TW201833127A

TW201833127A - 新穎四環式保護劑

Info

Publication number: TW201833127A
Application number: TW107106223A
Authority: TW
Inventors: 矢野真也; 齋藤健太; 窪田秀樹
Original assignee: 日商積水醫療股份有限公司
Priority date: 2017-02-27
Filing date: 2018-02-23
Publication date: 2018-09-16
Also published as: JP6393857B1; WO2018155669A1; JPWO2018155669A1

Abstract

本發明提供一種藉由提昇官能基經保護之化合物於有機溶劑中之溶解性而使反應後之分離、純化變得容易而不會發生固體化或不溶化之保護基。本發明係通式(1)所表示之四環式化合物， (式中，Y表示羥基或鹵素原子，Z表示氧原子、硫原子、單鍵或碳數1～3之直鏈伸烷基，R¹ ～R¹³ 中之至少1個表示式(2) 所表示之基，剩餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基； R¹⁴ 表示碳數1～16之直鏈或支鏈之伸烷基； X表示O或CONR¹⁵ (此處R¹⁵ 表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示之基)。

Description

新穎四環式保護劑

本發明係關於一種作為羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基等之保護劑而有用的新穎四環式化合物。

於肽合成或各種化合物之合成中，有時必須對羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基等官能基加以保護而進行反應。作為此種保護基，期望能夠藉由簡單的方法進行保護且能夠在溫和的條件下脫離者。例如，作為羧基之保護基，已知有苄酯(Bn)、第三丁酯等。又，最近報告有苄醇系化合物、三苯甲基系化合物、茀系化合物作為保護基而有用(專利文獻1、2、3)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利第5929756號公報 [專利文獻2]日本專利第5113118號公報 [專利文獻3]國際公開第2010/104169號

[發明所欲解決之問題] 然而，利用先前之保護基保護官能基之化合物具有在合成時容易析出之缺點。尤其是於肽合成中，亦不溶於有機溶劑，因此反應後之化合物之分離、純化常常較為困難。該分離、純化之困難性於縮合反應連續進行之肽合成中成為較大之問題。因此，本發明之課題在於提供一種藉由提昇官能基經保護之化合物於有機溶劑中之溶解性而使反應後之分離、純化變得容易而不會發生固體化或不溶化之保護基。 [解決問題之技術手段] 因此，本發明者對四環式化合物之取代基進行了各種研究，結果開發出於四環式化合物之苯環經由氧伸烷基於末端導入三烷基矽烷氧基而成之新穎化合物。發現使用該四環式化合物保護官能基之化合物不易於有機溶劑中析出，而容易藉由液-液相分離之操作進行分離純化，該化合物作為保護劑而有用，從而完成了本發明。即，本發明提供以下之[1]～[8]。 [1]一種四環式化合物，其由通式(1)表示， [化1](式中，Y表示羥基或鹵素原子，Z表示氧原子、硫原子、單鍵或碳數1～3之直鏈伸烷基，R¹ ～R¹³ 中之至少1個表示式(2) [化2]所表示之基，剩餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基； R¹⁴ 表示碳數1～16之直鏈或支鏈之伸烷基； X表示O或CONR¹⁵ (此處R¹⁵ 表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13) [化3](此處，R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基；R¹⁹ 表示單鍵或碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，R²⁰ 、R²¹ 及R²² 分別表示碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基) 所表示之基)。 [2]如[1]記載之四環式化合物，其中Y為羥基、氯原子、或溴原子。 [3]如[1]或[2]記載之四環式化合物，其中Z為單鍵。 [4]如[1]至[3]中任一項記載之四環式化合物，其中R¹ ～R¹³ 中之至少1個為式(2)所表示之基，剩餘為氫原子或鹵素原子。 [5]如[1]至[4]中任一項記載之四環式化合物，其中R¹⁴ 為碳數2～16之直鏈或支鏈之伸烷基。 [6]如[1]至[5]中任一項記載之四環式化合物，其中R¹⁴ 為碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基。 [7]如[1]至[6]中任一項記載之四環式化合物，其中R¹⁹ 為單鍵或亞甲基，R²⁰ 、R²¹ 及R²² 為亞甲基。 [8]一種羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基之保護劑，其包含如[1]至[7]中任一項記載之四環式化合物。 [發明之效果] 使用本發明之四環式化合物(1)保護官能基之化合物與未保護者相比容易變成液狀，又，於溶劑中之溶解性提昇，因此容易藉由液-液相分離等操作進行縮合反應後之分離、純化。於醫藥、農藥等各種化學物質之製造步驟中，原料或中間物之不溶化、固化成為障礙之情形時，藉由使本發明之四環式化合物(1)與原料或中間化合物結合，能夠提昇該等之溶解性，從而解決該等問題。

通式(1)所表示之本發明之四環式化合物之特徵在於：R¹ ～R¹³ 中之至少1個具有式(2)之結構。藉由具有該結構，使用該四環式化合物(1)進行保護之化合物與未保護者相比容易變成液狀，又，於溶劑中之溶解性顯著提昇。通式(1)中，Y表示羥基或鹵素原子。此處，作為鹵素原子，可列舉氯原子、溴原子、碘原子、氟原子。作為Y，較佳為羥基、氯原子或溴原子。 Z表示氧原子、硫原子、單鍵或碳數1～3之直鏈伸烷基。作為碳數1～3之直鏈之伸烷基，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基，其中尤佳為單鍵。本發明之四環式化合物中，R¹ ～R¹³ 中之至少1個表示式(2)所表示之基，較佳為其中2～4個為式(2)所表示之基。剩餘為氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基。此處，作為R¹ ～R¹³ 所表示之剩餘之鹵素原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中較佳為氟原子、氯原子。進而，作為取代位置，較佳為鄰位。作為剩餘之碳數1～4之烷氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等，其中較佳為甲氧基。又，作為碳數1～4之烷基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等，其中較佳為甲基。 R¹⁴ 表示碳數1～16之直鏈或支鏈之伸烷基。關於該伸烷基之碳數，就提昇結合有本發明之四環式化合物(1)之化合物於溶劑中之溶解度之方面而言，較佳為2以上，更佳為6以上，進而較佳為8以上，又，較佳為16以下，更佳為14以下，進而較佳為12以下。該伸烷基之中，較佳為碳數2以上且16以下之直鏈或支鏈之伸烷基，更佳為碳數6以上且16以下之直鏈或支鏈之伸烷基，進而較佳為碳數8以上且14以下之直鏈或支鏈之伸烷基，進而較佳為碳數8以上且12以下之直鏈或支鏈之伸烷基。作為該伸烷基之具體例，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基、十一亞甲基、十二亞甲基、十四亞甲基等。 X表示O或CONR¹⁵ 。此處R¹⁵ 表示氫原子或碳數1～4之烷基，較佳為氫原子。 A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示之基。R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基。此處，作為碳數1～6之烷基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。其中，更佳為碳數1～4之烷基，進而較佳為甲基、第三丁基、異丙基。作為可具有取代基之芳基，可列舉碳數6～10之芳基，具體而言，可列舉可經碳數1～3之烷基取代之苯基、萘基等。其中，進而較佳為苯基。 R¹⁹ 表示單鍵或碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基。作為碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基，其中尤佳為單鍵。 R²⁰ 、R²¹ 及R²² 分別表示碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基。作為碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基，尤佳為亞甲基。更佳為如下化合物：於通式(1)中，Y為羥基、氯原子或溴原子；Z為單鍵；R¹ ～R¹³ 中之至少1個、較佳為2～4個為式(2)所表示之基，剩餘為氫原子、氯原子或氟原子；R¹⁴ 為碳數2～16之直鏈或支鏈之伸烷基；R¹⁹ 為單鍵或亞甲基；R²⁰ 、R²¹ 及R²² 為亞甲基。又，更佳為如下化合物：於通式(2)中，R¹⁴ 為碳數6～16之直鏈或支鏈之烷基；X為O或CONH；A為式(3)或(13)所表示之基；R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 相同或不同，為碳數1～4之烷基；R¹⁹ 為單鍵；R²⁰ 、R²¹ 及R²² 為亞甲基。作為式(1)中之取代有Y、Z、及R¹ ～R¹³ 之結構，例如較佳為以下結構。 [化4](式中，R^1b 表示氫原子、鹵素原子，Y、Z、A、X及R¹⁴ 與上述相同) 作為本發明之四環式化合物(1)，若列舉一例，則可列舉以下之(a)～(j)。 (a)TIPS2型-(M² M⁷ )-O保護劑 [化5](式中，Y表示羥基或鹵素原子，Z表示氧原子、硫原子、單鍵或碳數1～3之直鏈伸烷基，R^a 表示氫原子或鹵素原子) (b)TIPS2型-(M⁴ M⁵ )-O保護劑 [化6](式中，Y、Z及R^a 與(a)相同) (c)TIPS2型-(M³ M⁵ )-O保護劑 [化7](式中，Y、Z及R^a 與(a)相同) (d)TIPS3型-(M² M⁷ )(M⁵ )-O保護劑 [化8](式中，Y、Z及R^a 與(a)相同) (e)TIPS3型-(M⁴ M⁵ )(M⁵ )-O保護劑 [化9](式中，Y、Z及R^a 與(a)相同) (f)TIPS3型-(M⁵ )-O保護劑 [化10](式中，Y、Z及R^a 與(a)相同) (g)TIPS4型-(M² M⁷ )(M³ M⁵ )-O保護劑 [化11](式中，Y、Z及R^a 與(a)相同) (h)TIPS4型-(M⁴ M⁵ )(M³ M⁵ )-O保護劑 [化12](式中，Y、Z及R^a 與(a)相同) 本發明之四環式化合物(1)例如可按照以下之反應式進行製造。 [化13][化14][化15](式中，Hal表示鹵素原子，Z表示氧原子、硫原子、單鍵或碳數1～3之直鏈伸烷基，R^1a ～R^13a 中之至少1個表示羥基，剩餘表示氫原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，R^1c ～R^13c 中之至少1個表示式(2)所表示之基，剩餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，R^1d ～R^8d 表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，R^1e ～R^13e 中之至少1個表示-OTBS、-OTIPS、或-OTBDPS，剩餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，M表示MgBr或Li) 使矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與鹵化芳基化合物(15)進行反應，而獲得矽烷氧基化芳基化合物(16)，繼而與金屬試劑進行反應而獲得有機金屬試劑(18)。使有機金屬試劑(18)與酮化合物(20)進行反應，而獲得式(21)之化合物，將具有羥基之四環式化合物(21)鹵化，藉此獲得式(24)之化合物。又，利用矽烷基醚保護鹵化芳基化合物(15)之羥基後，與金屬試劑進行反應而獲得有機金屬試劑(19)，與酮化合物(20)進行反應，而獲得式(22)之化合物。繼而，將式(22)之化合物之保護基去保護而獲得式(23)之化合物，與矽烷氧基化烷基鹵化物(14)進行反應，而獲得式(21)之化合物。使矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與酮化合物(25)進行反應，而獲得矽烷氧基化酮化合物(26)，繼而與有機金屬試劑(32)進行反應，而獲得式(27)之化合物。又，將具有羥基之四環式化合物(27)鹵化，藉此獲得式(28)之化合物。又，利用矽烷基醚保護酮化合物(25)之羥基後，與有機金屬試劑(32)進行反應，而獲得式(30)之化合物。繼而，將式(30)之化合物之保護基去保護而獲得式(31)之化合物，與矽烷氧基化烷基鹵化物(14)進行反應，而獲得式(27)之化合物。使酮化合物(29)與有機金屬試劑(33)進行反應，而獲得式(34)之化合物，將式(34)之化合物之保護基去保護而獲得式(35)之化合物。繼而，與矽烷氧基化烷基鹵化物(14)進行反應，而獲得式(37)之化合物。又，將具有羥基之四環式化合物(37)鹵化，藉此獲得式(38)之化合物。又，使酮化合物(26)與有機金屬試劑(36)進行反應，而獲得式(37)之化合物。作為原料之矽烷氧基化烷基鹵化物(14)例如可藉由使鹵化醇與矽烷化劑於鹼之存在下進行反應而製造。作為化合物(14)中之鹵素原子，可列舉溴原子等。又，自式(15)之化合物獲得式(17)之化合物及自式(25)之化合物獲得式(29)之化合物之反應亦可與上述同樣地藉由使醇與矽烷化劑於鹼之存在下進行反應而製造。作為上述反應所使用之矽烷化劑，可列舉：三異丙基氯矽烷(TIPSCl)、三異丙基溴矽烷、三異丙基碘矽烷、甲磺醯基三異丙基矽烷、三氟甲磺醯基異丙基矽烷、對甲苯磺醯基三異丙基矽烷、第三丁基二苯基氯矽烷(TBDPSCl)、第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)等。作為鹼，可列舉：TEA(triethylamine，三乙胺)、DIPEA(diisopropylethylamine，二異丙基乙胺)、DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、DABCO(1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane，1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、DMAP(4-dimethylaminopyridine，4-二甲胺基吡啶)、LDA(Lithium diisopropylamide，二異丙基胺基鋰)、NaOAc、MeONa、MeOK、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LHMDS)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(NaHMDS)等有機鹼；Na₂ CO₃ 、NaHCO₃ 、NaH、NaNH₂ 、K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 等無機鹼。作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、環戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；乙腈等腈類；二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或該等之混合溶劑。反應例如於0℃～100℃下進行1小時～24小時即可。矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(15)之化合物之反應、矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(23)之化合物之反應、矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(25)之化合物之反應、矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(31)之化合物之反應、及矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(35)之化合物之反應較佳為於鹼之存在下進行。作為上述反應所使用之鹼，可列舉：TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LHMDS)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(NaHMDS)等有機鹼；Na₂ CO₃ 、NaHCO₃ 、NaH、K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 等無機鹼。作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；乙腈等腈類；DMF、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或該等之混合溶劑。反應例如於40℃～150℃下進行1小時～24小時即可。為自式(20)之化合物獲得式(21)之化合物、自式(20)之化合物獲得式(22)之化合物、自式(26)之化合物獲得式(27)之化合物、自式(29)之化合物獲得式(30)之化合物、自式(29)之化合物獲得式(34)之化合物及自式(26)之化合物獲得式(37)之化合物，可列舉與有機金屬試劑(18)、(19)、(32)、(33)或(36)進行反應之方法。作為有機金屬試劑，可列舉可由鹵化芳基製備之格氏試劑或鋰試劑等。作為溶劑，可列舉：二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；或該等之混合溶劑。反應較佳為例如於0℃～100℃下進行1小時～48小時。為自式(22)之化合物獲得式(23)之化合物、自式(30)之化合物獲得式(31)之化合物及自式(34)之化合物獲得式(35)之化合物，可列舉與去保護劑進行反應之方法。作為去保護劑，可列舉TBAF(四丁基氟化銨)、氟化吡啶錯合物、氟化氫三乙胺錯合物、氟化銨等。作為溶劑，可列舉：二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；或該等之混合溶劑。反應較佳為例如於0℃～80℃下進行1小時～24小時。為自式(21)之化合物獲得式(24)之化合物、自式(27)之化合物獲得式(28)之化合物及自式(37)之化合物獲得式(38)之化合物，例如可藉由與鹵化劑進行反應而製造。作為式(24)、(28)及(38)中之鹵素原子，可列舉氯原子、溴原子等。作為鹵化劑，可列舉亞硫醯氯/吡啶、乙醯氯、PCl₃ /DIPEA、NCS(N-Chlorosuccinimide，N-氯代丁二醯亞胺)、HCl、乙醯溴、PBr₃ /DIPEA、NBS(N-Bromosuccinimide，N-溴代丁二醯亞胺)、HBr等。作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；二甲基甲醯胺(DMF)；或該等之混合溶劑。反應例如於0℃～100℃下進行0.5小時～48小時即可。本發明之四環式化合物(1)能夠用作羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基等官能基之保護劑。利用本發明之四環式化合物(1)保護羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基之化合物具有液狀性、及於溶劑中之溶解性較高之特徵。因此，將本發明之四環式化合物(1)用作保護劑來保護官能基之化合物容易溶解於有機溶劑，而容易藉由液-液相分離等操作進行分離純化。又，本發明之化合物所使用之保護基可藉由酸而容易地脫離。作為可利用本發明之四環式化合物(1)進行保護之化合物，只要為具有羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基之化合物即可，例如可列舉胺基酸、肽、糖化合物、蛋白質、核酸化合物、其他各種醫藥品化合物、農藥化合物，此外可列舉各種聚合物、樹枝狀高分子化合物等。將本發明之四環式化合物(1)用作保護劑之肽之合成法例如為包括以下之步驟(1)～(4)之製法。該肽合成法因能夠以液-液分離進行各步驟中獲得之保護肽之分離而於工業上有利。 (1)使本發明之四環式化合物(1)於可溶性溶劑中與N-保護胺基酸或N-保護肽之C末端羧基進行縮合，而獲得利用本發明之四環式化合物(1)保護C末端之N-保護C-保護胺基酸或N-保護C-保護肽。或者，使本發明之四環式化合物(1)於可溶性溶劑中與N-保護胺基酸或N-保護肽之C末端醯胺基進行反應，而獲得利用本發明之四環式化合物(1)保護C末端之N-保護C-保護胺基酸或N-保護C-保護肽。 (2)將所獲得之N-保護C-保護胺基酸或N-保護C-保護肽之N末端之保護基去除，而獲得C-保護胺基酸或C-保護肽。 (3)使N-保護胺基酸或N-保護肽與所獲得之C-保護胺基酸或C-保護肽之N末端進行縮合，而獲得N-保護C-保護肽。 (4)將所獲得之N-保護C-保護肽之N末端之保護基及C末端之保護基去除，而獲得目標肽。 [實施例] 其次，列舉實施例，對本發明進行詳細說明，但本發明並不受實施例之任何限定。實施例1 TIPS2-3-F-Ph-Flu-Cl之合成 [化16](以下，Br-(CH₂ )₁₁ -OTIPS、TIPS2-Flu-C=O、TIPS2-3-F-Ph-Flu-OH、TIPS2-3-F-Ph-Flu-Cl係表示式中之結構) 實施例(1-a)：TIPS2-Flu-C=O 使14.7 g(36.1 mmol)之Br-(CH₂ )₁₁ -OTIPS、3.19 g(15.0 mmol)之2,7-二羥基-9H-茀-9-酮、7.48 g(54.1 mmol)之碳酸鉀懸浮於43.0 mL之DMF，並加熱至95℃，攪拌3小時。對反應溶液進行過濾，利用180 mL之庚烷將過濾物洗淨。對濾液進行分液，於所獲得之庚烷層中添加86 mL之庚烷，利用43 mL之DMF分液洗淨2次，利用43 mL之水分液洗淨1次，利用43 mL之10%鹽水分液洗淨2次。於所獲得之庚烷層中添加43 mL之庚烷，利用43 mL之乙腈分液洗淨2次。於減壓下對庚烷層進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝100：0→100：1→40：1→30：1→1：1)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得12.3 g之TIPS2-Flu-C=O。¹ H-NMR (400 MHz, Benzene - d₆ ) δ 1.02 - 1.18 (m, 42H), 1.21 - 1.40 (m, 24H), 1.41 - 1.51 (m, 4H), 1.52 - 1.68 (m, 8H), 3.52 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 6.86 (dd, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.36 (d, 2H)¹³ C-NMR (100 MHz, Benzene - d₆ ) δ 12.4 (6C), 18.4 (12C), 26.4 (2C), 26.4 (2C), 29.5 (2C), 29.8 (2C), 30.0 (2C), 30.0 (4C), 30.2 (2C), 33.5 (2C), 63.7 (2C), 68.3 (2C), 110.0 (2C), 120.8 (2C), 121.3 (2C), 136.7 (2C), 137.8 (2C), 160.1 (2C), 193.4 ESIMS MNa+ 887.7 實施例(1-b)：TIPS2-3-F-Ph-Flu-OH 使6.95 g(8.0 mmol)之TIPS2-Flu-C=O溶解於40 mL之無水THF，緩慢添加16.0 mL(16.0 mmol)之3-氟苯基溴化鎂THF溶液，加熱至45℃，攪拌2小時。將反應溶液冷卻至5℃，利用120 mL之0.5 N鹽酸使反應停止，添加240 mL之庚烷，進行分液洗淨。針對所獲得之庚烷層，利用120 mL之0.5 N鹽酸分液洗淨1次，利用120 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液分液洗淨1次，利用120 mL之20%鹽水分液洗淨1次，利用120 mL之乙腈分液洗淨1次。於減壓下對庚烷層進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝90：0→40：1→30：1)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得7.63 g之TIPS2-3-F-Ph-OH。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 1.00 - 1.16 (m, 42H), 1.20 - 1.35 (m, 24H), 1.35 - 1.44 (m, 4H), 1.53 (quin., 4H), 1.71 (quin., 4H), 2.59 (s, 1H), 3.66 (t, 4H), 3.87 (td, 4H), 6.79 (d, 2H), 6.85 (dd, 2H), 6.91 (td, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.44 (d, 2H)¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl₃ ) δ 12.1 (6C), 18.2 (12C), 25.9 (2C), 26.2 (2C), 29.4 (2C), 29.5 (2C), 29.6 (2C), 29.7 (4C), 29.8 (2C), 33.2 (2C), 63.6 (2C), 68.4 (2C), 83.1, 111.0 (2C), 112.8 (d, 1C), 114.1 (d, 1C), 115.6 (2C), 120.2 (2C), 121.3, 129.8 (d, 1C), 132.3 (2C), 146.3 (d, 1C), 151.5 (2C), 159.2 (2C), 162.9 (d, 1C) ESIMS MH+ 961.8 實施例(1-c)：TIPS2-3-F-Ph-Flu-Cl 使289 mg(0.30 mmol)之TIPS2-3-F-Ph-Flu-OH溶解於6.0 mL之無水二氯甲烷，添加0.60 mL(7.43 mmol)之吡啶，添加44 uL(0.60 mmol)之亞硫醯氯，於室溫下攪拌30分鐘。於反應溶液中添加60 mL之庚烷，利用20 mL之乙腈分液洗淨3次。於減壓下對所獲得之庚烷層進行濃縮，而獲得239 mg之TIPS2-3-F-Ph-Flu-Cl。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 1.02 - 1.15 (m, 42H), 1.23 - 1.37 (m, 24H), 1.38 - 1.48 (m, 4H), 1.53 (quin., 4H), 1.74 (quin., 4H), 3.66 (t, 4H), 3.85 - 3.96 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.89 (s, 3H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 3H), 7.46 (d, 2H)¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl₃ ) δ 12.2 (6C), 18.2 (12C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.4 (2C), 29.6 (4C), 29.7 (4C), 29.8 (2C), 33.2 (2C), 63.6 (2C), 68.5 (2C), 73.9, 111.7 (2C), 114.1 (d, 1C), 114.9 (d, 1C), 115.8 (2C), 120.4 (2C), 122.3 (d, 1C), 130.0 (d, 1H), 131.6 (2C), 144.3 (d, 1C), 150.3 (2C), 159.3 (2C), 162.8 (d, 1C) ESIMS MNa+ 1001.6 實施例2 TIPS2-3-F-Ph-Flu-Br之合成 [化17](以下，TIPS2-3-F-Ph-Flu-Br係表示式中之結構) 實施例(2-a)：TIPS2-3-F-Ph-Flu-Br 使1.14 g(1.20 mmol)之TIPS2-3-F-Ph-Flu-OH溶解於6.0 mL之氯仿，添加5.6 mL(32.3 mmol)之DIPEA，冷卻至0℃，滴加205 μL(2.16 mmol)之PBr₃ 後，於室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加400 mL之庚烷，利用40 mL之水進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加40 mL之庚烷，利用40 mL之乙腈進行分液洗淨。將上述利用庚烷及乙腈之分液洗淨進而進行2次後，於減壓下對庚烷層進行濃縮，而獲得1.24 g之TIPS2-3-F-Ph-Flu-Br。 ESIMS MH+ 1023.7 實施例3 Fmoc-Leu-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)之合成 [化18](以下，Fmoc-Leu-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)係表示式中之結構) 實施例(3-a)：Fmoc-Leu-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu) 使1.25 g(1.22 mmol)之TIPS2-3-F-Ph-Flu-Br溶解於11.0 mL之氯仿，添加852 μL(4.88 mmol)之DIPEA、1.72 g(4.88 mmol)之Fmoc-Leu-OH，加熱至60℃，攪拌1小時30分鐘。進而添加852 μL(4.88 mmol)之DIPEA、1.72 g(4.88 mmol)之Fmoc-Leu-OH，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮，使所獲得之殘渣溶解於70 mL之庚烷，利用15 mL之乙腈進行分液。於所獲得之庚烷層中添加5 mL之庚烷，利用15 mL之乙腈進行分液。將上述利用庚烷及乙腈之分液進而進行1次後，於減壓下對庚烷層進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝50：1→40：1→10：1→5：1)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得126 mg之Fmoc-Leu-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 0.91 - 1.15 (m, 48H), 1.16 - 1.47 (m, 29H), 1.47 - 1.82 (m, 10H), 3.66 (td, 4H), 3.72 - 3.95 (m, 4H), 4.18 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 5.12 (d, 1H), 6.70 - 7.08 (m, 7H), 7.17 - 7.24 (m, 3H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.46 - 7.56 (m, 3H), 7.74 (d, 2H)¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl₃ ) δ 12.1 (6C), 18.2 (12C), 22.0, 23.1, 24.9, 25.9 (4C), 26.2 (2C), 29.4 (2C), 29.6 (2C), 29.7 (4C), 29.8 (2C), 33.2 (2C), 42.1, 47.2, 52.8, 63.6 (2C), 67.1, 68.3 (2C), 88.8, 110.7, 111.0, 112.5 (d, 1C), 114.8 (d, 1C), 115.3 (2C), 120.0 (2C), 120.3 (2C), 120.8, 125.2 (2C), 127.1, 127.2, 127.8 (2C), 130.2 (d, 1C), 133.0, 133.3, 141.3 (2C), 143.8, 143.9, 144.0, 147.2 (d, 1C), 156.0 (2C), 159.0 (2C), 162.9 (d, 1C), 170.5 ESIMS MNa+ 1318.9 實施例4 TIPS3-3-F-Ph-Flu-Cl之合成 [化19](以下，3-F-5-OTBS-Ph-Flu-OH、3-F-5-OH-Ph-Flu-OH、Br-(CH₂ )₁₀ -CONH-C(CH₂ OTIPS)₃ 、TIPS3-3-F-Ph-Flu-OH、TIPS3-3-F-Ph-Flu-Cl係表示式中之結構) 實施例(4-a)：3-F-5-OTBS-Ph-Flu-OH 使7.13 g(23.4 mmol)之1-溴-3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷基)氧基]-5-氟苯溶解於46.8 mL之無水THF，添加681 mg(28.0 mmol)之鎂，對反應容器內進行氮氣置換後，添加10 uL(0.12 mmol)之1,2-二溴乙烷，回流2小時。將反應溶液冷卻至50℃，添加溶解於23.4 mL之無水THF之茀酮3.17 g(17.6 mmol)，回流40分鐘。將反應溶液冷卻至室溫，利用100 mL之飽和氯化銨水溶液使反應停止，添加150 mL之CPME，進行分液洗淨。將所獲得之有機層利用100 mL之20%鹽水分液洗淨1次。於減壓下對有機層進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝100：0→20：1)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得6.75 g之3-F-5-OTBS-Ph-Flu-OH。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 0.04 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 6.36 - 6.39(m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.50 (dt, 1H), 6.69 - 6.74 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 4H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.82 (d, 2H)¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl₃ ) δ - 4.4 (2C), 18.3, 25.8 (3C) 83.4, 105.9 (d,1C), 106.5 (d, 1C), 113.3, 120.3 (2C) 124.8 (2C), 128.6 (2C), 129.5 (2C), 139.7 (2C), 146.4 (d, 1C), 149.9 (2C), 156.8 (d, 1C), 163.4 (d, 1C) ESIMS MH+ 407.2 實施例(4-b)：3-F-5-OH-Ph-Flu-OH 使5.11 g(12.6 mmol)之3-F-5-OTBS-Ph-Flu-OH溶解於31.5 mL之THF，添加18.9 mL(18.9 mmol)之1.0 M四丁基氟化銨THF溶液，於室溫下攪拌40分鐘。將反應溶液冷卻至0℃，利用75 mL之1 N鹽酸使反應停止，添加150 mL之乙酸乙酯，進行分液洗淨。將所獲得之有機層利用50 mL之1 N鹽酸分液洗淨1次，利用50 mL之20%鹽水分液洗淨1次。於減壓下對有機層進行濃縮，使所獲得之殘渣溶解於10 mL之二氯甲烷，添加200 mL之庚烷，進行攪拌，濾取沈澱物。將該利用二氯甲烷及庚烷之漿化洗淨進而進行1次，於減壓下對所獲得之沈澱物進行乾燥，而獲得2.53 g之3-F-5-OH-Ph-Flu-OH。¹ H-NMR (400 MHz, CD₂ Cl₂ ) δ 6.44 (dt, 1H), 6.58 - 6.62 (m, 1H), 6.66 -6.71 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 4H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H)¹³ C-NMR (100 MHz, CD₂ Cl₂ ) δ 83.6, 102.2 (d, 1C), 105.3 (d, 1C), 108.8 (d, 1C), 120.7 (2C), 124.9 (2C), 128.9 (2C), 129.8 (2C), 140.0 (2C), 147.6 (d, 1C), 150.0 (2C), 157.2 (d, 1C), 163.9 (d, 1C) ESIMS MH+ 293.2 實施例(4-c)：TIPS3-3-F-Ph-Flu-OH 使1.14 g(3.90 mmol)之3-F-5-OH-Ph-Flu-OH、2.51 g(3.00 mmol)之Br-(CH₂ )₁₀ -CONH-C(CH₂ OTIPS)₃ 、1.24 g(9.00 mmol)之碳酸鉀懸浮於15.0 mL之DMF，加熱至95℃，攪拌2小時30分鐘。將反應溶液冷卻至室溫，添加200 mL之乙酸乙酯、200 mL之5%磷酸二氫鉀水溶液，進行分液洗淨。將所獲得之有機層利用50 mL之5%磷酸二氫鉀水溶液分液洗淨3次，利用50 mL之20%鹽水分液洗淨1次。於減壓下對有機層進行濃縮，使所獲得之殘渣溶解於250 mL之庚烷，利用50 mL之乙腈分液洗淨3次。於減壓下對庚烷層進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝30：1→5：1)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得1.33 g之TIPS3-3-F-Ph-Flu-OH。¹ H-NMR (400 MHz, CD₂ Cl₂ ) δ 1.00 - 1.15 (m, 63H), 1.21 - 1.34 (m, 10H), 1.34 - 1.44 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.70 (quin., 2H), 2.06 (t, 2H), 2.66 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 4.04 (s, 6H), 5.72 (s, 1H), 6.47 (dt, 1H), 6.59 - 6.64 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 4H), 7.39 (td, 2H), 7.70 (d, 2H)¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl₃ ) δ 12.1 (9C), 18.1 (18C), 25.9, 26.1, 29.3, 29.4, 29.5 (3C), 29.6, 37.9, 61.3 (3C), 62.2, 68.4, 83.5, 100.7 (d, 1C), 104.9 (d, 1C), 108.0, 120.3 (2C), 124.8 (2C), 128.6 (2C), 129.4 (2C), 139.7 (2C), 146.6 (d, 1C), 150.0 (2C), 160.4 (d, 1C), 163.6 (d, 1C), 172.6 ESIMS MH+ 1048.7 實施例(4-d)：TIPS3-3-F-Ph-Flu-Cl 使105 mg(0.10 mmol)之TIPS3-3-F-Ph-Flu-OH溶解於3.0 mL之無水二氯甲烷，添加200 uL(2.48 mmol)之吡啶、29 uL(0.40 mmol)之亞硫醯氯，於室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加60 mL之庚烷，利用30 mL之乙腈進行分液洗淨。將所獲得之庚烷層利用15 mL之乙腈分液洗淨2次。於減壓下對庚烷層進行濃縮，而獲得80 mg之TIPS3-3-F-Ph-Flu-Cl。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 0.98 - 1.15 (m, 63H), 1.21 - 1.34 (m, 10H), 1.34 - 1.44 (m, 2H), 1.57 (quin., 2H), 1.72 (quin., 2H), 2.09 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.05 (s, 6H), 5.75 (s, 1H), 6.49 (dt, 1H), 6.71 (dt, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.68 (d, 2H)¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl₃ ) δ 12.0 (9C), 18.1 (18C), 25.9, 26.1, 29.2, 29.3, 29.5 (3C), 29.6, 37.9, 61.3 (3C), 62.2, 68.5, 74.1, 101.2 (d, 1C), 106.0 (d, 1C), 109.6, 120.4 (2C), 125.5 (2C), 128.8 (2C), 129.5 (2C), 138.9 (2C), 144.4 (d, 1C), 148.9 (2C), 160.4 (d, 1C), 163.5 (d, 1C), 172.6 ESIMS MH+ 1066.7 實施例5 針對肽化合物之溶解度提昇性能之確認將經本發明中之四環式保護劑保護之化合物之溶解度的測定結果表示於以下。用作樣本之肽：H-Phe-Leu-Gly-OH 合成H-Phe-Leu-Gly-OH、H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)，於25℃下使各化合物於CPME(環戊基甲醚)中飽和，測定其溶解度。其結果，未結合有四環式保護劑之H-Phe-Leu-Gly-OH於CPME中僅溶解0.9 mM,相對於此，H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)之溶解度為540 mM以上，溶解度提昇約600倍以上。根據該結果可確認，藉由利用四環式保護劑進行衍生物化，肽之溶解度顯著提昇。再者，H-Phe-Leu-Gly-OH及H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)表示下述結構。 [化20]實施例(5-a) H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)之合成使15.25 g(15.9 mmol)之TIPS2-3-F-Ph-Flu-OH溶解於76.3 mL之氯仿，冷卻至5℃，添加74.3 mL(427 mmol)之DIPEA，滴加2.71 mL(28.5 mmol)之PBr₃ 後，升溫至室溫，攪拌1小時40分鐘。將反應溶液冷卻至5℃後，添加1017 mL之庚烷，利用102 mL之水分液洗淨1次，利用102 mL之乙腈分液洗淨3次。於減壓下對庚烷層進行濃縮，而獲得包含TIPS2-3-F-Ph-Flu-Br之混合物。使所獲得之混合物溶解於142.9 mL之氯仿，添加28.29 g(95.2 mmol)之Fmoc-Gly-OH、16.57 mL(95.2 mmol)之DIPEA，加熱至60℃，攪拌16小時40分鐘。於減壓下對溶液進行濃縮，使所獲得之殘渣溶解於854 mL之庚烷，利用186 mL之乙腈進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加186 mL之庚烷，利用186 mL之乙腈進行分液洗淨。將上述利用庚烷及乙腈之分液洗淨進而進行1次後，於減壓下對庚烷層進行濃縮，而獲得包含Fmoc-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)之混合物。再者，Fmoc-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)表示下述結構。 [化21]使所獲得之混合物溶解於123 mL之CPME，添加3.67 mL(24.56 mmol)之DBU，於室溫下攪拌1小時40分鐘。進而添加0.92 mL(6.13 mmol)之DBU，於室溫下攪拌20分鐘。確認Fmoc-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)消失後，冷卻至5℃，然後滴加7.90 mL(31.6 mmol)之4 M之CPME/HCl，於減壓下對溶液進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝100：10：1.1→50：50：1)對所獲得之殘渣進行粗純化，而獲得2.17 g之包含H-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)之混合物。再者，H-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)表示下述結構。 [化22]使2.17 g之所獲得之混合物溶解於14.9 mL之CPME，添加6.4 mL之DMF、1.13 g(3.21 mmol)之Fmoc-Leu-OH、1.48 mL(8.52 mmol)之DIPEA、0.46 g(3.22 mmol)之(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯(Oxyma)、1.38 g(3.21 mmol)之(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲胺基-𠰌啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)，於室溫下攪拌50分鐘。確認H-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)消失後，添加127 μL(1.28 mmol)之2-(2-胺基乙氧基)乙醇，於室溫下攪拌15分鐘。於反應溶液中添加溶解於21.3 mL之DMSO之3-巰基-1-丙磺酸鈉4.58 g(25.7 mmol)，冷卻至5℃後，添加2.1 mL之DMSO、2.50 mL(17.0 mmol)之DBU，攪拌35分鐘。確認Fmoc-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)消失後，滴加4.47 mL(17.9 mmol)之4 M之CPME/HCl，升溫至室溫，添加1.1 mL之CPME、60 mL之20%鹽水、51 mL之10%碳酸鈉水溶液，進行分液洗淨。於所獲得之有機相中添加0.6 mL之DMSO、0.6 mL之DMF、20 mL之50%磷酸氫二鉀水溶液，進行分液洗淨，而獲得包含H-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)之混合液。再者，Fmoc-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)與H-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)表示下述結構。 [化23]針對所獲得之混合液，添加8.8 mL之DMF、1.24 g(3.21 mmol)之Fmoc-Phe-OH、1.48 mL(8.52 mmol)之DIPEA、0.45 g(3.19 mmol)之Oxyma、1.37 g(3.20 mmol)之COMU，於室溫下攪拌50分鐘。確認H-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)消失後，於減壓下對溶液進行濃縮，使所獲得之殘渣溶解於72 mL之庚烷，利用36 mL之乙腈分液洗淨4次。於減壓下對庚烷層進行濃縮，於減壓下對所獲得之殘渣進行乾燥，而獲得2.06 g之Fmoc-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)。 ESIMS MNa+ 1523.0 再者，Fmoc-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)表示下述結構。 [化24]使1.15 g(0.77 mmol)之Fmoc-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)溶解於7.7 mL之THF，添加0.23 mL(1.53 mmol)之DBU，冷卻至5℃，攪拌25分鐘。確認Fmoc-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)消失後，滴加0.36 mL(1.46 mmol)之4 M之CPME/HCl，於減壓下對溶液進行濃縮。使所獲得之殘渣溶解於52 mL之庚烷，利用52 mL之乙腈分液洗淨3次。於減壓下對庚烷層進行濃縮，於所獲得之殘渣中添加20 mL之乙腈。充分攪拌後，藉由傾析法將油狀物分離。將該利用乙腈之洗淨、傾析法進而進行2次，而獲得油狀物。於減壓下對油狀物進行乾燥，而獲得0.69 g之H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)。 ESIMS MH+ 1279.1 實施例(5-b) H-Phe-Leu-Gly-OH之合成使70 mg(0.055 mmol)之H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)溶解於1.04 mL之二氯甲烷，添加55 μL(0.71 mmol)之三氟乙酸，於室溫下攪拌1小時15分鐘。確認H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-3-F-Ph-Flu)消失後，於減壓下對溶液進行濃縮，於殘渣中滴加7 mL之二異丙醚，冷卻至5℃，充分攪拌後，以5℃、3000 rpm離心分離5分鐘，藉由傾析法將沈澱物分離。將該利用二異丙醚之漿化洗淨、離心分離、傾析法進而進行3次，而獲得沈澱物。於減壓下對沈澱物進行乾燥，而獲得15 mg之H-Phe-Leu-Gly-OH。 ESIMS MH+ 336.1

Claims

一種四環式化合物，其由通式(1)表示， [化1](式中，Y表示羥基或鹵素原子，Z表示氧原子、硫原子、單鍵或碳數1～3之直鏈伸烷基，R¹ ～R¹³ 中之至少1個表示式(2) [化2]所表示之基，剩餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基； R¹⁴ 表示碳數1～16之直鏈或支鏈之伸烷基； X表示O或CONR¹⁵ (此處R¹⁵ 表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13) [化3](此處，R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基；R¹⁹ 表示單鍵或碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，R²⁰ 、R²¹ 及R²² 分別表示碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基) 所表示之基)。
如請求項1之四環式化合物，其中Y為羥基、氯原子、或溴原子。
如請求項1之四環式化合物，其中Z為單鍵。
如請求項1之四環式化合物，其中R¹ ～R¹³ 中之至少1個為式(2)所表示之基，剩餘為氫原子或鹵素原子。
如請求項1之四環式化合物，其中R¹⁴ 為碳數2～16之直鏈或支鏈之伸烷基。
如請求項1之四環式化合物，其中R¹⁴ 為碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基。
如請求項1之四環式化合物，其中R¹⁹ 為單鍵或亞甲基，R²⁰ 、R²¹ 及R²² 為亞甲基。
羥基、胺基、醯胺基或巰基之保護劑，其包含如請求項1至7中任一項之四環式化合物。