CN105440109A - 一种卡泊芬净的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡泊芬净的制备方法，包括将纽莫康定B0和苯硼酸溶于乙腈后，加入苯硫酚搅拌混合均匀，滴加三氟甲磺酸，得到中间体MD-Ⅰ；将中间体MD-Ⅰ和苯硼酸加入无水四氢呋喃溶液中混合溶解，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA继续反应，并滴加硼烷四氢呋喃溶液反应，减压蒸馏去除四氢呋喃，分离产品后得到中间体MD-Ⅱ；将中间体MD-Ⅱ溶于甲醇中，在氮气保护下降温后加入乙二胺至反应完全，冷冻干燥得到卡泊芬净。本发明提供了一种新的制备卡泊芬净方法，具有路线短、反应条件温和、后处理简单、收率明显较现有技术提高、同时可以显著缩短合成的总体时间，在很大程度上减轻了工艺操作难度系数和对设备要求，显著降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，具体涉及到一种卡泊芬净的制备方法。
背景技术
醋酸卡泊芬净是棘白菌素类抗真菌药物，其作用机制为阻止真菌细胞壁的形成。卡泊芬净可以用于治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染以及治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。卡泊芬净对曲霉菌属(包括烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、构巢曲霉菌、土曲霉菌和白曲霉菌)和念珠菌属(包括白色念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、乳酒念珠菌、克鲁斯念珠菌、溶脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、皱褶念珠菌和热带念珠菌)具有体外活性。醋酸卡泊芬净能仰制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁β(1,3)-D-葡聚糖的合成；哺乳类动物的细胞中不存在P(1,3)-D-葡聚糖。
WO97/47645、US5936062和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343报道了以PneumocandinB0为起始原料制备卡泊芬净的两种立体选择性方法。第一种方法以苯基硼酸酯为保护基，然后将PneumocandinB0酰胺基团还原为相应的胺基，再依次与苯硫酚和乙二胺反应得到卡泊芬净；第二种方法以PneumocandinB0为起始原料与苯硫酚反应，然后经过苯基硼酸酯保护，再通过将PneumocandinB0酰胺基团还原为相应的胺基后与乙二胺反应得到卡泊芬净。
醋酸卡泊芬净为肺念菌素B0的半合成衍生物，其制备方法在部分国外专利内公开，例如WO9421677、EP620232。例如，在WO9421677中公开了以肺念菌素B0为原料制得氰基化合物，再使用硼氢化钠/六水合氯化镍还原制得醋酸卡泊芬净，反应式如下：
然而，就产率、纯度、稳定性以及三废而言，已公开的方法不是用于工业化生产的最佳方法。例如，在中间体与乙二胺的反应过程中，往往需要缓慢的滴加乙二胺，使得反应时间达到40小时以上，这样严重影响了产品的生产效率。
例如在已经公开的中国专利CN201010538951.6中，其中公开了将化合物4还原后的胺基与乙二胺反应得到卡泊芬净，并且胺基与乙二胺的反应时间在24h～48h，时间较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种卡泊芬净的制备方法，具有较高的收率，可以提高反应效率，缩短反应时间。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
(1)将纽莫康定B0和苯硼酸溶于乙腈后，降温至-40℃以下；加入苯硫酚搅拌混合均匀，滴加三氟甲磺酸，控制温度低于-35℃至反应终止；反应终止后滴加醋酸钠乙腈水溶液，滴加完毕后继续搅拌，然后进行低温过滤，滤饼用纯水洗涤，洗涤后干燥，得到中间体MD-Ⅰ；
(2)将中间体MD-Ⅰ和苯硼酸加入无水四氢呋喃溶液中混合溶解，并使用分子筛逆流脱水，然后降至室温，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA继续反应，反应结束后降温至-20℃，并缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液反应，再加入与硼烷四氢呋喃等摩尔量的盐酸，保持温度在-15℃以下反应1h，减压蒸馏去除四氢呋喃，分离产品后得到中间体MD-Ⅱ；
(3)将中间体MD-Ⅱ溶于甲醇中，在氮气保护下降温后加入乙二胺至反应完全；然后将反应液与醋酸同时滴入冰水中，保持温度低于20℃，滴加完毕后将液体纯化精制，冷冻干燥得到卡泊芬净。
优选的，步骤(1)中反应终止时反应液中纽莫康定B0的含量低于5％。
优选的，步骤(1)中纽莫康定B0和苯硼酸的摩尔比为1:2～4，纽莫康定B0和苯硫酚的摩尔比为1:2～4，纽莫康定B0和三氟甲磺酸的摩尔比为1:2～4。
优选的，醋酸钠乙腈水溶液滴加至pH值为6～7。
优选的，步骤(2)的苯硼酸与纽莫康定B0的摩尔比为2～4:1。
优选的，步骤(2)中双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA与纽莫康定B0的摩尔比为3～9:1。
优选的，硼烷四氢呋喃溶液的滴加量为1mol/g。
优选的，步骤(3)中的加入甲醇后的反应温度保持在5℃。
优选的，步骤(3)中乙二胺与纽莫康定B0的加入当量比为2～5:1。
优选的，步骤(1)中醋酸钠乙腈水溶液中乙腈和水的体积比为4:1。
优选的，步骤(3)中在加入乙二胺后加入0.5mol～1mol的硝酸镧。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明提供了一种新的制备卡泊芬净方法，具有路线短、反应条件温和、后处理简单、收率明显较现有技术提高、同时可以显著缩短合成的总体时间，在很大程度上减轻了工艺操作难度系数和对设备要求，显著降低了生产成本。
2、本发明提供的上述新的卡泊芬净类似物的制备方法所经过的合成步骤能得到稳定的中间体，有利于中间体和终产品的质量控制，有利于工业化生产。
3、本发明在乙二胺的合成步骤中加入适量的硝酸镧，可以显著提高乙二胺与中间体MD-Ⅱ的反应效率，降低反应时间。
具体实施方式
实施例1
一种卡泊芬净的制备方法，其合成流程为：
具体包括以下步骤：
(1)将1mol纽莫康定B0和2mol苯硼酸溶于300ml乙腈后，降温至-45℃；加入3mol苯硫酚搅拌混合均匀，滴加2mol三氟甲磺酸，控制温度低于-35℃至纽莫康定B0的含量低于5％，即反应终止。反应终止后滴加醋酸钠乙腈水溶液，醋酸钠乙腈水溶液中乙腈和水的体积比为4:1。滴加完毕后使溶液近中性，pH值可以调节至6.5左右。继续搅拌，然后进行低温过滤，滤饼用纯水洗涤至溶液近中性，洗涤后干燥，得到中间体MD-Ⅰ；收率98.8％。
(2)将干燥后的中间体MD-Ⅰ和3mol苯硼酸加入无水四氢呋喃溶液中混合溶解，并使用分子筛逆流脱水，然后降至室温，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA5mol继续反应，反应结束后降温至-20℃，并缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液继续反应，硼烷四氢呋喃的加入后含量为1mol/g，即每克中间体MD-Ⅰ加入1mol的硼烷四氢呋喃。再加入与硼烷四氢呋喃等摩尔量的盐酸，保持温度在-19℃反应1h，减压蒸馏去除四氢呋喃，分离产品后得到中间体MD-Ⅱ；收率95.5％。
(3)将中间体MD-Ⅱ溶于甲醇中，保持5℃的温度，在氮气保护下降温后加入3mol乙二胺反应30h至反应完全；然后将反应液与醋酸同时滴入冰水中，保持温度低于20℃，滴加完毕后将液体纯化精制，冷冻干燥得到卡泊芬净，总收率为92.7％。
实施例2
一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1mol纽莫康定B0和3mol苯硼酸溶于400ml乙腈后，降温至-42℃；加入4mol苯硫酚搅拌混合均匀，滴加1.5mol三氟甲磺酸，控制温度低于-35℃至纽莫康定B0的含量低于3％，即反应终止。反应终止后滴加醋酸钠乙腈水溶液，醋酸钠乙腈水溶液中乙腈和水的体积比为4:1。滴加完毕后使溶液近中性，pH值可以调节至7左右。继续搅拌，然后进行低温过滤，滤饼用纯水洗涤至溶液近中性，洗涤后干燥，得到中间体MD-Ⅰ；收率98.1％。
(2)将干燥后的中间体MD-Ⅰ和5mol苯硼酸加入无水四氢呋喃溶液中混合溶解，并使用分子筛逆流脱水，然后降至室温，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA6mol继续反应，反应结束后降温至-22℃，并缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液继续反应，硼烷四氢呋喃的加入后含量为1mol/g，即每克中间体MD-Ⅰ加入1mol的硼烷四氢呋喃。再加入与硼烷四氢呋喃等摩尔量的盐酸，保持温度在-19℃反应1.5h，减压蒸馏去除四氢呋喃，分离产品后得到中间体MD-Ⅱ；收率96.8％。
(3)将中间体MD-Ⅱ溶于甲醇中，保持5℃的温度，在氮气保护下降温后加入3mol乙二胺反应32h至反应完全；然后将反应液与醋酸同时滴入冰水中，保持温度低于20℃，滴加完毕后将液体纯化精制，冷冻干燥得到卡泊芬净，总收率为93.8％。
实施例3
一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1mol纽莫康定B0和3mol苯硼酸溶于400ml乙腈后，降温至-42℃；加入4mol苯硫酚搅拌混合均匀，滴加2mol三氟甲磺酸，控制温度低于-40℃至纽莫康定B0的含量为5％，即反应终止。反应终止后滴加醋酸钠乙腈水溶液，醋酸钠乙腈水溶液中乙腈和水的体积比为4:1。滴加完毕后使溶液近中性，pH值可以调节至6左右。继续搅拌，然后进行低温过滤，滤饼用纯水洗涤至溶液近中性，洗涤后干燥，得到中间体MD-Ⅰ；收率98.3％。
(2)将干燥后的中间体MD-Ⅰ和6mol苯硼酸加入无水四氢呋喃溶液中混合溶解，并使用分子筛逆流脱水，然后降至室温，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA5mol继续反应，反应结束后降温至-25℃，并缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液继续反应，硼烷四氢呋喃的加入后含量为1mol/g，即每克中间体MD-Ⅰ加入1mol的硼烷四氢呋喃。再加入与硼烷四氢呋喃等摩尔量的盐酸，保持温度在-25℃反应2h，减压蒸馏去除四氢呋喃，分离产品后得到中间体MD-Ⅱ；收率96.2％。
(3)将中间体MD-Ⅱ溶于甲醇中，保持5℃的温度，在氮气保护下降温后加入2.5mol乙二胺反应32h至反应完全；然后将反应液与醋酸同时滴入冰水中，保持温度低于20℃，滴加完毕后将液体纯化精制，冷冻干燥得到卡泊芬净，总收率为94.2％。
实施例4
一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1mol纽莫康定B0和3mol苯硼酸溶于400ml乙腈后，降温至-42℃；加入4mol苯硫酚搅拌混合均匀，滴加2mol三氟甲磺酸，控制温度低于-40℃至纽莫康定B0的含量为5％，即反应终止。反应终止后滴加醋酸钠乙腈水溶液，醋酸钠乙腈水溶液中乙腈和水的体积比为4:1。滴加完毕后使溶液近中性，pH值可以调节至6左右。继续搅拌，然后进行低温过滤，滤饼用纯水洗涤至溶液近中性，洗涤后干燥，得到中间体MD-Ⅰ；收率98.3％。
(2)将干燥后的中间体MD-Ⅰ和6mol苯硼酸加入无水四氢呋喃溶液中混合溶解，并使用分子筛逆流脱水，然后降至室温，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA5mol继续反应，反应结束后降温至-25℃，并缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液继续反应，硼烷四氢呋喃的加入后含量为1mol/g，即每克中间体MD-Ⅰ加入1mol的硼烷四氢呋喃。再加入与硼烷四氢呋喃等摩尔量的盐酸，保持温度在-25℃反应2h，减压蒸馏去除四氢呋喃，分离产品后得到中间体MD-Ⅱ；收率96.2％。
(3)将中间体MD-Ⅱ溶于甲醇中，保持5℃的温度，在氮气保护下降温后加入2.5mol乙二胺和0.5mol的硝酸镧至反应完全，反应时间为15h；然后将反应液与醋酸同时滴入冰水中，保持温度低于20℃，滴加完毕后将液体纯化精制，冷冻干燥得到卡泊芬净，总收率为94.2％。
通过实施例4和实施例3的对比可以得知，本发明在乙二胺和中间体MD-Ⅱ的反应过程中加入硝酸镧，反应完全后所需要的反应时间降低了6～10h，大大提高了反应效率，有利于工业化生产。
实施例5
一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1mol纽莫康定B0和3mol苯硼酸溶于400ml乙腈后，降温至-42℃；加入4mol苯硫酚搅拌混合均匀，滴加2mol三氟甲磺酸，控制温度低于-40℃至纽莫康定B0的含量为5％，即反应终止。反应终止后滴加醋酸钠乙腈水溶液，醋酸钠乙腈水溶液中乙腈和水的体积比为4:1。滴加完毕后使溶液近中性，pH值可以调节至6左右。继续搅拌，然后进行低温过滤，滤饼用纯水洗涤至溶液近中性，洗涤后干燥，得到中间体MD-Ⅰ；收率98.3％。
(2)将干燥后的中间体MD-Ⅰ和6mol苯硼酸加入无水四氢呋喃溶液中混合溶解，并使用分子筛逆流脱水，然后降至室温，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA5mol继续反应，反应结束后降温至-25℃，并缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液继续反应，硼烷四氢呋喃的加入后含量为1mol/g，即每克中间体MD-Ⅰ加入1mol的硼烷四氢呋喃。再加入与硼烷四氢呋喃等摩尔量的盐酸，保持温度在-25℃反应2h，减压蒸馏去除四氢呋喃，分离产品后得到中间体MD-Ⅱ；收率96.2％。
(3)将中间体MD-Ⅱ溶于甲醇中，保持5℃的温度，在氮气保护下降温后加入2.5mol乙二胺和0.8mol的硝酸镧至反应完全，反应时间为16h；然后将反应液与醋酸同时滴入冰水中，保持温度低于20℃，滴加完毕后将液体纯化精制，冷冻干燥得到卡泊芬净，总收率为94.2％。
Claims (10)
1.一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
（1）将纽莫康定B0和苯硼酸溶于乙腈后，降温至-40℃以下；加入苯硫酚搅拌混合均匀，滴加三氟甲磺酸，控制温度低于-35℃至反应终止；反应终止后滴加醋酸钠乙腈水溶液，滴加完毕后继续搅拌，然后进行低温过滤，滤饼用纯水洗涤，洗涤后干燥，得到中间体MD-Ⅰ；
（2）将中间体MD-Ⅰ和苯硼酸加入无水四氢呋喃溶液中混合溶解，并使用分子筛逆流脱水，然后降至室温，在氮气保护下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA继续反应，反应结束后降温至-20℃，并缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液反应，再加入与硼烷四氢呋喃等摩尔量的盐酸，保持温度在-15℃以下反应1h，减压蒸馏去除四氢呋喃，分离产品后得到中间体MD-Ⅱ；
（3）将中间体MD-Ⅱ溶于甲醇中，在氮气保护下降温后加入乙二胺至反应完全；然后将反应液与醋酸同时滴入冰水中，保持温度低于20℃，滴加完毕后将液体纯化精制，冷冻干燥得到卡泊芬净。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中反应终止时反应液中纽莫康定B0的含量低于5%。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中纽莫康定B0和苯硼酸的摩尔比为1:2~4，纽莫康定B0和苯硫酚的摩尔比为1:2~4，纽莫康定B0和三氟甲磺酸的摩尔比为1:2~4。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醋酸钠乙腈水溶液滴加至pH值为6~7。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）的苯硼酸与纽莫康定B0的摩尔比为2~4:1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺BSTFA与纽莫康定B0的摩尔比为3~9:1。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述硼烷四氢呋喃溶液的滴加量为1mol/g。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中的加入甲醇后的反应温度保持在5℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中乙二胺与纽莫康定B0的加入当量比为2~5:1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中醋酸钠乙腈水溶液中乙腈和水的体积比为4:1。
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Date of cancellation: 20201224 Granted publication date: 20190305 Pledgee: Bank of Chengdu science and technology branch of Limited by Share Ltd. Pledgor: CHENGDU MOL BIOPHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2019980001089 |
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Denomination of invention: A preparation method of caspofungin Effective date of registration: 20201228 Granted publication date: 20190305 Pledgee: Bank of Chengdu science and technology branch of Limited by Share Ltd. Pledgor: CHENGDU MOL BIOPHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020510000118 |
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