JPH02292245A - 保護されたアミノ酸及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−｝リチルー力ルバモイル基を含有するア
ミノ酸誘導体、その製造方法、及びペプチド合成のため
のその使用に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕アミノ
酸であるアスパラギン及びグルタミンのアミド基はベブ
チド合成においてしばしば不所望の副反応、例えばニト
リルへの脱水、イミドへの分子内環化、及びグルタミン
の場合にはピロリドンの形成、を導く。さらに、グルタ
ミンを用いる固相合成においては、カップリング収率の
低下をもたらす水素結合の分子間形成のため、ベプチド
樹脂がもはや膨潤しないことがしばしば観察される。

これらの欠点はアスパラギン及びグルタミンのカルバモ
イル基を保護することにより回避することができる。一
般に、保護基として、４，４′ジメトキシージフェニル
ーメチル（ジー〔４−メトキシーフェニル）一メチル、
４．４′−ジメトキシーベンズヒドリル；　　？Ｉｂｈ
と略す）、又は２，４．６−トリメトキシーベンジル（
Ｔｍｏｂと略す）が使用される。

しかしながら、本発明者らがここに見出したところによ
ればある場合においては今まで知られていたカルバモイ
ル保護基自体が、それが除去される場合に不所望の副反
応を惹起する。これは、酸分解的除去において形成され
るカルポカチオンが非常に容易にしかも不可逆的にトリ
ブトファンと反応するためである。

この知見から出発して、本発明の１つの目的は、前記の
副反応が起こらないカルバモイル保護基を見出し、そし
て対応して保護されたアミノ酸誘導体製造することであ
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、次の式（Ｉ）： ０．Ｃ−ＮＨ−Ｒ． （式中、ｎはｌ又は２であり、Ｒ，は水素又はアミノ保
護基であり、Ｒ２は水素又はカルボキシ保護基であり、
そしてＲ３はトリフエニルメチル、４−モノメトキシ一
トリチル又は４．４′−ジメトキシートリチルである） で表わされる化合物、塩形成基を有する該化合物の塩、
並びにＲ２が水素である式（１）の前記化合物の反応性
カルボン酸誘導体に関する。不斉ＨＣ原子におけるコン
フィグレーションは（Ｄ，Ｌ），　（Ｄ）　、又は好ま
しくは（Ｌ）である。

〔具体的な記載〕

ペプチド合成において、式（１）の化合物はトリプトフ
ァンのインドール側鎖に対するアルキル化作用を有しな
い。さらに、これらは、Ｒ３が２，４．６−トリメトキ
シーベンジル（Ｔｍｏｂ）又はジー（４−メトキシーフ
ェニル）一メチル（Ｍｂｈ）である類偵の化合物の場合
に比べて、有機溶剤に一層溶解しやすく、そしてそれら
の保護基はトリフルオロ酢酸によって一層容易に除去さ
れる。例えば、トリフルオロ酢酸／ｌ，２−ジクロ口エ
タン（１：１）中２２゜Ｃでの開裂におけるＦｎ＋ｏｃ
−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０１｛　，Ｆｎ＋ｏｃ−Ｇｉｎ（
Ｔｍｏｂ）−０Ｈ及びＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｍｂｈ）−Ｏ
Ｈの半減期はそれぞれ２．９及び２７分間である。

式（Ｉ）の化合物の反応性カルボン酸誘導体は、カップ
リング条件下で、すなわちｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−ペン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のごときカップリング触媒
の存在下で、そしてペプチド合成におけるカップリング
反応のために一般に使用される溶剤、例えばジメチルア
セタミド（ＤＭＡ）及びＩ，２−ジクロローエタン（Ｄ
ＩＥＡ）の存在下で、Ｒ，が水素である類似の化合物よ
りも明らかに安定である。例えば、ＤＭＡ＋１当量のＨ
ＯＢｔ＋１．　７当量のＤＩＥＡ中のＦｍｏｃ−八ｓｎ
−０−ＴＣｐ及びＦｍｏｃ−Ａｓｎ−０−Ｐｆｐ（Ｆｍ
ｏｃ＝　９−フルオレニルーメトキシー力ルボニル、Ｐ
ｆｐ＝ペンタフルオローフエニル、Ｔｃｐ＝２．４．５
−１−リクロローフエニル）の分解半減期はそれぞれわ
ずか２分間、及びわずか１分間未満でさえあり、他方Ｒ
，がトリチル基である類似の化合物は同じ条件下で完全
に安定である。

驚＜べきことに、スペースーフィリング（ｓｐａｃｅ−
ｆｉｌｌｉｎｇ）　｝リチル保護基はカップリング反応
を遅延させず、それどころかこれらはカップリングの速
度に影響を与えない。

保護基、その導入及び除去は、例えば’　Ｐｒｏ　ｔｅ
ｃ−ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ，　ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ−．
ロンドン、ニューヨーク、１９７３　．及びｒＭｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｉｎ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋
ｓｉｓｔｒｙ），　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，四版、Ｖ
ｏｌ　１５／１＋　Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｓｅ−Ｖｅｒ
ｌａｙ　％スタットガルト１９７４　；及びＴｈｅｏｄ
ｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＋　’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　　Ｊ　，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆Ｓｏｎｓ，
ニューヨーク、１９８１に記載されている。

保護されたアミノ基Ｒ．−ＮＨは、例えば、容易に開裂
され得るアシルアミノ、アリールメチルアミン、エーテ
ル化メルカプトアミノ、２−アシルー低級一アルクー１
−エニルーアミノ又はシリルアミノ基である。

対応するアジルアミノ基中のアシルは、例えば、１８個
以下の炭素原子を有する有機カルボン酸のアシル基、特
に場合によっては例えばハロゲンもしくはアリールによ
り置換されているアルカンカルボン酸、又は場合によっ
ては例えばハロゲン、低級アルコキシもしくは二トロに
より置換されている安息香酸、又は炭酸のモノエステル
のアシル基である。この様なアシル基の例は、低級アル
カノイル、例えばホルミル、アセチルもしくはプロピオ
ニル、ハロゲノー低級アルカノイル、例えば２一ハロゲ
ノアセチル、特に２−クロロー、２−ブロモ、２−イオ
ドー、２．２．２−｝リフルオローもしくは２　，　２
　．　２−１リクロローアセチル、場合によっては例え
ばハロゲン、低級アルコキシもしくはニトロにより置換
されているベンゾイル、例エハベンゾイル、４−クロロ
ベンゾイル、４一メトキシベンゾイルもしくは−４−ニ
トロベンゾイル、又は低級アルキルの１位において分岐
しているかもしくは１位もしくは２位において適切に置
換されている低級アルコキシ力ルボニル、特にｔｅｒｔ
一低級アルコキシ力ルボニル、例えばｔｅｒ　ｔ一プチ
ルオキシカルボニル、アリールメトキシ力ルボニル（１
個又は２個のアリール基を有し、これは好ましくはフエ
ニルであって、場合によっては例えば低級アルキル、特
にｔｅｒ　ｔ一低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル
、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、例えば塩素及び／又は二トロによりモノー又はポ
リー置換されている）、例えば場合によっては置換され
ているペンジルオキシ力ルボニル、例えば４−ニトロペ
ンジルオキシ力ルボニル、又は置換されたジフエニルメ
トキシ力ルボニル、例えばペンズヒドリルオキシカルボ
ニルもしくはジー（４−メトキシフエニル）一メトキシ
カルボニル、アロイルメトキシ力ルボニル（アロイル基
は好ましくはベンゾイルであって場合によっては例えば
ハロゲン、例えば臭素により置換されている）、例えば
フェナシルオキシカルボニル、２−ハロゲノー低級アル
コキシカルボニル、例えば２，２．２−トリクロロエト
キシカルボニル、２−プロモエトキシ力ルボニルもしく
は２−イオドエトキシ力ルボニル、又は２−（トリー置
換シリル）一エトキシカルボニル〔置換基は相互に独立
に、場合によっては置換されている（例えば、低級アル
キル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン又はニトロ
により置換されている）脂肪族、芳香一脂肪族、脂環族
もしくは芳香族炭化水素基であって炭素原子数１５個ま
でのもの、例えば対応する場合によっては置換されてい
るアルキル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、
又はフエニルである）、例えば２−トリ一低級一アルキ
ルシリルエトキシカルポニル、例えば２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニルもしくは２−（ジーｎ−ブチル
ーメチルーシリル）一エトキシカルボニル、又は２−ト
リアリールシリルエトキシ力ルポニル、例えば２−トリ
フエニルシリルエトキシカルボニルである。

アミノ保護基Ｒ１として適当な他のアシル基はさらに、
有機リン酸、ホスホン酸もしくはホスフィン酸の対応す
る基、例えばジー低級アルキルホスホリル、例えばジメ
チルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジーｎ−プロビ
ルホスホリルもしくはジイソプ口ビルホスホリル、ジシ
クロアルキルホスホリル、例えばジシクロへキシルホス
ホリル、場合によっては置換されているジフエニルホス
ホリル、例えば、場合によっては例えば二トロにより置
換されたジフェニルホスホリル、ジー（フェニルー低級
アルキル）一ホスホリル、例えばジベンジルホスホリル
もしくはジー（４−ニトロベンジル）一ホスホリル、場
合によっては置換されているフエニルオキシフエニルホ
スホニル、例えばフエニルオキシフエニルーホスホニル
、ジー低級一アルキルホスフィニル、例えばジエチルホ
スフィニル、又は場合によっては置換されているジフエ
ニルホスフィニル、例えばジフエニルホスフイニルであ
る。

モノー、ジー又は特にトリーアリールメチルアミノ基で
あるアリールメチルアミノ基中のアリール基は特に、場
合によっては置換されているフエニル基である。この様
な基は、例えばペンジルジフヱニルメチルー及び特にト
リチルアミノである。

このタイプの基より保護されたアミノ基中のエーテル化
メルカプト基は特に、アリールチオ又はアリール一低級
アルキルチオであり、ここでアリールは特にフエニルで
あり、これは場合によっては例えば低級アルキル、例え
ばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、
例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素及び／又は二ト
ロにより置換されている．適当なアミノ保護基の例は２
−ニトロフェニルチオである。

アミノ保護基として使用し得る２−アシルー低級アルク
ー１−エンーｌ−イル基中のアシルは、例えば、低級ア
ルカンカルボン酸、場合によっては例えば低級アルキル
、例えばメチルもしくはＬｅｒｔ−ブチル、低級アルコ
キシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素及び／又
はニトロにより置換されている安息香酸、又は特に炭酸
のモノエステル、例えば炭酸のモノ一低級アルキルエス
テルの対応するアシル基である。対応する保護基は特に
、ｌ一低級アルカノイループロプ−１−エンー２−イル
、例えば１−アセチループロブーｌ一エンー２−イル、
又はｌ一低級アルコキシ力ルポニループロプ−１−エン
ー２−イル、例えばｌ一エトキシカルボニループロブ−
１−エンー２−イルである。

好ましいアミノ保護基は炭酸のモノエステルのアシル基
、特にｔｅｒ　ｔ−ブトキシ力ルボニル、場合によって
は例えば前記のように置換されているペンジルオキシ力
ルボニル、例えば４−ニトローペンジルオキシ力ルボニ
ルもしくはジフエニルメトキシカルポニル、又は２−ハ
ロゲノー低級一アルコキシ力ルボニル、例えば２，２．
２−｝リクロ口エトキシ力ルボニル、又はアリルオキシ
力ルボニル及び後者に関連する保護基、又は特に９−フ
ルオレニルーメトキシカルボニルである。

カルボキシル保護７１．は一般にエステル化基、特に１
位において分岐しているか又は１位もしくは２位におい
て適当に置換されている低級アルキル基である。エステ
ル化された形の好ましいカノレボキシル基は特に、ｔｅ
ｒヒ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブト
キシ力ルボニル基、了りールメトキシ力ルボニル基（１
個又は２個のアリール基を有し、これはフエニル基であ
り、これは場合によっては例えば低級アルキル、例えば
ｔｅｒｔ一低級アルキル、例えばｔｅｒ　ｔ−プチル、
低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、例えば塩素、及び／又はニトロにより置換されてい
る）、例えば、場合によっては例えば前記のように置換
されているペンジルオキシ力ルボニル、例えば４−メト
キシベンジルオキシカルボニルもしくは４−ニトロペン
ジルオキシカルポニル、又は場合によっては例えば前記
のように置換されているジフエニルーメトキシカルボニ
ル、例えばジフェニルメトキ２カルボニルもし《はジー
（４−メトキシフェニル）一メトキシ力ルボニル、１一
低級アルコキシ一低級アルコキシ力ルポニル、例えばメ
トキシメトキシ力ルポニル、ｌ−メトキシエトキシ力ル
ボニルもしくは１−エトキシメトキシ力ルボニル、ｌ一
低級アルキルチオー低級アルコキシ力ルボニル、例えば
１−メチルチオメトキシ力ルボニルもしくは１−エチル
チオエトキシ力ルボニル、アロイルメトキシ力ルボニル
（アロイル基はベンゾイルであり、このベンゾイルは場
合によっては例えばハロゲン、例えば臭素により置換さ
れている）、例えばフエナシルオキシカルボニル、２−
ハロゲノー低級一アルコキシカルボニル、例えば２，２
．２−｝リクロ口エトキシ力ルホニル、２−プロモエト
キシ力ルボニルもしくは２−イオドエトキシカルボニル
、又は２−（置換シリル）一エトキシ力ルボニル〔置換
基は相互に独立に、場合によっては置換されている（例
えば、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロ
ゲン及び／又はニトロにより置換されている）脂肪族、
芳香一脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素基、例えば対
応する場合によっては置換されている低級アルキル、フ
エニルー低級アルキル、シクロアルキル、又はフエニル
である〕、例えば２一トリ一低級アルキルシリルーエト
キシカルボニル、２−トリーメチルシリルエトキシ力ル
ボニルもしくは２−（ジーｎ−プチルーメチルシリル）
一エトキシ力ルボニル、又は２−トリアリールシリルエ
トキシ力ルボニル、例えば２−トリフエニルシリルエト
キシ力ルボニルである。

好ましい保護されたカルボキシル基は、ｔｅｒ　ｔ　−
低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒ　ｔ−ブトキ
シカルボニル、そして特に場合によっては例えば前記の
ように置換されているペンジルオキシ力ルボニル、例え
ば４−ニトロペンジルオキシ力ルボニル又はジフェニル
メトキシ力ルボニル、そして特に２−（トリメチルシリ
ル）一エトキシ力ルボニルである。

式（１）の化合物中の塩形成基は、例えば、遊離アミノ
基（　Ｒ　Ｉ　−　Ｈ　）又は遊離力ルボキシル基（Ｒ
ｚ”’Ｈ）である。Ｒ１が水素である式（１）の化合物
は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、
又は適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば
トリフルオロ酢酸と共に酸付加塩を形成することができ
る。Ｒ，が水素である式（１）の化合物は、金属塩又は
アンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩もしくはカルシウム塩、又はアンモニアもし
くは適当な有機アミンとの塩を形成することができ、塩
の形成のために特に適当なものは、脂肪族、脂環族、脂
環一脂肪族又は芳香脂肪族の第一級、二級又は三級七ノ
ー、ジー又はボリーアミン、並びに複素環塩基、例えば
低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロ
キシ一低級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）一アミン、
２−ヒドロキシーエチルージエチルアミン又はトリ−（
２−ヒドロキシエチル）一アミン、カルボン酸の塩基性
脂肪族エステル、例えば４−アミノー安息香酸２−ジエ
チルアミノエチル、低級アルキレンアミン、例えば１−
エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジシ
クロヘキシルアミン、又はペンジルアミン、例えばＮ，
Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、さらにピリジンタイ
プの塩基、例えばビリジン、コリジン又はキノリンであ
る。

Ｒ１及びＲ２が水素である式（１）の化合物は内部塩を
形成することができる。

これらの塩は、特に、Ｒ，及び／又はＲ２が水素である
式（１）の化合物の単離又は精製のために使用すること
ができる。

Ｒ２が水素である式（１）の化合物の反応性カルボン酸
誘導体は特に、反応性活性化エステル又は反応性無水物
、さらには反応性環状アミドである。

酸の活性化エステルは特に、エステル化基の連結炭素原
子において不飽和のエステル、例えばビニルエステル形
、例えば実際のビニルエステル（例えば、対応するエス
テルと酢酸ビニルとのエステル交換により得られる；活
性化ビニルエステル法）、カルバモイルビニルエステル
（例えば、対応する酸をイソキサゾリウム試薬で処理す
ることにより得られる；１，２−オキサゾリウム法又ハ
Ｗｏｏｄｗａｒｄ法）、又は１一低級アルコキシビニル
エステル（例えば、対応する酸を低級アルコキシアセチ
レンで処理することにより得られる；エトキシアセチレ
ン法）、又はアミジノ型のエステル、例えばＮ，Ｎ’−
ジー置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を適当
なＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’　
−ジシクロへキシル力ルポジイミドで処理することによ
り得られる；カルボジイミド法）、又はＮ，Ｎ−ジ置換
アミジノエステル（例えば、対応する酸をＮ，Ｎ−ジー
置換シアナミドで処理することにより得られる；シアナ
ミド法）、適当なアリールエステル、特に、吸電子性置
換基により適当に置換されたフエニルエステル（例えば
、対応する酸を適当に置換されたフェノール、例えば４
−二トロフェノール、４一メチルスルホニルーフェノー
ル、２，４．５−トリクロ口フェノール、２，３，４，
５．６−ペンタクロ口フェノール、２，３．４，５．６
−ペンタフルオロフエニル又は４−フェニルジアゾフエ
ニルにより、縮合剤、例えばＮ　，　Ｎ’−ジシクロへ
キシルー力ルポジイミドの存在下で処理することにより
得られる；活性化アリールエステル法）、シアノメチル
エステル（例えば、対応する酸を塩基の存在下でクロロ
アセトニトリルで処理することにより得られる；シアノ
メチル法）、チオエステル、特に、場合によっては例え
ば二トロにより置換されているフェニルチオエステル（
例えば、対応する酸を場合によっては例えば二トロによ
り置換されているチオフェノールで処理することにより
、特に無水物法又はカルボジイミド法により得られる；
活性化チオエステル法）、アミノ又はアミドエステル（
例えば、対応する酸を、Ｎ−ヒドロキシーアミノー又は
Ｎ−ヒドロキシーアミドー化合物、例えばＮ−ヒドロキ
シーサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５一ノルボルネ
ンー２，３−ジカルボキシミド、Ｎ−ヒドロキシーピペ
リジン、Ｎ−ヒドロキシーフタリミド、Ｎ−ヒドロキシ
ーベンゾトリアゾール又は３．４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−４−オキソー１．２．３−ペンゾトリアジンで
処理することにより、例えば無水物法又はカルボジイミ
ド法により得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法
）、あるいはシリルエステル（例えば、対応する酸をシ
リル化剤、例えばヘキサメチルジシラザンで処理するこ
とにより得られ、そしてヒドロキシルとは反応するがア
ミノ基とは反応しない）である。

酸の無水物は対称無水物であることができ、あるいは好
ましくはこれらの酸の混合無水物であることができ、そ
して例えば、無機酸との無水物、例えば酸ハロゲン化物
、特に酸塩化物（例えば、対応する酸を塩化チオニル、
五塩化リン又は塩化オキサリルで処理することにより得
られる；酸塩化物法）、アジド（例えば、対応する酸の
エステルから対応するヒドラジドを介して、それを硝酸
で処理することにより得られる；アジド法）、炭酸のモ
ノ誘導体、例えば対応ずるエステル、例えば炭酸のモノ
一低級アルキルエステルとの無水物（例えば、対応する
酸を低級アルキルハロゲノ例えばクロロホルメートによ
り、又は１一低級アルコキシカルボニルー２一低級アル
コキシ−１，２−ジヒドローキノリン、例えば１一低級
アルコキシ力ルボニルー２−エトキシー１．２−ジヒド
ロキノリンで処理することにより得られる；混合〇一ア
ルキル炭酸無水物法）、又はジハロゲン化特にジ塩素化
リン酸との無水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化リ
ンで処理することにより得られる；オキシ塩化リン法）
、有機酸との無水物、例えば有機カルボン酸との混合無
水物（例えば、対応する酸を、場合によっては置換され
ている低級アルカンー又はフエニルアルカンー力ルポニ
ルハライド、例えばフエニルアセチル、ピバロイル又は
トリフルオロアセチルクロリドで処理することにより得
られる；混合カルボン酸無水物法）、又は有機スルホン
酸との無水物例えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ
金属塩を適当な有機スルホニルハライド、例えば低級ア
ルカンー又はアリ−ル、例えばメタンー又はｐ−｝ルエ
ンスルホニルクロリドで処理することにより得られる；
混合スルホン酸無水物法）、あるいは対称無水物（例え
ば、対応する酸をカルボジイミド又は１−ジエチルアミ
ノプロビンの存在下で縮合せしめることにより得られる
；対称無水物法）である。

適当な環状アミドは特に、芳香族性の５一員ジアザ環と
のアミド、例えばイミダゾール類、例えばイミダゾール
とのアミド（例えば、対応する酸ヲＮ　，　Ｎ’　一カ
ルポニルジイミダゾールで処理することにより得られる
；イミダゾリド法）、又はピラゾール、例えば３．５−
ジメチルーピラゾールとのアミド（例えば、酸ヒドラジ
ドを介して、アセチルアセトンで処理することにより得
られる；ピラゾリド法）である。

この明細書においてアミノ酸について用いられる略号は
一般に慣用されているものである。すなわち、Ａｓｐは
アスパラギン酸を、Ａｓｎはアスパラギンを、Ｇｌｎは
グルタミンを、Ｓｅｒはセリンを、Ｌｅｕはロイシンを
、ｃｔｙはグリシンを、Ｌｙｓはリジンを、Ｈｉｓはヒ
スチジンを、Ｐｒｏはプロリンを、Ｔｙｒはチロシンを
、Ｔｒｐはトリプトファンを、Ａｒｇはアルギニンを、
Ｖａｔはバリンを、そしてＩ１ｅはイソロイシンをそれ
ぞれ意味する。

国際的に認められた命名法に従い、本明細書におけるア
ミノ酸の略号、例えば上記の略号は有離酸を意味し、そ
して特にことわらない限りＬ体を意味する。α−アミノ
基は略号の左側に位置し、そしてカルボキシル基は右側
に位置する。α−アミノ基中の１個の水素原子の不存在
はアミノ酸略号の左側のダッシュにより表わし、そして
２個の水素原子の不存在は左側の２重ダッシュにより表
わす。カルポキシル基中のＨＯ基の不存在は右側のダッ
シュにより表わす。アミノ酸の側鎖の置換基は、アミノ
酸記号のすぐ後のカツコ内に示される。すなわち、例え
ば、２−八ｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨは次の式（Ｉａ）： ？＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ（ＣＪｓ）　３ により表わされる化合物を意味する。

ベブチド合成において式（Ｉ）の化合物の使用により達
成される利点は実施例の部で説明する。

すなわち、例えば、Ｇｉｎ残基が製造中にトリチルによ
り保護される場合、Ｈ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−０旧よ９２％の
純度の粗生成物として得られる。Ｍｅｒｒｉｆ■ｉｅｌ
ｄ合成の間にこの保護を用いなければ、粗生成物は上記
のように９２％ではなく、わずか３０％の目的生成物を
含有している。

一方においてＡｓｎ及びＧｌｎのカルバモイル基のトリ
チル保護を用いてのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ
−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−
Ａｓｎ−ＯＨの合成から得られた粗生成物（粗生成物Ａ
）、及び他方において２，４．６−トリメトキシーベン
ジル保護を用いて得られた対応する粗生成物（粗生成物
Ｂ）は、粗生成物Ａ中に９５％の目的生成物を有し、そ
して粗生成物Ｂ中にわずか約８％の目的生成物を有して
いた。

式（１）の化合物は、グルタミン残基及び／又はアスパ
ラギン残基を含有する任意の目的ペプチドの合成におけ
る構成ブロックとして、又はこれらの構成ブロックを製
造するための中間体として用いることができる。Ｒ１が
アミノ保護基、例えば特に９−フルオレニルーメトキシ
カルボニル・又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルであ
り、Ｒ２が水素であり、そしてＲ，がトリフェニルメチ
ル、４ーモノメトキシ一トリチル又は４．４′−ジメト
キシ一トリチルである式（Ｉ）の化合物、及びその反応
性カルボン酸誘導体がＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄペブチド合
成のために使用される。

式（１）の好ましい化合物は、Ｒ＋がペンジルオキシ力
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アリ
ルオキシ力ルボニル又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルポニ
ルであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３がトリフエニ
ルメチルである化合物である。

弐（１）の特に好ましい化合物は実施例に記載する化合
物である。

上に詳細に記載した反応性カルボン酸誘導体の内、特に
挙げるべきものは、２．４．５−トリクロローフェニル
エステル、ペンタフルオローフエニルエステル、１−ヒ
ド口キシベンゾトリアゾールとのエステル、３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソー１．２．３−ペ
ンゾトリアジンとのエステル、又はＮ−ヒドロキシ−５
一ノルボルネンー２．３−ジカルボキシド、酸塩化物、
及び対称無水物、特に、前に好ましいものとして指摘し
た化合物の反応性カルボン酸誘導体である．驚くべきこ
とに、本発明のアミド保護基は、アミノ保護基としての
Ｒ，又はペンジルオキシ力ルボニル又はカルボキシル保
護基としてのベンジルが容易に除去される条件下で、触
媒的水素化の間に安定である。保護基Ｒ，は、例えば、
トリフルオロ酢酸／水／１，２−エタンジチオール（９
０；５：５）により、室温〜＋５０゜Ｃの範囲の温度、
例えば＋３０゜Ｃにおいて除去することができる。

式（１）の化合物はそれ自体既知の方法で製造される。

本発明の製造方法は、 ａ）次の式（■）： ０＝Ｃ−ＮＨＺ （式中、Ｒ４は水素又は反応条件下で安定なアミノ保護
基であり、そしてｎ及びＲ２は前記の意味を有する） で表わされる化合物を、次の式（■）：Ｒ３　　０Ｈ　
　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中Ｒ，は前
記の意味を有する） で表わされる化合物と反応せしめ、そして得られた化合
物から式（１）の目的最終生成物の部分を構成しない保
護基を除去し；あるいは ｂ）Ｒ．がアミノ保護基である式（１）の化合物を製造
するために、次の式（■）： ０＝Ｃ−ＮＨ−Ｒ３ （式中、Ｒ２及びＲ，は前記の意味を有する）で表わさ
れる化合物にアミノ保護基を導入し；あるいは Ｃ）次の式（■）： ｏ＝Ｉｃ−ｏｎ （式中、ｎは前記の意味を有し、Ｒ５は反応条件下で安
定なアミン保護基であり、そしてＲ６は反応条件下で安
定なカルボキシ保護基である）で表わされる化合物を、
次の式（■）：Ｒ３　　Ｎｌｌ， （式中、Ｒ，は前記の意味を有する） で表わされる化合物と反応せしめ、そして得られた化合
物から式（１）の目的最終生成物の部分を構成しない保
護基を除去し； そして所望により、方法ａ），ｂ）、又はＣ）のいずれ
かを行った後、塩形成基を有する式（１）の得られる化
合物をその塩に転換し、又は得られる塩を遊離化合物に
転換し、又はＲ２が水素である式（１）の得られる化合
物を反応性カルボン酸誘導体に転換する； ことを特徴とする。

方抜エＬ 方法ａ）は適当な存機溶剤中で、例えば酢酸中で、触媒
量の無水強ルイス酸、例えば三化硼素、トリフルオロメ
タンスルホン酸又は好ましくは硫酸の存在下で、そして
脱水剤、例えば無水酢酸の存在下で、約０℃〜＋１００
″Ｃの範囲の温度において、好ましくは室温（約２０″
Ｃ）〜＋７０℃の間の温度において、例えば＋５０℃に
おいて行われる。Ｒ４が水素である場合、Ｒ４がアミノ
保護基である場合よりも多くの、例えば１．１当量の無
水硫酸を用いるのが好都合であり、そして反応は特に式
（Ｉ［）の出発化合物中のＲ４が水素でありそしてｎが
１である場合に約＋６０゜Ｃにおいて好適に行われる。

アミン保護基Ｒ４は酸性条件下で安定なアミノ保護基、
例えばアリルオキシカルポニル、トリフルオロアセチル
、又は好ましくはペンゾイルカルボニルもしくは９−フ
ルオレニルーメトキシ力ルボニルである。

式（１）の目的最終生成物においてＲ，及び／又はＲ２
が水素である場合、保護基Ｒ４及び／又はＲ２を除去す
ることが必要である。

ほとんどのカルポキシ保護基Ｒ２が反応条件下ですでに
除去される。安定なカルボキシ保護基は例えばメチル、
エチル又はアリルだけであり、これらは例えば塩基で触
媒される加水分解により除去することができる。

アミノ保護基Ｒ４としてのトリフルオロアセチル基は穏
和なアルカリ性加水分解により、例えばアンモニア水溶
液、水酸化ナトリウムもしくは水酸化バリウム、又は塩
基性イオン交換樹脂を用いて除去される。

アミノ保護基Ｒ４としてのペンジルオキシカルボニルは
水素化により、木炭上パラジウム触媒の存在下、水性メ
タノール性塩酸溶液中室温にて、そして大気圧下で除去
される。

アミノ保護基Ｒ４としての９−フルオレニルーメトキシ
カルボニルは室温にてピペリジン／ジメチルアセタミド
（１：４）を用いて除去される。

方法ａ）における収率は理論値の約６０〜９５％である
。

方１ 方法ｂ）は適当な、場合によっては水性の、有機溶剤又
は溶剤混合物中で、約０゜Ｃ〜＋８０゜Ｃの範囲の温度
、好ましくは室温〜＋５０゜Ｃの範囲の温度において行
われ、これを懸濁状で行うことができる。すなわち、例
えば、９−フルオレニルーメトキシ力ルボニルは、アミ
ノ保護基Ｒ，として、弐（■）の出発化合物を有機溶剤
、例えばテトラヒド口フラン又はジオキサン中で、水及
び無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又は水酸化ナト
リウムの存在下で、そして所望により三級有機アミン、
例えばトリエチルアミンの存在下で、９−フルオニルメ
チルＮ−　サクシンイミジルカルボネートと反応せしめ
るごとにより導入することができる．アミノ保護％　Ｒ
　Ｉ　としてのｔｅｒ　ｔ−ブトキシ力ルポニルは、例
えば、９０％濃度の水性テトラヒド口フラン中で、トリ
エチルアミンの存在下で室温にて当モル量のジーｔｅｒ
　ｔ−フ゛チノレジカノレボネートにより導入すること
ができる。

方法ｂ）の収率は理論量の約９０〜９９％である。

方法ａ）と対比して、方法ｂ）は任意の所望のアミノ保
ｓＷａＲ．を導入することを可能にする。

方広且Ｌ 方法Ｃ）は、適当な有機溶剤、例えば１，２−ジクロ口
エタン中で、−２０゜Ｃ〜＋７０″Ｃの範囲の温度にお
いて、例えば０゜Ｃにおいて、そして好ましくは保護ガ
スのもとで、例えばアルゴン雰囲気下で行われる。この
ために、例えば１−クロロ一Ｎ，Ｎ．２−｝リメチルー
プロプ−１−エニルアミンによる弐（Ｖ）の出発物質中
の遊離力ルボキシル基のその場での活性化が必要である
。

方法Ｃ）における収率は理論量の約４０〜７０％である
。

反応条件下で安定なアミノ保護基Ｒ，の例は９ーフルオ
レニルーメトキシカルボニルである。反応条件下で安定
なカルボキシ保護基Ｒ，の例はベンジルである． 弐（１）の目的最終生成物の部分を構成しないカルボキ
シ保護基及び／又はアミノ保護基は、それ自体既知の方
法で、例えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコール分
解又は酸分解により、あるいは還元により、例えば水素
化又は化学還元により行われ、適当であれば段階的に又
は同時に行われ、酸素的方法を用いることも可能である
。

特に、ベンジル基Ｒ，は木炭上パラジウム触媒の存在下
で室温にて水素化により除去することができ、この場合
９−フルオレニルーメトキシカルボニルＲｓ及び保護基
Ｒ，は維持される。９−フルオレニルーメトキシカルボ
ニルＲ５は方法ａ）に記載したように除去することがで
きる。保護基の除去収率は理論量の約９０〜９９％であ
る。

式（１）の化合物は方法ａ）により、そして特にａ）に
より製造される。

追■皇操］ 塩形成基を有する式（１）の化合物の塩はそれ自体既知
の方法により製造することができる。すなわち、酸基を
有する式（Ｉ）の化合物の塩は適当な塩基との反応によ
り、例えば適当な金属化合物、例えば適当な有機カルボ
ン酸のアルカリ金属塩、例えばα一エチルカブロン酸の
ナトリウム塩、又は適当な無機アルカリ金属塩もしくは
アルカリ土類金属塩、特に、好ましくは揮発性の弱酸に
由来するそれ、例えば炭酸水素ナトリウム、又はアンモ
ニアもしくは適当な有機アミンとの塩であり、この場合
、化学量論的量又はわずかに過剰量の塩形成剤を用いる
のが好ましい。式（１）の化合物の酸付加塩は、常法に
従って、例えば酸で処理することにより又は適当な陰イ
オン交換試薬で処理することにより得られる。例えば遊
離力ルボキシル基及び遊離アミノ基を含有する式（Ｉ）
の化合物の内部塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を弱
塩基により等電点に中和することにより、又は液体イオ
ン交換剤による処理することにより生成せしめることが
できる。塩の形成は実質的に定量的に行われる。

塩は常法に従って実質上定量的に遊離化合物に転換する
ことができ、例えば金属塩及びアンモニウム塩は例えば
適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は例え
ば適当な塩基性剤で処理することにより遊離化合物に転
換することができる。

Ｒ２が水素である式（１）の化合物の反応性カルボン酸
誘導体は、反応性カルボン酸誘導体の詳細な特徴付けの
ためにすでに記載したようにして製造される。この目的
のため、例えばＲ１が適当なアミノ保護基でありそして
Ｒｔが水素である式（１）の化合物から出発することが
できる。反応性カルボン酸誘導体の収率は理論量の約８
５〜９８％である。

保護基の除去及び追加の工程を含めての前記の方法は特
にことわらない限り、それ自体既知の方法により、例え
ば、好ましくは不活性溶剤及び稀釈剤の存在下で、必要
により縮合剤又は触媒の存在下で、低温又は高温におい
て、例えば約−２０゜Ｃ〜約ｉｓｏ゜Ｃ１特にｏ　’ｃ
〜＋７０″Ｃ１好ましくは約＋１０’Ｃ〜約＋５０゜Ｃ
の温度において、主として室温で、適当な容器中でそし
て必要により不活性ガス、例えば窒素雰囲気下で行われ
る。

分子中に存在するすべての置換基を考慮して、所望によ
り、例えば容易に加水分解する基の存在下では、特に穏
和な反応条件、例えば短い反応時間、低濃度での穏和な
酸性剤及び塩基性剤、化学量論的量、適当な触媒、溶剤
、温度及び／又は圧力条件の選択が必要である。

本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られ
る化合物から出発して残りの工程を行い、あるいは工程
を任意の段階で停止せしめ、あるいは出発物質を反応条
件下で生成せしめ、又は反応性誘導体又は塩の形で使用
する態様をも含む。これは好ましくは特に好ましいとし
て前に記載した化合物を導く出発物質から出発するのが
特に好ましい。

本発明はまた、例えばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ合成のごと
き、特に固相でのペプチドの合成のための式（１）の化
合物の使用、特にＲ．がアミノ保護基、例えばペンジル
オキシカルボニル、アリルオキシ力ルボニル、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、又は特に９一フルオレニルーメ
トキシカルボニルであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ
３が４−モノメトキシトリチル、４．４′−ジメトキシ
トリチル、又は特にトリフェニルメチル（トリチル）で
ある式（１）の化合物の使用、及びこれらの化合物の反
応性カルボン酸誘導体の使用に関する。

本発明はまた、次の式（■）： ■ ０＝Ｃ−ＮＨ−Ｒ：＋ （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ，はトリフェニルメチ
ル、４−モノメトキシートリチル又は４，４′−ジメト
キシ一トリチルである） で表わされる二価基を少なくとも１個含存する物質、そ
の製造方法、及びペプチド合成のためのその使用に関す
る。これらの物質は主としてペプチド誘導体であり、例
えばペブチド合成における中間体として製造される。従
って、これらのペプチド誘導体は合成樹脂に結合するこ
とができる。

次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、これ
により本発明の範囲を限定するものではない。温度は゜
Ｃで示す。

蟇一号 Ｂｕｔ　＝ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｏｃ　＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＢｚｌ　＝ベ
ンジル Ｄｈｂｔ＝３　．　４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４
−オキソー１．２．３−ペンゾトリアジニノレ ＦＡＢ−ＭＳ−ファスト・アトム・ボンバードメント・
質量スペクトル Ｐｍｏｃ＝９−フルオレニルーメトキシ力ルボニルＨＰ
ＬＣ　＝高圧液体クロマトグラフィーｃｏｎｃ”濃厚 Ｐｆ９　＝ペンタフルオ口フェニル Ｐｍｃ　＝　２　．　２　，　５　，　７　．　８−ペ
ンタノチルークロマン−６−スルホニル ｍ．ｐ．　＝融点 Ｔｃｐ　−２　．　４　．　５−｝リクロロフェニルＴ
ＨＦ　＝テトラヒド口フラン Ｔｍｏｂ＝２．４，６　　ｈリメトキシーベンジルＴｒ
ｔ＝｝リチル（トリフェニルーメチル）Ｚ−ペンジルオ
キシカルボニル ス』１丸ＬＺ　−　Ａ　ｓ　ｎ　（　Ｔ　ｒ　ｔ　）　
−　０　８１３．３ｇ　　（５０ｍｍｏｌ）　　のＺ−
八ｓｎ−ＯＨ　　，２６　ｇ　　（１００ｍｍｏｌ）の
トリフエニルメタノール、１５Ｍの酢酸及び９．　５　
ｄ　（１００ｍｍｏｌ）の無水酢酸の混合物を５０゜Ｃ
にて１５分間撹拌する。０．２５ｄの濃硫酸の添加が５
分間後に透明な黄色溶液をもたらす。１．５時間後、こ
れを冷却し、そして１．５２の氷水にそそぐ。沈澱を濾
取し、水で十分に洗浄し、そして約５００一の酢酸エチ
ルに溶解する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧条件下で２
５０ｇに濃縮する。２５０ｍｌのヘキサンを添加するこ
とによりＺ−＾ｓｎ（Ｔｒｔ）−０１１が結晶化する。

融点１９５゜Ｃ−１９６゜Ｃ０尖施拠ｌＩＩ−Ａｓｎ（
Ｔｒｔ）−ＯＨ１２０１ｄのメタノール及び２０厩のＩ
Ｍ塩酸水溶液中１０．２　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）のＺ−
ＡｓｎＣＴｒｔ）−０Ｈの懸濁液を、木炭上１０％パラ
ジウム０．５ｇの存在下で室温にて大気圧下で水素化し
た。水素の取り込みが完了した後、触媒を濾去し、そし
てメタノールで十分に洗浄し、そして濾液を減圧濃縮し
て１００ｇの重量にした。２．　８　ｄのトリエチルア
ミン（２０ｍｍｏｌ）の添加の後さらに５０ｇに濃縮し
、そして結晶性沈澱を濾取し、そしてメタノールと水と
の１：１混合物で洗浄しそして次に水により塩素がなく
なるまで洗浄した。Ｈ−Ａｓｎ　（Ｔｒｔ）−０ｔｌは
０．　５モルの水を含有し、そして２２０’Ｃより高温
で徐々に分解する。

ｇ　　Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ２０Ｉｎ１の
テトラヒドロフラン、１０ｄの水及び１．４ｔｒｄｌ　
（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中３．８ｇ（１０
ｌｌｍｏｌ）のＨ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈの激しく撹
拌された溶液に、３．　４　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）の９
−フルオレニルメチルＮ−サクシンイミジルカルボ不一
トを加え、そして同時に１．　４　ｄのトリエチルアミ
ンをｐｌ｛が８，３〜８．７になるように添加する。２
０分間後、混合物を水浴及び酢酸エチル中で冷却し、そ
して２５成のＩＭ炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。

硫酸基がなくなるまで有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧下で約５０ｇに濃縮する。

ジイソプ口プルエーテルを徐々に添加することによりＦ
ｍｏｃ−Ａｓｎ　（Ｔｒｔ）−ＯＨを結晶化させること
ができる．融点２１０℃〜２１１　”Ｃ　（分解）。

ｍ　　　ＦＩＩＯＣ−八ｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ３０ｍの
酢酸及び１．９　ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の無水酢酸中３
．　５４　ｇ　（　１０ｍｍｏ　１）のＦｍｏｃ−Ａｓ
ｎ−ＯＨ及び５．２ｇ（２０ｍ＋＋＋ｏｌ）のトリフエ
ニルメタノールの懸濁液を５０″Ｃにて１５分間撹拌し
、そして次に５−の酢酸中０．０５ｄの濃硫酸の溶液を
加えた。５０゜Ｃにて約１時間の後溶液が生成し、そし
て１．５時間後沈澱が生成し始めた。３時間後、この懸
濁液に２００−の氷冷水を氷冷しながら徐々に加え、混
合物を短時間撹拌し、そして沈澱を濾取しそして水で十
分に洗浄した。湿った物質を酢酸エチルに溶解し、そし
て有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成
物が結晶化を始める前に溶液を１．２一ジクロ口エタン
で稀釈し、再び濃縮し、そして５０ｇのシリカゲルを通
して濾過した。過剰のトリフエニルメタノールを２００
ｄの１　．　２−シクロ口エタンで溶出し、そして次に
Ｆｎ＋ｏｃ−Ａｓｎ　（Ｔｒｔ）　−ＯＨを５００ｄず
つの９８：２及び９６：４の１．２−ジクロ口エタン／
メタノール混合物で溶出した。蒸発乾固後の残渣を１０
１ｄのテトラヒド口フランに溶解し、３０戚の酢酸エチ
ルを加え、溶液を２０ｇに濃縮し、そしてジイソプ口ピ
ルエーテルを加えて結晶化した。こうして得られるＦｍ
ｏｃ−八ｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨの融点は２１０゜Ｃ〜２
１１゜Ｃ（分解）である。

夫施開ｉ　シ匹口知正１α』旦 メタノールと水の９：ｌ混合物１０ｄ中０．６９ｇのＦ
ｍｏｃ−八ｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｂｚｌの溶液を、木炭上
１０％パラジウム触媒０．０７ｇの存在下で室温にて常
圧下で、出発物質が薄層クロマトグラム（溶剤：トルエ
ン／アセトン１：１混合物）中でもはや見えなくなるま
で水素化した。濾過によって触媒を除去した後の濾液を
蒸発せしめ、そして残渣を１．２−ジクロ口エタン／メ
タノール９６：４混合物に溶解し、そして小シリカゲル
を通して濾過した。濾液を蒸発させてＦｍｏｃ−Ａｓｎ
　（Ｔｒｔ）−ＯＨを得た。融点２１０゜Ｃ〜２１１゜
Ｃ（分解）。

出発物質は次の様にして得ることができる。

段旧ｌ上 １．１２ｇのＨ−Ａｓｐ−ＯＢｚｌ　（　５　ｍｍｏｌ
）及び１．０５ｇの炭酸水素ナトリウムをジオキサン／
水９：１混合物２５ｄに懸濁し、１．８５ｇの固体９−
フルオレニルメチルＮ−サクシンイミジルカルボネート
を加え、そしてこの混合物を室温にて１５時間撹拌する
。溶液を濃縮し、そして次に酢酸エチルで稀釈し、有機
相を０．５Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮した．石油
エーテルを添加した後Ｐｎ＋ｏｃ−Ａｓｐ−ＯＢｚｌが
結晶化した。

段囲ｉ主 ０．　８　７の１−クロロ一Ｎ，Ｎ，２−ジメチループ
ロプー１−エニルアミン（Ａ．Ｄｅｖｏｓら、Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．Ｖｏ１　１
９７９、１１８０真）を、２０ｄの１，２−ジクロロエ
タン中２．０９ｇのＦｍｏｃ−ＡｓｐＯＢｚｌの撹拌さ
れた溶液にアルゴン雰囲気下で加える。ＩＯ分間の後、
４ｄの１．２−ジクロ口エタン中１．２ｇのトリチルア
ミンの溶液を加え、そして次にこの混合物を２時間撹拌
し、酢酸エチルで稀釈し、そして水で洗浄した。有機相
を乾燥しそして蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解
し、そして２５０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ処
理した。Ｐｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｂｚｌを含有
する両分を一緒にし、そして蒸発せしめ、生成物が非品
質泡状物として得られた。

実益貫炙Ｚ　−　Ｇ　ｌ　ｎ　（　Ｔ　ｒ　ｔ　）　−
　０　Ｈ１．　１　ｄの無水酢酸（１２ｍｍｏｌ）を、
３０−の酢酸中２．　８　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）のＺ−
Ｇｌｎ−ＯＨ及び５．　２　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）のト
リフェニルメタノールの混合物に加え、そしてこの混合
物を５０゜Ｃにて１５分間撹拌した。次に０．０５ｄ　
（約１　ａ＋ｓ＋ｏｌ）の濃硫酸を加え、数分間後に透
明な黄色溶液が生じた。２時間後、溶液を、撹拌及び氷
冷しなから５００／ｄの水に滴加し、そして沈澱を濾取
しそして水で十分に洗浄した。湿った物質を酢酸エチル
に溶解し、水相を分離し、そして有機相を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして減圧下で２０ｇに濃縮した。ヘキサンを少しずつ
添加することによりＺ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈが結晶
化した。融点１６１゜Ｃ〜１６２゜Ｃ． 実施ｆｌｕ　　Ｈ−吐眩ｒｒｔＬ町 メタノール／水９：１混合物１８０滅及び２０ｄのＩＮ
塩酸水溶液中１０．４　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）のＺ−Ｇ
ｌｎ（Ｔｒｔ）ＯＨの懸濁液を、室温にて常圧下で、木
炭上６０％パラジウム触媒０．５ｇの存在下で水素化し
、水素の取り込みが完了した後出発物質が溶解した。触
媒を濾取し、そしてメタノールで洗浄し、濾液を２００
ｇに濃縮し、そして６０’Ｃにて２．　８　ｔｔｄｌ　
（２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、この後す
ぐに生成物は結晶化し始めた。混合物を１００ｇに濃縮
し、そしてある時間にわたり約４℃に保持し、そして結
晶を濾取し、そして塩素がな《なるまでメタノールと水
との混合物で洗浄した．こうして得られるＨ−Ｇｉｎ（
Ｔｒｔ）−０Ｈは０．　５モルの水を含有し、ソシテ融
点は２３３゜Ｃ（分解）である。

ノＬ加ｄ列」し　Ｆｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈ２
０ｄのテトラヒド口フラン及び１０戚のＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液中４　ｇ　（１０ｎ＋ｍｏｌ）のＨＧ１ｎ
　（Ｔｒｔ）　−〇Ｈの半永和物の激しく撹拌された溶
液に、３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の９−フルオレニルメ
チルＮ−サクシンイミジルカーボネートを添加し、そし
て同時に１．４一のトリエチルアミンを滴加してｐＨを
約８．５とした。２０分間後、この混合物を水浴中で冷
却し、酢酸エチル層で覆い、そして２５ｄのＩＭ硫酸水
素ナトリウム水溶液によりｐＨ２〜２．５に酸性化した
。

有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして減圧下で３０ｇに濃縮した。

３５−のジイソブ口ピルエーテルを少しずつ添加するこ
とにより生成物の結晶化を誘導した。長時間冷却した後
、結晶物質を濾取し、そして酢酸エチル／ジイソブ口ビ
ルエーテル１：４混合物中で１回そしてジイソブ口ビル
エーテルで３回洗浄した．高真空下６０゜Ｃにて長時間
乾燥した後でさえＦｍｏｃ−Ｇｌｎ　（Ｔｒｔ）−ＯＨ
はなお０．　５モルのジイソプ口ピルエーテルを含有し
ている。融点１２５’Ｃより高い（ジイソプ口ピルエー
テルを喪失しながら徐々に融解する）。

大履拠天Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈ３００ｄ　
（２０ｍｍｏ１）の酢酸中７．４ｇのＦｍｏｃ−Ｇｉｎ
−Ｏｌ１及び１０．４　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）のトリフ
エニルメタノールの混合物を１００゜ＣにてｌＯ分間撹
拌した。０．　１　ｄの濃硫酸を添加した後、１００゜
Ｃにてさらに１５分間撹拌して透明な黄色溶液を得た。

これを６０″Ｃにて減圧下で蒸発せしめ、そして次に残
渣を減圧下で１０分間乾燥させた。固体残渣を６０一の
酢酸に６０゛Ｃにて溶解し、６０゜Ｃに２０分間保持し
、次に２ｄ（２０ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加え、そして
６０゜Ｃにて１時間後、この混合物を減圧下で蒸発させ
た。油状残渣を６０″ＣにてｌＯ分間乾燥させ、次に１
００一の酢酸に溶解し、そして５００ＩＲｆｌの氷冷水
に滴加した。沈澱を濾取し、水で十分に洗浄し、そして
酢酸エチル中に溶解し、水相を分離し、そして有機相を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして次に蒸発乾燥し、そして残
渣を５０ｄの１，２−ジクロ口エタンに溶解し、そして
１００　ｇのシリカゲルに適用し、そして１．２−ジク
ロ口エタン、及び２％そして次に４％のメタノールを含
有する１．２−ジクロ口エタンにより溶出した。Ｆｍｏ
ｃ−Ｇｉｎ　（Ｔｒｔ）−ＯＨを含有する両分を減圧下
で蒸発せしめ、そして生成物を酢酸エチルとジイソプ口
ピルエーテルとの混合物から結晶化する。融点１２５゜
Ｃより高い。

尖詣班則エＨ−Ｇｉｎ−Ｇｉｎ−Ｇｉｎ−Ｇｉｎ−Ｇｌ
ｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＧｌＯＨ ペプチドをＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ固相合成により２回、
１つの合成ではＦｍｏｃ−Ｇｆｎ−ＯＨを用い、他方で
はＦｍｏｃＧｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｏｆｆを用いて調製した
。

Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（スイス、Ｌａｕｆｅｌｆ　ｉ
ｎｇｅｎ）から供給された１ｇのいわゆるＦｍｏｃ−Ｇ
ｌｙ−ｐ−ペンジルオキシベンジルエステルーボリスチ
レン樹脂（１％架橋）〔アミノ基が９−フルオレニルー
メトキシ力ルボニル（Ｆｍｏｃ）により保護されている
グリシンのカルボキシル基が４−メトキシーベンジルア
ルコールによりエステル化されており、メトキシ基の炭
素原子がボリスチレン樹脂の芳香族環に連結されており
、該樹脂ジビニルベンゼンにより１％架橋されておりそ
して同時に支持体材料として役立つ〕から出発してＭｅ
ｒｒｉｆｉｅｌｄ合成によりペプチド分子を組立てた。

アミノ保護基（本件の場合Ｆｍｏｃ基）の除去とＮ−Ｆ
ｍｏｃ保護されたアミノ酸化合物のカップリングを交互
に行うのに適した自動ペプチド合成装置を用いた。第一
段階において、Ｆｍｏｃｃ＋ｙ−ｐ−ペンジルオキシベ
ンジルエステルーボリスチレン樹脂中のＦｍｏｃ保護基
を除去し、そしてこうして得られたＨ−Ｇｌｙ−ｐ−ペ
ンジルオキシベンジルエステルーボリスチレン樹脂にＦ
ｎ＋ｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨをカップリングさせ、そして次
に更なるＮ−Ｆｓ＋ｏｃ−アミノ酸を段階的にカップリ
ングさせ、順々に、ＦｍｏｃＳｅｒ　（Ｂｕ　ｔ）−０
１｛そして次にＦｍｏｃ−Ｇｉｎ−Ｏｆ｛，　Ｆｍｏｃ
−Ｇｌｎ−ＯＨ＋　Ｆａ＋ｏｃ−Ｇｉｎ−０）Ｉ＋　Ｆ
ｍｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ　ａｎｄ　Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ−Ｏ
ｆｆ、又はＦｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈ，　Ｆｗ
ｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈ，　ＦｍｏｃＧｉｎ（Ｔ
ｒｔ）−０Ｈ，　Ｆｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０８及
びＦｍｏｃ−Ｇｌｎ　（Ｔｒｔ）−Ｏｉｌを各場合に得
られたペプチド／樹脂中間体にカップリングさせる。個
々の段階は次のスキームに従って、各場合に約１０ｄの
洗浄液を用い、個々の操作は特にことわらない限り室温
において行い、そして各場合において反応混合物は規則
的に振とうした。

１ｇの前記のＦｍｏｃ−Ｇｌｙ／樹脂出発材料から出発
して、次の工程段階を行い各回に各段階を反復した。

１．　イソブロパノールにより０．８分間１回洗浄；２
．減圧下で脱気した（ジメチルアミン不含有）ジメチル
アセタミドにより０．　５分間ずつ３回洗浄；３６　　
ピペリジンとジメチルアセタミドとのｌ：４混合物によ
り１．７分間ずつ５回処理（Ｆｍｏｃ保護基の除去）； ４．　イソプロパノールにより０．８分間１回洗浄；５
．減圧下で脱気した（ジメチルアミン不含有）ジメチル
アセタミドで０．５分間ずつ５回洗浄；６，　イソブロ
パノールにより０．８分間１回洗浄；７．　ピペリジン
とジメチルアセタミドとの１＝４混合物で１．７分間ず
つ３回処理（Ｆｍｏｃ保護基の完全な除去のため）； ８．減圧下で脱気した（ジメチルアミン不含有）ジメチ
ルアセタミドで０．５分間ずつ２回洗浄；９．　イソプ
ロパノールで０．８分間１回洗浄；１０．　：＄ｉ圧下
で脱気した（ジメチルアミン不含有）ジメチルアセタミ
ドで０．５分間ずつ６回洗浄；１１．インテリム中にす
でに作られたカップリング剤の添加。インテリムは次の
様にして得られる：１．４　ｍｍｏｌの特定のＦｍｏｃ
−Ｌ−アミノ酸、ｌ，　４　■ｏｌの１−ヒドロキシー
ＩＨ−ペンゾトリアゾール及び１．５５ｎｕｓｏｌのジ
イソプロビルカルボジイミドの４一のジメチルアセタミ
ド（ジメチルアミン不含有）中の混合物を室温に約３０
分間置き、そして使用する。カップリング反応自体は室
温にて約６０分間を要する。

１２．無水酢酸、ビリジン及びジメチルアセタミド（ジ
メチルアミン不含有）の１１：８混合物により５分間１
回アセチル化； １３．減圧下で脱気した（ジメチルアミン不含有）ジメ
チルアセタミドで０．　５分間ずつ３回洗浄；１４．イ
ソブロパノールで０．８分間１回洗浄；及び １５．減圧下で脱気した（ジメチルアミン不含有）ジメ
チルアセタミドで０．　５分間２回洗浄。

最終アミノ酸がカップリングした後、上記処理段階１〜
１０をＦｍｏｃ基の除去の目的でもう一度行う。

Ｆｎ＋ｏｃ−Ｇｌｎ−Ｏｔｌ又はＦｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔ
ｒｔ）−０８による最後の５カップリング段階の各々の
収率を、Ｆｍｏｃｉの各除去に伴う副産物として生成す
る１−（９−フルオレニル）一ピペリジンにより決定し
た。この目的のため、段階３〜１０からの濾液を一緒に
したものの各々を一定体積に稀釈し、そしてＵＶ光度法
（λｗａｘ　＝２９９．８　ｍｍ、ｅ　＝７，８００）
により評価した。Ｆｍｏｃ−Ｇｉｎ−ＯＨを用いる一連
の収量は９９％、９７％、９８％、４９％及び７２％で
あり、そしてＦｆｆｌｏｃＧｌｎ（Ｔｒｔ）−０８を用
いた場合のそれは１００％、１００％、９９％、９９％
及び１００％であった。

トリフルオ口酢酸／水／１，２−エタンジチオール（９
０：５：５）混合物約１０一により８分間処理すること
により、樹脂からペプチドを除去し、反応混合物を濾過
し、濾液を減圧濃縮し、そしてジイソブ口ピルエーテル
／ヘキサンのｌ：１混合物によりベプチドを沈澱せしめ
そして乾燥した。

トリフルオ口酢酸／水／１，２−エタンジチオールによ
る上記の処理自体がトリチル基（存在する場合）及びｔ
ｅｒ　ｔ−プチル基の部分的除去をもたらす。この除去
は、トリフルオロ酢酸／水／１，２一エタンジオール（
９０：５：５）中でベプチドの沈澱を３０゜Ｃにて３０
分間加熱することにより完了した。トリチル保護基を用
いての又は用いない合成からの得られた粗生成物ＨＰＬ
Ｃ　（カラム：　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ５Ｃ１８．　２５
０Ｘ　４．　６　ｍｍ　；移動相：Ａ一水中０．　１％
トリフルオロ酢酸．Ｂ＝アセトニトリル中０．　１％ト
リフルオロ酢酸。勾配：Ｏ→４０％Ｂ／３０分間；流速
１ｄ／分；検出：　　２１５ｍｌ）により調べた。

目的の標記化合物は１７．９８分間の保持時間を有して
いた。グルタミン残基のトリチル保護を用いる合成から
の粗生成物のＨＰＬＣプロフィールは、標記生成物（９
２％）のほかに１８．６５分の保持時間にシグナル（８
％）を示した。グルタミン残基のトリチル保護を用いな
い合成からの粗生成物のＨＰＬＣプロフィールは標記生
成物（わずか３０％）のほかに１８．３８分の保持時間
を有するシグナル（７０％）を示した。

標記ベブチドを実施例１０に記載した合成のスキームに
より２回調製した。まず、保護されていないＦｍｏｃ−
Ａｓｎ−０｝！及びＰｍｏｃ−Ｇｉｎ−Ｏｔｌを用い、
そして第二にＰｍ６ｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−０１１及び
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−０８を用いた，　Ｆｍｏ
ｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）一樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ
）から出発して次のアミノ酸を逐状縮合させた：Ｆｍｏ
ｃ−ＡｒｇＣＰｔｓｃ＞．　Ｆｒａｏｃ−Ｇ１ｙ，　Ｆ
ｍｏｃ−Ｇｌｎ　ｏｒ　ＦｍｏｃＧｉｎ（Ｔｒｔ）．　
Ｆｍｏｃ４１ｅ，　Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ又はＦｍｏｃ−Ａ
ｓｎ（Ｔｒｔ）＋Ｆｍｏｃ−Ｇｉｎ　ｏｒ　Ｆｍｏｃ−
Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）．　Ｆｍｏｃ−ｖａｌ，　Ｆｗｏｃ−
１１ｅ．Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ，　　Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂ
ｕｔ）＋　　Ｆｍｏｃ−八ｓｎ　　ｏｒ　　Ｆｎ＋ｏｃ
Ａｓｎ（Ｔｒｔ），　Ｆｍｏｃ−Ｇｉｎ又はＦｍｏｃ−
Ｇｉｎ（Ｔｒｔ），　ＦｍｏｃＳｅｒ（Ｂｕｔ），　Ｐ
ｍｏｃ−Ｖａｌ，　Ｆｍｏｃ−Ｇ１ｎｏｒ　Ｆｎ＋ｏｃ
−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）＋Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ　ｏｒ　Ｆｍｏ
ｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ），　　Ｐｍｏｃ−Ｓｅｔ（Ｂｕｔ
）＋Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）及びＦｍｏｃ−＾ｒｇ
　（Ｐｍｃ）。

トリフルオ口酢酸／水／１，２−エタンジチオール（９
０：５：５）により８分間Ｎ一末端Ｆｍｏｃ基の除去の
後樹脂からペプチドを除去し、そして次にトリフルオロ
酢酸／水／ｌ，２−エタンジチオール／４−メチルメル
カプトフェノール（９０：５：３：２）により３０“Ｃ
にて９０分間残りの保護基を除去した。合成ａ（トリチ
ル保護を用いる）からの粗生成物はＦＡＢ−ＭＳにおい
て２４１４．１　（計算分子量２４１３．７）に（Ｍ＋
Ｈ）’　シグナルをもたらした。

両合成（ａ：Ａｓｎ及びＧｉｎのためにトリチル保護を
用いる；　ｂ　：　Ａｓｎ及びＧｉｎのためにトリチル
保護を用いない）からの粗生成物のＩＩＰＬｃプロフィ
ール（カラム：　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　７Ｃ１８　，　
　１２５Ｘ　４．　６　ｍ；移動相：Ａ＝水中０．１％
トリフルオロ酢酸：Ｂ−アセトニトリル中０．　１％ト
リフルオロ酢酸。勾配：Ｏ→９０％Ｂ　／３０分間ｉ１
．Ｍ／分。検出：　　２１５ｍｍ）を第１図に示す。こ
の図中、横軸に保持時間Ｃ分）を示す。

３．３５ａｉｔ　（２３．４ａｅｍｏｌ）の２．６−ジ
クロローヘンゾイルクロリド（Ｐｌｕｋａ）を４回に分
けて５時間以内に、６０Ｍ１のジメチルアセタミド中ｔ
ｏｇのいわゆる４−ペンジルオキシベンジルアルコール
ーポリスチレン（０．７８ａ＋ｍｏｌ　ＯＨ／　ｇ　；
ジビニルベンゼンにより１％架橋；ポリスチレンのフェ
ニル基は４位において４−ヒドロキシメチルフェニルオ
キシメチルにより置換されている；　Ｎｏｖａｂｉｏｃ
ｈｅ園）、９．　３　ｇ　（１５．６ｍｍｏｌ）のＦｍ
ｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈ及び３．１ｄ　（３８．
５ｍｍｏｌ）のピリジンの懸濁液に添加し、そしてこの
混合物を２４時間撹拌した．樹脂を濾取し、そしてメタ
ノール及び１．２−ジクロ口エタンにより非常に十分に
洗浄した．樹脂への負荷は０．４８ｇａｏｌ／ｇであっ
た（測光法によるＦ閣ｏｃの測定）．残留ＯＨＭを無水
酢酸／ピリジン／ジメチルアセタミドｉ：ｔ：ｓにより
アセチル化した後にペプチド合成を開始した．類似の方
法で（Ｆａ＋ｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈの代りにＦ
ｍｏｃ−＾ｓｎ　（Ｔｍｏｂ）−ＯＨを用いて）Ｆ＋ａ
ｏｃ−Ａｓｎ　（Ｔｍｏｂ）一樹脂を調製した．後者は
０．４４ｍｓ＋ｏｌ／　ｇの負荷を有していた。０．５
ｇのＦｍｏｃ−八ｓｎ（↑ｒｔ）一樹脂（０．２４ｍｍ
ｏｌのＡｓｎ）及び０．５ｇのＦｍｏｃＡｓｎ　（Ｔｍ
ｏｂ）一樹脂（　０．　２２ｍｍｏ　ＩのＡｓｎ）を、
実施例１０に記載した合成法により次のアミノ酸１　：
　Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ，Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）又は
Ｆｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｍｏｂ）．　Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（
Ｂｕｔ），Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ），　Ｆｍｏｃ−
Ｐｒｏ，　Ｆｍｏｃ−八ｓｎ（Ｔｒｔ）又はＦ＋ｏｃ−
Ａｓｎ（Ｔｍｏｂ），　Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ），
　Ｆｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）ｏｒ　Ｆａ＋ｏｃ−Ｇｉ
ｎ（Ｔｍｏｂ）　、及びＦｍｏｃ−　Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
を用いて逐次カップリングさせた。

生ずるペプチド樹脂をトリフルオロ酢酸／ジメチルスル
フィド／１，２−エタンジチオール（７７：２０：３）
と共に１５分間振とうしてペプチドを樹脂から切り離し
た。次に、残った保護基をトリフルオロ酢酸／水／１，
２−エタンジチオール（９０：５：５）により室温にて
４０分間除去した。

一方においてＡｓｎ及びＧｌｎ上のトリチル保護を用い
た合成から生じた粗生成物（粗生成物Ａ）、並びに他方
においてＡｓｎ及びＧｉｎ上のＴｍｏｂ保護を用いた合
成から生じた粗生成物（粗生成物Ｂ）をＨＰＬＣ　（カ
ラム：　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　５Ｃ１８　．　　２５０
Ｘ　４．　６　ｍｍ　；移動相：八一水中０．１％トリ
フルオ口酢酸．Ｂ＝アセトニトリル中０．　１％トリフ
ルオロ酢酸。勾配０→９０％Ｂ／３０分間ｉ１ｄ／分。

検出：　　２１５ｍｍ）により調べた。目的とする標記
生成物は２９。８分間の保持時間を有していた。トリチ
ル保護を用いる合成からの粗生成物（粗生成物Ａ）の肝
ＬＣプロフィールは、標記生成物〔９５％；　ＦＡＢ−
ＭＳにおける（Ｍ　十Ｈ　）　”　＝１５６５．４　（
計算分子ｌ　：　１５６４．７）のほかに、３０．９分
間の保持時間における、ＯＨ）−Ａｓｎ−ＯＨ のシグナルを示した。

ＨＰＬＣプロフィールは、 のシグナルのほかに、 る、 ＯＣＨ３）−Ａｓｎ−ＯＨ 粗生成物Ｂ　（Ｔｍｏｂ保護）の 標記化合物（わずか約８％） ３３．７分間の保持時間におけ のシグナノレ（ＦＡＢ−ＭＳにおける（Ｍ＋Ｈ）”　＝
１７４５．６　．計算分子量１７４４．９）及び他の非
常に小さい複数のシグナルを示した。

夫４　　Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｔｃ１０戚の
テトラヒド口フラン中１−　５　ｇ　（　２．５１ｍｍ
ｏｌ）のＦｍｏｃ−八ｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ及び０．５
４ｇ　（２．７５ｍｍｏｌ）の２，４．５−トリクロロ
ーフェノールの溶液を０゜Ｃに冷却した。０．　５７　
ｇ　（　２．　７５ｍｍｏ　ｌ）の固体ジシクロへキシ
ル力ルポジイミドを添加し、そしてこの混合物を０゜Ｃ
にて３０分間、室温にて２時間、そして再び０゜Ｃにて
３０分間撹拌し、そして次に生じたジシクロヘキシル尿
素を濾去した。６０ｄのへキサンを加えることにより濾
液からＦｍｏｃ−八ｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｔｃｐが結晶化
した。融点１３３゜ｃ〜１３５℃；（（’ｒ）ｏ°＝＋
５１．１’　（ＴＨＦ）。

ｚ施炭旦エＦｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０Ｔｃ１０　
ｇ　（１５．　１ｍａｏｌ）のＦ＋ｗｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔ
ｒｔ）−０８−０．　５ジイソプロビルエーテル及び３
．２６ｇ　（１６．６ｍｍｏｌ）の２．４．５−｝リク
ロローフェノールを１００ｄのテトラヒド口フランに溶
解し、そしてＯ′ｃに冷却した。３．４１　ｇ　（　１
６．６ｍｍｏｌ）の固体ジシクロへキシル力ルポジイミ
ドを添加した後、０゜Ｃにて１時間、室温にて２時間、
そして再びＯ℃にて３０分間撹拌した。結晶化したジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、７５０ｄの石油エーテルを
添加することによりＦｍｏｃＧｉｎ（Ｔｒｔ）−０↑ｃ
ｐを濾液からゲルとして沈澱せしめ、そして濾取し、乾
燥し、そして塩化メチレン／ヘキサンから結晶化した。

融点１６６゜Ｃ；　〔α〕６°＝−１６．１’　（Ｔ｝
ＩＦ）。

夫旌桝垣＝Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ　Ｔｒｔ）−０Ｐｆ１−　
５　ｇ　　（　２．５１ｍｍｏｌ）　　のＦｍｏｃ−Ａ
ｓｎ（Ｔｒｔ）−０１１を１５ｄのテトラヒド口フラン
に溶解した。０．５１ｇ　（２．７６ｍ＋ｎｏｌ）のペ
ンタフルオローフェノールを添加し、この溶液を０゜Ｃ
に冷却し、そして次に０．５７ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）
の固体ジシクロへキシル力ルポジイミドを添加した。こ
れを０゜Ｃにて３０分間、室温にて２時間、そして再び
０゛Ｃにて３０分間撹拌した。

結晶化したジシクロヘキシル尿素を濾去し、そして濾液
を蒸発乾燥し、そして４０ｍ１のジイソプ口ピルエーテ
ルと共にすりつぶした。粉末状残渣を濾取し、乾燥し、
そして塩化メチレン／石油エーテルから再結晶化し、Ｆ
ｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｐｆｐを得た。

融点１５４−１５６゜Ｃ；　〔α〕６°＝　−　７．　
８゜（ＴＨＦ）　．ス財ｌ性秒ユＦｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔ
ｒｔ）−０Ｐｆ１．　５　ｇ　（　２．２７ｖｗｏｌ）
のＦｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０８　・０．　５ジイ
ソプ口ビルエーテル及びＯ−　４６　ｇ　（　２．　５
　ｍｍｏｌ）のペンタフルオローフェノールヲ３５１ｎ
１の酢酸エチルに溶解し、０゜Ｃに冷却し、そして撹拌
しながら０．５２　ｇ　（　２．　５　１ＩＩａ＋ｏｌ
）のジシクロへキシル力ルポジイミドを加えた。この混
合物を０゜Ｃにて１時間及び室温にて３時間撹拌し、そ
して不溶物を濾去し、そしてテトラヒド口フランにより
洗浄した。濾液を蒸発乾燥し、そして残渣を３０ｒｄの
テトラヒド口フランに溶解した。撹拌しながら石油エー
テルを徐々に添加してＦｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０
Ｐｆｐを結晶化させた。融点１８５゜Ｃ〜１８７゜Ｃ；
　〔α〕デー−１６．４゜（ＴＨＦ）。

！ＩＬ！ニ７．　　　　Ｆｍｏｃ−八ｓｎ（Ｔｒｔ）−
０Ｄｈｂｔ１．　５　ｇ　（　２．５１ｍｍｏｌ）　の
Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ　（Ｔｒｔ）−ＯＨを１０一のテトラ
ヒド口フランに溶解し、そして５　ｍｆｌのジメチルホ
ルムアミド中０．４５ｇ　（　２．７６１Ｉ＋ｍｏｌ）
の３、４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソー１
，２．３−ペンゾトリアジンの溶液と混合した。この混
合物をｏ　’ｃに冷却し、そして０．５７ｇ　（２．７
６ｍｍｏｌ）の固体ジシクロへキシルカルボジイミドを
添加し、そしてこの混合物を０゜Ｃにて１時間、室温に
て３時間、そして再びＯ℃にて１時間撹拌した。分離し
たジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を蒸発乾固し、
そして残渣を３０ｄのジイソプ口ピルエーテルと共にす
りつぶし、濾取し、そして乾燥した。粗生成物を塩化メ
チレン／ヘキサンからの沈澱により精製した。Ｆｍｏｃ
−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−０Ｄｈｂｔを非晶ｆｔｊｌ末とし
て得た。融点約１４０℃；〔α〕炉＝−４０．８’　（
ＴＨＦ）。

スＪ１殊ｌエＦｍｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０Ｄｈｂｔ
１　ｇ　（　１．５１ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｇｉｎ（
Ｔｒｔ）−０Ｈ　・０．　５ジイソプロビルエーテルを
１０ｄの酢酸エチルに溶解した．　０．２７ｇ　（　１
．６６ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−４−オキソー１．２．３−ペンゾトリアジンを微粉末
の形で加え、この懸濁液をＯ℃に冷却した後、０．３４
ｇ　（　１．６６ｍｍｏｌ）の固体ジシクロへキシル力
ルポジイミドさらに加えた。０゜Ｃにて１時間撹拌した
後、さらに１０ｍｌの酢酸エチルを加え、この混合物を
室温にて３時間撹拌し、そしてジシクロへキシル尿素を
濾去しそして酢酸エチルで洗浄した。濾液を約１０ｄに
濃縮し、そして５０Ｉｎｌの石油エーテルを加えること
により濃縮液からＦａ＋ｏｃ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０Ｄ
ｈｂｔを結晶化させた。融点約１３０〜１３３゜Ｃ；〔
α〕６°＝−５３．７゜（ＴＨＦ）。

裏巖±且エＨ−Ａｓｎ　（Ｔｒｔ）　−ＯＢ　　・０．
　５　｝１ｚＯ２０ｇ　（０．１５１５ｍｏｌｅ）のＨ
−Ａｓｎ−ＯＨ及び７８．８ｇ（０．３０３ｍｏｌｅ）
のＴｒｔ−ＯＨを４５５ｄの酢酸に懸濁した。

９．２８ｌ！Ｉ１（０．１７４ｍｏｌｅ）の濃ＨｚＳＯ
ａを加え、次に２８．６１ＲＩ．（０．３０３ｍｏｌｅ
）の無水酢酸を加え、そしてこの混合物を６０゜Ｃにて
７５分間撹拌した。約４０〜５０分間の後、すべてが溶
解した。９１０滅の氷冷水に徐々に導入することにより
反応生成物を沈澱させた。次に、８５０−のＩＯＮ　Ｎ
ａＯＨによりｐＨを約６に調整した。

０℃にて約１時間撹拌し、次に濾過し、水で敗回洗浄し
、そして次に、濾液がもはやＴｒｔ−ＯＨを含有しなく
なるまでトルエンで洗浄した。生ずる標記生成物は２２
０’Ｃより高温で徐々に分解した。

実遊雌ｌＬｕＬＢ　ｏ　ｃ　−　Ａ　ｓ　ｎ　（　Ｔ　
ｒ　ｔ　）　−　０　ＩＩ３．８３ｇ　（１０ｍｍｏｌ
）の■−八ｓｎ　（Ｔｒｔ）−Ｏｆ｛及び１．　３７　
ｍ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを３８一の９０
％濃度のテ１・ラヒドロフランに溶解した。２．２ｄ（
１０ｍｍｏｌ）のジーＬｅｒｔブチルジカーボネートを
添加し、次に１．３１ｄのトリエチルアミンを加えた。

反応を２．５時間室温にて行い、そして次にこの混合物
を２５０ｍｌの酢酸エチル及び１２５ＩＩＩ１のＩ　Ｍ
　ＫＨＳＯ４水溶液により抽出した。有機相を中性にな
るまで沈澱し、Ｎａ．ＳＯ．により乾燥し、そして蒸発
乾固した。

この過渣をメタノール／酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化した。融点２０１’Ｃ〜２０３゜Ｃ；　〔α〕６°一
−１７．７±’　（ＴＨＦ）。

大旌拠■２ＢｏＣ−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ３．９８ｇ
　（１抛ｍｏｌ）のｌ−１−Ｇｉｎ（Ｔｒｔ）−０Ｈ　
　・０．　５　ＨｚＯ及び１．３８１ｎ１（１０ｍｍｏ
＋）のトリエチルアミンを６０ｍ２の９０％濃度のテト
ラヒド口フランに懸濁し、次に２．２８ｍ　（１０．２
ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）　ｚＯ及びさらに１．３８ｄの
トリエチルアミンを加え、そしてこの混合物を室温にて
２時間撹拌する。約３０分間後に透明な溶液が生成する
．次に実施例２０に記載したのと同様にし、但し残渣を
メタノール／ＣＨｚＣｅｚ／石油エーテルから結晶化せ
しめる。融点約１１２゜Ｃ；〔α〕６°＝−２±１　（
ＴＨＦ）。

【図面の簡単な説明】

第１図において、（ａ）はトリチル保護されたＡｓｎ及
びＧｌｎを用いて固和合成したべブチドのＨＰＬＣの溶
出の様子を示し、（ｂ）はトリチル保護されていないＡ
ｓｎ及びＧｉｎを用いて固和合成したべブチドのＨＰＬ
Ｃの溶出の様子を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ＿１は水素又はアミノ
   保護基であり、Ｒ＿２は水素又はカルボキシ保護基であ
   り、そしてＲ＿３はトリフェニルメチル、４−モノメト
   キシ−トリチル又は４，４′−ジメトキシ−トリチルで
   ある） で表わされる化合物、塩形成基を有する該化合物の塩、
   並びにＲ＿２が水素である式（ I ）の前記化合物の反
   応性カルボン酸誘導体。 ２、Ｒ＿１がアミノ保護基であり、Ｒ＿２が水素であり
   、そしてＲ＿３がトリフェニルメチル、４−モノメトキ
   シ−トリチル又は４，４′−ジメトキシ−トリチルであ
   る式（ I ）の請求項１に記載の化合物、又はその金属
   塩もしくはアンモニウム塩。 ３、Ｒ＿１がベンジルオキシカルボニル、９−フルオレ
   ニル−メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又
   はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ＿２が水素
   であり、そしてＲ＿３がトリフェニルメチルである式（
   I ）の請求項１に記載の化合物、又はその金属塩もし
   くはアンモニウム塩。 ４、Ｒ＿１が９−フルオレニル−メトキシカルボニルで
   ある式（ I ）の請求項１〜３のいずれか１項に記載の
   化合物、又はＲ＿２が水素である該化合物の金属塩もし
   くはアンモニウム塩。 ５、ベンジルオキシカルボニル−Ａｓｎ（トリフェニル
   メチル）−ＯＨである請求項１に記載の化合物、又はそ
   の金属塩もしくはアンモニウム塩。 ６、９−フルオレニル−メトキシカルボニル−Ａｓｎ（
   トリフェニルメチル）−ＯＨである請求項１に記載の化
   合物、又はその金属塩もしくはアンモニウム塩。 ７、Ｈ−Ａｓｎ（トリフェニルメチル）−ＯＨである請
   求項１に記載の化合物又はその塩。 ８、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ａｓｎ（トリフェ
   ニルメチル）−ＯＨである請求項１に記載の化合物又は
   その塩。 ９、ベンジルオキシカルボニル−Ｇｌｎ（トリフェニル
   メチル）−ＯＨである請求項１に記載の化合物、又はそ
   の金属塩もしくはアンモニウム塩。 １０、９−フルオレニル−メトキシカルボニル−Ｇｌｎ
   （トリフェニルメチル）−ＯＨである請求項１に記載の
   化合物、又はその金属塩もしくはアンモニウム塩。 １１、Ｈ−Ｇｌｎ（トリフェニルメチル）−ＯＨである
   請求項１に記載の化合物又はその塩。 １２、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｇｌｎ（トリフ
   ェニルメチル）−ＯＨである請求項１に記載の化合物又
   はその塩。 １３、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物の
   反応性カルボン酸誘導体。 １４、２，４，５−トリクロロ−フェニルエステル、ペ
   ンタフルオロ−フェニルエステル、酸塩化物、対称無水
   物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、
   ３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，
   ２，３−ベンゾトルアジンとのエステル又はＮ−ヒドロ
   キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミドと
   のエステルの形態である、請求項１３に記載の反応性カ
   ルボン酸エステル。 １５、９−フルオレニル−メトキシカルボニル−Ａｓｎ
   （トリフェニルメチル）−Ｏ−２，４，５−トリクロロ
   フェニルである請求項１に記載の化合物。 １６、９−フルオレニル−メトキシカルボニル−Ｇｌｎ
   （トリフェニルメチル）−Ｏ−２，４，５−トリクロロ
   フェニルである請求項１に記載の化合物。 １７、９−フルオレニル−メトキシカルボニル−Ａｓｎ
   （トリフェニルメチル）−Ｏ−ペンタフルオロ−フェニ
   ルである請求項１に記載の化合物。 １８、９−フルオロレニル−メトキシカルボニル−Ｇｌ
   ｎ（トリフェニルメチル）−Ｏ−ペンタフルオロ−フェ
   ニルである請求項１に記載の化合物。 １９、９−フルオレニル−メトキシカルボニル−Ａｓｎ
   （トリフェニルメチル）−Ｏ−３，４−ジヒドロ−３−
   ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジ
   ニルである請求項１に記載の化合物。 ２０、９−フルオレニル−メトキシカルボニル−Ｇｌｎ
   （トリフェニルメチル）−Ｏ−３，４−ジヒドロ−３−
   ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジ
   ニルである請求項１に記載の化合物。 ２１、次の式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、ｎは１又は２であり、そしてＲ＿３はトリフェ
   ニルメチル、４−モノメトキシ−トリチル又は４，４′
   −ジメトキシ−トリチルである）で表わされる二価基を
   少なくとも１個含有する物質。 ２２、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ＿１は水素又はアミノ
   保護基であり、Ｒ＿２は水素又はカルボキシル保護基で
   あり、そしてＲ＿３はトリフェニルメチル、４−モノメ
   トキシ−トリチル又は４，４′−ジメトキシ−トリチル
   である） で表わされる化合物、塩形成基を有する該化合物の塩、
   あるいはＲ＿２が水素である該化合物の反応性カルボン
   酸誘導体の製造方法であって、 ａ）次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿４は水素又は反応条件下で安定なアミノ保
   護基であり、そしてｎ及びＲ＿２は前記の意味を有する
   ） で表わされる化合物を、次の式（III）： Ｒ＿３−ＯＨ（III） （式中Ｒ＿３は前記の意味を有する） で表わされる化合物と反応せしめ、そして得られた化合
   物から式（ I ）の目的最終生成物の部分を構成しない
   保護基を除去し；あるいは ｂ）Ｒ＿１がアミノ保護基である式（ I ）の化合物を
   製造するために、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記の意味を有する）で表
   わされる化合物にアミノ保護基を導入し；あるいは ｃ）次の式（Ｖ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ｎは前記の意味を有し、Ｒ＿５は反応条件下で
   安定なアミノ保護基であり、そしてＲ＿６は反応条件下
   で安定なカルボキシ保護基である）で表わされる化合物
   を、次の式（VI）： Ｒ＿３−ＮＨ＿２ （式中、Ｒ＿３は前記の意味を有する） で表わされる化合物と反応せしめ、そして得られた化合
   物から式（ I ）の目的最終生成物の部分を構成しない
   保護基を除去し； そして所望により、方法ａ）、ｂ）、又はｃ）のいずれ
   かを行った後、塩形成基を有する式（ I ）の得られる
   化合物をその塩に転換し、又は得られる塩を遊離化合物
   に転換し、又はＲ＿２が水素である式（ I ）の得られ
   る化合物を反応性カルボン酸誘導体に転換する； ことを特徴とする方法。 ２３、Ｒ＿４がベンジルオキシカルボニル又は９−フル
   オレニル−メトキシカルボニルである式（II）の化合物
   を、適当な有機溶剤中、触媒量の無水強ルイス酸の存在
   下、及び脱水剤の存在下で、＋２０℃〜＋７０℃におい
   て反応せしめることを特徴とする、請求項２２に記載の
   方法。 ２４、請求項１〜２０のいずれかに記載の、Ｒ＿２が水
   素である式（ I ）の化合物又はその反応性カルボン酸
   誘導体を使用することを特徴とする、固相上でのペプチ
   ドの合成方法。