JP5346026B2 - 抗ガン剤として治療への応用に有効な、エピポドフィロトキシンの(ポリ)アミノアルキルアミノアセトアミド誘導体の調製方法 - Google Patents
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Description
反応してはならない窒素原子上における保護基P(たとえばベンジルオキシカルボニル(Z))で保護されている化学式5の第一級アミンの合成は、国際公開第2005/100363号パンフレットに記載されている。ベンジルオキシカルボニル基は特徴的な選択ではあるが、該選択は限定的ではない。その他の保護基も本発明の範囲で用いることができる。開裂がより簡単である置換されたベンジルオキシカルボニル基以外では、酸性媒体での開裂が化学式1の最終的な化合物の安定性と両立し得るブチルオキシカルボニル基も用いることができる。実際、合成終了時の開裂は、最終的な分子にあるさまざまな官能基と適合するものでなければならない。特に、塩基性媒体は上述したように2位にある炭素原子のエピマー化を引き起こすために適合しないのだが、逆に、揮発性もしくは容易に分離または除去できる副生成物をもたらす酸性媒体は使うことができる。
この過程の間、ハロ酢酸アルキル、たとえばブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸エチルまたはヨード酢酸エチルによる化合物5の第一級アミンのアルキル化が行われるのだが、2つの反応物は化学量論的な量である。
先行過程で得られた第二級アミンは、化学式5の化合物を合成する際に最初に用いたものと同一の保護基Pによって保護されており、このタイプのアミン官能基を保護するために用いられてきた従来技術を利用している。好ましくは、保護基としてはベンジルオキシカルボニル基またはt−ブチルオキシカルボニル基が用いられる。こうしてすべての同一保護基は同じ過程で開裂されることになる。
先行過程で得られたエステルを塩基性媒体、たとえばエタノールの水酸化ナトリウム溶液によって鹸化することによって、化学式6の化合物を得る。
化学式4−2の4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンは合成方法の説明されている既知の化合物である(J.Med.Chem.2004,47,2365−2374およびJ.Med.Chem.1991,34,3346−3350)。より危険性が少なく、より経済的で、より純粋な誘導体をもたらすこの誘導体の新規合成方法は、国際公開第2007/010007号パンフレットの対象となっている。
この過程の間に、先に合成されている化学式6のポリアミノ酢酸と化学式4−2の4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンとのペプチド結合が行われる。この結合は中性媒体において室温で行われる。
従来の脱保護技術にしたがって、先行過程で得られた化合物から保護基Pを除去することで、化学式1の化合物に到達する。
a)[3−(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−酢酸のエチルエステルまたは3−(t−ブチルオキシカルボニル−{4−[t−ブチルオキシカルボニル−(3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピルアミノ]−酢酸のエチルエステルを得るために、ブロモ酢酸エチルを用いて、酢酸モチーフを{4−[(3−アミノプロピル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ]ブチル}−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−カルバミン酸のベンジルエステルまたはトリBOCスペルミンにグラフトする過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを、ベンジルオキシカルボニル基あるいはt−ブチルオキシカルボニル基である保護基によって保護する過程と、
c){ベンジルオキシカルボニル−[3−(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−酢酸あるいは{t−ブチルオキシカルボニル−[3−(t−ブチルオキシカルボニル−{4−[t−ブチルオキシカルボニル−(3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−酢酸を得るために、過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化する過程と、
d)過程c)で得られた化合物と4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンとをペプチド結合する過程と、
e)過程d)で得られた化合物からベンジルオキシカルボニル保護基またはt−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する過程、
を含むことを特徴としている。
a)ブロモ酢酸エチルを用いて、酢酸モチーフを、a=3、b=4、R’=H、Pがベンジルオキシカルボニル基あるいはt−ブチルオキシカルボニル基である化学式5の化合物にグラフトする過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを、過程a)で用いたものと同一の保護基を用いて保護する過程と、
c)a=3、b=4、R’=H、Pが過程a)および過程b)と同じ意味を有している化学式6の化合物を得るために、過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化する過程と、
d)過程c)で得られた化合物を4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンとペプチド結合する過程と、
e)先行過程で得られた化合物からベンジルオキシカルボニル保護基またはt−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する過程、
を含むことを特徴としている。
a)ブロモ酢酸エチルを用いて、酢酸モチーフを、a=4、b=4、c=4、Pがベンジルオキシカルボニル基あるいはt−ブチルオキシカルボニル基である化学式5の化合物にグラフトする過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを、過程a)で用いたものと同一の保護基によって保護する過程と、
c)a=4、b=4、c=4、Pが過程a)および過程b)と同じ意味を有する化学式6の化合物を得るために、過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化する過程と、
d)過程c)で得られた化合物を4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンとペプチド結合する過程と、
e)先行過程で得られた化合物からベンジルオキシカルボニル保護基またはt−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する過程、
を含むことを特徴としている。
a)ブロモ酢酸エチルを用いて、酢酸モチーフを、a=4、b=3、R’=H、Pがベンジルオキシカルボニル基あるいはt−ブチルオキシカルボニル基である化学式5の化合物にグラフトする過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを、過程a)で用いたものと同一の保護基によって保護する過程と、
c)a=4、b=3、R’=H、Pが過程a)および過程b)と同じ意味を有する化学式6の化合物を得るために、過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化する過程と、
d)過程c)で得られた化合物を4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンとペプチド結合する過程と、
e)先行過程で得られた化合物からベンジルオキシカルボニル保護基またはt−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する過程、
を含むことを特徴としている。
a)ブロモ酢酸エチルを用いて、酢酸モチーフを化学式5の第一級アミン反応物、すなわち{4−[(3−アミノプロピル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ]ブチル}−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−カルバミン酸のベンジルエステルあるいはトリBOCスペルミン(これはa=3、b=4、R’=−(CH2)3−NHP、Pがベンジルオキシカルボニル基あるいはt−ブチルオキシカルボニル基である化合物5に対応する)にグラフトする過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを先行過程で選択されたものと同一の保護基によって保護する過程と、
c)過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化する過程、
を含むことを特徴としている。
a)ブロモ酢酸エチルを用いて、酢酸モチーフを、a=3、b=4、R’=H、Pがベンジルオキシカルボニル基またはt−ブチルオキシカルボニル基である化学式5の第一級アミン反応物にグラフトする過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを先行過程で選択されたものと同一の保護基によって保護する過程と、
c)過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化する過程、
を含んでいることを特徴としている。
a)ブロモ酢酸エチルを用いて、a=4、b=4、c=4、Pがベンジルオキシカルボニル基またはt−ブチルオキシカルボニル基である化学式5の第一級アミン反応物に酢酸モチーフをグラフトする過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを先行過程で選択されたものと同一の保護基によって保護する過程と、
c)過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化する過程、
を含んでいることを特徴としている。
a)ブロモ酢酸エチルを用いて、a=4、b=3、R’=H、Pがベンジルオキシカルボニル基またはt−ブチルオキシカルボニル基である化学式5の第一級アミン反応物に酢酸モチーフをグラフトする過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを先行過程で選択されたものと同一の保護基によって保護する過程と、
c)過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化する過程、
を含んでいることを特徴としている。
TLC:SiO2 CH2Cl2/MeOH(90/10);Rf=0.75。
TLC SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/9/1)Rf=0.45。
この中間体は直接次の変換に適用した。この変換はあらゆる点で実施例1の過程2で説明した変換と類似しているが、対応する反応物を用いる。こうして7g(収率=96.8%)の無色オイルが得られた。
TLC SiO2 ヘプタン/AcOEt(50/50)Rf=0.3。
TLC SiO2,CH2Cl2/MeOH(95/5)Rf=0.24。
実施例1と同様に、しかし先行過程3で調製した中間体を用いて、4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンとの結合によって、53%の収率で白色フォーム状のアミド化合物が得られた。次に、ヘプタンからCH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/9/1)混合物への溶出勾配を用いたシリカ上での急速フラッシュクロマトグラフィーを行い、次いで、H2O/CH3CN(60/40)溶出、そしてH2O/CH3CN(35/65)溶出によるC18逆相での分取HPLCを行い、最後にアセトニトリルの蒸発と酢酸エチルによる抽出を行った。
TLC:SiO2 CH2Cl2/MeOH(95/05);Rf=0.35。
この中間体を実施例1の過程5の操作手法にしたがって脱ベンジル化した。そうして、92%の収率で2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル−アセトアミドの塩酸塩が得られた。
F=267℃;TLC SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(72/25/3)Rf=0.31;SM−ESI m/z=642.2(MH+)。
実施例1の過程1で説明した操作手法を用いて、しかし(4−アミノブチル)−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)−アミノ]−ブチル}−カルバミン酸のベンジルエステルを用いて、オイル状の[4−(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−ブチルアミノ]−酢酸のエチルエステルを得た。
TLC SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/9/1)Rf=0.48。
この中間体は、あらゆる点で実施例1の過程2で説明したものと類似した方法で行われる次の過程に直接適用した。こうして対応する反応物を用いることで、75%の収率で無色オイル状の{ベンジルオキシカルボニル−[4−(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−ブチル]−アミノ}−酢酸のエチルエステルを得た。
TLC SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/4.5/0.5)Rf=0.35。
TLC SiO2, CH2Cl2/MeOH(90/10)Rf=0.53。
実施例1の過程4と同様に、しかし先行過程で調製した中間体を用い、4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンと該中間体の結合によって、62%の収率で白色フォーム状のアミド化合物が得られた。CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(95/5)混合物への勾配を用いたシリカ上での急速フラッシュクロマトグラフィーの後、H2O/CH3CN(60/40)溶出、次いでH2O/CH3CN(30/70)溶出によるC18逆相での分取HPLCに続いて、アセトニトリルの蒸発および酢酸エチルによる抽出を行うことで、以下の過程で直接用いることになる中間体を得た。TLC:SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/4.5/0.5);Rf=0.24。
この中間体を実施例1の過程5の操作手法にしたがって脱ベンジル化した。こうして、78%の収率で、2−{4−[4−(4−アミノブチルアミノ)−ブチルアミノ]−ブチルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドの塩酸塩を得た。
F=263℃;SM−DCI/CH4 m/z=670.5(MH+)。
実施例1の過程1で指示した操作手法を用いて、しかし{3−[(4−アミノブチル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ]−プロピル}−カルバミン酸のベンジルエステルを用いることで、オイル状の{4−[ベンジルオキシカルボニル−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチルアミノ}−酢酸のエチルエステルを得た。
TLC SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/4.5/0.5)Rf=0.28,SM−ESI m/z=500.3(MH+)。
先に得られた中間体は、あらゆる点で実施例1の過程2で説明したものと類似した次の変換に直接適用した。こうして無色オイル状のベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−酢酸のエチルエステルを得た。
TLC SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/4.5/0.5)Rf=0.39.SM−APCI m/z=634.3(MH+)
TLC SiO2,CH2Cl2/MeOH(90/10)Rf=0.48。
実施例1の過程4と同様に、しかし先行過程で調製された中間体を用いて、4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンと該中間体の結合によって、48%の収率で白色フォーム状のアミド化合物が得られた。ヘプタンからAcOEtへの勾配を用いたシリカ上での急速フラッシュクロマトグラフィーの後、H2O/CH3CN(60/40)溶出、次いでH2O/CH3CN(35/65)溶出によるC18逆相での分取HPLCを行い、そして最後にアセトニトリルの蒸発と酢酸エチルによる抽出を行った。TLC:SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/4.5/0.5);Rf=0.30。
得られた中間体を実施例1の過程5の操作手法にしたがって脱ベンジル化した。79%の収率で、2−[4−(3−アミノプロピルアミノ)−ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドの塩酸塩を得た。
F=197℃;SM−ESI m/z=585.3(MH+)。
TLC Rf0.4(SiO2 CH2Cl2/MeOH−90/10)。(文献Tet.Let.1997,38,3219)。
100mLのアセトニトリル中にある、670mgの4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシン(1.54mmol、1当量)および1.02gの過程3で得られた中間体(1.54mmol、1当量)の攪拌されている溶液に、室温で、0.45mLのトリエチルアミン(3.28mmol、2当量)を加えた。完全な溶解が観察された。そこで0.5gのTBTU(1.54mmol、1当量)を加え、2時間攪拌した。次に300mLの水に反応混合液を入れ、酢酸エチル(3×100mL)によって抽出した。Na2SO4上での有機相の乾燥、濾過、蒸発の後、残留物をSiO2上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた(純粋ヘプタンからAcOEtへの勾配による溶出)。92%の純度で得られた化合物を分取HPLC(C18、Sunfire OBD、10μ)によって再びクロマトグラフィーにかけ、CH3CN/H2O−50/50対CH3CN/H2O−65/35によって溶出した。得られた水相を酢酸エチルによって再抽出し、乾燥、蒸発させることで、次の過程に直接適用する800mgの無色オイルが得られた。収率=50%。
TLC SiO2 Rf0.4(CH2Cl2/MeOH/NH4OH−90/9/1)。
20mLのEtOH中にある、800mgの先に得られた化合物の溶液(0.77mmol、1当量)に、HClで飽和した20mLのイソプロパノール溶液を攪拌下で加えた。攪拌は5時間にわたって維持した。混合液は真空下で蒸発させ、10mLの無水EtOHにとって攪拌した。沈殿物が得られ、該沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた(500mg)。1.54g/LのCH3CN/H2O/AcONH4と2mL/LのAcOHによって溶出させた分取HPLC(C18、Sunfire、OBD、10μ)による精製によって純粋な化合物を得ることができ、該化合物の溶液を凍結乾燥した。その凍結乾燥物を10mLのMeOHにとり、HClイソプロパノール溶液でpH3まで酸性化させた。得られた塩酸塩溶液を蒸発させ、無水EtOHにとった。塩酸塩の形状で、190mg(収率=32%)の2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドが得られた。
Claims (12)
- 化学式1の化合物が塩酸塩の形状であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンと、{ベンジルオキシカルボニル−[3−(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−酢酸または3−(t−ブチルオキシカルボニル−{4−[t−ブチルオキシカルボニル−(3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピルアミノ]−酢酸とをペプチド結合させる過程を含むことを特徴とする、塩酸塩の形状で2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドを調製する、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンと、(ベンジルオキシカルボニル−{3−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)−アミノ]−プロピル}−アミノ)−酢酸または(t−ブチルオキシカルボニル−{3−[t−ブチルオキシカルボニル−(4−t−ブチルオキシカルボニルアミノブチル)−アミノ]−プロピル}−アミノ)−酢酸とをペプチド結合する過程を含むことを特徴とする、2−[3−(4−アミノブチルアミノ)−プロピルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドの塩酸塩を調製する、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンと、{ベンジルオキシカルボニル−[4−(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−ブチル]−アミノ}−酢酸または{t−ブチルオキシカルボニル−[4−(t−ブチルオキシカルボニル−{4−[t−ブチルオキシカルボニル−(4−t−ブチルオキシカルボニルアミノブチル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−ブチル]−アミノ}−酢酸とをペプチド結合させる過程を含むことを特徴とする、2−{4−[4−(4−アミノブチルアミノ)−ブチルアミノ]−ブチルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドの四塩酸塩を調製する、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンと、(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−酢酸または(t−ブチルオキシカルボニル−{4−[t−ブチルオキシカルボニル−(3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−酢酸とをペプチド結合する過程を含むことを特徴とする、2−[4−(3−アミノプロピルアミノ)−ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドの塩酸塩を調製する、請求項1または請求項2に記載の方法。
- a)ハロ酢酸アルキルを用いて、化学式5の第一級アミン反応物に酢酸モチーフをグラフトする過程と、
c)過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化することで、化学式6のポリアミノ酢酸を得る過程と、
d)過程c)で得られた化学式6のポリアミノ酢酸を4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンとペプチド結合する過程と、
e)先行過程で得られた化合物から保護基Pを除去することで、一般化学式1の化合物に到達する過程、
を含むことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の一般化学式1の誘導体を調製する方法。 - 過程a)で用いられるハロ酢酸アルキルが、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸エチルまたはヨード酢酸エチルであることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- a)ブロモ酢酸エチルを用いて酢酸モチーフを{4−[(3−アミノプロピル)−ベンジルオキシカルボニルアミノ]ブチル}−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−カルバミン酸のベンジルエステルまたはトリBOCスペルミンにグラフトすることで、[3−(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−酢酸のエチルエステルまたは3−(t−ブチルオキシカルボニル−{4−[t−ブチルオキシカルボニル−(3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピルアミノ]−酢酸のエチルエステルを得る過程と、
b)先行過程a)で得られた化合物の第二級アミンを、ベンジルオキシカルボニル基あるいはt−ブチルオキシカルボニル基である保護基によって保護する過程と、
c)過程b)で得られた化合物を塩基性媒体で鹸化することで、{ベンジルオキシカルボニル−[3−(ベンジルオキシカルボニル−{4−[ベンジルオキシカルボニル−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−酢酸あるいは{t−ブチルオキシカルボニル−[3−(t−ブチルオキシカルボニル−{4−[t−ブチルオキシカルボニル−(3−t−ブチルオキシカルボニルアミノプロピル)−アミノ]−ブチル}−アミノ)−プロピル]−アミノ}−酢酸を得る過程と、
d)過程c)で得られた化合物を4−アミノ−4’−デメチルエピポドフィロトキシンとペプチド結合する過程と、
e)先行過程で得られた化合物からベンジルオキシカルボニル保護基またはt−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する過程、
を含むことを特徴とする、請求項7または請求項8に記載の、塩酸塩の形状で2−{3−[4−(3−アミノプロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドを調製する方法。 - 過程a)および過程c)で用いられる化学式5および化学式6の化合物がa=3、b=4かつR’=Hである化合物であることを特徴とする、請求項7または請求項8に記載の、塩酸塩の形状で2−[3−(4−アミノブチルアミノ)−プロピルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドを調製する方法。
- 過程a)および過程c)で用いられる化学式5および化学式6の化合物がa=4、b=4かつc=4である化合物であることを特徴とする、請求項7または請求項8に記載の、塩酸塩の形状で2−{4−[4−(4−アミノブチルアミノ)−ブチルアミノ]−ブチルアミノ}−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドを調製する方法。
- 過程a)および過程c)で用いられる化学式5および化学式6の化合物がa=4、b=3かつR’=Hである化合物であることを特徴とする、請求項7または請求項8に記載の、塩酸塩の形状で2−[4−(3−アミノプロピルアミノ)−ブチルアミノ]−N−[9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−オキソ−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3−d][1,3]ジオキソル−5−イル]−アセトアミドを調製する方法。
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