JP6283775B1 - 新規キサンテン保護剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R9は炭素数1〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し;
XはO又はCONR19(ここでR19は水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し;
Aは式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)
で表される基を示す)
で表されるキサンテン化合物。
〔2〕Yが−OR17(ここでR17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す)、−NHR18(ここで、R18は水素原子又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、アジド又はハロゲン原子である〔1〕記載のキサンテン化合物。
〔3〕Yが−OR17(ここでR17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す)、−NHR18(ここで、R18は水素原子又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)を示す〔1〕記載のキサンテン化合物。
〔4〕Yが−OR17(ここでR17は水素原子を示す)、−NHR18(ここでR18は水素原子を示す)、又はメチレン基と一体となったカルボニル基である〔1〕記載のキサンテン化合物。
〔5〕Yが−OR17(ここでR17は水素原子を示す)、又は−NHR18(ここで、R18は水素原子を示す)を示す〔1〕記載のキサンテン化合物。
〔6〕R1〜R8のうち少なくとも1個が式(2)で表される基であり、残余が水素原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基である〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載のキサンテン化合物。
〔7〕R9が炭素数2〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載のキサンテン化合物。
〔8〕R9が炭素数6〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載のキサンテン化合物。
〔9〕R13が単結合又はメチレン基であり、R14、R15及びR16がメチレン基である〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載のキサンテン化合物。
〔10〕〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤。
〔11〕〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤を用いて行う化合物の製造法。
〔12〕〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤を用いて行うペプチドの製造法。
医薬、農薬等様々な化学物質の製造工程において、原料や中間体の不溶化、固化が支障となっている場合、原料や中間体化合物に本発明のキサンテン化合物(1)を結合させることで、これらの溶解性を向上させ、これらの問題点を解決することができる。
活性エステル型保護基としては、活性エステル型カルボニル基、活性エステル型スルホニル基が挙げられる。活性エステル型カルボニル基としては、カルボニルオキシコハク酸イミド、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはカルボニルオキシコハク酸イミド等が挙げられる。
活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはC1−C6アルキルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
また、Yとしては、−OR17(ここでR17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す)又は−NHR18(ここで、R18は水素原子又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)がより好ましい。
Yとしては、−OR17(ここでR17は水素原子を示す)、又は−NHR18(ここでR18は水素原子を示す)がさらに好ましい。
当該アルキレン基のうち、炭素数2以上16以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数6以上16以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数8以上14以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましく、炭素数8以上12以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基等が挙げられる。
ここでR19は水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示し、水素原子が好ましい。
置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数6〜10のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数1〜3のアルキル基が置換してもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。
また、一般式(2)において、R9が炭素数6〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり;XはO又はCONHであり;Aは、式(3)又は(13)で示される基であり;R10、R11及びR12は、同一又は異なって、炭素数1〜4のアルキル基であり;R13は単結合であり;R14、R15及びR16はメチレン基である化合物がより好ましい。
塩基としては、TEA、DIPEA、DBU、ジアザビシクロノネン(DBN)、DABCO、イミダゾール、N−メチルイミダゾール、N、N−ジメチルアニリン、ピリジン、2、6−ルチジン、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)等の有機塩基、Na2CO3、NaHCO3、NaH、NaNH2、K2CO3、Cs2CO3等の無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、例えば0℃〜100℃で1時間〜24時間行えばよい。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、DMF、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、例えば40℃〜150℃で1時間〜24時間行えばよい。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムが挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃〜90℃で1時間〜120時間行うのが好ましい。
−CONH2基を有する化合物としては、Fmoc−NH2、エチルカルバメート、イソプロピルカルバメート、AcNH2、HCONH2、Cbz−NH2、CF3CONH2、Fmoc−アミノ酸−NH2等が挙げられる。酸触媒としてはトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば20℃〜150℃で0.5時間〜48時間行えばよい。
塩基としてはジエチルアミン、ピペリジン、ジメチルアミン、DBU、モルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃〜150℃で0.5時間〜48時間行えばよい。
メルカプト基を有するアミノ酸としては、Cysteine、homocysteine、mercaptonorvaline、mercaptonorleucine等が挙げられる。メルカプト基を有するアミノ酸誘導体としては、これらのアミノ酸のN末端がN−メチル化された化合物、及びこれらのアミノ酸のN末端がベンジルオキシカルボニル(Cbz又はZ)基、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基、アセチル(Ac)基、ベンジル基、アリル基、アリルオキシカルボニル(Aloc)基、2−ニトロベンゼンスルホニル(Ns)基、2、4−ジニトロベンゼンスルホニル(DNs)基、4−ニトロベンゼンスルホニル(Nos)基等で保護された化合物、及びアミノ酸C末端がアミド基、メチルエステル基、エチルエステル基、tert−ブチルエステル基、ベンジルエステル基、アリルエステル基等で保護された化合物、及びこれらの保護基でN末端とC末端の両方が保護された化合物、及びこれらに対応するD−アミノ酸化合物等が挙げられる。
酸触媒としてはトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば20℃〜150℃で0.5時間〜24時間行えばよい。
また、必要に応じて、途中工程で中間体化合物を溶液から一旦単離して、精製した後、次工程に供することもできることから、工業的に更に有利である。
(1)本発明のキサンテン化合物(1)を、可溶性溶媒中、N−保護アミノ酸又はN−保護ペプチドのC末端カルボキシ基と縮合させて、本発明のキサンテン化合物(1)でC末端が保護されたN−保護C−保護アミノ酸又はN−保護C−保護ペプチドを得る。若しくは、本発明のキサンテン化合物(1)を、可溶性溶媒中、N−保護アミノ酸又はN−保護ペプチドのC末端アミド基と反応させて、本発明のキサンテン化合物(1)でC末端が保護されたN−保護C−保護アミノ酸又はN−保護C−保護ペプチドを得る。
(2)得られたN−保護C−保護アミノ酸又はN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護アミノ酸又はC−保護ペプチドを得る。
(3)得られたC−保護アミノ酸又はC−保護ペプチドのN末端に、N−保護アミノ酸又はN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る。
(4)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基及びC末端の保護基を除去して、目的のペプチドを得る。
可溶性溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、4−メチルテトラヒドロピラン、ジオキサン、メチルtert−ブチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。また、これらの可溶性溶媒にアセトニトリル等のニトリル類、DMF、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N−メチルピロリドン等のラクタム類等の溶媒を混合してもよい。
縮合剤としては、COMU、HATU、HBTU、HCTU、TATU、TBTU、TCTU、TOTU、TDBTU、DEPBT、WSCI、WCSI・HCl、DCC、DIC、CDI、PyAop、PyBop、T3P、DMT−MM等が挙げられる。
縮合補助剤としては、Oxyma、HOAt、HOBt、HOOBt、HOCt、HOSu、HONb、HOPht等が挙げられる。
縮合反応に用いる塩基としては、DIPEA、N−メチルモルホリン、2,4,6−トリメチルピリジン、DMAP等が挙げられる。
縮合反応は、例えば0℃〜40℃で10分〜24時間行えばよい。
N末端の保護基、C末端の保護基の除去剤としては、ジエチルアミン、ピペリジン、ジメチルアミン、DBU、DABCO、トリエチルアミン、モルホリン、炭酸ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の塩基、またはこれらの混合物、あるいは、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヘキサフルオロイソプロパノール等の酸、またはこれらの混合物が挙げられる。
N末の保護基の除去は、例えば0℃〜40℃で5分〜24時間行えばよい。
C末の保護基の除去は、例えば0℃〜40℃で30分〜24時間行えばよい。
TIPS2−Xtn−OHの合成
Br−(CH2)11−OTIPS 8.10g(19.9mmol)、3,6−ジヒドロキシキサントン2.02g(8.8mmol)、炭酸カリウム4.39g(31.8mmol)をDMF58.9mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン124mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン59mLを加え、DMF59mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン59mLを加え、1N塩酸59mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液59mLで1回、水59mLで2回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン59mLを加え、DMF59mLで1回、アセトニトリル59mLで2回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=70:1→0:100)で精製し、TIPS2−Xtn−C=O 7.85gを得た。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.1(2C),29.2−29.8(12C),33.2(2C),63.6(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.4(2C),115.8(2C),128.2(2C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
TIPS2−Xtn−C=O 0.30g(0.34mmol)をTHF(無水)2.3mL、メタノール0.45mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム39mg(1.02mmol)を添加し、55℃に加熱し、1時間40分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム39mg(1.02mmol)、メタノール0.62mLを添加し、55℃で30分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム78mg(2.04mmol)を添加し、55℃で30分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム39mg(1.02mmol)、メタノール0.40mLを添加し、55℃で30分撹拌した。アセトン1.2mL、CPMEを7.5mL加え、水2.3mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液2.3mLで1回、水2.3mLで2回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン7.5mLに溶解し、DMF3.8mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン3.8mLを加え、アセトニトリル3.8mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、TIPS2−Xtn−OH 0.32gを得た。
13C−NMR(100MHz,Benzene−d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),29.8−30.5(12C),33.9(2C),63.3,64.1(2C),68.6(2C),102.0(2C),111.9(2C),116.8(2C),131.5(2C),152.5(2C),160.9(2C)
TIPS2−Xtn−NH2の合成
TIPS2−Xtn−C=O 21.8g(24.8mmol)をTHF(無水)180mL、メタノール18mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム7.5g(198mmol)を添加し、35℃に加熱し、10分撹拌した。さらにメタノール18mLを添加し、35℃で1時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム3.7g(99.0mmol)、メタノール18mLを添加し、35℃で20時間30分撹拌した。アセトン446mLを添加し、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエン540mLに溶解し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液360mLで4回洗浄した。得られた有機層をトルエン18mLで希釈し、無水硫酸ナトリウム153gを加え、充分撹拌した後濾過し、トルエン90mLで濾物を洗浄し、TIPS2−Xtn−OHを含むトルエン溶液を得た。
前工程で得たトルエン溶液にFmoc−NH27.11g(29.7mmol)、酢酸82.5mLを加え、50℃に加熱し、30分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却した後、トルエンを194mL加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液648mLで3回、水648mLで2回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、TIPS2−Xtn−NHFmocを含む混合物を得た。
前工程で得た混合物を、THF248mLに溶解し、DBU 13.3mL(89.1mmol)を添加し、室温で30分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸59.4mLで反応を停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン500mLに溶解し、アセトニトリル500mLで5回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル:トリエチルアミン=18.75:1.25:1→0:19:1)で精製し、TIPS2−Xtn−NH2 8.86gを得た。
13C−NMR(100MHz,Benzene−d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),30.0−30.5(12C),33.9(2C),46.8,64.1(2C),68.5(2C),102.1(2C),111.6(2C),119.0(2C),130.6(2C),152.6(2C),160.3(2C)
TIPS2−Xtn−OH(C8)の合成
Br−(CH2)8−OTIPS 1.49g(4.07mmol)、3,6−ジヒドロキシキサントン0.41g(1.81mmol)、炭酸カリウム0.90g(6.52mmol)をDMF12.1mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間30分撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン25.3mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン12.1mLを加え、DMF12.1mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン12.1mLを加え、1N塩酸12.1mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液12.1mLで1回、水12.1mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン12.1mLを加え、アセトニトリル12.1mLで2回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=80:1→0:100)で精製し、TIPS2−Xtn−C=O(C8)1.29gを得た。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.9(2C),26.1(2C),29.1(2C),29.5(4C),33.1(2C),63.6(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.3(2C),115.8(2C),128.2(2C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
ESIMS MH+ 797.5
TIPS2−Xtn−C=O(C8) 0.73g(0.91mmol)をTHF(無水)6.6mL、メタノール0.66mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム0.28g(7.30mmol)を添加し、35℃に加熱し、10分撹拌した。さらにメタノール0.66mLを添加し、35℃で50分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム0.14g(3.65mmol)、メタノール0.66mLを添加し、35℃で18時間30分撹拌した。アセトン16.4mL、ヘキサンを66.3mL加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液36.5mLで4回した。得られたヘキサン層にヘキサン3.3mL、無水硫酸ナトリウム5.1gを加え、充分撹拌した後濾過し、ヘキサン3.3mLで濾物を洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、TIPS2−Xtn−OH(C8)0.72gを得た。
13C−NMR(100MHz,Benzene−d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.6(2C),26.7(2C),29.9(2C),30.1(2C),30.2(2C),33.8(2C),63.4,64.1(2C),68.5(2C),102.0(2C),111.9(2C),116.8(2C),131.5(2C),152.5(2C),160.9(2C)
ESIMS MNa+ 821.5
TBDPS2−Xtn−OHの合成
Br−(CH2)11−OTBDPS 1.16g(2.38mmol)、3,6−ジヒドロキシキサントン0.24g(1.06mmol)、炭酸カリウム0.53g(3.80mmol)をDMF7.0mLに懸濁し、85℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン14.8mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン7.0mLを加え、アセトニトリル7.0mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン7.0mLを加え、1N塩酸7.0mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液7.0mLで1回、水7.0mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン7.0mLを加え、アセトニトリル7.0mLで2回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=80:1→0:100)で精製し、TBDPS2−Xtn−C=O 0.67gを得た。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4(2C),25.9(2C),26.1(2C),27.0(6C),29.2−29.7(12C),32.7(2C),64.2(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.4(2C),115.8(2C),127.7(8C),128.3(2C),129.6(4C),134.3(4C),135.7(8C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
ESIMS MNa+ 1067.5
TBDPS2−Xtn−C=O 0.33g(0.32mmol)をTHF(無水)2.3mL、メタノール0.23mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム95mg(2.52mmol)を添加し、35℃に加熱し、10分撹拌した。さらにメタノール0.23mLを添加し、35℃で50分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム48mg(1.26mmol)、メタノール0.23mLを添加し、35℃で18時間30分撹拌した後、室温まで冷却し、49時間30分撹拌した。アセトン5.7mL、ヘキサンを22.9mL加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液12.6mLで4回した。得られたヘキサン層にヘキサン1.2mL、無水硫酸ナトリウム2.3gを加え、充分撹拌した後濾過し、ヘキサン1.2mLで濾物を洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、TBDPS2−Xtn−OH 0.31gを得た。
ESIMS MNa+ 1069.2
TIPS2−Xtn−OH(C14)の合成
Br−(CH2)14−OTIPS 1.53g(3.34mmol)、3,6−ジヒドロキシキサントン0.34g(1.51mmol)、炭酸カリウム0.75g(5.43mmol)をDMF10.1mLに懸濁し、85℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン21.1mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン10.1mLを加え、DMF10.1mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン10.1mLを加え、1N塩酸10.1mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液10.1mLで1回、水10.1mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン10.1mLを加え、アセトニトリル10.1mLで2回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、TIPS2−Xtn−C=O(C14)1.34gを得た。
ESIMS MH+ 965.8
TIPS2−Xtn−OH(C8)と同様の方法で、TIPS2−Xtn−OH(C14)を得た。
ESIMS MNa+ 990.2
TIPS2−Xtn−OH(C8OC2)の合成
Br−(CH2)8−O−(CH2)2−OTIPS 0.95g(2.31mmol)、3,6−ジヒドロキシキサントン0.23g(1.03mmol)、炭酸カリウム0.57g(4.11mmol)をDMF6.8mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間40分撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン14.4mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン6.8mLを加え、DMF6.8mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン6.8mLを加え、1N塩酸6.8mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液6.8mLで1回、水6.8mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン6.8mLを加え、アセトニトリル6.8mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=40:1→0:100)で精製し、TIPS2−Xtn−C=O(C8OC2)0.24gを得た。
ESIMS MH+ 885.6
TIPS2−Xtn−OH(C8)と同様の方法で、TIPS2−Xtn−OH(C8OC2)を得た。
ESIMS MNa+ 909.8
TIPS2−Xtn−OH(C10−CONH−C2)の合成
Br−(CH2)10−CONH−(CH2)2−OTIPS 1.63g(3.50mmol)、3,6−ジヒドロキシキサントン0.29g(1.25mmol)、炭酸カリウム0.69g(5.00mmol)をDMF8.3mLに懸濁し、115℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液に水25mLを添加し、スラリー洗浄し、沈澱物を濾取した。前記の水によるスラリー洗浄、濾取をさらに一回行った。得られた沈澱物にアセトニトリル25mLを添加し、スラリー洗浄し、沈澱物を濾取した。前記のアセトニトリルによるスラリー洗浄、濾取をさらに一回行った。得られた沈澱物を減圧下で乾燥し、TIPS2−Xtn−C=O(C10−CONH−C2)0.99gを得た。
ESIMS MNa+ 1017.7
TIPS2−Xtn−C=O(C10−CONH−C2)0.21g(0.21mmol)をTHF(無水)1.5mL、メタノール0.15mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム64mg(1.69mmol)を添加し、35℃に加熱し、10分撹拌した。さらにメタノール0.15mLを添加し、35℃で50分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム32mg(0.84mmol)、メタノール0.15mLを添加し、35℃で21時間10分撹拌した。アセトン3.8mL、酢酸エチル15.3mLを加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液8.4mLで4回した。得られた有機層に酢酸エチル0.8mL、無水硫酸ナトリウム1.47gを加え、充分撹拌した後濾過し、酢酸エチル0.8mLで濾物を洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、TIPS2−Xtn−OH(C10−CONH−C2)0.21gを得た。
TIPS3−Xtn−NH2の合成
Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OTIPS)3 9.01g(10.8mmol)、3−ヒドロキサンテン−9−オン2.86g(12.9mmol)、炭酸カリウム2.69g(19.4mmol)をDMF72mLに懸濁し、120℃に加熱し、5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン151mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン72mL、DMF72mLを加え、分液洗浄した。さらにDMF72mLを加え、分液洗浄を2回行った。得られたヘプタン層に、水72mLで1回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS3−Xtn−C=O 5.68gを得た。
TIPS3−Xtn−C=O 0.70g(0.73mmol)をTHF(無水)4.0mL、メタノール0.8mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム0.22g(5.81mmol)を添加し、35℃に加熱し、4時間撹拌した。アセトン0.86mLを加え反応を停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン13mLに溶解し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.9mLで2回、水3.9mLで2回分液洗浄し、TIPS3−Xtn−OHを含むトルエン溶液を得た。
前工程で得たトルエン溶液に、9−フルオレニルメチルカルバメート0.21g(0.87mmol)、酢酸0.42mL、モレキュラーシーブス4Å1.72gを添加し、50℃で3時間30分撹拌した。反応溶液を濾過し、トルエン10mLで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液40mLで1回、30mLで1回、水20mLで1回分液洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、TIPS3−Xtn−NHFmocを含む混合物を得た。
前工程で得た混合物をTHF6.9mLに溶解し、DBU0.15mL(1.03mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン21.0mLに溶解させ、DMF7.0mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン7.0mL、DMF7.0mMを加え、分液洗浄を2回行った。ヘプタン層にヘプタンを7.0mL加え、50%含水アセトニトリル7.0mLで分液洗浄した。前記のへプタンと50%含水アセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層にヘプタン7.0mLを加え、アセトニトリル7.0mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル:トリエチルアミン=17.8:1.2:1→0:19:1)で精製し、TIPS3−Xtn−NH20.44gを得た。
TIPS3−Xtn−OH(6−OMe)の合成
Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OTIPS)3 0.40g(0.48mmol)、3−ヒドロキシ−6−メトキシキサントン0.22g(0.91mmol)、炭酸カリウム0.20g(1.43mmol)をDMF3.2mLに懸濁し、115℃に加熱し、3時間20分撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン4.8mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン2.4mLを加え、DMF2.4mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン2.4mLを加え、1N塩酸2.4mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液2.4mLで1回、水2.4mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン2.4mLを加え、アセトニトリル2.4mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS3−Xtn−C=O(6−OMe)0.27gを得た。
ESIMS MH+ 998.8
TIPS2−Xtn−OH(C8)と同様の方法で、TIPS3−Xtn−OH(6−OMe)を得た。
ESIMS MNa+ 1022.7
TIPS4−Xtn−OH(C10−CONH−CH(CH2)2)の合成
Br−(CH2)10−CONH−CH(CH2−OTIPS)2 1.53g(2.35mmol)、3,6−ジヒドロキシキサントン0.19g(0.84mmol)、炭酸カリウム0.47g(3.36mmol)をDMF5.6mLに懸濁し、115℃に加熱し、3時間30分撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン11.8mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン5.6mLを加え、DMF5.6mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン5.6mLを加え、1N塩酸5.6mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液5.6mLで1回、水5.6mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.6mLを加え、アセトニトリル5.6mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行った。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS4−Xtn−C=O(C10−CONH−CH(CH2)2)0.74gを得た。
ESIMS MH+ 1367.9
TIPS2−Xtn−OH(C8)と同様の方法で、TIPS4−Xtn−OH(C10−CONH−CH(CH2)2)を得た。
ESIMS MNa+ 1391.7
TIPS6−Xtn−NH2の合成
Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OTIPS)3 8.18g(9.77mmol)、3,6−ジヒドロキシキサントン0.68g(3.00mmol)、炭酸カリウム1.50g(10.9mmol)をDMF20.0mLに懸濁し、90℃に加熱し、9.5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン42mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン20mLを加え、DMF20mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン20mLを加え、1N塩酸20mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液20mLで1回、水20mLで2回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン20mLを加え、DMF20mLで1回、アセトニトリル20mLで2回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=35:1→10:1)で精製し、TIPS6−Xtn−C=O 4.13gを得た。
TIPS6−Xtn−C=O 3.00g(1.72mmol)をTHF(無水)12.5mL、メタノール3.8mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム0.79g(20.8mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。アセトン47.0mLを加え反応を停止し、減圧下で濃縮し、残渣をトルエン37.6mLで溶解させ、5%炭酸水素ナトリウム水溶液25.1mLで分液洗浄した。さらに5%炭酸水素ナトリウム水溶液25.1mLで3回洗浄し、TIPS6−Xtn−OHを含む混合物のトルエン溶液を得た。
前工程で得たトルエン溶液に、9−フルオレニルメチルカルバメート0.50g(2.10mmol)、酢酸5.74mL、モレキュラーシーブス4Å0.49gを添加し、室温で6時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液45.1mL加え、30分間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾物をトルエン13.5mLで洗浄し、濾液を分液した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液45.1mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液45.1mLで1回、水45.1mLで2回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、TIPS2−Xtn−NHFmocを含む混合物を得た。
前工程で得た混合物をTHF12.7mLに溶解し、DBU 0.69mL(4.58mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸3.1mLで反応を停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン25.5mLに溶解し、アセトニトリル25.5mLで6回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル:トリエチルアミン=18.75:1.25:1→0:19:1)で精製し、TIPS6−Xtn−NH2 1.37gを得た。
Fmoc−Cys(TIPS2−Xtn)−NH2の合成と脱保護
TIPS2−Xtn−C=O 0.10g(0.12mmol)をTHF(無水)0.83mL、メタノール83μLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム35mg(0.92mmol)を添加し、35℃に加熱し、10分撹拌した。さらにメタノール83μLを添加し、35℃で50分攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム17mg(0.46mmol)、メタノール83μLを添加し、35℃で20時間45分撹拌した。アセトン2.0mLを添加し、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエン2.5mLに溶解し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.7mLで4回洗浄した。得られた有機層をトルエン0.1mLで希釈し、無水硫酸ナトリウム0.71gを加え、充分撹拌した後濾過し、トルエン0.4mLで濾物を洗浄し、TIPS2−Xtn−OHを含むトルエン溶液を得た。
前工程で得たトルエン溶液にFmoc−L−Csy−NH2 43mg(0.13mmol)、モレキュラーシーブス4Å39mg、酢酸0.38mLを添加し、25℃で1時間30分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4.5mLを加え、反応を停止した。トルエン3.0mLを加え、分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4.5mLで2回、水3.0mLで1回分液洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。
得られた残渣にメタノール 3.1mL添加し、5℃に冷却後、スラリー洗浄し、沈澱物を濾取した。前記のメタノールによるスラリー洗浄、濾取をさらに2回行った。得られた沈澱物をヘプタン30mLとCPME4.5mLの混合溶媒に溶解し、アセトニトリル30mLで3回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、Fmoc−Cys(TIPS2−Xtn)−NH2 76mgを得た。
ESIMS MNa+ 1229.8
Fmoc−Cys(TIPS2−Xtn)−NH2 57mg(0.05mmol)をジクロロメタン 0.76mLに溶解し、3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール 47μL(0.29mmol)、トリイソプロピルシラン47μL(0.22mmol)、トリフルオロ酢酸94μL(1.23mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を5℃に冷却したジイソプロピルエーテル3.8mLに滴下し、沈澱物を濾取した。このジイソプロピルエーテルによるスラリー洗浄、濾過をさらに3回行い、沈殿物を濾取した。沈澱物を減圧下で乾燥し、Fmoc−L−Cys−NH2 9mgを得た。
ESIMS MNa+ 364.9
ペプチド化合物に対する溶解度向上性能の確認
本発明におけるキサンテン保護剤で保護した化合物の溶解度を測定した結果を図1に示す。
モデルとして使用したペプチド:H−Phe−Leu−NH2
H−Phe−Leu−NH2、H−Phe−Leu−NH−(TIPS2−Xtn)を合成し、25℃でCPME(シクロペンチルメチルエーテル)にそれぞれの化合物を飽和させ、その溶解度を測定した。
その結果、TIPS型保護剤の結合していないH−Phe−Leu−NH2がCPMEにわずか0.5mMしか溶解しないのに比べ、TIPS2−Xtn−NH2を結合した場合、586mMと約1100倍以上溶解度が向上した。その結果を図1に示す。この結果から、キサンテン保護剤で誘導体化することで、ペプチドの溶解度が著しく向上することが確認できた。なお、H−Phe−Leu−NH2とH−Phe−Leu−NH−(TIPS2−Xtn)は下記の構造を示すこととする。
H−Phe−Leu−NH−(TIPS2−Xtn)の合成
ESIMS MNa+ 1164.8
なお、Fmoc−Phe−Leu−NH−(TIPS2−Xtn)は下記の構造を示す。
H−Phe−Leu−NH2の合成
ESIMS MH+ 278.0
Claims (7)
- 一般式(1)
R9は炭素数1〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し;
XはO又はCONR19(ここでR19は水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し;
Aは式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)
で表される基を示す)
で表されるキサンテン化合物。 - Yが−OR17(ここでR17は水素原子を示す)、−NHR18(ここでR18は水素原子を示す)、又は=Oである請求項1記載のキサンテン化合物。
- R1〜R8のうち少なくとも1個が式(2)で表される基であり、残余が水素原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基である請求項1又は2記載のキサンテン化合物。
- R9が炭素数2〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項1〜3のいずれかに記載のキサンテン化合物。
- R9が炭素数6〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項1〜4のいずれかに記載のキサンテン化合物。
- R13が単結合又はメチレン基であり、R14、R15及びR16がメチレン基である
請求項1〜5のいずれかに記載のキサンテン化合物。 - 請求項1〜6のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤。
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