CN116568694A - 碘酪氨酸衍生物及制备碘酪氨酸衍生物的方法 - Google Patents

碘酪氨酸衍生物及制备碘酪氨酸衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116568694A
CN116568694A CN202180080892.9A CN202180080892A CN116568694A CN 116568694 A CN116568694 A CN 116568694A CN 202180080892 A CN202180080892 A CN 202180080892A CN 116568694 A CN116568694 A CN 116568694A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atoms
group
compound
formula
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180080892.9A
Other languages
English (en)
Inventor
A·赫平
C·迈尔
D·约瑟夫
S·D·克斯特
E·艾泽尔特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aibesi Advanced Biochemical Compounds Biomedical Research Center Co ltd
Original Assignee
Aibesi Advanced Biochemical Compounds Biomedical Research Center Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aibesi Advanced Biochemical Compounds Biomedical Research Center Co ltd filed Critical Aibesi Advanced Biochemical Compounds Biomedical Research Center Co ltd
Publication of CN116568694A publication Critical patent/CN116568694A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/064—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for omega-amino or -guanidino functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/065—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for hydroxy functions, not being part of carboxy functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及一种通式I的化合物其中A选自非支链或支链的具有1至12个碳原子的烷基、‑R1‑O‑R2基团、‑R1‑Si(R3R4R5)基团、‑R1‑O‑Si(R3R4R5)基团、‑C(O)‑O‑R9‑Si(R3R4R5)基团、‑CH(O‑R6)(O‑R7)基团、‑R1‑CH(O‑R6)(O‑R7)基团、‑R1‑O‑C(O)‑O‑R8基团；SG为保护基团；R1为具有1至12个碳原子的二价烃残基；R2为具有1至12个碳原子的一价烃残基；R3、R4和R5各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；R6和R7各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；R8为具有1至12个碳原子的一价烃残基；以及R9为具有1至12个碳原子的二价烃残基。

Description

碘酪氨酸衍生物及制备碘酪氨酸衍生物的方法
技术领域
本发明涉及碘酪氨酸衍生物，特别是Fmoc-3-碘-酪氨酸衍生物和Boc-3-碘-酪氨酸衍生物。本发明还涉及一种制备碘酪氨酸衍生物，特别是Fmoc-3-碘-酪氨酸衍生物和Boc-3-碘-酪氨酸衍生物的方法。本发明另外还涉及碘酪氨酸衍生物，特别是Fmoc-3-碘-酪氨酸衍生物和Boc-3-碘-酪氨酸衍生物在合成肽中的用途。
背景技术
用3-碘酪氨酸(D/L)对肽进行改性基本上是为了正面地影响带有碘酪氨酸的肽的特性。在很多情况下，主要在肽或小分子的N末端引入碘酪氨酸[4]。由于碘酪氨酸的亲脂性质，结合特性得到改善，这通常产生改进的受体亲和性。包含碘酪氨酸的肽或肽化合物的例子为治疗诊断学肽对Pentixather/Pentixafor[5]、HA-DOTA-TATE[6]或者PSMA I&T[7]。另外，由碘酪氨酸取代酪氨酸产生了例如荷尔蒙的改进的特性[8]。
在大多数情况下在使用可商购的构造单元Fmoc-3-碘-L-酪氨酸、Fmoc-3-碘-D-酪氨酸、Boc-3-碘-D-酪氨酸或Boc-3-碘-L-酪氨酸的情况下引入碘酪氨酸。术语“Fmoc”在此是指保护基团芴基甲氧基羰基。术语Boc是指保护基团叔丁氧基羰基。然而，使用Fmoc-3-碘-L-酪氨酸、Fmoc-3-碘-D-酪氨酸、Boc-3-碘-D-酪氨酸或Boc-3-碘-L-酪氨酸可能涉及不希望的副反应，因为其在对位上的羟基官能团总是足够亲核的，使得它们可能被C端活化的氨基酸酰化。在大多数情况下这导致氨基酸的损失，该氨基酸不再可供用于偶联。在此情况下，由于酪氨酸的亲核的羟基官能团的高反应活性，当在该反应步骤中仅存在很小的转化率或者没有转化率时，Fmoc-3-碘-L-酪氨酸、Fmoc-3-碘-D-酪氨酸、Boc-3-碘-D-酪氨酸或Boc-3-碘-L-酪氨酸进行偶联可能被证明是不可行的。
克服该缺点的一种途径是将肽产物中的酪氨酸碘化。这种方式通常导致两种不同的产物，包括单碘化的酪氨酸残基和二碘化的酪氨酸残基[9]。两者都必须通过反相色谱来分离，这使得工业应用变得困难。另外，当肽中存在多于一个酪氨酸单元时，这种方法并不适用。此外，这种方法不适合于工业应用，因为合成规模明显受到限制。此外，还必须分离掉原料。
Cobb等人[10]提出在甲醇中在Ag2SO4的存在下将完全受保护的Fmoc-Tyr(tBu)-OH直接碘化(这主要产生Fmoc-3-碘-Tyr(tBu)-OMe)，然后进行皂化。这种方法被认为不适用于工业应用中所需的较大规模。Amedio等人[11]提出使用Boc-3-碘-Tyr(PMB)-OH。在另一个例子中，Kiyoyuki等人将Boc-3-碘-Tyr(Boc)-OH用于合成环状肽[12]。这两种受保护的碘酪氨酸衍生物都仅仅适合用于Boc化学。Martiny等人合成了Fmoc-3-碘-Tyr(TBDMS)-OH，这被证实为适合用于借助Fmoc/tBu化学来将碘化的酪氨酸引入肽中[13]。这种特殊化合物的缺点是易受(弱)酸影响(例如六氟异丙醇(HFIP))。这种易受影响的特性导致无法实现使肽在完全受保护的情况下从树脂上切除(例如在使用HFIP的情况下)。术语“tBu”在此是指保护基团“叔丁基”，术语“Me”是指甲基，术语“boc”是指保护基团叔丁氧基羰基，术语“PMB”是指保护基团对甲氧基苄基，术语“TBDMS”是指保护基团“叔丁基二甲基硅烷基”。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点。应给出碘酪氨酸衍生物，特别是Fmoc-3-碘-酪氨酸衍生物和Boc-3-碘-酪氨酸衍生物，它们不妨碍通过引入碘-酪氨酸单元对肽进行改性而没有上述副反应，并且也不妨碍如此改性的肽在完全受保护的状态下从树脂上切除。
该目的通过权利要求1、9和12的特征实现。本发明的便利的设计方案由从属权利要求的特征得出。
根据本发明提出了一种通式I的化合物
其中
A选自非支链或支链的具有1至12个碳原子的烷基、-R1-O-R2基团、-R1-Si(R3R4R5)基团、-R1-O-Si(R3R4R5)基团、-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团、-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-O-C(O)-O-R8基团；
SG为保护基团；
R1为具有1至12个碳原子的二价烃残基；
R2为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R3、R4和R5各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R6和R7各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R8为具有1至12个碳原子的一价烃残基；并且
R9为具有1至12个碳原子的二价烃残基。
所述保护基团SG优选地选自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基。更优选地，所述保护基团SG为芴基甲氧基羰基(Fmoc)或叔丁氧基羰基。特别优选地，所述保护基团SG为芴基甲氧基羰基(Fmoc)。所述保护基团SG用于保护酪氨酸单元的氨基官能。通式I的化合物在下文中还被称为SG-碘-酪氨酸。
其中SG为芴基甲氧基羰基(Fmoc)的通式I的化合物为通式Ia的化合物；其中SG为叔丁氧基羰基(Boc)的通式I的化合物为通式Ib的化合物：
通式Ia的化合物在下文中还被称为Fmoc-碘-酪氨酸。通式Ib的化合物在下文中还被称为Boc-碘-酪氨酸。
根据本发明的通式I的化合物既包括每一种对映异构体本身也包括这些对映异构体的混合物。通式I的化合物的酪氨酸单元因而可以以D构型、L构型或D与L构型的混合物存在。术语“D/L”是指以D构型、L构型或D与L构型的混合物存在的化合物。
根据本发明的通式I的化合物具有键合到酪氨酸单元的苯基上的碘原子。
根据本发明的化合物可以实现向肽中引入SG-3-碘-D-酪氨酸(A)-OH或SG-3-碘-L-酪氨酸(A)-OH。通过保护基团A保护酚羟基防止了不希望的副反应，根据现有技术该副反应与未受保护的羟基官能团相关。单元A由此防止了C端活化的氨基酸的酰化。由此防止了氨基酸的损失。此外，因为酚羟基官能团已被单元A保护，用SG-3-碘-D-酪氨酸(A)-OH或SG-3-碘-L-酪氨酸(A)-OH难以进行的偶联现在可以进行。本发明尤其可以实现向肽中引入Fmoc-3-碘-D-酪氨酸(A)-OH或Fmoc-3-碘-L-酪氨酸(A)-OH。本发明还可以实现向肽中引入Boc-3-碘-D-酪氨酸(A)-OH或Boc-3-碘-L-酪氨酸(A)-OH。术语“(A)-OH”应理解为，酪氨酸单元的酚羟基已被保护基团A保护，但是羧基的羟基没有被保护。在向肽中引入SG-3-碘-D-酪氨酸(A)-OH或SG-3-碘-L-酪氨酸(A)-OH之后可以使保护基团A断开。
可以提出，通式I的化合物为通式I-A的化合物
其中A具有在权利要求1中所述的含义。通式IA的化合物对应于通式I的化合物，除了碘原子位于3位上。其中SG为芴基甲氧基羰基(Fmoc)的通式I-A的化合物为通式Ia-A的化合物；其中SG为叔丁氧基羰基(Boc)的通式I的化合物为通式Ib-A的化合物：
单元A是用于保护SG-碘-酪氨酸的酚羟基的保护基团。单元A优选为醚基、硅烷基醚基、缩醛基或碳酸酯基。在Fmoc-碘-酪氨酸的情况下，单元A优选被选择为使其与Fmoc/tBu策略相容，如在未碘化的Fmoc-D/L-酪氨酸(tBu)-OH的情况下应用的。在Fmoc-D/L-酪氨酸(tBu)-OH中，酚羟基官能团已被叔丁基(tBu)保护。此外，单元A选择为可以将根据本发明的化合物用于生产规模。
优选地，R1为具有1至6个亚甲基单元的非支链的亚烷基。优选地，R1为亚甲基、亚乙基或亚正丙基。
优选地，R2为具有1至12个碳原子的非支链或支链的烷基或者为芳基，其中优选为具有1至12个碳原子的非支链或支链的烷基。
优选地，R3、R4和R5各自独立地为1至2个碳原子的非支链或支链的烷基或者为芳基。
优选地，R6和R7各自独立地为具有1至2个碳原子的非支链或支链的烷基或者为芳基。
优选地，R8为具有1至12个碳原子的非支链或支链的烷基或者为芳基，其中优选为具有1至12个碳原子的非支链或支链的烷基。
优选地，R9为具有1至6个亚甲基单元的非支链的亚烷基。优选地，R1为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
可以提出，单元A选自非支链或支链的具有1至12个碳原子的烷基、-R1-O-R2基团、-R1-Si(R3R4R5)基团和-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团。可以提出，单元A选自-R1-O-R2基团、-R1-Si(R3R4R5)基团、-R1-O-Si(R3R4R5)基团、-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团、-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-O-C(O)-O-R8基团。还可以提出，单元A选自：
具有1至6个碳原子的烷基；-R1-O-R2基团，其中R1为具有1至6个碳原子的亚烷基，R2为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基；
-R1-Si(R3R4R5)基团，其中R1为具有1至6个碳原子的亚烷基，R3、R4和R5各自独立地为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基或者为芳基；以及
-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团，其中R9为具有1至6个碳原子的亚烷基，R3、R4和R5各自独立地为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基或者为芳基。
可以提出一种通式I的化合物，其中
A选自-R1-O-R2基团、-R1-Si(R3R4R5)基团、-R1-O-Si(R3R4R5)基团、-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团、-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-O-C(O)-O-R8基团；
SG为保护基团；
R1为具有1至12个碳原子的二价烃残基；
R2为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R3、R4和R5各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R6和R7各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R8为具有1至12个碳原子的一价烃残基；以及
R9为具有1至12个碳原子的二价烃残基。
还可以提出，单元A选自：
-R1-O-R2基团，其中R1为具有1至6个碳原子的亚烷基，R2为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基；
-R1-Si(R3R4R5)基团，其中R1为具有1至6个碳原子的亚烷基，R3、R4和R5各自独立地为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基或者为芳基；以及
-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团，其中R9为具有1至6个碳原子的亚烷基，R3、R4和R5各自独立地为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基或者为芳基。
所述通式Ia-A的化合物的优选例子为：
(i)2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸，也称为Fmoc-D/L-Tyr(MOM)-OH，其中特别优选Fmoc-D-Tyr(MOM)-OH；
(ii)2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)氧代)苯基)丙酸，也称为Fmoc-D/L-Tyr(TEOC)-OH，其中特别优选Fmoc-D-Tyr(TEOC)-OH；
(iii)2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-(2-(叔丁基二苯基硅烷基)乙氧基)-3-碘苯基)丙酸，也称为Fmoc-D/L-Tyr(TBDPSE)-OH，其中特别优选Fmoc-D-Tyr(TBDPSE)-OH；以及
(iv)2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基)-3-碘苯基)丙酸，也称为Fmoc-D/L-Tyr(tBu)-OH，其中特别优选Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH。
所述通式Ib-A的化合物的优选例子为：
(i)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸，也称为Boc-D/L-Tyr(MOM)-OH，其中优选Boc-D-Tyr(MOM)-OH；
(ii)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)氧代)苯基)丙酸，也称为Boc-D/L-Tyr(TEOC)-OH，其中优选Boc-D-Tyr(TEOC)-OH；
(iii)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-(叔丁基二苯基硅烷基)乙氧基)-3-碘苯基)丙酸，也称为Boc-D/L-Tyr(TBDPSE)-OH，其中优选Boc-D-Tyr(TBDPSE)-OH；以及
(iv)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基)-3-碘苯基)丙酸，也为Boc-D/L-Tyr(tBu)-OH，其中优选Boc-D-Tyr(tBu)-OH。
根据本发明还提出了一种制备根据本发明的通式I的化合物的方法。为此使通式II的化合物与通式X-A的化合物反应生成通式I的化合物，
其中SG具有通式I中所述的含义，其中X为卤素或铵，A具有通式I中所述的含义，
其中SG和A具有式I中所述的含义。借助于化合物X-A将保护基团A引入到通式II的化合物中。如果通式II的化合物中SG为Fmoc，则这种化合物为Fmoc-碘-D/L-酪氨酸，按照系统命名法被称为2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-羟基-碘苯基)丙酸。优选地，通式II的化合物为Fmoc-碘-D-酪氨酸。如果通式II的化合物中SG为Boc，则这种化合物为Boc-碘-D/L-酪氨酸，按照系统命名法被称为2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基-碘苯基)丙酸，其中Boc-碘-D-酪氨酸是优选的。
特别优选的通式II的化合物为Fmoc-3-碘-D/L-酪氨酸，按照系统命名法被称为2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸。在这种化合物中，酚碘原子位于3位上。特别优选的是Fmoc-3-碘-D-酪氨酸。另一种优选的通式II的化合物为Boc-3-碘-D/L-酪氨酸，按照系统命名法被称为2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸。在这种化合物中，酚碘原子位于3位上。特别优选的是Boc-3-碘-D-酪氨酸。
通式II的化合物可以由通式IV的化合物制备。
通过引入保护基团SG来保护通式IV的化合物的胺官能团。为此例如可以使通式IV的化合物与9-芴基甲氧基羰基试剂或叔丁氧基羰基试剂反应。9-芴基甲氧基羰基化合物例如可以为(9-芴基甲氧基羰基氧代)琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)。叔丁氧基羰基试剂例如可以为二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)。通式IV的化合物为D/L-碘酪氨酸，其中优选D-碘酪氨酸。
可以提出，使通式II的化合物与通式X-A的化合物反应，获得通式III的化合物，并且随后通式III的化合物反应生成通式I的化合物。
方案1展示了根据本发明由通式II的化合物制备根据本发明的通式I的化合物。
方案1
方案1a展示了根据本发明由通式IIa的化合物制备根据本发明的通式Ia的化合物。化合物IIa为其中SG为Fmoc的通式II的化合物。在方案1a中示出的方法是方案1中示出的方法的一个实施方式。
方案1a
方案2展示了根据本发明由3-碘-D/L-酪氨酸制备根据本发明的通式Ia-A的化合物。在方案2中示出的方法是方案1a中示出的方法的一个优选的实施方式。
方案2
方案1中所示方法的步骤(a)提出使通式IV的化合物反应生成通式II的化合物。在此，在通式IV的化合物的N端处引入保护基团以便保护胺官能团。为此例如可以使通式IV的化合物与(9-芴基甲氧基羰基氧代)琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)(参见方案1a)或者二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)反应。通式II的化合物对应于通式IV的化合物，除了通式IV化合物的N端已被保护基团SG保护。环境温度理解为在18至25℃范围内的温度。
如果在方案1的步骤(a)中引入Fmoc作为保护基团SG，则可以在环境压力和环境温度下，在保护气体下，例如在氩气氛下进行步骤(a)。为了引入作为保护基团SG的Fmoc，在此情况下优选在碳酸钠水溶液和1,4-二噁烷的混合物中进行步骤(a)。
如果在方案1的步骤(a)中引入Boc作为保护基团SG，则可以在环境压力和环境温度下，在空气中进行步骤(a)。不需要保护气体。在此情况下，优选在水、四氢呋喃和三乙胺的混合物中进行步骤(a)。
方案1中所示方法的步骤(b)提出使通式II的化合物反应生成通式III的化合物。在此，通式II化合物C端处的羟基以及酚羟基都被单元A保护。为此使通式II的化合物与化合物X-A反应。这个反应可以在非质子溶剂如二氯甲烷(DCM)中，在辅助碱如二异丙基乙胺(胡尼希(Hünig)碱，DIPEA)和相转移催化剂如四丁基氯化铵(TBACl)的存在下发生。这个反应可以在介于0℃与环境温度之间的温度范围内进行。这个反应可以在环境压力下并且在保护气体下，例如在氩气氛下进行。通式III的化合物对应于通式II的化合物，除了通式II化合物C端处的羟基以及酚羟基已被单元A保护。
方案1中所示方法的步骤(c)提出使通式III的化合物反应生成通式I的化合物。在此，保护通式III化合物C端处羟基的单元A断开，而保护酚羟基的单元A保持不变。在碱性范围中，例如在吡啶/水混合物中发生断开。这个反应可以在介于0℃与环境温度之间的温度范围内进行。这个反应可以在环境压力下进行。不需要保护气体。通式I的化合物对应于通式III的化合物，除了通式I化合物的C端处存在羟基。
已经结合根据本发明的通式I化合物描述了根据本发明方法的其他细节。请参照其说明。
根据本发明提出根据本发明的通式I的化合物用于制备肽的用途。所制备的肽具有至少一个碘-酪氨酸单元。所制备的肽可以对应于已知的肽，只是至少一个、优选正好一个酪氨酸单元已被3-碘-酪氨酸单元替代。3-碘-酪氨酸单元可以通过通式I的化合物与氨基酸或氨基酸序列的反应获得肽来制备。肽的制备可以借助于本身已知的合成方法来进行，例如借助于梅里菲尔德(Merrifield)合成。在美国化学学会固相肽合成期刊(RobertBruce Merrifield,Solid phase peptide synthesis Journal of the AmericanChemical Society,Volume 85,Heft 14S.2149–2154)中描述了一种用于合成肽的途径。在制备肽之后使源自通式I的化合物的单元A断开，由此获得带有3-碘-酪氨酸单元的肽，其酚OH基团未被保护。
方案3展示了使用通式I的化合物来制备通式V的具有碘-酪氨酸单元的肽。
方案3
方案3a展示了使用通式Ia的化合物来制备通式Va的具有碘-酪氨酸单元的肽。通式Va的肽是其中SG为Fmoc的通式V的肽。
方案3a
然后，保护基团SG可以被断开，由此将通式V的化合物转变为通式VI的化合物，如在方案4和方案4a中所示。
方案4
方案4a
如果碘-酪氨酸单元不是肽的末端单元，则另一个氨基酸可以偶联到通式VI的化合物的N端处，由此获得通式VII的化合物，如在方案5中所示。
方案5
一个或多个附加的氨基酸可以键合到该另一个氨基酸处，由此可以获得通式VIII的肽，
其中A具有通式I的化合物中所述的含义，R10为氢或者一个或多个氨基酸单元，R11为氢或者一个或多个氨基酸单元，前提条件是，当R10为氢时R11不为氢，当R11为氢时R10不为氢。氨基酸单元可以为在N端具有NH基团或NR12基团的单元，其中R12为甲基。
通式VIII的化合物可以通过断开单元A转化为通式IX的肽，如在方案6中所示。
方案6
在酸性范围内，例如在肽完全脱保护的过程中断开单元A。为了将肽完全脱保护，优选使用三氟乙酸(TFA)的水溶液，例如95％的TFA溶液。这个反应可以在介于0℃与环境温度之间的温度范围内进行。这个反应可以在环境压力下进行。不需要保护气体。通式IX的化合物对应于通式VIII的化合物，除了已经断开了单元A而获得羟基。
除非另有说明，表述“烷基”具体是指具有支链或非支链的具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，具体优选1至6个碳原子的碳链的一价饱和脂肪族烃基团。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
除非另有说明，表述“亚烷基”具体是指具有支链或非支链的具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，具体优选1至6个碳原子的碳链的二价饱和脂肪族烃基团。亚烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基等。
除非另有说明，表述“芳基”具体是指由具有5至18个环原子，优选5个或6个环原子的单、双或三环芳香环体系组成的环状芳香族烃基团。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、薁基、联苯基、亚甲基联苯基等，包括其部分氢化的衍生物。除非另有说明，芳基可以为一价或多价的，例如一价或二价的。
下文中将借助实施例来详细阐释本发明，本发明不应受限于这些实施例。
根据本发明的化合物的示例在表1中给出。化合物1D、2D、3D和4D具有R构型并且是D-酪氨酸的衍生物。化合物1L、2L、3L和4L具有S构型并且是L-酪氨酸的衍生物。
表1：
/>
在表1中提及的化合物是通式I和通式Ia的示例性化合物。化合物1D和1L是通式Ia的化合物，其中A是-R1-O-R2基团，其中R1是亚甲基，R2是甲基。化合物2D和2L是通式Ia的化合物，其中A是-R1-Si(R3R4R5)基团，其中R1是-CH2-CH2-，R3、R4和R5分别是甲基。化合物3D和3L是通式Ia的化合物，其中A是-R1-Si(R3R4R5)基团，其中R1是-CH2-CH2-CH2-、R3和R4分别是苯基，R5是叔丁基。化合物4D和4L是通式Ia的化合物，其中A是叔丁基。
根据本发明的化合物的其他例子在表1a中给出。化合物5D、6D、7D和8D具有R构型并且是D-酪氨酸的衍生物。化合物5L、6L、7L和8L具有S构型并且是L-酪氨酸的衍生物。
表1a：
/>
/>
在表1a中提及的化合物是通式I和通式Ib的示例性化合物。化合物5D和5L是通式Ib的化合物，其中A是-R1-O-R2基团，其中R1是亚甲基，R2是甲基。化合物6D和6L是通式Ib的化合物，其中A是-R1-Si(R3R4R5)基团，其中R1是-CH2-CH2-，R3、R4和R5分别是甲基。化合物7D和7L是通式Ib的化合物，其中A是-R1-Si(R3R4R5)基团，其中R1是-CH2-CH2-CH2-、R3和R4分别是苯基，R5是叔丁基。化合物8D和8L是通式Ib的化合物，其中A是叔丁基。
简称中使用的缩写具有以下含义：
Boc：叔丁氧基羰基
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
MOM：甲氧基甲基
OH：羰基单元的羟基
TBDPSE：叔丁基二苯基硅烷基乙基
TEOC：2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基
D-Tyr：D-酪氨酸
L-Tyr：L-酪氨酸
实施例1
合成Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(1D)
Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH的合成如在方案B1中所说明地进行：
方案B1
在步骤(a)中使(R)-2-氨基-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸11(也称为3-碘-D-酪氨酸或3-Iod-D-Tyr-OH)与N-(9-芴基甲氧基羰基氧代)琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)反应，获得(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸12(也称为Fmoc-3-Iod-D-Tyr-OH)。反应在碳酸钠水溶液和1,4-二噁烷的混合物中发生。然后在步骤(b)中使化合物12与甲氧基溴甲基(CH3-O-CH2-Br)反应生成甲氧基甲基-(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸13(也称为Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OMOM)。反应在二氯甲烷(DCM)中在二异丙基乙胺(DIPEA)和四丁基氯化铵(TBACl)的存在下发生。然后在步骤(c)中使化合物13反应生成目标化合物1D。反应在四氢呋喃(THF)、水和吡啶的混合物中进行。
通过HPLC分析以及LC-MS分析来分析所制备的化合物。
a)合成Fmoc-3-Iod-D-Tyr-OH(12)
在氩气氛中将3-Iod-D-Tyr-OH 11(5g，16.28mmol)悬浮在50ml Na2CO3水溶液(1.726g，16.28mmol)中。加入10ml二噁烷，并且将黄色溶液在冰水浴中冷却。在氩气氛下经由滴液漏斗逐滴加入Fmoc-OSu(5.492g，16.28mmol)的50ml 1,4-二噁烷溶液。在加入之后将反应混合物在冰水浴中搅拌1小时，然后在室温下搅拌。在17小时之后，在薄层色谱(用DCM/甲醇(MeOH)9:1作为洗脱剂的DC)中显示完全转化为所需产物Fmoc-3-Iod-D-Tyr-OH。加入100ml H2O并将混合物在冰水浴中冷却。加入30％的HCl(大约4ml)，直至实现pH为2至3。用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物，用H2O(2×150ml)和盐溶液(1×150ml)清洗合并的有机相，通过Na2SO4干燥并过滤(过滤器孔径4)。通过旋转蒸发去除溶剂，将残留物在高真空下干燥。产量：9.5g(110％，定量)的白色泡沫状固体。无需纯化将粗产物用在下一个步骤中。
HPLC:tR＝7.26min.LC-MS:tR＝12.57min,m/z＝530.05[M+H]+,1059.16[2M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,500MHz):12.70(br,1H),10.12(s,1H),7.88(m,2H),7.72-7.60(m,4H),7.43-7.39(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.09(m,1H),6.79(m,1H),4.21-4.18(m,3H),4.10-5.05(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.75-2.70(m,1H)。
b)合成Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OMOM(13)
在氩气氛下将Fmoc-3-Iod-D-Tyr-OH 12(9.5g，即8.62g，16.28mmol≡100％)悬浮在120ml DCM(无水)中。加入DIPEA(5.673ml，32.57mmol，2当量)，在室温下搅拌10分钟之后产生黄色溶液。加入TBACl(453mg，1.628mmol，0.1当量)，并将混合物在用冰冷却的水浴中冷却。在氩气氛(气体发生)下由滴液漏斗逐滴加入在30ml DCM(无水)中稀释的甲氧基溴甲基(MOMBr)(2.658g，32.57mmol，2当量)。在加入之后，在用冰冷却的情况下搅拌反应混合物。一小时之后，在室温下继续再搅拌18小时。DC(DCM/MeOH，50:1)显示完全转化。加入100ml H2O并将混合物在室温下剧烈搅拌。1小时之后，在分液漏斗中使相彼此分离。将水相分别用150ml DCM萃取多次。用1N HCl(2×150ml)和盐溶液(150ml)清洗合并的有机相，通过Na2SO4干燥并过滤(过滤器孔径4)。在真空中去除溶剂；将剩余的残留物在高真空中干燥。产量：11g(109％，定量)的白色泡沫状固体。无需纯化将粗产物用在下一个步骤中。
HPLC:tR＝8.97min.LC-MS:tR＝14.76min,m/z＝618.12[M+H]+,1235.32[2M+H]+。
c)合成Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(1D)
将Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OMOM 13溶解在140ml的THF(p.a.)中。在搅拌过程中加入400ml H2O和10ml吡啶的混合物。加入约100ml THF(p.a.)，直至产生澄清的混合物。在剧烈搅拌下在油浴(70℃)中将混合物加热至回流。在64小时之后，HPLC(214nm)中显示原料(tR＝8.96分钟)完全转化为产物Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH。在真空中蒸发溶剂(THF)。在用冰冷却的情况下将混合物与2N HCl(约120ml)混合。溶液的pH值介于pH 4与pH 5之间。用DCM(3×150ml)萃取混合物，用0.5N HCl(2×150ml)和饱和盐溶液(150ml)清洗合并的有机相，通过Na2SO4干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂，将剩余的残留物在高真空下干燥。产量：9.7g(104％，定量)的白色泡沫状固体。粗产物通过柱色谱纯化(产量：4.6g，通过HPLC(214nm)实现纯度：>95％)。
m/z＝574.11[M+H]+,1147.26[2M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3) (ppm):7.752(d,2H),7.610(s,1H),7.549(m,2H),7.387(t,2H),7.307(m,2H),7.042(d,1H),6.960(d,2H),5.185(s,2H),4.697(m,1H),4.444(m,1H),4.336(m,1H),4.201(m,1H),3.483(s,3H),3.131(m,1H),3.004(m,1H)。
实施例2
合成Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(5D)
Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH的合成如在方案B2中所说明地进行：
方案B2
在步骤(a)中使(R)-2-氨基-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸11(也称为3-碘-D-酪氨酸或3-Iod-D-Tyr-OH)与二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)反应，获得(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸22(也称为Boc-3-Iod-D-Tyr-OH)。反应在水、四氢呋喃和三乙胺的混合物中发生。然后在步骤(b)中使化合物22与甲氧基溴甲基(CH3-O-CH2-Br)反应生成甲氧基甲基-(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸23(也称为Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OMOM)。反应在二氯甲烷(DCM)中在二异丙基乙胺(DIPEA)和四丁基氯化铵(TBACl)的存在下发生。然后在步骤(c)中使化合物23反应生成目标化合物5D。反应在四氢呋喃(THF)、水和吡啶的混合物中进行。
a)合成Boc-3-Iod-D-Tyr-OH(22)
将3-Iod-D-Tyr-OH 11(16.28mmol)溶解在150ml的THF/H2O(1:1)混合物中并且滴入TEA(4.44ml，32.56mmol，2当量)。将混合物在冰上冷却到0℃。在水溶中30℃下熔化Boc2O(3.63ml，17.9mmol，1.1当量)，随后溶解在20ml THF中。将溶液转移到滴液漏斗中并在30分钟的时间段内滴加。在一小时之后，去掉冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。借助HPLC来控制转化的完全程度。在真空中去除THF。用1M HCl将水溶液设定pH为3-4并用150ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并在真空下去除溶剂。将产物在高真空中干燥。借助HPLC来测定合成产物(Boc-3-Iod-D-Tyr-OH 22)的纯度(>95％)。
b)合成Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OMOM(23)
将Boc-3-Iod-D-Tyr-OH 22(16.28mmol)溶解在120ml干燥的DCM中。加入DIPEA(5.67ml，32.56mmol，2当量)和四丁基氯化铵(0.453g，1.63mmol，0.1当量)。在30分钟的时间段内将甲氧基溴甲基(2.657ml，32.56mmol，2当量)的30ml DCM(无水)溶液缓慢滴入用冰冷却的Boc-3-Iod-D-Tyr-OH溶液中。在一小时之后，去掉冰浴，随后在室温下搅拌过夜。在加入水并且随后将有机相分离且干燥之后，将有机相在真空中蒸发。借助HPLC来控制转化的完全程度。借助HPLC来标识产物Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OMOM 23(>95％)。
c)合成Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(5D)
将Boc-I-D-Tyr(MOM)-OMOM溶解在20ml的THF中。加入20ml的2M LiOH水溶液并且在室温下搅拌2小时。在真空中去除THF。加入300ml DCM和150ml的5％KHSO4溶液并搅拌5分钟。在相分离之后，用150ml DCM萃取水相一次。合并的有机相通过Na2SO4干燥并且在真空下去除溶剂。将所获得的产物冻干。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.619(s,1H),7.103(d,1H),6.993(d,1H),5.216(s,2H),4.968；4.54(m,1H),3.504(s,3H),3.138(m,1H),2.993(m,1H),1.440(s,9H)。
实施例3
a)合成三肽
为了证明根据本发明通式I-A化合物的改进偶联特性，制备了三肽。所制备的三肽如表2所示，其中Ac表示乙酰基、Me表示甲基、Amb表示氨基甲基苯甲酰，Pbf表示2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基，(Iod表示碘代)。
为了制备根据本发明的三肽P1和P2，使用了Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(化合物1D)或者Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(化合物5D)。另外为了对比目的制备了三肽V1和V2。三肽V1和V2与三肽P1和P2的不同之处在于对酚羟基的保护。三肽P1和P2中酚羟基被-CH2-O-CH3基团(MOM)保护，而在三肽V1和V2中未受保护。
表2
借助于由梅里菲尔德开发的Fmoc/tBu策略在氯代三苯甲基树脂上(也称为“巴罗斯(Barlos)树脂”)制备三肽(利用取代三苯基甲基树脂保护肽片段，Barlos,K.,et al.,Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierterTriphenylmethylharze,Tetrahedron Letters,1989,30(30),S.3943-3946)。这可以实现借助于弱酸性的化合物如六氟异丙醇(HFIP)来断开完全受保护的肽片段。借助于二异丙基碳二亚胺(DIC)和羟基酰亚胺基氰乙酸乙酯(Oxyma)来进行所有氨基酸类组分的偶联。在DMF中用20％的哌啶来断开Fmoc保护基团。肽的断开在DCM中用20％的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(HFIP)来从树脂上切割肽。
b)对比实验
在使用二异丙基碳二亚胺(DIC)和羟基酰亚胺基氰乙酸乙酯(Oxyma)的情况下在60分钟之内将根据本发明的三肽P1和P2以及用于对比目的的三肽V1和V2偶联。
为了制备三肽P1，将Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(1D)偶联至H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-氯三苯甲基树脂。偶联以动力学方式进行。结果如表3所示。
表3
由Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(1D)和H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-氯三苯 甲基树脂合成Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH(P1)
时间(分) 反应物*(％) 产物P1(％)** 副产物(％)***
0 100 0 0
15 73 26 0
60 40 60 0
120 14 86 0
720 6 94 0
*反应物为H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH，因为Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH减少的测定需要较高费用。
**Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH(P1)
***没有具体测定到存在哪些副产物。
为了制备三肽V1，将Fmoc-3-Iod-D-Tyr-OH耦合至H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-氯三苯甲基树脂。偶联以动力学方式进行。结果如表4所示。
表4
由Fmoc-3-Iod-D-Tyr-OH和H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-氯三苯甲基树脂合 成Fmoc-3-Iod-D-Tyr-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH(V1)
时间(分) 反应物*(％) 产物V1(％)** 副产物(％)***
0 100 0 0
15 81 14.2 4.7
60 65.8 21.9 12.2
120 59.8 26 14.1
720 51.5 29 19.5
*反应物为H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH，因为Fmoc-3-Iod-D-Tyr-OH减少的测定需要较高费用。
**Fmoc-3-Iod-D-Tyr-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH(V1)
***没有具体测定到存在哪些副产物。
为了制备三肽P2，将Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(5D)偶联至H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-氯三苯甲基树脂。偶联以动力学方式进行。结果如表5所示。
表5
由Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH和H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-氯三苯甲基树 脂合成Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH(P2)
时间(分) 反应物*(％) 产物P2(％)** 副产物(％)***
0 100 0 0
15 87.3 12.17 0
60 37.16 62.84 0
120 13.37 86.63 0
720 0.68 99.32 0
*反应物为H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH，因为Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH减少的测定需要较高费用。
**Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH(P2)
***没有具体测定到存在哪些副产物。
为了制备三肽V2，将Boc-3-Iod-D-Tyr-OH耦合至H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-氯三苯甲基树脂。偶联以动力学方式进行。结果如表6所示。
表6
由Boc-3-Iod-D-Tyr-OH和H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-氯三苯甲基树脂合 成Boc-3-Iod-D-Tyr-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH(V2)
时间(分) 反应物*(％) 产物V2(％)** 副产物(％)***
0 100 0 0
15 93.2 5.7 1.06
60 73.3 16.1 10.6
120 65.2 19.8 15
720 53.74 18.56 27.7
*反应物为H-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH，因为Boc-3-Iod-D-Tyr-OH减少的测定需要较高费用。
**Boc-3-Iod-D-Tyr-N-Me-D-Orn(Amb-Ac)-Arg(Pbf)-OH
***没有具体测定到存在哪些副产物。
根据本发明的三肽P1和P2以及用于对比目的的三肽V1和V2的制备显示出，使用Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(1D)以及Boc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(5D)都以高纯度和产量产生了目标化合物。使用在侧链中未受保护的碘-酪氨酸衍生物产生了明显降低的产量或者形成未具体指明的副产物。三肽P1和P2证明了提高的肽合成效率，这是通过使用根据本发明具有受保护的酚羟基的酪氨酸衍生物获得的。
实施例4
合成Pentixather
借助于氨基酸Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH(1D)可以以高效率制备Pentixather，而使用未受保护的氨基酸Fmoc-3-Iod-D-Tyr(MOM)-OH导致无转化率或仅具有较低转化率。
实施例5
合成PSMAI&T
在使用Boc-3-Iod-D-酪氨酸(MOM)-OH(1D)替代未受保护的衍生物的情况下，与Pentixather的合成类似，以更高的效率和显著改进的最终产物纯度合成了化合物Glu-CO-Lys[(Sub)DLys-DPhe-DTyr(3I)-DOTAGA]三氟乙酸酯(PSMAI&T)(亲脂性增强的脲基PSMA抑制剂的合成及体内外评价，Wirtz,M.,et al.,Synthesis and in vitro and in vivoevaluation of urea-based PSMA inhibitors with increased lipophilicity.EJNMMIResearch,2018.8(1):p.84)。
参考文献
1.Sadri,K.,et al.,Synthesis and biodistribution studies of iodine-131D-amino acid YYK peptide as a potential therapeutic agent for labeling ananti-CD20 antibody.2009.52(7):p.289-294.
2.Hallaba,E.,H.El-Asrag,and Y.Abou Zeid,131I-labelling of tyrosine byiodine monochloride.The International Journal of Applied Radiation andIsotopes,1970.21(2):p.107-110.
3.Martin,E.B.,et al.,Evaluation of the effect of D-amino acidincorporation into amyloid-reactive peptides.Journal of translationalmedicine,2017.15(1):p.247-247.
4.Assoian,R.K.,et al.,Iodotyrosylation of peptides using tertiary-butyloxycarbonyl-l-[125I]iodotyrosine N-hydroxysuccinimideester.AnalyticalBiochemistry,1980.103(1):p.70-76.
5.Schottelius,M.,et al.,[(177)Lu]pentixather:ComprehensivePreclinical Characterizationof a First CXCR4-directed EndoradiotherapeuticAgent.Theranostics,2017.7(9):p.2350-2362.
6.Brogsitter,C.,et al.,Twins in spirit part II:DOTATATE and high-affinity DOTATATE—theclinical experience.European journal of nuclearmedicine and molecular imaging,2014.41.
7.Weineisen,M.,et al.,68Ga-and 177Lu-Labeled PSMA I&T:Optimization ofaPSMA-Targeted Theranostic Concept and First Proof-of-Concept Human Studies.JNucl Med,2015.56(8):p.1169-76.
8.A,W.M.,IODINATED INSULIN ANALOGUES WITH FORESHORTENEDSIGNALING.14.12.2016.
9.Schottelius,M.,et al.,An optimized strategy for the mild andefficient solution phaseiodination of tyrosine residues in bioactivepeptides.Tetrahedron Letters,2015.56(47):p.6602-6605.
10.Steer,A.M.,et al.,A direct route for the preparation of Fmoc/OtBuprotected iodotyrosine.Tetrahedron Letters,2018.59(27):p.2644-2646.
11.White,J.D.and J.C.Amedio,Total synthesis of geodiamolide A,a novelcyclodepsipeptideof marine origin.The Journal of Organic Chemistry,1989.54(4):p.736-738.
12.Ishiwata,H.,et al.,Total Synthesis of Doliculide,a PotentCytotoxic Cyclodepsipeptidefrom the Japanese Sea Hare Dolabellaauricularia.The Journal of Organic Chemistry,1994.59(17):p.4712-4713.
13.Pedersen,M.H.F.and L.Martiny,Homogeneous deuteriodeiodination ofiodinated tyrosinein angiotensin-I using synthesized triethyl[2H]silane andPd(0).2011.54(4):p.191-195.

Claims (15)

1.一种通式I的化合物，
其中
A选自非支链或支链的具有1至12个碳原子的烷基、-R1-O-R2基团、-R1-Si(R3R4R5)基团、-R1-O-Si(R3R4R5)基团、-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团、-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-O-C(O)-O-R8基团；
SG为保护基团；
R1为具有1至12个碳原子的二价烃残基；
R2为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R3、R4和R5各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R6和R7各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R8为具有1至12个碳原子的一价烃残基；以及
R9为具有1至12个碳原子的二价烃残基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为通式I-A的化合物
其中A和SG具有权利要求1中所述的含义。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，SG选自芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A选自非支链或支链的具有1至12个碳原子的烷基、-R1-O-R2基团、-R1-Si(R3R4R5)基团和-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团，其中R1、R2、R3、R4、R5和R9具有权利要求1中所述的含义。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A选自：具有1至6个碳原子的烷基；-R1-O-R2基团，其中R1为具有1至6个碳原子的亚烷基，R2为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基；-R1-Si(R3R4R5)基团，其中R1为具有1至6个碳原子的亚烷基，R3、R4和R5各自独立地为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基或者为芳基；以及-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团，其中R9为具有1至6个碳原子的亚烷基，R3、R4和R5各自独立地为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基或者为芳基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A选自：具有1至6个碳原子的烷基；-R1-O-R2基团，其中R1为具有1至4个碳原子的亚烷基，R2为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基；-R1-Si(R3R4R5)基团，其中R1为具有1至4个碳原子的亚烷基，R3、R4和R5各自独立地为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基或者为芳基；以及-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团，其中R9为具有1至6个碳原子的亚烷基，R3、R4和R5各自独立地为非支链或支链的具有1至6个碳原子的烷基或者为芳基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸，
2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)氧代)苯基)丙酸，
2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-(2-(叔丁基二苯基硅烷基)乙氧基)-3-碘苯基)丙酸，或
2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基)-3-碘苯基)丙酸。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙酸，
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-碘-4-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)氧代)苯基)丙酸，
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(2-(叔丁基二苯基硅烷基)乙氧基)-3-碘苯基)丙酸，或
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基)-3-碘苯基)丙酸。
9.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的化合物的方法，其特征在于，使通式II的化合物与通式X-A的化合物反应生成通式I的化合物，
其中SG为保护基团；
其中X为卤素或铵，
A选自非支链或支链的具有1至12个碳原子的烷基、-R1-O-R2基团、-R1-Si(R3R4R5)基团、-R1-O-Si(R3R4R5)基团、-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团、-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-O-C(O)-O-R8基团；
R1为具有1至12个碳原子的二价烃残基；
R2为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R3、R4和R5各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R6和R7各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R8为具有1至12个碳原子的一价烃残基；以及
R9为具有1至12个碳原子的二价烃残基；
其中A和SG具有式II中所述的含义。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，使通式II的化合物与通式X-A的化合物反应，获得通式III的化合物，并且随后使通式III的化合物反应生成通式I的化合物，
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，通式II的化合物由通式IV的化合物，通过在通式IV的化合物的氨基处引入保护基团SG来制备，
12.权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制备肽的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述肽为通式IX的化合物，
其中
R10为氢或者一个或多个氨基酸单元；以及
R11为氢或者一个或多个氨基酸单元；
前提条件是，当R10为氢时R11不为氢，当R11为氢时R10不为氢。
14.根据权利要求12或13所述的用途，其特征在于，使通式VIII的化合物反应生成通式IX的化合物，
其中
A选自非支链或支链的具有1至12个碳原子的烷基、-R1-O-R2基团、-R1-Si(R3R4R5)基团、-R1-O-Si(R3R4R5)基团、-C(O)-O-R9-Si(R3R4R5)基团、-CH(O-R6)(O-R7)基团、
-R1-CH(O-R6)(O-R7)基团、-R1-O-C(O)-O-R8基团；
R1为具有1至12个碳原子的二价烃残基；
R2为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R3、R4和R5各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R6和R7各自独立地为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R8为具有1至12个碳原子的一价烃残基；
R9为具有1至12个碳原子的二价烃残基；以及
R10和R11具有通式IX化合物中所述的含义。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述反应在酸性范围内进行。
CN202180080892.9A 2020-12-01 2021-11-30 碘酪氨酸衍生物及制备碘酪氨酸衍生物的方法 Pending CN116568694A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20211107.6A EP4008713A1 (de) 2020-12-01 2020-12-01 Iodtyrosin-derivate und verfahren zur herstellung von iodtyrosin-derivaten
EP20211107.6 2020-12-01
PCT/EP2021/083649 WO2022117590A1 (de) 2020-12-01 2021-11-30 Iodtyrosin-derivate und verfahren zur herstellung von iodtyrosin-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116568694A true CN116568694A (zh) 2023-08-08

Family

ID=73740191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180080892.9A Pending CN116568694A (zh) 2020-12-01 2021-11-30 碘酪氨酸衍生物及制备碘酪氨酸衍生物的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240067599A1 (zh)
EP (2) EP4008713A1 (zh)
JP (1) JP2023551497A (zh)
KR (1) KR20230128287A (zh)
CN (1) CN116568694A (zh)
AU (1) AU2021391715A1 (zh)
CA (1) CA3200199A1 (zh)
WO (1) WO2022117590A1 (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230128287A (ko) 2023-09-04
EP4008713A1 (de) 2022-06-08
CA3200199A1 (en) 2022-06-09
US20240067599A1 (en) 2024-02-29
EP4255885A1 (de) 2023-10-11
AU2021391715A1 (en) 2023-06-22
JP2023551497A (ja) 2023-12-08
WO2022117590A1 (de) 2022-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6283775B1 (ja) 新規キサンテン保護剤
US9963483B2 (en) Process for producing self-assembling peptide derivatives
JP6350632B2 (ja) ペプチドの製造方法
FI90780B (fi) Tekohartsi
US5700910A (en) N-acyl-S-(2-hydroxyalkyl) cysteines, their preparation and their use as intermediates for the preparation of synthetic immuno-adjuvants and synthetic vaccines
JP5803674B2 (ja) ベンジル化合物
WO2019198833A1 (ja) ペプチド合成方法
JP7139511B2 (ja) ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物
JP6703669B2 (ja) リュープロレリンの製造方法
WO2022115825A1 (en) Compositions and methods for chemical synthesis
JP2002502378A (ja) グアニジル化試薬
CN116568694A (zh) 碘酪氨酸衍生物及制备碘酪氨酸衍生物的方法
WO2023033017A1 (ja) ガニレリクス又はその塩の製造法
JPH02292245A (ja) 保護されたアミノ酸及びその製造方法
JP5014148B2 (ja) ペプチドチオエステルの製造方法
CN111378009A (zh) 一种奥曲肽的制备方法
JP5346026B2 (ja) 抗ガン剤として治療への応用に有効な、エピポドフィロトキシンの（ポリ）アミノアルキルアミノアセトアミド誘導体の調製方法
KR20110060779A (ko) 루프로라이드의 제조방법
JP2748897B2 (ja) 新規なアルギニン誘導体およびこれを用いるペプチドの製造方法
CN115838393A (zh) 用于fapi合成的中间体及其制备方法和应用
JP2009221122A (ja) 蛍光誘導体の製造方法
CN115515937A (zh) 用于合成肽模拟物的二聚体
CN113924290A (zh) 硫代半肼基甲酸酯及其用途
EP2343309A1 (en) Method for producing a peptide
Sureshbabu et al. HOAt. DCHA as co-coupling agent in the synthesis of peptides employing Fmoc-amino acid chlorides as coupling agents: Application to the synthesis of β-casomorphin

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination