g苯硫酚加入。在低于-10℃下将12.7ml三氟乙酸加入。将反应混合物在-15至-10℃搅拌，直到式IV化合物在反应化合物中的含量低于约3％(HPLC)。将581ml冷水在1小时内加入反应混悬液中。将沉淀分离出来，用乙腈/水(3∶1)洗涤，直至洗涤溶液的pH值大于5。
得到5.6g式V化合物。该物质不需进一步纯化直接用到下一步反应中。
实施例7：式VI化合物的制备
将15.0g式V化合物加到42.6ml纯的乙二胺中，并在环境温度下搅拌，直至起始原料完全耗尽。在25℃以下加入72ml甲醇。然后，将204ml乙酸(65％)在同样温度下加入。再加入206ml水。
将淡黄色溶液用140ml正庚烷萃取，分离各层，有机层用38ml乙酸(65％)反萃取。将水层过滤，用0.15％的乙酸/乙腈70/30层析。合并富含产物的流分，冷冻干燥。以乙酸加成物的形式获得7.65g式VI化合物。
实施例8：单乙酸加成盐形式的式VI化合物的结晶
将按实施例5所述制备的69.9g无定形的式VI化合物(经HPLC测定式VI化合物含量为80％，而C-35差向异构体的含量为3.0％)在环境温度下溶解在760ml甲醇和4.3ml冰醋酸中。在1h内加入645ml乙酸乙酯。混合物加入晶种后，再搅拌一小时。在2h内再加入1.2L乙酸乙酯后，通过过滤分离结晶产物。将滤饼用183ml甲醇、490ml乙酸乙酯、16ml水的混合物洗涤。将产物在真空中干燥，得到53g为单乙酸加成盐的式VI化合物晶体(产率88％)。
含量分析93.1％(HPLC)
含水量：3.0％
杂质C35-差向异构体：0.1％
MS(LC-MS，ESI)1098.7[M+H]
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(m，5H)，4.3(m，5H)，4.19(d，J＝4.5Hz，1H)，4.1-3.75(m，5H)，3.15-2.65(m，6H)，2.45(m，1H)，2.35-1.85(m，8H)，1.93(s，3H)，1.7-0.8(m，36H)
13C NMR(CD3OD，75MHz)
10.59，18.5，19.2，19.74，22.39，22.86，26.1，27.01，29.32，29.35，29.54，29.72，30.11，30.21，31.88，33.62，35.98，37.04，37.5，39.04，42.24，44.9，46.02，49.96，53.89，54.92，56.13，57.6，61.65，63.06，67.27，68.31，68.77，69.48，70.33，74.04，74.67，76.21，115.27，118.71，128.71，131.96，157.46，167.28，171.76，171.88，172.5，172.66，172.85，175.22，178.82
实施例9：单乙酸加成盐形式的式VI化合物的结晶
将按实施例7所述制备的69.9g无定形的式VI化合物(经HPLC测定式VI化合物含量为80％，而苄型C-35位差向异构体(高酪氨酸基团)的含量为3.0％)在环境浓度下溶解在760ml甲醇和4.3ml冰醋酸中。在1h内加入645ml乙酸乙酯。向混合物中加入晶种后，再搅拌一小时。在2h内将另一份1.2 L乙酸乙酯加入后，将结晶的产物通过过滤分离。将滤饼用183ml甲醇、490ml乙酸乙酯、16ml水的混合物洗涤。将产物在真空中干燥，得到53g为单乙酸加成盐的式VI化合物的晶体(产率88％)。
含量分析93.1％(HPLC，以游离碱计算)
含水量：3.0％
杂质C35-差向异构体：0.1％
MS(LC-MS，ESI)1098.7[M+H]
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(m，5H)，4.3(m，5H)，4.19(d，J＝4.5Hz，1H)，4.1-3.75(m，5H)，3.15-2.65(m，6H)，2.45(m，1H)，2.35-1.85(m，8H)，1.93(s，3H)，1.7-0.8(m，36H)
13C NMR(CD3OD，75MHz)
10.59，18.5，19.2，19.74，22.39，22.86，26.1，27.01，29.32，29.35，29.54，29.72，30.11，30.21，31.88，33.62，35.98，37.04，37.5，39.04，42.24，44.9，46.02，49.96，53.89，54.92，56.13，57.6，61.65，63.06，67.27，68.31，68.77，69.48，70.33，74.04，74.67，76.21，115.27，118.71，128.71，131.96，157.46，167.28，171.76，171.88，172.5，172.66，172.85，175.22，178.82
根据公知方法并采用如下条件进行HPLC分析：
流速：1.5ml/min；柱温：30℃；停止时间：8.5min；后运行(Post run)：1.5min
波长：220nm；进样量：10μl(微升)
洗脱剂A：900ml HPLC-水/100ml乙腈/0.5ml三氟乙酸；
洗脱剂B：100ml HPLC-水/900ml乙腈/0.5ml三氟乙酸；
固定相：AgilentTM Technologies，ZorbaxTM 300 SB-C18，快速分离，4.6mm×100mm，3.5μm。
梯度：0min：37％B；2min：40％B；4min：46％B；7min：70％B；8.5min：70％B

Claims (14)

1.式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，
其中X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C8烷基；
R4为H或C1-C8烷基。
2.式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，
Figure A20068004223300031
3.式VIa化合物，
4.制备式I的氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A20068004223300041
其中X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C8烷基；
R4为H或C1-C8烷基；
该方法包括以下步骤：
a)还原式II化合物或其酸加成盐，
其中X如上所定义，以得到式I化合物或其药学上可接受的盐，和
b)任选分离步骤a)中得到的式I化合物或其药学上可接受的盐。
5.制备式I氮杂环六肽化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C8烷基；
R4为H或C1-C8烷基；
该方法包括以下步骤：
a)使式III化合物
与脱水剂反应得到式IV化合物，
Figure A20068004223300062
b)使步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到式V化合物，
Figure A20068004223300071
c)使步骤b)中得到的式V化合物与其中X如上所定义的式HX化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，
d)还原步骤c)中得到的式II化合物或其酸加成盐，得到式I化合物或其药学上可接受的盐，和
e)任选分离步骤d)中得到的式I化合物或其药学上可接受的盐。
6.制备式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式III化合物
Figure A20068004223300072
与脱水剂反应得到式IV化合物，
Figure A20068004223300081
b)使步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到式V化合物，
Figure A20068004223300082
c)使步骤b)中得到的式V化合物与式HX化合物反应，在式HX中，X为NR1R2，且其中
R1为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH或(CH2)2-4NR3R4；
R2为H、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NR3R4；或者
其中NR1R2形成杂环，且R1和R2一起为(CH2)4、(CH2)5、(CH2)2O(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2；
R3为H或C1-C8烷基；
R4为H或C1-C8烷基；
得到式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，和
d)任选分离步骤c)中得到的式II化合物或者其酸加成盐或溶剂合物。
7.制备式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式III化合物
Figure A20068004223300091
与脱水剂反应得到式IV化合物，
Figure A20068004223300101
b)使步骤a)中得到的式IV化合物与苯硫酚反应，得到式V化合物，
Figure A20068004223300102
c)使步骤b)中得到的式V化合物与H2N-CH2-CH2-NH2反应，得到式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，和
d)任选分离步骤c)中得到的式VI化合物或者其酸加成盐或溶剂合物。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤d)中的式VI化合物以它的单乙酸盐形式分离得到。
9.根据权利要求4或5的方法，其中X是HN-CH2-CH2-NH2。
10.根据权利要求4或5的方法，其中还原步骤通过催化氢化的方法实现。
11.根据权利要求10的方法，其中将Rh/Al2O3或钯炭用作催化剂。
12.根据权利要求4或5和9-11中的任意一项的方法，其中在还原步骤中将H2用作氢源。
13.根据权利要求5-8中任意一项的方法，其中在步骤a)中将氰尿酰氯用作脱水剂。
14.根据权利要求1-3中任意一项的化合物在制备卡泊芬净中的用途。
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