CN117327047A - 一种酰胺配体及铜催化的氨基噻吩类化合物合成方法 - Google Patents
一种酰胺配体及铜催化的氨基噻吩类化合物合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117327047A CN117327047A CN202311260534.3A CN202311260534A CN117327047A CN 117327047 A CN117327047 A CN 117327047A CN 202311260534 A CN202311260534 A CN 202311260534A CN 117327047 A CN117327047 A CN 117327047A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- reaction
- hydrogen
- cuprous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- -1 aminothiophene compound Chemical class 0.000 title claims description 33
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical group Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 10
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical class NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 abstract description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNSAKXLEFPFZOM-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(OC)=C(N)C(OC)=C1 FNSAKXLEFPFZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUDNAOXIFNMHEK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-phenylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 KUDNAOXIFNMHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ACDLOOGOFKSUPO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=C(Br)S1 ACDLOOGOFKSUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
- B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
- B01J31/2213—At least two complexing oxygen atoms present in an at least bidentate or bridging ligand
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/10—Complexes comprising metals of Group I (IA or IB) as the central metal
- B01J2531/16—Copper
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及酰胺配体及铜催化剂在氨基噻吩类化合物制备中的应用。由噻吩类化合物与氨试剂反应制备,所述反应在酰胺配体及催化剂作用下进行,其中,酰胺配体的结构式为:
Description
技术领域
本发明涉及酰胺配体及铜催化在氨基噻吩类化合物合成的应用,用于制备氨基噻吩类化合物。
背景技术
噻吩类化合物作为一种重要的中间体,在农药、医药、染料及高分子助剂中被广泛应用,常见的抗生素如:舒落芬、羟麻黄碱、苯噻啶、舒芬太尼或噻洛芬酸等均具有噻吩结构。其中含氨基片段的氨基噻吩类化合物在医药化工领域中也是一种常用的中间体。
目前制备氨基噻吩类化合物的制备策略一般有三种方式,(1)利用噻吩为原料,经过硝化,硝基还原制备氨基噻吩类化合物。(2)以卤代噻吩为原料与苄胺亲核取代后,氢解脱苄制备氨基噻吩类化合物。(3)以卤代噻吩为原料,制备对应的硼酸酯或硼酸化合物,在金属催化下氨化制备氨基噻吩化合物。以上三种方法制备氨基噻吩仍存在一定的问题,硝化反应的硝化选择性可能不好,导致副产物的生成,而且硝化反应存在一定的安全风险,反应条件苛刻,不利于放大生产;苄胺保护路线的反应条件虽然较温和,但是经济性较差,产生大量副产物,不够经济环保;通过卤代噻吩制备硼酸酯化合物,制备原料的物料成本较高,制备得到硼酸酯化合物后还需进行偶联才能得到氨基噻吩化合物,成本较高;针对上述情况,需要开发一种条件温和、绿色环保的氨基噻吩制备工艺。
为改善以上路线问题,谢应波等人通过使用较大剂量的铜催化剂或过量的氨试剂将卤代噻吩化合物直接氨化制备氨基噻吩化合物[谢应波、张庆、张华等,CN116023359]。这一方法在一定程度上减少了以往工艺反应安全性的问题,但铜催化剂用量为30%以上,用量较大且在制备过程中使用大量氨试剂,不够环保,且收率偏低。本发明通过使用合适的配体、碱、溶剂等对Ullmann反应进行了优化改进,使用催化量的铜催化剂与酰胺配体结合,在较温和的条件下高效催化卤代噻吩化合物氨化制备氨基噻吩化合物,为工业化生产提供高效手段。
发明内容
酰胺类配体在氨基噻吩类化合物制备中应用研究尚比较少,或缺乏突破性的研究成果。
为实现上述技术目的,本发明采用如下技术方案:
本发明提供了一种酰胺类配体及铜催化剂在氨基噻吩类化合物制备中的应用。本发明提供的一种酰胺配体参与的制备氨基噻吩类化合物的方法。由噻吩类化合物与氨试剂进行反应制备,其反应式如下:
其中:X为氢、氟、氯、溴或碘。
Y为氢、氟、氯、溴或碘。
R1为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。
R2为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。
其中,较优选的,上述反应为:
本发明上述氨化反应在酰胺类配体的参与下反应。反应中还需要加入亚铜催化剂如亚铜盐类化合物。
所述亚铜盐类化合物可以为卤化亚铜或氧化亚铜等;所述卤化亚铜可以为溴化亚铜、碘化亚铜等。
进一步氨化反应的具体详细工艺可以为:将亚铜催化剂、配体、缚酸剂及有机溶剂加入到反应瓶中,氮气置换三次后,室温下搅拌1小时后,将噻吩类化合物或氨试剂加入到反应体系中,将反应升至20~150℃下反应1~48h,TLC监测反应结束,将反应液倒入水中后,乙酸乙酯萃取2~3次得有机相,有机相减压浓缩后,乙酸乙酯:正庚烷=1:2~10柱层析分离、浓缩干燥后得到氨基噻吩类化合物。
其中,所述卤代噻吩化合物:氨试剂:亚铜催化剂:配体:缚酸剂的摩尔比范围为1:1~10:0.01~0.5:0.01~0.5:1~10。
较优选地,卤代噻吩化合物:氨试剂:亚铜催化剂:配体:缚酸剂的摩尔比范围为1:2~5:0.01~0.2:0.01~0.3:1~5。
进一步,反应所述氨试剂选自氨的二氧六环溶液、氨水、氨的甲醇溶液。
更进一步,氨试剂的浓度为0.5~15mol/L。
进一步,反应所述有机溶剂选自DMF、DMSO、1,4-二氧六环或甲苯。
进一步,反应所述有机溶剂体积分数为5V~15V。
进一步,亚铜催化剂优选为溴化亚铜,碘化亚铜,氧化亚铜。
进一步,反应所述温度优选为40~90℃。
进一步,反应所述缚酸剂为无机碱。
再进一步,反应所述缚酸剂优选为磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
进一步,所述反应液的后处理方法为:将反应液倒入水中后,乙酸乙酯萃取2~3次得有机相,有机相减压浓缩后,乙酸乙酯:正庚烷=1:2~10柱层析分离、浓缩干燥后制备得到氨基噻吩化合物。
上述酰胺类配体按照如下合成方法制备:
苯胺化合物或草酰氯反应制备得到酰胺类化合物;
反应式如下:
其中:R3为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等,R4为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等,R5为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等。
反应具体工艺为:
所述的苯胺化合物溶于10V的有机溶剂后,在0℃下滴加碱,在0℃下搅拌5~15分钟,控制内温0℃,反应体系中缓慢滴加草酰氯,滴毕后,反应置于室温反应2~5小时,TLC监测反应完全后,减压蒸馏脱去溶剂,加入水搅拌1~2小时,抽滤,滤饼使用水或乙酸乙酯洗涤3~4次,真空干燥后得到酰胺类配体,所述苯胺化合物、碱、草酰氯物质的量之比为2.0~3.0:2.5~4.0:1.0。
进一步,有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯。
再进一步有机溶剂体积为10~30V。
进一步,所述碱选自TEA、DIPEA、DBU。
具体的,更加优选的,所述的酰胺类配体选自下列之一:
本发明的有益效果在于:
酰胺类配体参与的氨化反应,催化噻吩类化合物,制备氨基噻吩类化合物,反应条件温和,收率高,适合工业化生产。本发明所述的合成方法中,一方面使用苯胺化合物制备新型酰胺类配体用于催化氨化反应;另一方面以亚铜催化剂/酰胺配体为催化剂催化噻吩类化合物或氨试剂进行反应,后处理分离得到氨基噻吩类化合物。所述的氨基噻吩类化合物结构是一类重要结构单元,广泛存在于农药或医药领域,在新药物研发方向具有广阔的应用前景。本发明提供的制备方法条件温或、反应原料方便易得,可操作性强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形或改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1:
在50mL圆底烧瓶中依次加入2-氨基-5-甲基联苯(1.83g,10mmol,2.0eq.)和18mL四氢呋喃混合均匀后,置于0℃冰浴中,滴加三乙胺(1.23g,10mmol,2.5eq.)搅拌10分钟。在反应体系中缓慢滴加草酰氯(0.64g,4mmol,1.0eq.),产生大量白烟,将反应在0℃下反应10分钟,直至白烟消失。将反应体系移到室温下反应2小时。反应结束后,将溶剂脱溶,并加入20mL水搅拌1小时,结束后进行抽滤,并用水或乙酸乙酯洗涤3~4次,得到湿品后,置于真空干燥箱55℃干燥12小时,得到干品1.40g,收率66%,氢谱表征结构正确。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.34(s,6H),7.08-7.48(m,14H),7.76(d,2H,J=8Hz),9.86(s,2H).
取相同的反应物,相同的操作步骤下,分别以不同当量的2-氨基-5-甲基联苯、不同种类的碱和不同当量的碱进行酰胺配体制备,同上述反应,结果如下表1所示:
表1
表1中,上标a表示分离收率。
取相同的反应物,相同的操作步骤下,分别以不同种类有机溶剂、不同体积的有机溶剂进行中间体制备,同上述反应,结果如下表2所示:
表2
表2中,上标a表示的分离收率。
实施例2:
与反应实施例1不同之处在于:所用的底物2,4,6-三甲氧基苯胺,其它反应条件及操作步骤与反应实施例1相同(收率:65%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.32(s,18H),6.23-6.24(m,2H),6.37-6.39(m,2H),9.18(s,2H).
实施例3:
将CuI(0.038g,0.02eq.)、配体(3)-a(0.084g,0.02eq.)、磷酸钾(4.24g,2.0eq.)或DMSO加入到反应瓶中,氮气置换三次后,室温下搅拌1小时后,将5-溴噻吩甲酸甲酯(2.21g,1.0eq.)和14mol/L氨水(1.43g,2.0eq.)加入到反应体系中,将反应升至40℃下反应20h,TLC监测反应结束,将反应液倒入水中后,乙酸乙酯萃取2~3次得有机相,有机相减压浓缩后,乙酸乙酯:正庚烷=1:3柱层析分离、浓缩干燥后得到5-氨基噻吩甲酯(收率:87%),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,1H,J=4Hz),6.11(d,1H,J=4Hz),4.38(s,2H),3.83(s,3H).
取相同的反应物,相同的操作步骤下,分别以不同种类的氨试剂、不同当量的氨试剂、不同种类的亚铜催化剂、不同当量的亚铜催化剂、不同种类的配体或不同当量的配体进行反应,结果如下表3所示:
表3
表3中,上标a表示分离收率。
取相同的反应物,相同的操作步骤下,分别以不同种类缚酸剂、不同当量缚酸剂、不同种类有机溶剂、不同体积的有机溶剂或不同温度下进行反应,结果如下表2所示:
表4
表4中,上标a表示分离收率。
实施例4:
与反应实施例3不同之处在于:所用的底物为4-溴噻吩甲酸甲酯,其它反应条件及操作步骤与反应实施例3相同(收率:75%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δδ7.34(d,1H,J=1.8Hz),6.43(d,1H,J=1.8Hz),3.88(s,3H),3.65(s,2H).
Claims (10)
1.一种氨基噻吩类化合物的制备方法,其特征在于,由噻吩类化合物与氨试剂反应制备,所述反应在酰胺配体参与及亚铜催化剂作用下进行,
其中,酰胺配体的结构式为:
其中,亚铜催化剂为亚铜类化合物;
R1为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素,
R2为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素,
X为氢、氟、氯、溴或碘,
Y为氢、氟、氯、溴或碘,
R3为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素,
R4为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素,
R5为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应中酰胺配体为:
亚铜催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述反应中加入缚酸剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂为磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1,2或3所述的制备方法,其特征在于,所述噻吩类化合物:氨试剂:亚铜催化剂:配体:缚酸剂的摩尔比范围为1:1~10:0.01~0.5:0.01~0.5:1~10。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述噻吩类化合物:氨试剂:亚铜催化剂:配体:缚酸剂的摩尔比范围为1:2~5:0.01~0.2:0.01~0.3:1~5。
7.根据权利要求1,2或3所述的制备方法,其特征在于,所述反应有机溶剂选自DMF、DMSO、1,4-二氧六环或甲苯。
8.根据权利要求1,2或3所述的制备方法,其特征在于,反应温度为40~90℃。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述酰胺类配体制备步骤为,
苯胺化合物或草酰氯反应制备得到酰胺类化合物;
其中:R3为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素,R4为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素,R5为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基,所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素。
10.一种氨基噻吩类化合物的制备方法,其特征在于,在酰胺配体或碘化亚铜作用下,由卤代噻吩化合物或氨试剂反应制备,
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311260534.3A CN117327047A (zh) | 2023-09-27 | 2023-09-27 | 一种酰胺配体及铜催化的氨基噻吩类化合物合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311260534.3A CN117327047A (zh) | 2023-09-27 | 2023-09-27 | 一种酰胺配体及铜催化的氨基噻吩类化合物合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117327047A true CN117327047A (zh) | 2024-01-02 |
Family
ID=89294604
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311260534.3A Pending CN117327047A (zh) | 2023-09-27 | 2023-09-27 | 一种酰胺配体及铜催化的氨基噻吩类化合物合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117327047A (zh) |
-
2023
- 2023-09-27 CN CN202311260534.3A patent/CN117327047A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106362797B (zh) | 草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途 | |
JP6878460B2 (ja) | 複素環カルボン酸アミド配位子および銅触媒によるハロゲン化アリールのカップリング反応におけるその使用 | |
CN111704582B (zh) | 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法 | |
WO2021169359A1 (zh) | 一种苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法 | |
CN111606849B (zh) | 一种2-(2-氨基苯基)喹啉类化合物的合成方法 | |
CN111057070A (zh) | 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
CN113583042B (zh) | 一种磷酰氟类化合物的制备方法 | |
CN114733566A (zh) | 一种基于binol骨架的手性超强碳酸催化剂及其制备方法与应用 | |
CN106111190B (zh) | 一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂及其合成方法与应用 | |
CN111995554A (zh) | 无金属化学氧化法制备不对称有机硒醚类化合物的方法 | |
CN109503547B (zh) | 苯并二硫环戊二烯衍生物的制备方法 | |
CN117327047A (zh) | 一种酰胺配体及铜催化的氨基噻吩类化合物合成方法 | |
CN102875421A (zh) | 基于对硝基苯甲酸的氮杂环丙烷化合物开环方法 | |
CN111943874B (zh) | 一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用 | |
CN113105401B (zh) | 一种1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法与应用 | |
CN114989063A (zh) | 一种β-卤代吡咯类化合物的合成方法 | |
CN111875523B (zh) | α-氟乙烯基硫醚衍生物的合成方法 | |
CN110041274B (zh) | 一种空气氧化的多组分一锅法制备5-氟烷基化三氮唑类化合物的方法 | |
CN111116493B (zh) | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 | |
CN103261152A (zh) | 前体化合物的工艺简化 | |
JP2010500295A (ja) | 2,2’,6,6’−四置換アミノホスフィン配位子及びその合成方法 | |
CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
CN100491387C (zh) | 二茂铁基咪唑啉环钯化合物、其制备以及在催化合成偶联产物方面的应用 | |
CN114773229B (zh) | 一种1,6二烯类化合物及其制备方法与应用 | |
CN112778352B (zh) | 有机硅化合物及其合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |