TW450975B - A process for preparing certain AZA cyclohexapeptides - Google Patents

Description

450975 一· - __五、發明説明 Α7 Β7 曼Jj背景 ”本發明係-關於_年i月3日出職之美國專利第5,378,8〇4 號中揭示的某種氮環六肽的改良製法。最初的方法揭示要 〇成此等化合物需要五個步驟，而且不是明顯具有立體選 擇I1 生或回產量。已知的第一酿胺還原作用，如氫化作用， 金屬氫化物和電化學還原，需要迫使其它醯胺與肺孢子囊 蟲屬的功能基群不相容之情況：.這些還原作用會使被不同 基取代的酸胺間缺乏化學選擇性。共同申請專利之第 08/386,618號申請專利書中揭示了改良後的三步驟方法， 不過’此方法最大化學產量範園爲约2 3 _ 2 5 %。本文所述 的新方法會產生較高產量，而且較容易合成該化合物的類 似物。 · · 發明摘要 ' 本發明係關於下式之氮環六肽的製法：：R1" {請先閱讀背面之注意事項再^">本頁) .裝‘ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ΗΟ R11、 ΟΗ

(序列號碼第1號） 4 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 5 09 7 5 a? B7 五、發明説明（2 ). 其中 R I 是 C H 2C H2NH2或 C H2CONH2 ; R1 是 Cg_C2lfe 基， C 9_ C 21 缔基’ _ C i - C 1 G娱氧基苯基， CVCw烷氧基莕基；或 Cl-Ct〇坑氧基聯三苯基 R11 是 Η，CVC4烷基， C 3 · C 4 缔基， . (CH2)2-4〇H，或 (ch2)2.4nr,vrv ; R⑴是 Η，CVC4 烷基 C3-C4烯基，（CH2)2.4OH， (ch2)2-4nrivrv ;或 R11和 R111 共同形成（CH2)4，（CH2)5，（CH2)2〇（CH2)24 (CH2)2NH(CH2)2 ; 尺…是 烷基； ^▽是 Η或C1-C4缔基； Q是 Ν或〇 ;或 其醫藥上可接受的酸加成鹽。 據發現利用本發明方法製備的化合物能有效地治療眞菌 感染，尤其是該些由念珠菌、麴菌、組織漿菌、球黴菌屬 和芽生菌引起的感染。也有人發現彼等化合物能有效治療 和預防由通常發現於免疫受損的病人》如該些aids病人的 ________-5^_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） II I 裝 ~·P ，訂 —i 1· r-- (請先聞讀背面之注意事項*本頁) '丨 450375五、發明説明（3 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 肺孢子囊蟲所引起的感染。 本發明方法也揭示有效的新穎中間產物。 本發明之詳細説明 本發明係關於一種經由立體選擇生成高產量的過程製備 式（I)之化合物的方法。 透過專.利申請書的説明和附錄，一種已知的化學式或名 字應該·包含全部的光學和立體異構物，以及存在這些異構 物和混合物的消旋混合物。 燒基一詞指的是直鏈、分枝或環狀烴基，如甲基、乙 基、正-丙基、異丙基、正-丁基、戊基、己基、庚基、環 戊基、環己基、環己基曱基和其類似物。 環燒基一詞指的是含有3至ί 5個碳原子，但碳原子間的 雙鍵不會改變或共振的垸基類。 埽基一詞指的是如乙烯基、1_丙烯-2_基、卜丁晞_4_ 基、2 - 丁烯-4 -基、1 -戊婦-5 -基和其類似物。 娱•氧基一詞指的是直或枝链燒氧基，例如像甲氧基、乙 氧基、丁氧基、戍氧基 '十二烷氧基和其類似物。 本發明之化合物一般是生成立體異構型態的混合物，但 其中有一種型態通常較佔優勢。熟於此藝者在正常技藝内 利用方法調整調件後，可獲得所需要之主要異構物。:文 中，稱爲「正位」型之較佳立體異構物型態的化合物係該 些在「C - 5 - 〇 rn」位置上的基位於所在位置之平面下的化 合物、。稱爲「epi」型的是指該些在「c_5_〇rn」位置上的 基位於平面以上的化合物。Γ C - 5 - 〇 Γη」位置的定義爲5 _ 6- ^紙乐尺度適用中國國家標準（匸阳>六4^格（210父297公釐） ί請先聞讀背面之注意事項.-s-^r本頁j •装 訂. 線 ^-5 09 7 5 五、發明説明（4 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 碳位於4-羥基鳥胺酸成份上。 本發明之化合物可以以醫藥上可接受的鹽型 厂醫藥上可接受的鹽I音和七 心’才又予 意指包括全邵可接受的®。酸性鹽 、興施例有氫氣酸、.硝酸、硫酸、磷酸舱一 立〜、：丙炔酸：丁烯二酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸及 八匕可以.在改良溶解度或水解的特性時，用做劑量型態， 或能用來持續釋出或前藥配方之類似物。依本發明二二舍 物的特殊機能而定，本發明之化合物的醫藥上可接受的睡 包括由該些陽離子’如納、m、鋰、鎂、鋅形： 的，以及由臉，如氨、乙二胺、N_甲基·錄胺酸、離胺 酸、精胺酸、鳥胺酸、膽素、N，N，_二苄基乙二胺、氣化 普魯卡因.、二乙醇胺、普魯卡因、N_^基苯胺、二乙胺、 喊嗪、二（.¾基甲基）胺基甲烷，和氩氧化四曱铵所形成的 鹽。這些鹽的製備可以利用標準步驟’例如藉由游離態酸 與合適的有機或無機鹼反應，或另藉由游離態鹼與合適的 -肴機或無機酸反應。 在酸（-COOH)或醇基存在的情況下’也可使用醫藥上可 接受的酯類，如甲基、乙基、乙酯、丁歸二g旨、新戊醯氧 曱基及其類似物，和本藝中已知可以改良溶解度或水解特 性，用來做爲持續釋出或前藥配方的該些酯類。 在較佳的具體實施例中，本發明方法包括式Π之化合 物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨〇'〆297公釐） (请先閲讀背面之注意事項存本頁) -装. 车 4 5 09 7 5五、發明説明（5 A7 B7

(序列號碼第1號） 與苯基二羥硼酸反應生成式π I之化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(序列號碼第1號） . . , 种衣[ ,.~*訂 IH — 各 ^ - * (請先閲讀背面之注意事項再i}_r本頁) -8 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） A7 1 5 0 9 7 5 b7 五、發明説明（6 ) 接著還原成胺，然後水解生成式IV之化合物：

(序列號碼第1號） (請先閱讀背面之注意事項再^『本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該化合物.經由式V化合物 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） d 5 09 7 5 A7 B7 五、發明説明（‘

(序列號碼第1號） 置換苯硫基，進行立體選擇性轉化作用，形成化合物I 在另一個具體實施例中，該方法包括式11之化合物： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

-10- (序列號碼第1號） I. 批水 ^ -訂 線 (請先鬩讀背面之注意事項再ίι/本頁) i 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 15 0 9 7 5五、發明説明（8 A7 B7 與苯硫酚反應生成式V I之化合物

(序列號碼第1號） 化合物VI隨後與苯基二羥硼酸反應生成式III a之化合物：

Q 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

S ^ OH

(序列號碼第1號） —. 裝 ! f訂 ^ 線 Τ Ϊ “ (請先閲讀背而之注意事項再ί}·'··/本頁)

m -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 450975 五、發明説明（9 接著還原成胺，然後水解生成式V之化合物：

(序列號碼第1號） (请先聞讀背面之注意ί項再.jir本頁) 裝· '訂 置換苯硫基，進行立體選擇性轉化.作用，形成论合物Ϊ。 R疋一曱基十三烷基的化合物〗〗揭示於美國專利第 5,202,309號並申請爲專利，在此處併入本文參考文獻内。 如美國專利第5,021，341號所載，藉由將Zaledon arboricola ATtC 20868培養於添加山梨醇作爲碳的最初來源之營養培 養基内可以製造出化合物Π，於.此處也併入本文參考文獻 内0 以本發明方法製備之較佳化合物顯示如下： -12 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公疫） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

4 5 09 7 5五、發明説明（1G A7 B7

HO (序列號碼第1號） 本發明方法製備的第二種較佳化合物顯示如下 h2n- .〇 OH.

OC7H1s (lb) (序列號碼第1號） I , : : ^ 訂 ]1 r Λ^. 1 ^ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7

45097b 五、發明説明（11 本發明之步：驟說明如下，其中較佳的反應劑能更清楚地 說明本發明方法。R丨在以下的反應流程圖中是二甲基十三 烷基。 步驟1 2 PhB(OH)2n~HF (-H2〇j ^ (序列號碼第1號） ----------裝----Γ--^訂------線 - * - _ 丨 (請先閒讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（2丨0Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（12 )

R' 步驟2 ⑴ BH3，SMe2’或 BH3.JHF (2) Η# (序0號碼第1號） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

Ί) HSPh/TFA/MeCN 2) H2NCH2CH2NH2/MeOH 步驟3 ----------襄------,11------.^---1 (請先鬩讀背面之注意事項再「Γ本頁) (序列號碼第1號） -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 097 5 Α7 --~~ -Ε 五、發明説明_(13 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HO (序歹!l號碼第1號）

流程圖I 如上所述，步驟1包括積由化合物π和無水THF與苯基二 羥硼酸、對-甲氧苯基二經硼酸或曱基二羥硼酸反應形成雙 (苯基二羥硼酸鹽）化合物（化合物ί〗丨）。可以使用1 ·丨〇莫耳 當量的酸，而以1 - 3莫耳當量竣佳。 步驟2包括使用硼览複合物，例如爛虎與四氫咬喃 (THF)、二甲硫、二苯基硫、二：f基硫、ι，4-氧硫雜環己 烷複合或B H2C1與二甲硫複合，或使用含於T H F或其它適 宜溶劑中的金屬硼化物，如ZrCl4/NaBH4或TiCl4/NaBH4 還原化合物III，形成胺（化合物_1乂），該還原作用亦可使用 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 2打公釐） α5〇975 B7 A7 經濟部中央梯牟局員工消费合作社印製 -17- 五、發明説明（14 ) 與氨、二甲胺、P比歧、咏嗪形成之硼燒複合物進行。較佳 的還原劑包括二羥翎酸與四氫咬喃（T H F )、二甲硫、二苯 硫、二苄基硫、14-氧硫雜環己烷複合或BH2C1與二甲 硫，或溶於T H F或其它適宜溶劑中的金屬硼化物。利用逆 相層析法將不被此還原作用轉化的任何醯胺分離出來。還 原後，步驟2也包括在與酸水溶液作用期間去除苯二羥硼 酸基。 步驟3包括兩部份。首先，化合物IV與苯硫酚於乙腈和 三氟乙酸（T F A)中反應生成含有中間產物的苯基硫化物。 任何適當強度的酸都可如預期生成產量佳的中間產物。這 種適當強度的酸包括，但不侷限於三氟乙酸、磷酸和三氣 乙酸。也可.以使用其它的硫化物，例如4 -甲氧基苯硫、2 _ 氲硫基-1 甲基咪吐和2 -氫硫基笨幷咪峻。化合物111.係藉 由將稀釋後的反應溶液應用於反相C - 1 8管柱内，接著以甲 醇溶液溶析而萃取出來。 .所使用的T F A量對於置換的速度和在環狀汰同型絲胺酸 片段上之後續不需要的硫化物形成很重要。已發現約5 %至 約25%溶於乙腈的TFa會有最好的產量和處理老化時間。 較佳的T F A範圍據發現是約7 %至約i 5 %。 在此步驟中使用的苯硫酚的量對最終產物的產量也很重 要。約5當量的苯硫酚會提供最好的產量。 形成硫化物的較佳條件經測定爲在5 -C時將5當量苯硫紛 溶於10%TFA/乙腈中。這些條件在固相萃取後產量爲 65-70%。 私紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1----Ί--,ΐτ------Α |_^_ _VJ. i?r 一 (請先閔讀背面之注意事項再本頁)'丨· . A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 d 5 Ο 9 7 5 —* - 五、發明説明（15 步驟3的第二部份包括苯硫基的置換。苯基硫化物興無溶 劑之乙二胺（1 : 3 )在室溫下反應，生成產量9 5 %的化合物 la。該反應可以在溫度約.10°C至約40°C下進行約0.5至約 6.0小時、最好反應是在室溫下進行約1.5小時。也可以利 用溶解於適當溶劑，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫 呋喃、三氟乙醇、三氯乙烯或乙腈的乙二胺來進行反應°

反應流程圖II

HSPh/TFA/MeCN· 步驟1 (序列號碼第1號） -18、 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2I0X297公釐） 450975 A7 B7 五、發明説明（16

步驟2

PhBf〇H),ATHF (·η2〇) (序列號碼第1號）

Q 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 S ΟΗ

步驟3 1) ΒΗ3 · SMe2‘BH3*THF 2) H30+ (序列號碼第1號） I.Iii I — 裝----·'---> 訂------線--*--1 ί ΎΤ - _ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -19- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ^50975 五、發明説明（17 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

步驟4 乙二胺 {請先閲讀背面之注意事項再本頁) (序列號碼第1號） -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（‘2!0Χ297公釐） 450975 A7 B7 五、發明説明（ 18

經濟部中央標準局貝工i消费合作社印製 (序列號碼第1號） ’ 流程圖11 如上所述’步驟1包括藉由化合物11與溶於乙腈和三氟j乙 酸（TFA)之苯硫酚反應，生成含有二基硫化物之中間產 物。預期任何適當強度的酸可以生成產量佳的中間產物。 這也適當強度的酸的實施例包括，但不侷限於三氟乙酸、 蹲酸和三氣乙酸。也可使用其它的硫化物，例如4 -曱氧臬 苯硫、2 -氫硫基-1 -甲基咪唑和2 -氫硫基苯幷咪唑。藉由 添加水而沉澱，並經過濾分離出化合物I V。一 T F A的用量對於置換速度和在環狀肽同型絲胺酸片段上 21 - 本紙琅尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4» ( 210X297公釐〉 裝---J---^订------線--Ί (請先閱讀背面之注意事項再) 450975 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（19 ) 之後續形成不需要的硫化物很重要。據發現約5%至約25% 的TFA溶於乙腈中會生成最佳的產量，而與約範園約7%至 约1 5 %的T F A進行老化最佳。 本步躁所使用的苯硫酿的量對於最終產物的產量也很重 要。3至5當量的苯硫酚會生成最佳的產量。 形成硫化物的較佳條件經測定爲在〇 〇C時將5當量苯硫酚 >春於I 0 % T F A /乙腈中。這些條件_導致固相萃取後產量爲 65-70% 〇 步驟2包括含有苯硫化物之中.間產物之衍化作用，其係由 其中間產物與溶於THF中的苯基二羥硼酸、對-曱氧苯基二 輕珊酸或甲基二經硼酸反應。可以使用莫耳當量的 酸，而以.1 - 3莫耳當量較佳。 步驟3包括利用硼挺複合物，如>5朋燒與四氫p·夫喃（τ η F)、 二曱硫、，二苯基硫、二芊基硫、1,4 -氧硫雜環己烷複合或 Β Η2 C 1與一甲硫複合’或疋;谷於T H F或其它適宜溶劑中的 金屬硼化物，如2；1*(：14/^8114或TiCl4/NaBH4，將化合物 ΠI a還原成胺（化合物V)。該還原作用也可以利用硼烷與 氨、二乙胺、吡啶或哌嗪之複合物完成。較佳的還原劑包 括硼烷與四氫p夫喃（T H F )、二曱硫、二苯基硫、二芊基 硫、1,4 -氧硫雜環己烷複合或B H 2C1與二甲硫複合，或溶 +於T H F或其它適宜溶劑中的金屬硼化物，如ZrCl4/ NaBH4 或丁iCI4/NaBH4。利用逆相層析法將未由此還原作用轉化 的任何驢胺分離出來。 步驟3也包括與酸的水溶液一起作用去除苯基二藉酸根。 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4現格（2丨0X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再P'r本頁) .裝. -訂. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 L 45 097 5 at B7 — - 1 ——- -— --- 五、發明説明（20 ) 最後，步驟4包括苯硫基的置換。在室溫下，苯基硫化物 與純乙二胺（1 : 3)反應，生成產量爲95%的化合物U。該 反應在約1 0 °C至約4 0 °C下進行約0.5至約6.0小時。最好反 應是在室溫下進行約1.5小時。也可以利用溶解於適當溶 劑，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、三氟乙 醇、二氣乙烷或乙腈的乙二胺來進行反應° 化合物111、III a、V和V I是本發明方法中有效的新穎中 間產物。 本發明詳細敘述於以下的實施例中，除非另外說明，其 中所有的等份、製備、比例和百分比皆是重量百分比。在 實施例中，R1是二甲基十三烷基。 實施例1 a) 由化合物11合成化合物IV(經化合物III) 將化合物11(總重60克，HPLC分析爲52.6克，49.4毫莫 耳）加至乾的THF( 1480毫升）内。再將PhB(OH)2(14.56克， 119毫莫耳）加至懸浮液中。在室溫下使該懸浮液老化，然 後加熱至回流。反應溶液在室溫期間因老化並回流而成爲 均質化。回流濃縮物通過液體/固體萃取裝置内的3 A分子 ’ 篩，以使溶液的水乾燥至低於2 5莫耳％成爲化合物11 ^將 反應混合物冷卻至室溫，並以490毫升乾的T H F稀釋。如 .上製備的雙（苯基二羥硼酸鹽）溶液冷卻至約_ 7 °C，然後加 入8?^((^3)2(101^。33.3毫升，6.7莫耳當量）。保持反 應在-1 2 °C至0 ’而且老化6.5小時，於是缓慢加入適當 的HC1(2M ’ 140毫升，280毫莫耳）。HPLC分析顯示61% _ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（Yl 〇 X 297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝· J---^訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 097 5 a? ,B7 五、發明説明（21 ) 生成化合物IV。 以水稀釋部份騍冷溶液至THF /水溶液體積比爲J : 5.7。將此溶液裝入含有反相c - 1 8吸收劑的中壓液相層析 管柱。裝入後，先以體積比爲1 : 4的乙腈/水溶液，再以 體積比爲1 : 3的乙腊/水溶液將化合物I v溶析出來。 混合大部份的餾份（>80% HPLC面積範園），並以水稀釋 至體積比1 : 7.3的乙腈/水溶液。將此混合物裝入上述相 同的管柱内，而且以曱醇溶析該管柱。混合大部份的餾份 (> 8 5 % HPLC面積範圍）後’並濃縮生成典型回收率爲8 8 _ 92%的化合物IV&便進行層析法和分離作用。 b)革基疏化物的槊備（化合物v、 將化合物IV(經分析後5.80克，0.00533莫耳）裝入〇·23升 乾的乙腈内’並冷卻至-5 Τ時，加入苯硫酚（3.1〇克， 0.02S莫耳）°爲了使反應混合物的溫度低於〇 r，以2 〇分 鐘以上的時間加入TFA(36克，24 5毫升，0]318莫耳）。使 碭反應在-1 〇。(：至0 °c間進行老化，直到HPLC分析顯示起 始物質<3%面積範圍（3.75小時）。此時，緩慢加入冷水 (〇·56升）（1小時），同時冷卻反應混合物以維持溫度低於$ c。α _和々_苯基硫化物的分析產量轉爲4,82克（7 2 %)三 氟乙酸鹽。 將此溶液裝入上述步驟a的相同管柱内，並以水（0.57升） 洗滌該管柱，然後以甲醇（〇.5〇升）將被吸收的有機化合物 洛析出來。利用旋轉蒸發作用和靜態高眞空濃縮大部份的 餾份。因而生成7.20克（純度的重量百分比爲5 7，水的重量 I-一 -24- 本纸張尺度適用 - , . 裝--------- -----f.—線------- (請先閱讀背面之注$項4本頁) 丨 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 » A5 097 5 a? ---—_-___B7 _ 五、發明説明（22 ) 百分比爲5.1 %)的非多泡沫的固態天然苯基硫化物三氟乙 酸鹽。經校正後，分離步驟的苯基硫化物是9 3 : 7之α -和 乃-可胺化的非對映體混合物，其產量爲4 1〇克（61%)。 c) 化物轉變爲化厶楠τ。 將天然的苯基硫化物三氟甲磺酸鹽（天然重84克，純度 爲重量百分比57%，0.00377莫耳）加至乙二胺（24毫升） 内’同時在室溫下一邊攪拌。所生成的溶液經揽拌丨.5小時 後完成置換，然後先加入曱醇（4〇毫升），再加入醋酸（45 毫升）’利用冰浴冷卻使其溫度保持在2 5 以下。生成黏 稠聚狀物。加入水（160毫升）溶解該漿狀物，並與己烷（7 5 毫升）輕輕搖動以萃取出水溶液層。再用水（4 〇毫升）將該 己燒層萃取出來，並以中度孔徑的熔结玻板漏斗過濾混合 的水溶液層’然後藉由製備用的HPLC使用50毫米直徑的 C 1 8管柱2 2 %乙腊/ 7 8 % 〇 · 15 %醋酸水溶液做爲溶析液 進行純化。大部份的餾份經冷凍乾燥後生成42克純度爲重 量百分比8 5 %的化合物I - 1，在7 8 %分離步驟產量中做爲 雙醋酸鹽。 d) 化合物I a的結晶作用 將固態物（2.1.克）溶解於乙醇（2 5毫升）中，然後加入水 (2.7毫升）。此溶液通過嫁結玻板漏斗以去除不相關的物 質。將醋酸（0 14毫升）加至本濾液内，接著缓慢添加（1.75 小時）乙酸乙酯（14毫升）。將晶種放入該溶液内，然後使晶 種床老化1小時。在5小時内，將剩餘的乙酸乙酯（3 2毫升） 加入’並再老化I小時。在熔結玻板漏斗上收集結晶固態 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><2的公釐） 1 ii - - HI - I ί - - I 1-- rjt - -LI V1TI— !; - I-- - I 1-- - I !Ί Hi Vi • •'l :i , . {請先閲讀背面之注意事項再l.r本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 物’並以乙醇/乙酸乙酯/水（6毫升/9毫升/〇5毫升）的 溶液冲洗。利用氮流動將潮濕的塊狀物乾燥，生成丨9丨克 (經分析爲1.75克，回收率8 8。/〇)化合物Ia的雙醋酸鹽。 實施例2 a) 苯基硫化物（化合物V Π的锄備 將化合.物11(經分析後2.48公斤，2.33莫耳）置於78升乾 燥乙腈内，並冷卻至-8 Ό時，再加入苯硫酚（丨.08公斤， 9·8莫耳）。爲了使反應混合物的溫度維持在低於〇 t，在 30分鐘内加入丁？八（12_8公斤，.8,65升，112莫耳）。使該反 應在-1 3 °C至0 °C間進行老化，直到HPLC分析顯示起始物 質<3%面積範園（5小時）。此時，緩慢加入冷水（35升）， 同時冷卻反應混合物使其溫度維持低於5 。在添加水期 間’產物VI沉澱生成〇再加額外的水比調整改混合物至乙 腈/水的體積比爲1 : 3。經過濾以π -和々-苯基硫化物的 分析產量轉爲4.82克和以體積比爲1 : 3的乙腈/水洗滌後 取出固態物，直到濾液的酸鹼値爲ρΗ 5爲止。分析作爲三 氟乙酸鹽之化合物VI的產量爲2.03公斤（76%)。 .b)由化合物VI合成化合物V (經由化合物I π a) 將化合物VI (經分析爲922克，0.94莫耳）加入乾的THF (40升）中。再將PhB(OH)2(I19克，0.98莫耳）加至該懸浮 液内。在室溫下使懸浮液老化1 2小時。然後加熱至回流。 回流濃縮物通過置於液態/固態萃取裝置内的3 a分子筛 後，使該溶液的水乾燥至低於2 5莫耳熟能詳，而生成化合 物VI。冷卻該反應混合物，並添加額外乾燥的τ H F，以使 -26- 本紙張;1度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝. A7 B7 A 5 09 7 5 五、發明説明I：24 ) 混合物恢復最初的量°冷卻該混合物至<_ 4 °c。在1 5分鐘 内添加純的BH3Sme2(494克，6.51莫耳），而且使該反應混 合物維持在-4 °C至Ο Ό。藉由HPLC偵看反應之進行，直到 所剩的起始物質< 3 〇 %面積範園内，顯示反應老化終止（9 小時）。 將該混合物冷卻至-1 0 °C，並以2N HC1 (2.98升）緩慢驟 冷。分析做爲氫氣酸鹽的化合物V之產量爲573克己 6 1%)。 將骤冷後的溶液稀釋至T HF /水的體積比爲1 : 3.76，並 且置於RP-C 1 8吸收劑（16.8公斤）的管柱上。裝載後，先以 體積比爲1 : 2.64的乙腈/水，然後以體積比爲1 : 2.45的 乙腊/水溶析管柱。混合大部份的館份（> 8 〇 % HPLC面積 範園）後，生成產量爲9 0 %的化合物V。 將以水混合後的大部份餾份稀釋至體積比成爲1 : 2的乙 腈/水溶液，此混合物與稀釋後相同體積還原組的大部份 餾份結合後，置於上述相同的管柱上。以甲醇溶析出預期 的化合物V。以旋轉蒸發結合並濃縮大部份餾份（> 8 5 %面 .積）後，生成回收9 8 %的化合物V。 如實施例1 c和1 d所述，化合物V轉變爲化合物I a。 -27- 本紙張尺度適用中國國家橾毕（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝--------，訂------線--^------- ^ r I (請先閱讀背面之注意事項再j'?本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 450975 _____B7 ._ 五、發明説明（25 ) 序列目錄 (1) 一般資料 (i) 申請者：Leonard, William

Belyk, Kevin Μ (ii) 發明標題：某種氮環六肽之製法 (iii) 序列號碼：1 (iv) 通訊地址： (A) 收件人：Merck & Co·, Inc · (B) 街道：林肯東路（E Li.ncoln Ave.) 126號第2000號 信箱 (C) 市：Rahway (D )洲：紐約 (E) 國家：美國 (F) 郵遞區號：07065-0900 (v) 電腦可讀取型式： (A) 使用型態：磁片 (B) 電腦：可與IBM相容者

(C) 操作系統：D Ο S

(D) 軟體：Window 2.0 版的 FastSEQ (vi) 最新的申請書資料： (A)申請書號碼： (B )編檔曰期： (C)分類： (vii) 以前的申請書資料： _____-28-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -------------裝----,---•訂------線-------i - - —、 (請先閱讀背面之注意事項再j.T本頁) 1 450975 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（26 ) (A)申請書號碼： (B )編擋曰期： (viii) 律師/代理人資料： (A)姓名：Kersen，Elliot (B )登記號碼：3 2,7 8 5 (C )參考/備忘錄號碼：19726 (ix) 電信聯絡資料： (A) 電話：908-594-5493 (B) 傳眞：908-594-4720 - (C) 電傳： (2)序列號碼第1號的資料： (i)序列特性： (A) 長·度：6個胺基酸 (B) 型態：胺基酸 (C) 股數：未知 (D )局部解剖：圓形 (i i)分子型態：肽 (xi)序列敘述：序列號碼第1號 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (請先閱讀背面之注意事項再jT本頁) -裝· -訂 線 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公旋）

Claims (1)

1. 4㊄⑽0¾¾:專利t請案 韶 中文申請專利範圍修正本(88年S月） 申請專利範圍 手只 HI .、 掷，8. li補无； _徨製看甲古^氮環六肽化合物的方法：

   Rv >=0 HN ch3 HO NH °=( 0= HO X > OH 1 OH (l) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R 1是 R1是 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Rn是 ch2c h2nh2或 CH2CONH2C 9 - C 2 1 紀基’ c 9- C 2 1 缔基’ Ci-C!。規I氧基苯基* C^Cio烷氧基莕基；或 Ci-C丨〇烷氧基聯三苯基 Η ’ CrC4烷基，C 3- C 4缔基， (CH2)2-4〇H，或 (CH2)2.4NRivRv ; (序列號碼第1號) 本紙張尺度適用中國國家棹準（CNS > A4規格（210X297公釐） 450975 A8 B8 C8 D8 申請專利粑圍 11[11是 Η，C!-C4 燒基，C3-C4: (CH2)2_4NRrvRv ;或 1^和 Rm 共同形成（CH2)4，（ch2) (CH2)2NH(CH2)2 ； R% Η或烷基； Rl 烯基； Q是 N或0 ;或 (CH2)2.4〇H 其醫藥上可接受的酸加成鹽 a)由式11化合物： 其中包括的步騾有： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

   (序列號碼第1號） 與苯基二羥硼酸、對-甲氧苯基二羥硼酸或甲基二羥 硼酸反應，生成下式化合‘ ΪΙI ; 2 - 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） 訂 450975 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 P

   (序列號碼第1號) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b )接著還原成胺，然後水解，生成式I V化合物：

   (序列號碼第1號) 'A- -3- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4現格（210X!297公釐） A8 45 097 5 C8 _： D8 申請專利範圍 C )在適宜溶劑中與苯硫酚反應，生成下式化合物V ;

   (序列號碼第1號） 置換苯硫基，進行立體選擇性轉化作 物I。 用，形成化合 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 报據申請專利範園第J項之方法，其中步机）中的還原 作用係利用硼烷複合物或金屬硼化物來完成。 3.根據申請專利範圍第2項之方法，纟中該金屬硼化物是 々cu/ NaBH4或Ticl4〆 NaBH4，而該硼烷複合物是硼烷 ，—曱硫、二芊基硫、二苯基硫、THF&，扣氧硫雜環 己燒複合或BH2C1與二甲硫複合。 · -4- 本紙張尺度適用家標準（CNS》八4#协{ 21〇><297公 A8 B8 CS D8 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 450975 六、申請專利範圍 4. 根據申請專利範圍第1項之方法’其中該步驟…中的適宜 溶劑是乙腈。 5. 根據申請專利範圍第1項之方法’其中該苯硫基的置換作 用在無落劑之乙二胺中或與溶解於適當溶劑之乙二胺， 在1 0 °C至4 0 °C下進行》 6. 根據申請專利範園第5項之方法，其中該適當溶劑係選自 水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇、三氟乙醇、乙腈 或二氯曱烷。 7. —種製備下式之氮環六肽化合物的方法： HO R1* R III N OH

   其中 是 ch2ch2nh2或 ch2conh2 ; R1是 C9-C21燒基， (序列號碼 第1號） -5 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 5 7 9 ο ABCD 六、申請專利範圍 C 9· C 2 1 婦基， C^-Cn烷氧基苯基， Ci-Ci。烷氧基莕基；或 Ci_Ci〇fe氧基聯三苯基 R11 是 Η，Ci-C^烷基， c3-c4烯基， (CH2)2-4〇H，或 (CH2)2.4NRivRv ; R111 是 Η，C 1-C4 烷基 C3-C4 烯基，（CH2)2.4OH， (CH2)2-4NRIVHV ;或 R11和 rII! 共同是（ch2)4，（ch2)5，（ch2)2o(ch2)2 或 (CH2)2NH(CH2)2 ; RIV{ H 或 CrC^烷基； Rv是 ^^或(：1-(：4烯基；或 其醫藥上可接受的酸加成鹽，其中包括的步驟有： a)式II之化合物： (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯牟局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 097 5 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (序列號碼第1號) 與苯硫酚反應生成下式化合物VI ; P 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 S PH

   R1 (序列號碼第1號) -7 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X：297公鏟） .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 //_ 450975 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b )化合物VI接著與苯基二羥硼酸、對-甲氧苯基二羥硼 酸或甲基二羥硼酸反應，生成下式Ilia化合物： Q

   边ΛΤ、机, OH

   (序列號碼第1號） ϋ utt 4HI t: ml ml ^^^1 ^^1 1J, ^i (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 450975 A8 B8 C8 D8 六、申請專利把圍 d)置換苯硫基，進行立體選擇性轉化作用，形成化合物 I 0 8·根據申請專利範圍第7項之方法，其中步驟（c)中的還原 作用是利用硼烷複合物或金屬硼化物完成。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法’其中該金屬硼化物是 ZrCU/NaBH4或TiCU/NaBRU，而鄉淀複合物是棚坡與 一甲硫、一 +基硫、二苯基硫、THF或1,4 -氧硫雜環己 坡複合或B H2C 1與二甲硫複合。 10. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中化合物j f係在適宜 溶劑中與苯硫酚反應，轉化成苯基硫化物。 11. 根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中該適宜的溶劑是 乙腈。 12. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該苯硫基的置換作 用是在無溶劑之乙二胺中與溶解於適當溶劑之乙二胺， 在1 0 °C至4 0 SC的溫度下進行。 13·根據申請專利範圍第1 2項之方法，其中該適宜的溶劑是 選自水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇、三氟乙醇、 乙腈或二氯甲烷。 14.根據申請專利範圍第1項之方法’其係製備下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -9- 本紙張尺度逋用中圓國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 450975 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 或其醫藥上可接受的鹽。 15.根據申請專利範圍第7項之方法，其係製備下式化合物 !a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10 本紙呆尺度適用中國國家標準（CNS) ΑΊ规格（210 X 297公釐） A8 4 5 09 7 5 D8 六、申請專利範圍

   (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 或其醫藥上可接受的鹽。 16.根據申請專利範圍第1項之方法’其.係製備下式化合物

   -11 - - 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210X297公釐） 4 5 09 7 5 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 或其醫藥上可接受的鹽 17, —種下式化合物II

   (序列號碼第I號) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R1是 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 18. C 9 - C 2 1 燒基’ C 9 _ C 2 1 歸基， CrCiQ烷氧基苯基， Κ1()烷氧基萘基；或 Cl_ClQ規!乳基聯二苯基 種下式化合物 -12- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） 45 097 5 A8 B8 C8 D8 ~、申請專利範園 Q S

   (序列號碼第1號） 其中R1是 C9-C21烷基， C 9- C 2 1 婦基’C 1 - C 1 〇燒氧基冬基， cnc1G烷氧基莕基；或 CrCto烷氧基聯三苯基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -13 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4現格（2丨0X297公嫠） 4㊄⑽0¾¾:專利t請案 韶 中文申請專利範圍修正本(88年S月） 申請專利範圍 手只 HI .、 掷，8. li補无； _徨製看甲古^氮環六肽化合物的方法：

   Rv >=0 HN ch3 HO NH °=( 0= HO X > OH 1 OH (l) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R 1是 R1是 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Rn是 ch2c h2nh2或 CH2CONH2C 9 - C 2 1 紀基’ c 9- C 2 1 缔基’ Ci-C!。規I氧基苯基* C^Cio烷氧基莕基；或 Ci-C丨〇烷氧基聯三苯基 Η ’ CrC4烷基，C 3- C 4缔基， (CH2)2-4〇H，或 (CH2)2.4NRivRv ; (序列號碼第1號) 本紙張尺度適用中國國家棹準（CNS > A4規格（210X297公釐）