CN109476684A - 新型呫吨保护剂 - Google Patents

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Abstract

本发明开发一种不使进行了官能团保护的化合物固体化或不溶化、使反应后的分离、精制变得容易的保护基。本发明提供一种由通式(1)表示的呫吨化合物(式中，Y表示‑OR17(在此，R17表示氢原子或活性酯型保护基)、‑NHR18(在此，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基、卤素原子或与亚甲基成为一体的羰基，R1～R8中的至少1个表示式(2)所示的基团，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，R9表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基，X表示O或CONR19(在此，R19表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)，A表示式(3)等所示的基团(在此，R10、R11和R12相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基，R13表示单键或碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R14、R15和R16分别表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基))。

Description

新型呫吨保护剂
技术领域
本发明涉及一种作为羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基等的保护剂有用的新型呫吨化合物。
背景技术
在肽合成、各种化合物的合成中，有时需要保护羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基等官能团而进行反应。作为这样的保护基，期待一种能够通过简便的方法进行保护且在温和的条件下能够脱离的保护基。例如，作为羧基的保护基，已知有苄酯(Bn)、叔丁酯等。另外，最近报告了苄醇系化合物、二苯甲烷系化合物作为保护基有用(专利文献1、2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/029794号小册子
专利文献2：国际公开第2010/113939号小册子
发明内容
然而，用以往的保护基进行了官能团保护的化合物存在容易析出的缺点。特别是在肽合成中也不溶于有机溶剂，因此，反应后的化合物的分离、精制总是变得困难。该分离、精制的困难性在缩合反应连续进行的肽合成中是很大的问题。
因此，本发明的课题在于提供一种通过提高进行了官能团保护的化合物在有机溶剂中的溶解性，从而在不会固体化或不溶化的情况下使反应后的分离、精制变得容易的保护基。
因此，本发明人对呫吨化合物的取代基进行了各种研究，结果在呫吨化合物的苯环介由氧亚烷基在末端开发出了三烷基甲硅烷氧基。发现使用本呫吨化合物进行了官能团保护的化合物在有机溶剂中不易析出，容易通过液-液相分离的操作进行分离精制，该化合物作为保护剂有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的[1]～[12]。
[1]一种呫吨化合物，由通式(1)表示。
(式中，Y表示-OR17(在此，R17表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR18(在此，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基、卤素原子或与亚甲基成为一体的羰基，R1～R8中的至少1个表示式(2)所示的基团，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，
-O-Rg-X-A (2)
R9表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基，
X表示O或CONR19(在此，R19表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)，
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团。
(在此，R10、R11和R12相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基，R13表示单键或碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R14、R15和R16分别表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。))
[2]根据[1]所述的呫吨化合物，其中，Y为-OR17(在此，R17表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR18(在此，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基或卤素原子。
[3]根据[1]所述的呫吨化合物，其中，Y表示-OR17(在此，R17表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR18(在此，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)。
[4]根据[1]所述的呫吨化合物，其中，Y为-OR17(在此，R17表示氢原子)、-NHR18(在此，R18表示氢原子)或与亚甲基成为一体的羰基。
[5]根据[1]所述的呫吨化合物，其中，Y表示-OR17(在此，R17表示氢原子)或-NHR18(在此，R18表示氢原子)。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的呫吨化合物，其中，R1～R8中的至少1个为式(2)所示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的呫吨化合物，其中，R9为碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的呫吨化合物，其中，R9为碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的呫吨化合物，其中，R13为单键或亚甲基，R14、R15和R16为亚甲基。
[10]一种羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂，由[1]～[9]中任一项所述的呫吨化合物构成。
[11]一种化合物的制造法，使用由[1]～[9]中任一项所述的呫吨化合物构成的羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂进行。
[12]一种肽的制造法，使用由[1]～[9]中任一项所述的呫吨化合物构成的羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂进行。
使用本发明的呫吨化合物(1)进行了官能团保护的化合物由于容易成为液态，并且在溶剂中的溶解性提高，因此，容易通过液-液相分离等操作进行缩合反应后的分离、精制。
在医药、农药等各种化学物质的制造工序中，在原料、中间体的不溶化、固化成为阻碍的情况下，通过使本发明的呫吨化合物(1)与原料、中间体化合物结合，能够提高它们的溶解性而解决这些问题。
附图说明
图1表示对环戊基甲醚(CPME)的溶解度测定结果。
具体实施方式
通式(1)所示的本发明的呫吨化合物具有如下特征：R1～R8的至少1个具有式(2)的结构。通过具有该结构，使用该呫吨化合物(1)进行了保护的化合物容易成为液态，并且在溶剂中的溶解性显著提高。
通式(1)中，Y表示-OR17(在此，R17表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR18(在此，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基、卤素原子或与亚甲基成为一体的羰基。在此，作为卤素原子，可举出氟原子、溴原子、氯原子、碘原子。
作为活性酯型保护基，可举出活性酯型羰基、活性酯型磺酰基。作为活性酯型羰基，可举出羰氧基琥珀酰亚胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等，更优选可举出羰氧基琥珀酰亚胺等。
作为活性酯型磺酰基，可举出烷基磺酰基、芳基磺酰基等，更优选可举出C1-C6烷基磺酰基、对甲苯磺酰基等。
作为Y，优选-OR17(在此，R17表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR18(在此，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基或卤素原子。
另外，作为Y，更优选-OR17(在此，R17表示氢原子或活性酯型保护基)或-NHR18(在此，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)。
作为Y，进一步优选-OR17(在此，R17表示氢原子)或-NHR18(在此，R18表示氢原子)。
对于本发明的呫吨化合物，R1～R8中的至少1个表示式(2)所示的基团，优选其中的1～2个为式(2)所示的基团。
其余为氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。在此，作为R1～R8所示的其余的卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子，其中优选氟原子、氯原子，另外，作为其余的碳原子数1～4的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，其中，优选甲氧基。另外，作为碳原子数1～4的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，其中，优选甲基。
R9表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基。从提高与本发明呫吨化合物(1)结合的化合物在溶剂中的溶解度的观点考虑，该亚烷基的碳原子数优选2以上，优选6以上，进一步优选8以上，另外，优选16以下，更优选14以下，进一步优选12以下。
该亚烷基中，优选碳原子数2以上且16以下的直链或支链的亚烷基，更优选碳原子数6以上且16以下的直链或支链的亚烷基，进一步优选碳原子数8以上且14以下的直链或支链的亚烷基，进一步优选碳原子数8以上且12以下的直链或支链的亚烷基。作为该亚烷基的具体例，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、十一亚甲基、十二亚甲基、十四亚甲基等。
X表示O或CONR19。
在此，R19表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，优选氢原子。
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团。R10、R11和R12相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基。在此，作为碳原子数1～6的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其中，更优选碳原子数1～4的烷基，进一步优选甲基、叔丁基、异丙基。
作为可以具有取代基的芳基，可举出碳原子数6～10的芳基，具体而言，可举出可以取代有碳原子数1～3的烷基的苯基、萘基等。其中，进一步优选苯基。
R13表示单键或者碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。作为碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基，其中，特别优选单键。
R14、R15和R16分别表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。作为碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基，特别优选亚甲基。
更优选通式(1)中，Y为-OR17(在此，R17表示氢原子)或-NHR18(在此，R18表示氢原子)；R1～R8中的至少1个、优选1～2个为式(2)所示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基；R9为碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基；R13为单键或亚甲基；R14、R15和R16为亚甲基的化合物。
另外，更优选通式(2)中，R9为碳原子数6～16的直链或支链的烷基；X为O或CONH；A为式(3)或(13)所示的基团；R10、R11和R12相同或不同，为碳原子数1～4的烷基；R13为单键；R14、R15和R16为亚甲基的化合物。
作为式(1)中的取代有Y和R1～R8的结构，例如优选以下的结构。
(式中，R3b和R7b表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，Y、A、X和R9与上述的Y、A、X和R9相同)
作为本发明的呫吨化合物(1)，可举出以下的(a)～(e)。
(a)TIPS2型-PP保护剂
(式中，Y表示-OR17(在此，R17表示氢原子)或-NHR18(在此，R18表示氢原子)，Ra表示氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。)
(b)TIPS3型-P保护剂
(式中，Y和Ra与(a)中的相同。)
(c)TIPS4型-PP保护剂
(式中，Y和Ra与(a)中的相同。)
(d)TIPS6型-PP保护剂
(式中，Y和Ra与(a)中的相同。)
(e)TBDPS2型-PP保护剂
(式中，Y和Ra与(a)中的相同。)
本发明的呫吨化合物(1)例如可依照如下的反应式进行制造。
(式中，Hal表示卤素原子，R1a～R8a中的至少1个表示羟基，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，B表示具有巯基的氨基酸衍生物，Z表示具有-CONH-基的化合物，R1～R8、X和A与上述的R1～R8、X和A相同)
使甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)与呫吨化合物(15)进行反应而得到甲硅烷氧基化呫吨化合物(16)，接着将羰基转化为羟基，使其与具有-CONH2基的化合物进行反应而得到化合物(17)。接着将化合物(17)的保护基进行脱保护而得到化合物(1b)。另外，使具有羟基的呫吨化合物(1a)与具有巯基的氨基酸或具有巯基的氨基酸衍生物进行反应，由此得到化合物(18)。
作为原料的甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)例如可以通过在碱的存在下使卤化醇与甲硅烷基化剂进行反应而制造。作为化合物(14)中的卤素原子，可举出溴原子等。
作为上述反应中所使用的甲硅烷基化剂，可举出三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、三异丙基溴硅烷、三异丙基碘硅烷、甲磺酰基三异丙基硅烷、三氟甲磺酰基异丙基硅烷、对甲苯磺酰基三异丙基硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)等。
作为碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、二氮杂双环壬烯(DBN)、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)等有机碱；Na2CO3、NaHCO3、NaH、NaNH2、K2CO3、Cs2CO3等无机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类；二乙醚、二异丙醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二烷等醚类；乙腈等腈类；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类；氯仿、二氯甲烷等卤化氢类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；或它们的混合溶剂。
反应例如只要在0℃～100℃进行1小时～24小时即可。
甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)与呫吨化合物(15)的反应优选在碱的存在下进行。
作为上述反应中使用的碱，可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)等有机碱；Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱。
作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类；二乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类；乙腈等腈类；DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类；氯仿、二氯甲烷等卤化氢类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；或它们的混合溶剂。
反应例如只要在40℃～150℃进行1小时～24小时即可。
作为将式(16)的化合物的羰基转化为羟基的方法，可举出使用还原剂进行还原的方法。
作为还原剂，可举出硼氢化锂、硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类；甲醇、乙醇等醇类；二乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；或它们的混合溶剂。反应优选例如在0℃～90℃进行1小时～120小时。
式(1a)的化合物与具有-CONH2基的化合物的反应优选在酸催化剂下与具有-CONH2基的化合物反应的方法。
作为具有-CONH2基的化合物，可举出Fmoc-NH2、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸异丙酯、AcNH2、HCONH2、Cbz-NH2、CF3CONH2、Fmoc-氨基酸-NH2等。作为酸催化剂，可举出三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、盐酸、硫酸等酸。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类；二乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷等卤化氢类；或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～150℃进行0.5小时～48小时即可。
为了由式(17)的化合物得到化合物(1b)，优选用碱对化合物(17)进行处理的方法。
作为碱，可举出二乙胺、哌啶、二甲胺、DBU、吗啉、氢氧化钠、氢氧化钾等碱。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类；二乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷等卤化氢类；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；或它们的混合溶剂。反应例如只要在0℃～150℃进行0.5小时～48小时即可。
式(1a)与具有巯基的氨基酸衍生物的反应优选在酸催化剂下与具有巯基的氨基酸或具有巯基的氨基酸衍生物进行反应的方法。
作为具有巯基的氨基酸，可举出半胱氨酸、高半胱氨酸、巯基正缬氨酸、巯基正亮氨酸等。作为具有巯基的氨基酸衍生物，可举出这些氨基酸的N末端被N-甲基化的化合物、和这些氨基酸的N末端被苄氧基羰基(Cbz或Z)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苄基、烯丙基、烯丙氧基羰基(Aloc)、2-硝基苯磺酰基(Ns)、2,4-二硝基苯磺酰基(DNs)、4-硝基苯磺酰基(Nos)等保护的化合物、和氨基酸C末端被酰胺基、甲酯基、乙酯基、叔丁酯基、苄酯基、烯丙酯基等进行了保护的化合物、及用这些保护基将N末端和C末端双方进行了保护的化合物、以及与它们对应的D-氨基酸化合物等。
作为酸催化剂，可举出三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、盐酸、硫酸等酸。作为溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类；二乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷等卤化氢类；或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃～150℃进行0.5小时～24小时即可。
本发明的呫吨化合物(1)可以作为羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基等官能团的保护剂使用。用本发明的呫吨化合物(1)对羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基进行了保护的化合物具有液状性、对溶剂的溶解性高这样的特征。因此，使用本发明的呫吨化合物(1)作为保护剂进行了官能团保护的化合物容易溶解于有机溶剂，容易通过液-液相分离等操作进行分离精制。另外，本发明化合物中使用的保护基可以通过酸、催化还原等而容易地脱离。
作为可以用本发明的呫吨化合物(1)进行保护的化合物，只要是具有羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的化合物即可，例如可举出氨基酸、肽、糖化合物、蛋白质、核酸化合物、其它各种医药品化合物、农药化合物、以及其它的各种聚合物、树枝状大分子化合物等。
使用本发明的呫吨化合物(1)作为保护剂的肽的合成法例如是包括如下的工序(1)～(4)的制法。该肽合成法由于能够将各工序中得到的保护肽的分离设为液-液分离，因此，在工业上特别有利。
另外，也可以根据需要在中途工序中将中间体化合物从溶液暂时分离并精制后供于下一工序，因此，在工业上更有利。
(1)使本发明的呫吨化合物(1)在可溶性溶剂中与N-保护氨基酸或N-保护肽的C末端羧基进行缩合而得到用本发明的呫吨化合物(1)对C末端进行了保护的N-保护C-保护氨基酸或N-保护C-保护肽。或者，使本发明的呫吨化合物(1)在可溶性溶剂中与N-保护氨基酸或N-保护肽的C末端酰胺基进行反应而得到用本发明的呫吨化合物(1)对C末端进行了保护的N-保护C-保护氨基酸或N-保护C-保护肽。
(2)将得到的N-保护C-保护氨基酸或N-保护C-保护肽的N末端的保护基除去而得到C-保护氨基酸或C-保护肽。
(3)使N-保护氨基酸或N-保护肽缩合于得到的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端而得到N-保护C-保护肽。
(4)将得到的N-保护C-保护肽的N末端的保护基和C末端的保护基除去而得到目标肽。
作为可溶性溶剂，可举出己烷、庚烷等烃类；二乙醚、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、二烷、甲基叔丁基醚等醚类；乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯等酯类；氯仿、二氯甲烷等卤化氢类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；或它们的混合溶剂。另外，也可以在这些可溶性溶剂中混合乙腈等腈类、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类、N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类等溶剂。
作为缩合剂，可举出COMU、HATU、HBTU、HCTU、TATU、TBTU、TCTU、TOTU、TDBTU、DEPBT、WSCI、WCSI·HCl、DCC、DIC、CDI、PyAop、PyBop、T3P、DMT-MM等。
作为缩合助剂，可举出Oxyma、HOAt、HOBt、HOOBt、HOCt、HOSu、HONb、HOPht等。
作为缩合反应中使用的碱，可举出DIPEA、N-甲基吗啉、2,4,6-三甲基吡啶、DMAP等。
缩合反应例如只要在0℃～40℃进行10分钟～24小时即可。
作为N末端的保护基、C末端的保护基的除去剂，可举出二乙胺、哌啶、二甲胺、DBU、DABCO、三乙胺、吗啉、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱、或它们的混合物；或者乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、六氟异丙醇等酸、或它们的混合物。
N末端的保护基的除去例如只要在0℃～40℃进行5分钟～24小时即可。
C末端的保护基的除去例如只要在0℃～40℃进行30分钟～24小时即可。
实施例
接着，举出实施例对本发明详细地进行说明，但本发明并不受其任何限定。
实施例1
TIPS2-Xtn-OH的合成
(以下，Br-(CH2)11-OTIPS、TIPS2-Xtn-C＝O、TIPS2-Xtn-OH表示图中的结构。)
实施例(1-a)
将Br-(CH2)11-OTIPS 8.10g(19.9mmol)、3,6-二羟基呫吨酮2.02g(8.8mmol)、碳酸钾4.39g(31.8mmol)悬浮于DMF 58.9mL中，加热至85℃并搅拌2小时。过滤反应溶液，用庚烷124mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷59mL，用DMF 59mL进行分液清洗。进一步进行1次上述利用庚烷和DMF的分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷59mL，用1N盐酸59mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液59mL进行1次分液清洗，用水59mL进行2次分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷59mL，用DMF 59mL进行1次分液清洗，用乙腈59mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯＝70：1→0：100)对得到的残渣进行精制，得到TIPS2-Xtn-C＝O 7.85g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.08(m,42H),1.24-1.41(m,24H),1.43-1.58(m,8H),1.77-1.88(m,4H),3.67(t,4H),4.06(t,4H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.22(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.1(2C),29.2-29.8(12C),33.2(2C),63.6(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.4(2C),115.8(2C),128.2(2C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
实施例(1-b)
使TIPS2-Xtn-C＝O 0.30g(0.34mmol)溶解于THF(无水)2.3mL、甲醇0.45mL的混合溶液中，添加硼氢化钠39mg(1.02mmol)，加热至55℃并搅拌1小时40分钟。进一步添加硼氢化钠39mg(1.02mmol)、甲醇0.62mL，在55℃搅拌30分钟。进一步添加硼氢化钠78mg(2.04mmol)，在55℃搅拌30分钟。进一步添加硼氢化钠39mg(1.02mmol)、甲醇0.40mL，在55℃搅拌30分钟。加入丙酮1.2mL、CPME 7.5mL，用水2.3mL清洗1次，用5％碳酸氢钠水溶液2.3mL清洗1次，用水2.3mL清洗2次，将有机层在减压下进行浓缩。将得到的残渣溶解于庚烷7.5mL中，用DMF 3.8mL进行分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷3.8mL，用乙腈3.8mL进行分液清洗。进一步进行1次上述利用庚烷和乙腈的分液清洗后，将庚烷层在减压下进行浓缩，得到TIPS2-Xtn-OH 0.32g。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.12-1.16(m,42H),1.24-1.49(m,28H),1.57-1.68(m,9H),3.65-3.72(m,8H),5.57(d,1H),6.77(dd,2H),6.86(d,2H),7.40(d,2H)
13C-NMR(100MHz,氘代苯)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),29.8-30.5(12C),33.9(2C),63.3,64.1(2C),68.6(2C),102.0(2C),111.9(2C),116.8(2C),131.5(2C),152.5(2C),160.9(2C)
实施例2
TIPS2-Xtn-NH2的合成
(以下，TIPS2-Xtn-NHFmoc、TIPS2-Xtn-NH2表示图中的结构。)
实施例(2-a)
使TIPS2-Xtn-C＝O 21.8g(24.8mmol)溶解于THF(无水)180mL、甲醇18mL的混合溶液中，添加硼氢化钠7.5g(198mmol)，加热至35℃并搅拌10分钟。进一步添加甲醇18mL，在35℃搅拌1小时。进一步添加硼氢化钠3.7g(99.0mmol)、甲醇18mL，在35℃搅拌20小时30分钟。添加丙酮446mL，将反应溶液在减压下进行浓缩，将得到的残渣溶解于甲苯540mL中，用5％碳酸氢钠水溶液360mL清洗4次。用甲苯18mL稀释得到的有机层，加入无水硫酸钠153g并充分搅拌后进行过滤，用甲苯90mL清洗滤物，得到含有TIPS2-Xtn-OH的甲苯溶液。
实施例(2-b)
向前工序中得到的甲苯溶液中加入Fmoc-NH2 7.11g(29.7mmol)、乙酸82.5mL，加热至50℃并搅拌30分钟。将反应溶液冷却至5℃后，加入甲苯194mL，用5％碳酸氢钠水溶液648mL清洗3次，用水648mL清洗2次，将有机层在减压下进行浓缩，得到含有TIPS2-Xtn-NHFmoc的混合物。
实施例(2-c)
将前工序中得到的混合物溶解于THF 248mL中，添加DBU 13.3mL(89.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至5℃，利用1N盐酸59.4mL使反应停止，在减压下进行浓缩。将得到的残渣溶解于庚烷500mL中，用乙腈500mL进行5次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝18.75：1.25：1→0：19：1)对得到的残渣进行精制，得到TIPS2-Xtn-NH2 8.86g。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.12-1.16(m,42H),1.24-1.40(m,24H),1.40-1.50(m,4H),1.56-1.68(m,10H),3.65-3.74(m,8H),4.76(s,1H),6.78(dd,2H),6.86(d,2H),7.25(d,2H)
13C-NMR(100MHz,氘代苯)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),30.0-30.5(12C),33.9(2C),46.8，64.1(2C),68.5(2C),102.1(2C),111.6(2C),119.0(2C),130.6(2C),152.6(2C),160.3(2C)
实施例3
TIPS2-Xtn-OH(C8)的合成
(以下，Br-(CH2)8-OTIPS、TIPS2-Xtn-C＝O(C8)、TIPS2-Xtn-OH(C8)表示图中的结构。)
实施例(3-a)
将Br-(CH2)8-OTIPS1.49g(4.07mmol)、3,6-二羟基呫吨酮0.41g(1.81mmol)、碳酸钾0.90g(6.52mmol)悬浮于DMF 12.1mL中，加热至85℃并搅拌2小时30分钟。过滤反应溶液，用庚烷25.3mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷12.1mL，用DMF 12.1mL进行分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷12.1mL，用1N盐酸12.1mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液12.1mL进行1次分液清洗，用水12.1mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷12.1mL，用乙腈12.1mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯＝80：1→0：100)对得到的残渣进行精制，得到TIPS2-Xtn-C＝O(C8)1.29g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.08(m,42H),1.33-1.44(m,12H),1.44-1.60(m,8H),1.79-1.89(m,4H),3.68(t,4H),4.06(t,4H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.22(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.9(2C),26.1(2C),29.1(2C),29.5(4C),33.1(2C),63.6(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.3(2C),115.8(2C),128.2(2C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
ESIMS MH+797.5
实施例(3-b)
使TIPS2-Xtn-C＝O(C8)0.73g(0.91mmol)溶解于THF(无水)6.6mL、甲醇0.66mL的混合溶液中，添加硼氢化钠0.28g(7.30mmol)，加热至35℃并搅拌10分钟。进一步添加甲醇0.66mL，在35℃搅拌50分钟。进一步添加硼氢化钠0.14g(3.65mmol)、甲醇0.66mL，在35℃搅拌18小时30分钟。加入丙酮16.4mL、己烷66.3mL，用5％碳酸氢钠水溶液36.5mL清洗4次。向得到的己烷层加入己烷3.3mL、无水硫酸钠5.1g并充分搅拌后进行过滤，用己烷3.3mL清洗滤物，将滤液在减压下进行浓缩，得到TIPS2-Xtn-OH(C8)0.72g。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.12-1.16(m,42H),1.22-1.37(m,12H),1.37-1.45(m,4H),1.52-1.66(m,9H),3.67(t,8H),5.57(d,1H),6.76(dd,2H),6.85(d,2H),7.40(d,2H)
13C-NMR(100MHz,氘代苯)δ12.8(6C),18.7(12C),26.6(2C),26.7(2C),29.9(2C),30.1(2C),30.2(2C),33.8(2C),63.4,64.1(2C),68.5(2C),102.0(2C),111.9(2C),116.8(2C),131.5(2C),152.5(2C),160.9(2C)
ESIMS MNa+821.5
实施例4
TBDPS2-Xtn-OH的合成
(以下，Br-(CH2)11-OTBDPS、TBDPS2-Xtn-C＝O、TBDPS2-Xtn-OH表示图中的结构。)
实施例(4-a)
将Br-(CH2)11-OTBDPS1.16g(2.38mmol)、3,6-二羟基呫吨酮0.24g(1.06mmol)、碳酸钾0.53g(3.80mmol)悬浮于DMF 7.0mL中，加热至85℃并搅拌3小时。过滤反应溶液，用庚烷14.8mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷7.0mL，用乙腈7.0mL进行分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷7.0mL，用1N盐酸7.0mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液7.0mL进行1次分液清洗，用水7.0mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷7.0mL，用乙腈7.0mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯＝80：1→0：100)对得到的残渣进行精制，得到TBDPS2-Xtn-C＝O 0.67g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(s,18H),1.24-1.42(m,24H),1.42-1.63(m,8H),1.77-1.89(m,4H),3.66(t,4H),4.07(t,4H),6.84(d,2H),6.92(dd,2H),7.30-7.44(m,12H),7.60-7.70(m,8H),8.23(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4(2C),25.9(2C),26.1(2C),27.0(6C),29.2-29.7(12C),32.7(2C),64.2(2C),68.8(2C),100.8(2C),113.4(2C),115.8(2C),127.7(8C),128.3(2C),129.6(4C),134.3(4C),135.7(8C),158.2(2C),164.4(2C),175.7
ESIMS MNa+1067.5
实施例(4-b)
使TBDPS2-Xtn-C＝O 0.33g(0.32mmol)溶解于THF(无水)2.3mL、甲醇0.23mL的混合溶液中，添加硼氢化钠95mg(2.52mmol)，加热至35℃并搅拌10分钟。进一步添加甲醇0.23mL，在35℃搅拌50分钟。进一步添加硼氢化钠48mg(1.26mmol)、甲醇0.23mL，在35℃搅拌18小时30分钟后，冷却至室温并搅拌49小时30分钟。加入丙酮5.7mL、己烷22.9mL，用5％碳酸氢钠水溶液12.6mL清洗4次。向得到的己烷层加入己烷1.2mL、无水硫酸钠2.3g并充分搅拌后进行过滤，用己烷1.2mL清洗滤物，将滤液在减压下进行浓缩，得到TBDPS2-Xtn-OH0.31g。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.20(s,18H),1.22-1.29(m,24H),1.31-1.43(m,4H),1.53-1.69(m,9H),3.65-3.73(m,8H),5.57(d,1H),6.77(dd,2H),6.85(d,2H),7.21-7.27(m,12H),7.40(d,2H),7.77-7.83(m,8H)
ESIMS MNa+1069.2
实施例5
TIPS2-Xtn-OH(C14)的合成
(以下，Br-(CH2)14-OTIPS、TIPS2-Xtn-C＝O(C14)、TIPS2-Xtn-OH(C14)表示图中的结构。)
实施例(5-a)
将Br-(CH2)14-OTIPS1.53g(3.34mmol)、3,6-二羟基呫吨酮0.34g(1.51mmol)、碳酸钾0.75g(5.43mmol)悬浮于DMF 10.1mL中，加热至85℃并搅拌3小时。过滤反应溶液，用庚烷21.1mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷10.1mL，用DMF 10.1mL进行分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷10.1mL，用1N盐酸10.1mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液10.1mL进行1次分液清洗，用水10.1mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷10.1mL，用乙腈10.1mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，得到TIPS2-Xtn-C＝O(C14)1.34g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.23-1.42(m,40H),1.43-1.58(m,4H),1.79-1.89(m,4H),3.66(t,4H),4.06(t,4H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.22(d,2H)
ESIMS MH+965.8
实施例(5-b)
通过与TIPS2-Xtn-OH(C8)同样的方法得到TIPS2-Xtn-OH(C14)。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.49(m,40H),1.57-1.69(m,9H),3.66-3.73(m,8H),5.57(d,1H),6.77(dd,2H),6.86(d,2H),7.40(d,2H)
ESIMS MNa+990.2
实施例6
TIPS2-Xtn-OH(C8OC2)的合成
(以下，Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS、TIPS2-Xtn-C＝O(C8OC2)、TIPS2-Xtn-OH(C8OC2)表示图中的结构。)
实施例(6-a)
将Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS 0.95g(2.31mmol)、3,6-二羟基呫吨酮0.23g(1.03mmol)、碳酸钾0.57g(4.11mmol)悬浮于DMF 6.8mL中，加热至85℃并搅拌2小时40分钟。过滤反应溶液，用庚烷14.4mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷6.8mL，用DMF 6.8mL进行分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷6.8mL，用1N盐酸6.8mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液6.8mL进行1次分液清洗，用水6.8mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷6.8mL，用乙腈6.8mL进行分液清洗。进一步进行一次上述利用庚烷和乙腈的分液清洗，将庚烷层在减压下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯＝40：1→0：100)对得到的残渣进行精制，得到TIPS2-Xtn-C＝O(C8OC2)0.24g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.07(m,42H),1.25-1.43(m,12H),1.43-1.53(m,4H),1.53-1.62(m,4H),1.77-1.89(m,4H),3.48(t,4H),3.52(t,4H),3.83(t,4H),4.06(t,4H),6.82(d,2H),6.91(dd,2H),8.21(d,2H)
ESIMS MH+885.6
实施例(6-b)
通过与TIPS2-Xtn-OH(C8)同样的方法得到TIPS2-Xtn-OH(C8OC2)。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.11-1.15(m,42H),1.20-1.29(m,8H),1.29-1.42(m,8H),1.54-1.66(m,9H),3.39(t,4H),3.49(t,4H),3.68(t,4H),3.83(t,4H),5.58(d,1H),6.76(dd,2H),6.85(d,2H),7.41(d,2H)
ESIMS MNa+909.8
实施例7
TIPS2-Xtn-OH(C10-CONH-C2)的合成
(以下，Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OTIPS、TIPS2-Xtn-C＝O(C10-CONH-C2)、TIPS2-Xtn-OH(C10-CONH-C2)表示图中的结构。)
实施例(7-a)
将Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OTIPS1.63g(3.50mmol)、3,6-二羟基呫吨酮0.29g(1.25mmol)、碳酸钾0.69g(5.00mmol)悬浮于DMF 8.3mL中，加热至115℃并搅拌2小时。过滤反应溶液。在滤液中添加水25mL，进行浆料清洗，滤取沉淀物。进一步进行一次上述利用水的浆料清洗、滤取。向得到的沉淀物添加乙腈25mL，进行浆料清洗，滤取沉淀物。进一步进行一次上述利用乙腈的浆料清洗、滤取。将得到的沉淀物在减压下进行干燥，得到TIPS2-Xtn-C＝O(C10-CONH-C2)0.99g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.08(m,42H),1.25-1.42(m,20H),1.43-1.53(m,4H),1.56-1.68(m,4H),1.79-1.88(m,4H),2.18(t,4H),3.40(q,4H),3.76(t,4H),4.06(t,4H),5.89(t,2H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.21(d,2H)
ESIMS MNa+1017.7
实施例(7-b)
使TIPS2-Xtn-C＝O(C10-CONH-C2)0.21g(0.21mmol)溶解于THF(无水)1.5mL、甲醇0.15mL的混合溶液中，添加硼氢化钠64mg(1.69mmol)，加热至35℃并搅拌10分钟。进一步添加甲醇0.15mL，在35℃搅拌50分钟。进一步添加硼氢化钠32mg(0.84mmol)、甲醇0.15mL，在35℃搅拌21小时10分钟。加入丙酮3.8mL、乙酸乙酯15.3mL，用5％碳酸氢钠水溶液8.4mL清洗4次。向得到的有机层加入乙酸乙酯0.8mL、无水硫酸钠1.47g并充分搅拌后进行过滤，用乙酸乙酯0.8mL清洗滤物，将滤液在减压下进行浓缩，得到TIPS2-Xtn-OH(C10-CONH-C2)0.21g。
ESIMS MNa+1019.6
实施例8
TIPS3-Xtn-NH2的合成
(以下，Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3、TIPS3-Xtn-C＝O、TIPS3-Xtn-OH、TIPS3-Xtn-NHFmoc、TIPS3-Xtn-NH2表示图中的结构。)
实施例(8-a)
将Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 9.01g(10.8mmol)、3-氢呫吨-9-酮2.86g(12.9mmol)、碳酸钾2.69g(19.4mmol)悬浮于DMF 72mL中，加热至120℃并搅拌5小时。过滤反应溶液，用庚烷151mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷72mL、DMF 72mL，进行分液清洗。进一步加入DMF 72mL，进行2次分液清洗。用水72mL对得到的庚烷层进行1次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，得到TIPS3-Xtn-C＝O5.68g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.08(m,63H),1.24-1.39(m,10H),1.44-1.62(m,4H),1.85(quin.,2H),2.09(t,2H),4.04(s,6H),4.08(t,2H),5.75(s,1H),6.87(d,1H),6.94(dd,1H),7.37(t,1H),7.45(d,1H),7.66-7.72(m,1H),8.24(d,1H),8.33(dd,1H)
实施例(8-b)
使TIPS3-Xtn-C＝O 0.70g(0.73mmol)溶解于THF(无水)4.0mL、甲醇0.8mL的混合溶液中，添加硼氢化钠0.22g(5.81mmol)，加热至35℃并搅拌4小时。加入丙酮0.86mL使反应停止，在减压下进行浓缩。将得到的残渣溶解于甲苯13mL中，用5％碳酸氢钠水溶液3.9mL进行2次分液清洗，用水3.9mL进行2次分液清洗，得到含有TIPS3-Xtn-OH的甲苯溶液。
实施例(8-c)
向前工序中得到的甲苯溶液中添加氨基甲酸9-芴基甲酯0.21g(0.87mmol)、乙酸0.42mL、分子筛1.72g并在50℃搅拌3小时30分钟。过滤反应溶液，用甲苯10mL进行稀释，用5％碳酸氢钠水溶液40mL进行1次分液清洗，用30mL进行1次分液清洗，用水20mL进行1次分液清洗。将溶液在减压下进行浓缩，得到含有TIPS3-Xtn-NHFmoc的混合物。
实施例(8-d)
将前工序中得到的混合物溶解于THF 6.9mL中，添加DBU 0.15mL(1.03mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液在减压下进行浓缩，使残渣溶解于庚烷21.0mL中，用DMF 7.0mL进行分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷7.0mL、DMF 7.0mM，进行2次分液清洗。向庚烷层加入7.0mL的庚烷，用50％含水乙腈7.0mL进行分液清洗。进一步进行1次上述利用庚烷和50％含水乙腈的分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷7.0mL，用乙腈7.0mL进行分液清洗。进一步进行1次上述利用庚烷和乙腈的分液清洗，将庚烷层在减压下进行浓缩，通过硅胶色谱法(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝17.8：1.2：1→0：19：1)对得到的残渣进行精制，得到TIPS3-Xtn-NH20.44g。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.14-1.18(m,63H),1.22-1.40(m,14H),1.63(quin.,2H),1.75(quin.,2H),2.20(t,2H),3.69(t,2H),4.43(s,6H),4.70(s,1H),5.91(s,1H),6.78(dd,1H),6.82(d,1H),6.93(td,1H),7.04(td,1H),7.14(dd,1H),7.22(d,1H),7.28(dd,1H)
实施例9
TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)的合成
(以下，TIPS3-Xtn-C＝O(6-OMe)、TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)表示图中的结构。)
实施例(9-a)
将Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 0.40g(0.48mmol)、3-羟基-6-甲氧基呫吨酮0.22g(0.91mmol)、碳酸钾0.20g(1.43mmol)悬浮于DMF3.2mL中，加热至115℃并搅拌3小时20分钟。过滤反应溶液，用庚烷4.8mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷2.4mL，用DMF 2.4mL进行分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷2.4mL，用1N盐酸2.4mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液2.4mL进行1次分液清洗，用水2.4mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷2.4mL，用乙腈2.4mL进行分液清洗。进一步进行一次上述利用庚烷和乙腈的分液清洗，将庚烷层在减压下进行浓缩，得到TIPS3-Xtn-C＝O(6-OMe)0.27g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.07(m,63H),1.20-1.40(m,10H),1.48(quin.,2H),1.57(quin.,2H),1.84(quin.,2H),2.09(t,2H),3.92(s,3H),4.02-4.09(m,8H),5.75(s,1H),6.84(dd,2H),6.89-6.94(m,2H),8.20-8.25(m,2H)
ESIMS MH+998.8
实施例(9-b)
通过与TIPS2-Xtn-OH(C8)同样的方法得到TIPS3-Xtn-OH(6-OMe)。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.15-1.19(m,63H),1.20-1.41(m,12H),1.55-1.80(m,5H),2.19(t,2H),3.30(s,3H),3.70(t,2H),4.42(s,6H),5.56(d,1H),5.91(s,1H),6.68(dd,1H),6.75-6.80(m,2H),6.85(d,1H),7.36-7.43(m,2H)
ESIMS MNa+1022.7
实施例10
TIPS4-Xtn-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)的合成
(以下，Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OTIPS)2、TIPS4-Xtn-C＝O(C10-CONH-CH(CH2)2)、TIPS4-Xtn-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)表示图中的结构。)
实施例(10-a)
将Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OTIPS)2 1.53g(2.35mmol)、3,6-二羟基呫吨酮0.19g(0.84mmol)、碳酸钾0.47g(3.36mmol)悬浮于DMF5.6mL中，加热至115℃并搅拌3小时30分钟。过滤反应溶液，用庚烷11.8mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷5.6mL，用DMF 5.6mL进行分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷5.6mL，用1N盐酸5.6mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液5.6mL进行1次分液清洗，用水5.6mL进行1次分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷5.6mL，用乙腈5.6mL进行分液清洗。进一步进行一次上述利用庚烷和乙腈的分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，得到TIPS4-Xtn-C＝O(C10-CONH-CH(CH2)2)0.74g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,84H),1.22-1.42(m,20H),1.43-1.52(m,4H),1.56-1.66(m,4H),1.79-1.88(m,4H),2.16(t,4H),3.64-3.70(m,4H),3.86-3.91(m,4H),3.94-4.04(m,2H),4.06(t,4H),5.84(d,2H),6.83(d,2H),6.91(dd,2H),8.22(d,2H)
ESIMS MH+1367.9
实施例(10-b)
通过与TIPS2-Xtn-OH(C8)同样的方法得到TIPS4-Xtn-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.10-1.15(m,84H),1.20-1.41(m,24H),1.60-1.73(m,9H),2.03(t,4H),3.68-3.77(m,8H),4.01-4.07(m,4H),4.27-4.36(m,2H),5.61(d,1H),5.71(d,2H),6.78(dd,2H),6.87(d,2H),7.44(d,2H)
ESIMS MNa+1391.7
实施例11
TIPS6-Xtn-NH2的合成
(以下，TIPS6-Xtn-C＝O、TIPS6-Xtn-OH、TIPS6-Xtn-NHFmoc、TIPS6-Xtn-NH2表示图中的结构。)
实施例(11-a)
将Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 8.18g(9.77mmol)、3,6-二羟基呫吨酮0.68g(3.00mmol)、碳酸钾1.50g(10.9mmol)悬浮于DMF 20.0mL中，加热至90℃并搅拌9.5小时。过滤反应溶液，用庚烷42mL清洗滤物。将滤液分液，向得到的庚烷层加入庚烷20mL，用DMF20mL进行分液清洗。进一步进行1次上述利用庚烷和DMF的分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷20mL，用1N盐酸20mL进行1次分液清洗，用5％碳酸氢钠水溶液20mL进行1次分液清洗，用水20mL进行2次分液清洗。向得到的庚烷层加入庚烷20mL，用DMF 20mL进行1次分液清洗，用乙腈20mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯＝35：1→10：1)对得到的残渣进行精制，得到TIPS6-Xtn-C＝O4.13g。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.00-1.12(m,126H),1.25-1.37(m,20H),1.47(quin,4H),1.57(quin,4H),1.83(quin,4H),2.08(t,4H),4.03(s,12H),4.05(t,4H),5.74(s,2H),6.82(dd,2H),6.88-6.92(m,2H),8.21(dd,2H)
实施例(11-b)
使TIPS6-Xtn-C＝O 3.00g(1.72mmol)溶解于THF(无水)12.5mL、甲醇3.8mL的混合溶液中，添加硼氢化钠0.79g(20.8mmol)，在室温下搅拌15小时。加入丙酮47.0mL使反应停止，在减压下进行浓缩，用甲苯37.6mL使残渣溶解，用5％碳酸氢钠水溶液25.1mL进行分液清洗。进一步用5％碳酸氢钠水溶液25.1mL清洗3次，得到含有TIPS6-Xtn-OH的混合物的甲苯溶液。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.07-1.13(m,126H),1.14-1.26(m,20H),1.34-1.37(m,4H),1.58(quin,4H),1.68(quin,4H),2.13(t,4H),3.64(t,4H),4.36(s,12H),5.52-5.55(d,1H),5.85(s,2H),6.72(dd,2H),6.80(d,2H),7.37(d,2H)
实施例(11-c)
向前工序中得到的甲苯溶液中添加氨基甲酸9-芴基甲酯0.50g(2.10mmol)、乙酸5.74mL、分子筛0.49g，在室温下搅拌6小时。将反应溶液冷却至5℃后，加入饱和碳酸氢钠水溶液45.1mL并搅拌30分钟。过滤反应溶液，用甲苯13.5mL清洗滤物，将滤液进行分液，然后用饱和碳酸氢钠水溶液45.1mL清洗1次，用5％碳酸氢钠水溶液45.1mL清洗1次，用水45.1mL清洗2次，将有机层在减压下进行浓缩，得到含有TIPS2-Xtn-NHFmoc的混合物。
实施例(11-d)
将前工序中得到的混合物溶解于THF 12.7mL中，添加DBU 0.69mL(4.58mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液冷却至5℃，利用1N盐酸3.1mL使反应停止，在减压下进行浓缩。将得到的残渣溶解于庚烷25.5mL，用乙腈25.5mL进行6次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，通过硅胶柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝18.75：1.25：1→0：19：1)对得到的残渣进行精制，得到TIPS6-Xtn-NH2 1.37g。
1H-NMR(400MHz,氘代苯)δ1.06-1.14(m,126H),1.14-1.19(m,20H),1.25-1.32(m,4H),1.58(quin,4H),1.69(quin,4H),2.13(t,4H),3.65(t,4H),4.37(s,12H),4.69(s,1H),5.84(s,2H),6.73(dd,2H),6.81(d,2H),7.19(d,2H)
实施例12
Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2的合成和脱保护
(以下，Fmoc-L-Cys-NH2、Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2表示图中的结构。)
实施例(12-a)
使TIPS2-Xtn-C＝O 0.10g(0.12mmol)溶解于THF(无水)0.83mL、甲醇83μL的混合溶液中，添加硼氢化钠35mg(0.92mmol)，加热至35℃并搅拌10分钟。进一步添加甲醇83μL，在35℃搅拌50分钟。进一步添加硼氢化钠17mg(0.46mmol)、甲醇83μL，在35℃搅拌20小时45分钟。添加丙酮2.0mL，将反应溶液在减压下进行浓缩，将得到的残渣溶解于甲苯2.5mL中，用5％碳酸氢钠水溶液1.7mL清洗4次。用甲苯0.1mL稀释得到的有机层，加入无水硫酸钠0.71g并充分搅拌后进行过滤，用甲苯0.4mL清洗滤物，得到含有TIPS2-Xtn-OH的甲苯溶液。
实施例(12-b)
向前工序中得到的甲苯溶液中添加Fmoc-L-Csy-NH2 43mg(0.13mmol)、分子筛39mg、乙酸0.38mL，在25℃搅拌1小时30分钟。将反应溶液冷却至5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液4.5mL使反应停止。加入甲苯3.0mL，进行分液，用饱和碳酸氢钠水溶液4.5mL进行2次分液清洗，用水3.0mL进行1次分液清洗，将有机层在减压下进行浓缩。
向得到的残渣添加甲醇3.1mL，冷却至5℃后，进行浆料清洗，滤取沉淀物。进一步进行2次上述利用甲醇的浆料清洗、滤取。将得到的沉淀物溶解于庚烷30mL和CPME 4.5mL的混合溶剂中，用乙腈30mL进行3次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，得到Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2 76mg。
ESIMS MNa+1229.8
实施例(12-c)
将Fmoc-Cys(TIPS2-Xtn)-NH2 57mg(0.05mmol)溶解于二氯甲烷0.76mL中，添加3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇47μL(0.29mmol)、三异丙基硅烷47μL(0.22mmol)、三氟乙酸94μL(1.23mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下进行浓缩，将残渣滴加于冷却至5℃的二异丙醚3.8mL中，滤取沉淀物。进一步进行3次利用该二异丙醚的浆料清洗、过滤，滤取沉淀物。将沉淀物在减压下进行干燥，得到Fmoc-L-Cys-NH2 9mg。
ESIMS MNa+364.9
实施例13
对肽化合物的溶解度提高性能的确认
将对用本发明的呫吨保护剂进行了保护的化合物的溶解度进行测定而得的结果示于图1。
作为模型使用的肽：H-Phe-Leu-NH2
合成H-Phe-Leu-NH2、H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)，在25℃使各个化合物在CPME(环戊基甲醚)中达到饱和，测定其溶解度。
其结果，未结合TIPS型保护剂的H-Phe-Leu-NH2在CPME中仅溶解0.5mM，与此相比，结合有TIPS2-Xtn-NH2时，溶解586mM，溶解度提高约1100倍以上。将其结果示于图1。由该结果能够确认，通过利用呫吨保护剂进行衍生物化，肽的溶解度显著提高。应予说明，H-Phe-Leu-NH2和H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)表示下述的结构。
实施例(13-a)
H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)的合成
将TIPS2-Xtn-NH2 1.67g(1.89mmol)溶解于CPME 18.9mL中，加入DMF 8.1mL、DIPEA 1.32mL(7.55mmol)、Fmoc-Leu-OH 1.00g(2.83mmol)、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(Oxyma)0.40g(2.83mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳六氟磷酸盐(COMU)1.21g(2.83mmol)，在室温下搅拌50分钟。确认TIPS2-Xtn-NH2消失后，加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇112μL(1.13mmol)，在室温下搅拌15分钟。向反应溶液中添加溶解于DMSO 18.9mL中的3-巯基-1-丙磺酸钠4.04g(22.6mmol)，加入DMSO 1.9mL、DBU2.12mL(14.2mmol)，搅拌40分钟。确认Fmoc-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)消失后，冷却至5℃，然后，滴加4M CPME/HCl 3.72mL(14.9mmol)，升温至室温，加入CPME0.8mL、20％食盐水80mL、10％碳酸钠水溶液68mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入DMSO 0.6mL、DMF 0.6mL、50％磷酸氢二钾水溶液23mL，进行分液清洗，得到含有H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)的混合液。应予说明，Fmoc-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)和H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)表示下述的结构。
对得到的混合液加入CPME 3.4mL、DMF 11.3mL、DIPEA 1.31mL(7.55mmol)、Fmoc-Phe-OH 1.10g(2.83mmol)、Oxyma 0.40g(2.83mmol)、COMU 1.21g(2.83mmol)，在室温下搅拌50分钟。确认H-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)消失后，加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇112μL(1.13mmol)，在室温下搅拌15分钟。向反应溶液中添加溶解于DMSO 18.9mL中的3-巯基-1-丙磺酸钠4.04g(22.6mmol)，冷却至5℃后，加入DMSO 1.9mL、DBU 2.12mL(14.2mmol)并搅拌35分钟。确认Fmoc-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)消失后，滴加4M CPME/HCl 3.72mL(14.9mmol)，升温至室温，加入CPME 0.9mL、20％食盐水88mL、10％碳酸钠水溶液75mL，进行分液清洗。向得到的有机相中加入DMSO 0.8mL、DMF 0.8mL、50％磷酸氢二钾水溶液31mL，进行分液清洗。将溶液在减压下进行浓缩，将得到的残渣溶解于庚烷66mL中，用乙腈28mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩，将得到的残渣在减压下进行干燥，得到H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)1.75g。
ESIMS MNa+1164.8
应予说明，Fmoc-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)表示下述的结构。
实施例(13-b)
H-Phe-Leu-NH2的合成
将H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)209mg(0.18mmol)溶解于二氯甲烷3.23mL中，添加三氟乙醇0.37mL(5.10mmol)、三氟乙酸73μL(0.96mmol)，在室温下搅拌1小时10分钟。确认H-Phe-Leu-NH-(TIPS2-Xtn)消失后，将反应溶液在减压下进行浓缩，将残渣滴加于冷却至5℃的二异丙醚18.8mL中，以5℃、3000rpm进行4分钟离心分离，通过倾析而除去上清液，由此得到沉淀物。进一步进行3次利用该二异丙醚的浆料清洗、离心分离、倾析，得到沉淀物。将沉淀物在减压下进行干燥，得到H-Phe-Leu-NH249mg。
ESIMS MH+278.0
由以上的结果可知，使用本发明的呫吨保护剂进行了官能团保护的化合物在有机溶剂中的溶解度大幅提高。

Claims (12)

1.一种呫吨化合物，由通式(1)表示，
式中，Y表示-OR17、-NHR18、叠氮基、卤素原子或与亚甲基成为一体的羰基，所述-OR17中，R17表示氢原子或活性酯型保护基，所述-NHR18中，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基，
R1～R8中的至少1个表示式(2)所示的基团，其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，
-O-R9-X-A (2)
R9表示碳原子数1～16的直链或支链的亚烷基，
X表示O或CONR19，所述CONR19中，R19表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团，
其中，R10、R11和R12相同或不同，表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基，R13表示单键或碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基，R14、R15和R16分别表示碳原子数1～3的直链或支链的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的呫吨化合物，其中，Y为-OR17、-NHR18、叠氮基或卤素原子，所述-OR17中，R17表示氢原子或活性酯型保护基，所述-NHR18中，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基。
3.根据权利要求1所述的呫吨化合物，其中，Y表示-OR17、-NHR18，所述-OR17中，R17表示氢原子或活性酯型保护基，所述-NHR18中，R18表示氢原子或碳原子数1～6的直链或支链的烷基、或者芳烷基。
4.根据权利要求1所述的呫吨化合物，其中，Y为-OR17、-NHR18或与亚甲基成为一体的羰基，所述OR17中，R17表示氢原子，所述-NHR18中，R18表示氢原子。
5.根据权利要求1所述的呫吨化合物，其中，Y表示-OR17或-NHR18，所述-OR17中，R17表示氢原子，所述-NHR18中，R18表示氢原子。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的呫吨化合物，其中，R1～R8中的至少1个为式(2)所示的基团，其余为氢原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的呫吨化合物，其中，R9为碳原子数2～16的直链或支链的亚烷基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的呫吨化合物，其中，R9为碳原子数6～16的直链或支链的亚烷基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的呫吨化合物，其中，R13为单键或亚甲基，R14、R15和R16为亚甲基。
10.一种羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂，由权利要求1～9中任一项所述的呫吨化合物构成。
11.一种化合物的制造法，使用由权利要求1～9中任一项所述的呫吨化合物构成的羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂进行。
12.一种肽的制造法，使用由权利要求1～9中任一项所述的呫吨化合物构成的羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂进行。
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