CN109232712B - 一种用于抗体药物偶联物的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于抗体药物偶联物的中间体的制备方法。该制备方法步骤较少，容易操作，质量控制难度较小，化学合成工艺较为稳定，更适合进一步工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种用于抗体药物偶联物的中间体(药物-连接子)的制备方法。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)设计的化合物，比如MMAE、MMAF和MMAD，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。
抗体药物偶联物的形成方式有多种。既可以通过抗体上的氨基或巯基和药物连接子进行化学反应偶联，也可以对抗体进行修饰，在抗体上引入特定功能基后，再和药物连接子进行化学反应偶联或酶催化反应偶联。美国Ambrx公司在递交的美国专利申请US2016/0052966A1中，提供了一种新型的，通过羟胺和抗体偶联的药物中间体(药物-连接子，化合物结构通式I,见图1)。
其中一个重要的系列是如下式所示的化合物A或其盐,保留了MMAF中碱性的三级胺。Ambrx公司在WO2013185117中披露了应用这些毒素-连接子组合物形成前列腺特异性膜抗原抗体药物偶联物，也在WO2013192360中披露了应用这些毒素-连接子组合物形成抗CD-70抗体药物偶联物。
这类化合物的合成关键是如上所示化合物A中连接子和药物之间的C-N键的形成。从有机合成路线设计方式来讲，C-N键的形成主要有取代反应和还原胺化两种选择。根据羟胺部分连接子的不同结构，Ambrx公司在专利申请中披露分别通过还原胺化反应(图2，合成化合物A)和在一级胺上进行取代反应后，再通过还原胺化引入甲基(图3，合成化合物B)合成这类通式为化合物结构通式I的合成方法。
化合物结构通式I中，N终端缬氨酸的N上带有一个甲基，位阻较大，在这种情况下，还原胺化形成C-N键往往是合成设计的第一选择。
如图2所示化合物A的合成路线的最后两步，第一步用一甲基澳瑞他汀F(MMAF，化合物2-2)的盐酸盐与带醛基的化合物2-1发生还原氨化反应，得到化合物2-3；第二步用肼脱去邻苯二甲酰基释放出羟胺基团，也就是化合物A。
该反应路线在放大应用生产时表现出一定的缺陷，比如：(1)带乙二醇基团的醛基化合物(即图2中带醛基的化合物2-1)化学上十分不稳定，造成该化合物本身不容易纯化和存放，对放大生产带来很多困扰；(2)第二步用肼脱除邻苯二甲酰胺，反应时间长，杂质多，给反应的后处理和纯化造成困难。
如图3所示化合物B的合成路线的战略是先将氨基酸(缬氨酸脂，3-1)的一级胺直接烷基化，再通过保护胺基，引入带保护的羥胺后，脱保护得到3-4，再和4肽(3-5)缩合得到3-6，然后脱N上的保护基，通过还原胺化再在N上引入甲基。用肼脱去邻苯二甲酰基释放出羟胺基团，得到目标产品化合物B。
这条路线需要用一级胺进行烷基化，最后再引入甲基。反应步骤多。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种化合物结构通式I的合成方法，该反应的关键是用合适的烷基化物料，在二级胺上(化合物II)直接进行取代反应代替还原氨化反应，得到关键中间体III；或者在二级胺上(化合物IIA-IID)直接进行取代反应，得到关键中间体VA-VD，再进一步和化合物VIA-VID进行缩合，得到关键中间体III。中间体III在脱保护后直接得到结构通式I的化合物或其盐。本发明的制备方法降低了操作难度，提高了中间体的稳定性，使得质量标准较易控制，适合进一步工业化生产。为此，本发明的目的是提供一种化合物结构通式I的合成方法。
本发明的上述目的采用以下技术方案来实现。
一方面，本发明提供一种化合物结构通式I的合成方法，该合成方法的反应路线如图4所示，其中，R2选自叔丁氧羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)和邻苯二甲酰基中的一种或多种，优选为叔丁氧羰基(Boc)；L为(-CH2CH2-)n-或(-CH2CH2O-)n，其中n为0,1,2,3,4,5或6；
Z的结构如下：
R1选自叔丁氧基(t-BuO-)、Me3SiCH2CH2OCH2O(SEM-O-)、苄氧基(BnO-)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO-)、丙氧基(PrO-)、异丙氧基(i-PrO-)、丁氧基(BuO-)、异丁氧基(i-Buo-)、NR3R4,其中R3和R4独立地为H、C1-C6烷基、天然氨基酸、非天然氨基酸、二肽、三肽或四肽。
该合成方法包括如下步骤：1)将化合物III溶解于合适的溶剂中，在试剂C的作用下脱掉保护基R2，得到化合物结构通式I的化合物或其盐。
优选地，在步骤1)中，所述合适溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种。
优选地，在步骤1)中，所述试剂C选自氯化氢-1,4-二氧六环溶液，氯化氢-乙醇溶液，氯化氢-甲醇溶液，氯化氢-乙醚溶液，三氟乙酸，乙酸和甲酸中的一种或多种，更优选为氯化氢-1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸。
优选地，在步骤1)中，反应温度为0℃-100℃，优选为15℃-30℃。
优选地，在步骤1)中，还包括在脱保护反应完成后，将结构通式I的化合物从反应液中分离的步骤；
优选地，所述分离包括通过减压蒸干溶剂，然后用高压液相制备色谱纯化或重结晶，以得到结构通式I的化合物或其盐；所述盐优选为盐酸盐或三氟乙酸盐。
优选地，所述化合物III的合成路线如图5所示，其中，在化合物VII中，LG选自溴(Br)、碘(I)、甲磺酰基脂(OMs)、对甲苯磺酰基脂(OTs)和三氟甲磺酰基脂(OTf)，优选为碘(I)，在化合物VII和II中，R2、L和Z如前所述；该合成方法包括如下步骤：1.1)将化合物VII与化合物II溶解于合适的溶剂中，在试剂B的作用下经取代反应得到化合物III；
优选地，在步骤1.1)中，所述合适的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
优选地，在步骤1.1)中，所述试剂B选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、N，N-二甲基-4-吡啶、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂和碳酸氢锂中的一种或多种，优选为碳酸钠，或二异丙基乙胺(DIPEA)。
优选地，在步骤1.1)中，取代反应的反应温度为-20℃-100℃，优选为15℃-70℃。
优选地，在步骤1.1)中，还包括在取代反应完成后，将化合物III从反应液中分离的步骤；优选地，所述分离包括减压蒸去溶剂，柱层析，以得到化合物III。
优选地，所述化合物III的合成路线如图6A所示，该合成方法包括如下步骤：1.2)将化合物V-A溶解于合适的溶剂中，在试剂E的作用下与化合物VI-A反应得到化合物III，其中R2、L和Z如前所述；
优选地，所述化合物III的合成路线如图6B所示，该合成方法包括如下步骤：1.3)将化合物V-B溶解于合适的溶剂中，在试剂E的作用下与化合物VI-B反应得到化合物III，其中R2、L和Z如前所述；
优选地，所述化合物III的合成路线如图6C所示，该合成方法包括如下步骤：1.4)将化合物V-C溶解于合适的溶剂中，在试剂E的作用下与化合物VI-C反应得到化合物III，其中R2、L和Z如前所述；
优选地，所述化合物III的合成路线如图6D所示，该合成方法包括如下步骤：1.5)将化合物V-D溶解于合适的溶剂中，在试剂E的作用下与化合物VI-D反应得到化合物III，其中R2、L和Z如前所述；
优选地，在步骤1.2)-步骤1.5)中，所述合适的溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；更优选地，所述合适的溶剂选自二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选地，在步骤1.2)-步骤1.5)中，所述试剂E选自DCC、EDC、DIC、HATU、HBTU、HBPIPU、HBPyU、HSPyU、HCTU、HOTU、HOTT、HSTU、HDMA、TATU、TBTU、TCTU、TCFH、TDBTU、TOTU、TOTT、TPTU、TFFH、BTFFH、TNTU、TSTU、COMU、T3P、BOP、PyBOP、PyBrOP、PyClOP、BrOP、PyAOP、PyCIU、CDI、TPSI、TSTU、DEPBT、DMTMM、EEDQ、CIP、CIB、DMC、HOBt和EDCI中的一种或多种；更优选地，所述试剂E选自EDCI、EDC、DIC、HOAt和HOBt中的一种或多种；进一步优选地，所述试剂E为EDCI、EDC或DIC与HOAt或HOBt的混合物；最优选地，所述试剂E为EDCI和HOBt的混合物。
优选地，在步骤1.2)-步骤1.5)中，反应温度为0℃-100℃，优选为15℃-30℃。
优选地，在步骤1.2)-步骤1.5)中，还包括在缩合反应完成后，将化合物III从反应液中分离的步骤；优选地，所述分离包括减压蒸去溶剂，柱层析，以得到化合物III。
优选地，在步骤1.2)-步骤1.5)中，所述化合物V-A、V-B、V-C和V-D的制备方法(参见图7A-D)包括如下步骤：
i)将化合物VII与化合物II-A、II-B、II-C或IID溶解于合适的溶剂中，在试剂B的作用下经取代反应得到相对应的化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D；以及
ii)将步骤i)得到的化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D分别溶解于合适的溶剂中，在试剂D或试剂F的作用下脱掉保护基R1，分别得到对应的化合物V-A、V-B、V-C或V-D；
其中，化合物II-A到II-D,中间体IV-A到IV-D的结构如下：
中间体IV-A到IV-D的结构如下：
其中，R2、L和Z如前所述，R5选自叔丁氧基(t-BuO-)、Me3SiCH2CH2OCH2O(SEM-O-)、苄氧基(BnO-)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO-)、丙氧基(PrO-)、异丙氧基(i-PrO-)、丁氧基(BuO-)和异丁氧基(i-Buo-)中的一种或多种，优选为叔丁氧基(t-BuO-)或苄氧基(BnO-)。
优选地，在步骤i)中，所述合适的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种。
优选地，在步骤i)中，所述试剂B选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-吡啶、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂和碳酸氢锂中的一种或多种，优选为碳酸钠，或二异丙基乙胺(DIPEA)；
优选地，在步骤i)中，取代反应的反应温度为-20℃-100℃，优选为15℃-70℃。
优选地，在步骤i)中，还包括在取代反应完成后，将化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D从反应液中分离的步骤；优选地，所述分离包括减压蒸去溶剂，柱层析，以得到化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D。
优选地，在步骤ii)中，所述合适溶剂选自水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙脂、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和二氯甲烷中的一种或多种。
优选地，在步骤ii)中，所述试剂D选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂等碱的水-1,4-二氧六环溶液，水-乙腈溶液，水-乙醇溶液，水-甲醇溶液，水-四氢呋喃溶液，水-N，N二甲基甲酰胺，水-N，N二甲基乙酰胺；优选为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂的水-1,4-二氧六环溶液或水-四氢呋喃溶液。
优选地，在步骤ii)中，所述试剂F选自但不限于Pd/C，Pd(OH)2/C，PtO2，PdSO4，等金属催化剂。
优选地，在步骤ii)中，反应温度为0℃-100℃，优选为15℃-30℃。
优选地，在步骤ii)中，还包括在脱保护反应完成后，将化合物V-A，V-B、V-C、V-D从反应液中分离的步骤；优选地，所述分离包括通过减压蒸干溶剂，然后用高压液相制备色谱纯化或重结晶，以得到化合物V-A、V-B、V-C或V-D。
本发明提供的用于化合物结构通式I的新合成路线，用简单易操作的取代反应代替还原氨化，提高了中间体的稳定性，降低了质控风险。相对于现有技术用还原胺化引入侧链，或在一级胺上烷基化引入侧链，再还原胺化引入甲基，本发明的在二级胺上用碘代物直接烷基化，反应时间短，杂质少，所用原料容易制备，产生的固/液费较少，反应条件温和，安全可控，适合于工业化生产。
如本文所用，常用的缩写及其定义如表1所示：
表1
| 缩写 | 定义 | 缩写 | 定义 |
| aq. | 水溶液 | TLC | 薄层层析 |
| BOC或Boc | 叔丁基氧羰基 | μL | 微升 |
| Troc | 三氯乙基氧羰基 | MS | 质谱 |
| Tr | 三苯甲基 | PAB | 对氨基苄基 |
| Fmoc | 9-芴甲基氧羰基 | LC/MS | 液质联用 |
| SEM | 2-三甲基硅基乙氧甲基氧羰基 | Eq | 当量 |
| HPLC | 高效液相 | ℃ | 摄氏度 |
| mL | 毫升 | h | 小时 |
| g | 克 |
如本文所用，常用的有机物缩写的定义及其相应的CAS号如表2所示：
表2
附图说明
图1：通过羟胺和抗体偶联的药物中间体通式I
图2：现有技术:还原胺化引入侧链合成化合物A；
图3：现有技术:一级胺烷基化引入侧链，还原胺化合成化合物B
图4：本发明的由关键中间体III合成化合物结构通式I的方法；
图5：本发明的合成关键中间体III的方法；
图6：本发明的合成关键中间体III的方法；
图7：本发明的合成中间体V-A、V-B、V-C、V-D的方法；
图8：T-2的H NMR；
图9：T-2的HPLC；
图10：T-4的H NMR；
图11：T-4的HPLC；
图12：T-5的H NMR；
图13：T-5的HPLC；
图14：化合物1的H NMR；
图15：化合物1的HPLC；
图16：化合物2的H NMR；
图17：化合物3的H NMR；
图18：L-1的H NMR；
图19：L-1的HPLC；
图20：L-2的H NMR；
图21：L-2的HPLC；
图22：化合物4的H NMR；
图23：化合物4的HPLC；
图24：化合物5的H NMR；
图25：化合物6的H NMR；
图26：化合物7的H NMR；
图27：化合物7的HPLC；
图28：化合物A粗品的液相UV图及质谱离子流图，其中A为液相UV图，B为质谱粒子流图；
图29：化合物A粗品HPLC；
图30：化合物A的H NMR；
图31：化合物A纯品HPLC；
图32：中间体化合物8的LC-MS；
图33：中间体化合物9LC-MS；
图34：中间体化合物10的LC-MS；
图35：中间体化合物11的LC-MS；
图36：中间体化合物12的LC-MS；
图37：中间体化合物13的LC-MS；
图38：中间体化合物14的LC-MS；
图39：中间体化合物15的LC-MS；
图40：化合物C的LC-MS；
图41：化合物D的LC-MS；
图42：化合物E的LC-MS；
图43：化合物F的LC-MS；
图44：化合物G的LC-MS；
图45：化合物H的LC-MS；
图46：化合物J的LC-MS；
图47：化合物K的LC-MS；
图48：化合物L-3的H NMR；
图49:化合物16的H NMR。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步非限制性的详细说明。需要指出的是，下述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例1：化合物1的合成
步骤1：
取((2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸(Dap acid)(10g，34.8mmol，1.0eq，其合成参考文献：Tetrahedron Letters；vol.49；p.16)，加入50mL二氯甲烷，待溶解澄清以后，降温到5～10℃，滴加50mL 6N的HCl-二氧六环，滴加完毕后，在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完全。反应液直接旋干。得到产品白色固体T-16.5g。收率100％。分子式C9H17NO3；分子量：187.12；MS+188.40。
步骤2：
取T-1(6.5g，34.8mmol，1.0eq)，加入Cbz-OSu(8.7g，34.8mmol，1.0eq)，加入60mL四氢呋喃和20mL水。待搅拌澄清，滴加三乙胺(8.8g，87.0mmol，2.5eq)。加毕，在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完全。将反应液倒入500mL烧杯中，加入100mL柠檬酸水溶液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。经过正向硅胶层析柱纯化，得到9g产品无色液体T-2，收率80.3％。所得产物的核磁和HPLC见图8和图9。
步骤3：
将T-2(9.0g，28mmol，1.0eq)溶于100mL二氯甲烷，待溶解澄清加入苯丙氨酸叔丁基酯的盐酸盐(Phe-OtBu.HCl)(7.2g，28mmol，1.0eq)，HATU(12.8g，33.6mmol，1.2eq)，保持温度5～10℃，滴加N,N二异丙基乙胺(7.4g，84mmol，3.0eq)。加毕，在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完全。将反应液倒入烧杯中，用柠檬酸水溶液洗涤2次(2x 100mL)，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。旋干，经过正向硅胶层析柱纯化，得到产品白色固体T-3 10g，收率68％。
步骤4：
将T-3(10g，19mmol，1.0eq)，溶解于100mL甲醇中，加入5gPd(OH)2/C(W％＝20％)，通入氢气。在25℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完全。过滤，反应液旋干。用二氯甲烷溶解，旋干。重复一次。再用油泵拉干，得到淡黄色油状物T-4 8g，收率100％。所得产物的核磁和HPLC见图10和图11。
步骤5：
将T-4(8g，20mmol，1.0eq)溶解于100mL二氯甲烷，待溶解澄清以后加入MMT(13.4g，20mmol，1.0eq，合成方法参照美国专利US201523989A1)，HATU(9.6g，24mmol，1.2eq)，保持温度5～10℃滴加N,N二异丙基乙胺(7.9g，60mmol，3eq)。在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完全。加入200mL水，分液。有机相用100mL柠檬酸水溶液洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干30分钟。旋干，经过正向硅胶层析柱纯化，得到产品白色固体T-5 8g，收率39％。所得产物的核磁和HPLC见图12和图13。
步骤6：
将T-5(8g，7.91mmol，1.0eq)溶解于40mL乙腈，溶解澄清，保温5～10℃滴加二乙胺20mL(V％＝50％)，25℃搅拌3h。LC-MS检测反应完全。将反应液旋干，用二氯甲烷溶解，旋干。重复一次。称重粗品8g。加入40mL正己烷打浆过夜。过滤得到固体粗品5.2g。经过正相硅胶层析柱纯化，得到4.0g白色固体化合物1，收率64.5％。所得化合物1的核磁和HPLC见图14和图15。
实施例2：化合物2和3的合成
采用与实施例1类似的方法合成化合物2(MMAE)和3(MMAD)，区别仅仅在于在步骤3中用(1S,2R)-2-氨基-1-苯基丙烷-1-醇((1S,2R)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol),替代苯丙氨酸叔丁基酯的盐酸盐,经类似反应后得到化合物2；或在步骤3中，用(S)-2-苯基-1-(噻唑-2-基)乙烷-1-胺((S)-2-phenyl-1-(thiazol-2-yl)ethan-1-amine)替代苯丙氨酸叔丁基酯的盐酸盐，经类似反应后得到化合物3。化合物2的核磁见图16。化合物3的核磁见图17。
实施例3：化合物4的合成
步骤1：
将SM(100g,0.515mol，1.0eq)溶解在800mL二氯甲烷中，在0℃下加氢氧化钠(82g,2.059mol，4.0eq)到反应液中，降温到-10℃，加入对甲基苯磺酰氯(294g,1.54mol，3.0eq)，升温至室温反应18h。LC-MS监控全部转化为产品[M+Na]+＝524.1。过滤除去悬浮的钠盐，滤饼用200mL二氯甲烷冲洗后抛弃。二氯甲烷相用饱和碳酸钠水溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，制沙过柱子纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)浓缩得到L-1 165g无色液体。收率64％。所得产物的核磁和HPLC见图18和图19。
步骤2：
将L-1(160g，0.318mol，1.0eq)溶于丙酮中(3000mL)，搅拌下加入碘化钠(167g,1.114mol，3.5eq)，然后加热至60℃，回流过夜，LC-MS检测反应完全[M+Na]+＝436.3。过滤除去悬浮的钠盐，浓缩除去丙酮，加入1500mL水，用二氯甲烷萃取两次，无水硫酸钠干燥有机相，除去二氯甲烷浓缩得到L-2 120g黄色液体，收率95.4％。所得产物的核磁和HPLC见图20和图21。
步骤3：
将Boc-羟胺(13g，97.3mmol，1.0eq)和L-2(120g，289.2mmol，3.0eq)加入但反应瓶中，搅拌下加入DBU(14.8g，97.3mmol，1.0eq)，然后在20℃搅拌1.5h，反应液固化，静置过夜。LC-MS检测反应完全.[M+Na]+＝441.6。加入100mL二氯甲烷，用稀盐酸水溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥。浓缩制沙过柱子纯化(PE～PE：EA＝2:1)，浓缩，得到12.3g淡黄色油状化合物4，收率30％。回收原料L-2 75g。所得产物的核磁和HPLC见图22和图23。
实施例4化合物5和化合物6的合成
采用与实施例3类似的方法合成化合物5和化合物6，区别仅在于所用起始物料(SM)的不同。用二甘醇(Diethylene glycol)作为起始物料，经类似反应得到化合物5；用1,6-己二醇(hexane-1,6-diol)作为起始物料，经类似反应得到化合物6。化合物5的核磁见图24。化合物6的核磁见图25。
实施例5：本发明的化合物A的合成方法I
步骤1：
将化合物1(1.0g，1.27mmol，1.0eq)和无水碳酸钠(202mg，1.9mmol，1.5eq)加入到反应瓶中，加入20mL的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)室温搅拌30min，然后加入化合物4(532mg，1.27mmol，1eq)，加热60℃反应24h。然后补加化合物4(532mg，1.27mmol，1eq)，再继续反应48h。HPLC检测反应50％-60％。减压蒸去DMF，加入50mL二氯甲烷，浓缩制沙过柱子纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，浓缩得到500mg化合物7，白色固体。所得化合物的核磁见图26，纯化后HPLC见图27。
类似的，用乙腈替代DMF，反应也可以进行。其它反应条件的变化和结果见表3
表3：化合物7的合成
步骤2：
将化合物7(230mg，0.21mmol，1.0eq)和三氟乙酸(1.0mL)加入反应瓶中，搅拌下将0.3mL水加入反应中。加毕，氮气保护下，加热温度至20～25℃，保温反应2～3小时。取样，HPLC检测反应终点，得到的化合物A粗品。化合物A粗品的液相UV图及质谱离子流图见图28。反应完毕，反应液体旋蒸浓缩至干，粗品HPLC见图29。高压制备液相制备分离，冻干得到化合物A 150mg白色固体。所得化合物核磁见图30，纯化后HPLC见图31。
实施例6
采用与实施例5相似的方法合成中间体化合物8到化合物15，区别仅在于用化合物3(MMAD)代替化合物1，分别和化合物4，或化合物5，或化合物6反应，得到化合物8到化合物10；用化合物2(MMAE)代替化合物1，分别和化合物4，或化合物5，或化合物6反应，得到化合物11到化合物13；用化合物5，或化合物6代替化合物4，分别和化合物1反应，得到化合物14和化合物15.脱保护后从而合成化合物C到化合物K，或其盐。具体如表4所示。
中间体化合物8的LC-MS见图32；中间体化合物9的LC-MS见图33；中间体化合物10的LC-MS见图34；中间体化合物11的LC-MS见图35；中间体化合物12的LC-MS见图36；中间体化合物13的LC-MS见图37；中间体化合物14的LC-MS见图38；中间体化合物15的LC-MS见图39；化合物C的LC-MS见图40；化合物D的LC-MS见图41；化合物E的LC-MS见图42；化合物F的LC-MS见图43；化合物G的LC-MS见图44；化合物H的LC-MS见图45；化合物J的LC-MS见图46；化合物K的LC-MS见图47。
表4
实施例7：化合物16的合成
步骤1：
将化合物4(3.0g,7.2mmol,1eq)，NMVB(4.75g,21.5mmol,3eq)溶于DMF(20mL)，加入4.65g DIPEA，氮气保护，60℃油浴加热，反应24h后，LC-MS检测，原料约剩余40％，反应继续。48h后，LC-MS检测，原料剩余约5％～10％，终止反应。
后处理：加入50mL水淬灭终止反应，乙酸乙酯(100mL)萃取，水相用乙酸乙酯(100mL)再萃取一次，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥，浓缩至干。
纯化：中压反相柱纯化(水/乙腈体系，产物在50％～60％(乙腈)极性下流出),得到产品L-3(2.8g,收率约75％)，HPLC>95％。化合物L-3的H NMR见图48。
相反的，用化合物P4-OTs代替化合物4，用NMVM代替NMVB进行反应，则得不到相应的烷基化产物。结果见表5。
表5
类似的，用化合物4-OMs代替化合物4，用NMVM代替NMVB进行反应，则得不到相应的烷基化产物。结果见表6。
表6
步骤2：
将L-3(400mg,0.8mmol)溶于MeOH(20mL),加入200mg 10％Pd/C，室温搅拌加氢。反应2h，LC-MS检测，原料反应完毕。
后处理：过滤，得到澄清滤液，浓缩至干，油泵拉干，得到产品化合物16(250mg,收率约75％)。分子式:C19H38N2O8，质量:422.26；MS+：423.41。化合物16的H NMR见图49。
实施例8：化合物17的合成
步骤1：
取T-1 4g(1.0eq)，加入Fmoc-Osu 7.2g(1.0eq)，加入40mL THF溶清。保持20℃滴加5.3g(2.5eq)TEA。常温搅拌2h，检测反应完全。
将反应液用柠檬酸水溶液分液两次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到产品8g。分子式:C24H27NO5，质量:409.19。M+410.44.
步骤2：
取T-6 8g(1.0eq)，加入苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(Phe-OtBu.HCl)5.2g(1.0eq)，HOBt 2.9g(1.2eq)，EDCI.HCl 4.2g(1.1eq)。加入80mL二氯甲烷，搅拌澄清。保温15℃滴加DIPEA 7.5g(3.0eq)。常温搅拌18h，检测反应完全。
将反应液用柠檬酸水溶液分液一次，饱和食盐水分液一次。无水硫酸钠干燥，旋干，加入硅胶制砂。正相纯化，得到8g产品T-7。分子式:C37H44N2O6，质量:612.32。MS+613.37。
步骤3：
取T-7 4g，加入20mL DCM溶清。保温15℃滴加DEA 10mL。常温搅拌5h，检测反应完全。
将反应液旋干，加入硅胶制砂，正相纯化，得到2g产品T-8。分子式:C22H34N2O4,质量:390.25，M+391.48
步骤4：
取DMT-1 5g，加入25mL DCM溶清。保温15℃滴加15mL TFA。常温搅拌18h，检测反应完全。
旋蒸，加入适量DCM再次旋蒸。重复一次。得到产品T-9 3.7g。分子式:C23H36N2O6，质量:436.26，M+：437.56
步骤5：
取T-8 2g(1.0eq)，T-9 2.2g(1.0eq)，HATU 2.3g(1.2eq)。加入20mL DCM溶清。保温15℃滴加DIPAE 1.3g(2.0eq)。搅拌18h。检测反应完全。
将反应液一次用柠檬酸水溶液，碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液各分液一次。无水硫酸钠干燥。加入硅胶制砂，正相纯化，得到产品3g。分子式:C45H68N4O9，质量:808.50，M+：809.93
步骤6：
取T-10 3g，加入10mL甲醇溶清，加入2g 10％氢氧化钯碳。通入H2，搅拌18h。检测反应完全。
过滤，浓缩，制备。得到纯品1.1g。分子式:C37H62N4O7，质量:674.46，M+：675.88
实施例9：本发明的化合物A的合成方法II
步骤1：
分别将400mg化合物16溶于5mL DCM溶清搅拌，氮气保护下，加入200mg HATU。滴加500mg二异丙基乙胺并加入500mg化合物17。搅拌18h。检测反应完全。
将反应液依次用柠檬酸水溶液，碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液各分液一次。无水硫酸钠干燥。加入硅胶制砂，正相纯化，得到产品750mg用于下步反应。图谱见图26和图27。
步骤2：
同实施例5中步骤2。
Claims (32)
1.一种化合物结构通式I的合成方法，该合成方法包括如下步骤：1)将化合物III溶解于合适的溶剂中，在试剂C的作用下脱掉保护基R2，得到化合物结构通式I的化合物或其盐；
其中，R2选自叔丁氧羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)和邻苯二甲酰基中的一种或多种；L为(-CH2CH2-)n-或(-CH2CH2O-)n，其中n为0,1,2,3,4,5或6；
Z的结构如下：
R1为叔丁氧基(t-BuO-)、Me3SiCH2CH2OCH2O(SEM-O-)、苄氧基(BnO-)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO-)、丙氧基(PrO-)、异丙氧基(i-PrO-)、丁氧基(BuO-)、异丁氧基(i-Buo-)、NR3R4,其中R3和R4独立地为H、C1-C6烷基、天然氨基酸、非天然氨基酸、二肽、三肽或四肽；
其中，所述化合物III的合成方法包括如下步骤：2)将化合物V-A、V-B、V-C或V-D溶解于合适的溶剂中，在试剂E的作用下分别与化合物VI-A、VI-B、VI-C或VI-D反应得到化合物III；
在步骤2)中，所述化合物V-A、V-B、V-C和V-D的制备方法包括如下步骤：
i)将化合物VII与化合物II-A、II-B、II-C或IID溶解于合适的溶剂中，在试剂B的作用下经取代反应得到相对应的化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D；以及
ii)将步骤i)得到的化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D分别溶解于合适的溶剂中，在试剂D或试剂F的作用下脱掉保护基R5，分别得到对应的化合物V-A、V-B、V-C或V-D；
其中，化合物VII、化合物II-A到II-D、中间体IV-A到IV-D的结构如下：
其中，R5选自叔丁氧基(t-BuO-)、Me3SiCH2CH2OCH2O(SEM-O-)、苄氧基(BnO-)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO-)、丙氧基(PrO-)、异丙氧基(i-PrO-)、丁氧基(BuO-)和异丁氧基(i-Buo-)中的一种或多种；LG为溴(Br)或碘(I)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R2为叔丁氧羰基(Boc)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，所述合适溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，所述试剂C选自氯化氢-1,4-二氧六环溶液，氯化氢-乙醇溶液，氯化氢-甲醇溶液，氯化氢-乙醚溶液，三氟乙酸，乙酸和甲酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，所述试剂C为氯化氢-1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，反应温度为0℃-100℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，反应温度为15℃-30℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，还包括在脱保护反应完成后，将结构通式I的化合物从反应液中分离的步骤；所述分离包括通过减压蒸干溶剂，然后用高压液相制备色谱纯化或重结晶，以得到结构通式I的化合物或其盐。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，所述合适的溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，所述合适的溶剂选自二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，所述试剂E选自DCC、EDC、DIC、HATU、HBTU、HBPIPU、HBPyU、HSPyU、HCTU、HOTU、HOTT、HSTU、HDMA、TATU、TBTU、TCTU、TCFH、TDBTU、TOTU、TOTT、TPTU、TFFH、BTFFH、TNTU、TSTU、COMU、T3P、BOP、PyBOP、PyBrOP、PyClOP、BrOP、PyAOP、PyCIU、CDI、TPSI、TSTU、DEPBT、DMTMM、EEDQ、CIP、CIB、DMC、HOBt和EDCI中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，所述试剂E选自EDCI、EDC、DIC、HOAt和HOBt中的一种或多种。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，所述试剂E为EDCI、EDC或DIC与HOAt或HOBt的混合物。
15.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，所述试剂E为EDCI和HOBt的混合物。
16.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，反应温度为0℃-100℃。
17.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，反应温度为15℃-30℃。
18.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，还包括在缩合反应完成后，将化合物III从反应液中分离的步骤；所述分离包括减压蒸去溶剂，柱层析，以得到化合物III。
19.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R5为叔丁氧基(t-BuO-)或苄氧基(BnO-)。
20.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤i)中，所述合适的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种。
21.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤i)中，所述试剂B选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-吡啶、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂和碳酸氢锂中的一种或多种。
22.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤i)中，所述试剂B为碳酸钠，或二异丙基乙胺。
23.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤i)中，取代反应的反应温度为-20℃-100℃。
24.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤i)中，取代反应的反应温度为15℃-70℃。
25.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，在步骤i)中，还包括在取代反应完成后，将化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D从反应液中分离的步骤；所述分离包括减压蒸去溶剂，柱层析，以得到化合物IV-A、IV-B、IV-C或IV-D。
26.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤ii)中，所述合适溶剂选自水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙脂、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和二氯甲烷中的一种或多种。
27.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤ii)中，所述试剂D为碱的水-1,4-二氧六环溶液，水-乙腈溶液，水-乙醇溶液，水-甲醇溶液，水-四氢呋喃溶液，水-N，N二甲基甲酰胺，水-N，N二甲基乙酰胺；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂。
28.根据权利要求27所述的合成方法，其特征在于，在步骤ii)中，所述试剂D为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂的水-1,4-二氧六环溶液或水-四氢呋喃溶液。
29.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤ii)中，所述试剂F选自Pd/C，Pd(OH)2/C，PtO2，PdSO4的金属催化剂。
30.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤ii)中，反应温度为0℃-100℃。
31.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤ii)中，反应温度为15℃-30℃。
32.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤ii)中，还包括在脱保护反应完成后，将化合物V-A，V-B、V-C、V-D从反应液中分离的步骤；所述分离包括通过减压蒸干溶剂，然后用高压液相制备色谱纯化或重结晶，以得到化合物V-A、V-B、V-C或V-D。
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Effective date of registration: 20190329 Address after: 312073 Second Floor of Assistant Building of Environmental Protection Center, 58 Changhe Road, Binhai New Town, Shaoxing City, Zhejiang Province Applicant after: Zhejiang New Code Biomedical Co.,Ltd. Address before: 215125 3rd Floor of Bio-nano Park B8, 218 Xinghu Street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Applicant before: LEVENA BIOPHARMA Co.,Ltd. |
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Correction item: Applicant|Address Correct: Link Ning (Suzhou) biological pharmacy Co., Ltd.|215125 3rd Floor of Bio-nano Park B8, 218 Xinghu Street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province False: Zhejiang New Code Biomedical Co., Ltd.|312073 Second Floor of Assistant Building of Environmental Protection Center, 58 Changhe Road, Binhai New Town, Shaoxing City, Zhejiang Province Number: 16-02 Volume: 35 |
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| CI02 | Correction of invention patent application | ||
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Effective date of registration: 20190603 Address after: 215125 F03, North Building A1, 218 Xinghu Street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Applicant after: LEVENA BIOPHARMA Co.,Ltd. Applicant after: Zhejiang New Code Biomedical Co.,Ltd. Address before: 215125 3rd Floor of Bio-nano Park B8, 218 Xinghu Street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Applicant before: LEVENA BIOPHARMA Co.,Ltd. |
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