CZ286767B6 - Způsob výroby azacyklohexapeptidů - Google Patents
Způsob výroby azacyklohexapeptidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286767B6 CZ286767B6 CZ19994601A CZ460199A CZ286767B6 CZ 286767 B6 CZ286767 B6 CZ 286767B6 CZ 19994601 A CZ19994601 A CZ 19994601A CZ 460199 A CZ460199 A CZ 460199A CZ 286767 B6 CZ286767 B6 CZ 286767B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- azacyclohexapeptide
- phenylsulfide
- process according
- azacyclohexapeptides
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910007930 ZrCl3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- -1 hydrogenation Chemical class 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N L-Homotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(O)C=C1 LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000144175 Lophium arboricola Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VBOGDLCGFBSZKS-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylbenzene;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[SH+]C1=CC=CC=C1 VBOGDLCGFBSZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
- A61B17/06133—Packages or dispensers for needles or sutures of parallelepipedal shape, e.g. made of rectangular or slightly oval panels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
- A61B2017/06142—Packages or dispensers for needles or sutures having needle- or suture- retaining members, e.g. holding tabs or needle parks
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Popisuje se způsob výroby azacyklohexapeptidů obecného vzorce (I) stereoselektivním způsobem s vysokým výtěžkem při současném snížení počtu kroků dosud používaných syntéz.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby azacyklohexapeptidů stereoselektivním způsobem s vysokým výtěžkem při současném snížení počtu kroků dosud používaných syntéz.
Dosavadní stav techniky
Podstatou vynálezu je zlepšený způsob výroby určitých azacyklohexapeptidů druhu, který se popisuje v US patentu No. 5,378,804 z 3.1. 1995. Původní způsob syntézy těchto sloučenin vyžadoval 5 stupňů a nebyl výrazně stereoselektivní nebo neměl vysoký výtěžek. Známé redukce primárních amidů, jako je hydrogenace, kovové hydridy a elektrochemická redukce, vyžadují takové podmínky, které jsou nekompatibilní s jinými amidy a funkčními skupinami v řadě pneumokandinů. Redukce jsou nedostatečně chemoselektivní mezi různě substituovanými amidy. Zde popisovaný nový způsob eliminuje dva kroky a dosahuje vyšších výtěžků a snadnější syntézu analogů sloučenin.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy azacyklohexapeptidů obecného vzorce (I)
O.
NH.
HO
OH /
o h2n
R znamená C9 až C2i alkyl,
C9 až C2] alkenyl,
Ci až Cio alkoxyfenyl,
C! až C10 alkoxynaftyl, nebo Ci až Cjo alkoxyterfenyl;
-1 CZ 286767 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a optických izomerů a stereoizomerů stejně jako racemických směsí.
Azacyklohexapeptidy připravené způsobem podle předkládaného vynálezu se ukázaly jako použitelné při léčení houbových infekcí a pro léčení a prevenci infekcí způsobených Pneumocystis carinii, které se často vyskytují u pacientů s nízkou imunologickou odolností, jako jsou pacienti s AIDS.
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I) stereoselektivním způsobem s vysokým výtěžkem, který z dříve používaných syntetických metod odstraní dva kroky.
V celé přihlášce a přiložených nárocích bude zahrnovat daný chemický vzorec nebo název všechny optické izomery a stereoizomeiy stejně jako racemické směsi, pokud takové izomery a směsi existují.
Termín alkyl označuje přímý, větvený nebo cyklický řetězec uhlovodíkových skupin, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl apod.
Termín cykloalkyl označuje alkyly obsahující 3 až 15 atomů uhlíku bez střídajících se dvojných vazeb mezi atomy uhlíku nebo dvojných vazeb v rezonanci.
Termín alkenyl označuje skupiny, jako například vinyl, l-propen-2-yl, l-buten-4-yl, 2-buten4-yl, l-penten-4-yl, l-penten-5-yl apod. Termín alkoxy označuje oxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, jako například methoxy, ethoxy, butoxy, heptoxy, dodecyloxy apod.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obecně získávají jako směsi stereoizomemích forem, ve kterých jedna forma obvykle převažuje. Podmínky pro získání převážně požadovaného izomeru mohou být zvoleny pomocí obvyklých znalostí odborníka v oboru. Sloučeniny s výhodnou stereoizomemí formou se zde označuje jako „normální“ forma a jde o sloučeniny, ve kterých skupina v poloze „C-5-om“ je v uvedené poloze pod rovinou. Označení „epi“ bylo použito pro sloučeniny, ve kterých skupina v poloze „C-5-om“ je nad rovinou, poloha „C-5om“ se definuje jako uhlík 5 na složce 4-hydroxyomitinu.
Farmaceuticky přijatelné soli vhodné jako kyselé adiční soli jsou soli kyselin jako chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, maleinová, citrónová, octová, vinná, jantarová, šťavelová, malonová, glutamová apod., přičemž zahrnují i další kyseliny příbuzné farmaceuticky přijatelným solím, vyjmenovaným v Journal of Pharmaceutical Science, 66:2 (1977).
Ve výhodném provedení vynálezu zahrnuje způsob kroky, při kterých se provádí reakce azacyklohexapeptidu obecného vzorce II:
-2 CZ 286767 B6
s thiofenolem za poskytnutí fenylsulfidu azacyklohexapeptidu obecného vzorce IV-a:
a potom se fenylsulfid azacyklohexapeptidu obecného vzorce IV-a redukuje na redukovaný fenylsulfíd azacyklohexapeptidu obecného vzorce IV:
který se stereoselektivně přeměňuje na azacyklohexapeptid obecného vzorce I záměnou fenylthioskupiny ethylendiaminem.
Sloučenina obecného vzorce II, kde R1 znamená dimethyltridecyl, může být produkována kultivací Zalerion arboricola ATCC 20868 v živném médiu obohaceném manitolem jako primárním zdrojem uhlíku, jak se popisuje v US patentu No. 5,021,341 z 4. 6. 1991.
Výhodný azacyklohexapeptid vzorce 1-1 vyrobený způsoben podle vynálezu je ukázán dále:
HO (SEQIONo. 1)
Vynález je ilustrován následujícími kroky, kde jsou pro jasnější ukázku způsobu podle vynálezu 15 uvedeny výhodně reaktanty. V následujícím reakčním schématu znamená R1 dimethyltridecyl.
-4CZ 286767 B6
Příklady provedení vynálezu
Reakční schéma
(ScQ ÍD No. 1)
Krok I thíofenol acetonítril/TFA
Krok II
SHrSMe2
THF (ScQ ID No. 1)
-5CZ 286767 B6
Krok III ethylendiamin (SEQ ID No. 1)
-6CZ 286767 B6
Krok I zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II s thiofenolem v acetonitrilu a kyselině trifluoroctové (TFA) za vzniku meziproduktu obsahujícího fenylsulfid. Pro vytvoření meziproduktu v dobrém výtěžku bude možno použít jakékoliv kyseliny střední síly. Je možno použít také jiných sulfidů, jako je 4-methoxythiofenol, 2-merkapto-l-methylimidazol a 2merkaptobenzimidazol. Meziprodukt obecného vzorce IV-a se extrahuje nanesením zředěného reakčního roztoku na kolonu C-18 s reverzní fází a elucí methanolem.
Použité množství TFA je určující pro rychlost záměny, stejně jako pro další vytváření nežádoucího sulfidu na homotyrozinovém úseku cyklického peptidu. Bylo zjištěno, že nejlepší výtěžek a reakční dobu poskytuje od přibližně 5 až 25 % TFA v acetonitrilu s výhodným rozmezím TFA od přibližně 7 až 15 %.
Množství vody ve výchozím materiálu v reakční směsi výtěžek výrazně neovlivnilo.
Pro výtěžek konečného produktu je také kritické množství triofenolu, které se v tomto kroku použije. Nej lepší výtěžek poskytlo 3 až 5 ekvivalentů.
Jako nej lepší podmínky pro vytváření sulfidu bylo nalezeno 5 ekvivalentů thiofenolu v 10% TFA/acetonitril pří 0 °C. Za těchto podmínek bylo získáno po extrakci na pevné fázi 65 až 70 % výtěžku.
Jak je ukázáno výše, krok II zahrnuj redukci fenylsulfidu (sloučenina obecného vzorce IV-a) na amin s použitím boranového komplexu, jako je boran s tetrahydrofuranem (THF), dimethylsulfidem, diofenylsulfidem, dibenzylsulfidem, 1,4-oxathianem, nebo BH2C1 s dimethylsulfidem nebo kovový borid jako je ZrCMNaBFL nebo TiCU/NaBHi a THF nebo jiném vhodném rozpouštědle. Redukci je možno také provádět použitím boridů titanu nebo zirkonu nebo boranových komplexů s amoniakem, dimethylaminem, pyridinem nebo piperazinem. Výhodná redukční činidla zahrnují boranové komplexy s tetrahydrofuranem (THF, dimethylsulfidem, difenylsulfidem, dibenzylsulfidem, 1,4-oxathianem, nebo BH2C1 s dimethylsulfidem nebo kovový borid jako je ZrCU/NaBHt nebo TiClt/NaBH» v THF nebo jiném vhodném rozpouštědle. Veškerý amid, který nebyl zredukován, se oddělí s použitím chromatografíe s reverzní fází.
Krok III je záměna fenylthioskupiny. Fenylsulfid se ponechá reagovat se samotným ethylendiaminem (1 : 3) při pokojové teplotě za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce 1-1 v 95 % výtěžku. Reakce může probíhat při teplotě přibližně 10 až 40 °C po dobu přibližně 0,5 až 6,0 hod. S výhodou reakce probíhá při pokojové teplotě přibližně 1,5 hodin. Reakci je také možno provádět s použitím ethylendiaminu rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle, jako voda, methanol, ethanol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran, trifluorethanol, dichlorethan nebo acetonitril.
Přeměna fenylsulfidu na diamin (sloučenina obecného vzorce 1-1)
Surová fenylsulfídtrifluormethansulfonátová sůl (8,4 g suroviny, čistota 57 % hmotnostních, 0,00377 mol) byla za míchání přidána při pokojové teplotě k ethylendiaminu (24 ml). Výsledný roztok byl pro ukončení záměny 1,5 hodin míchán, potom byl přidán methanol (40 ml) a kyselina octová (45 ml) za udržování teploty pod 25 °C chlazením na ledové lázni. Byla získána hustá kaše. Pro rozpuštění kaše bylo přidáno 160 ml vody a vodná vrstva byla extrahována mírným třepáním s hexanem (75 ml). Hexanová vrstva byla zpětně extrahována vodou (40 ml) a spojené vodné vrstvy zfiltrovány přes nálevku se skleněným sintrem střední porozity a potom čištěny preparativní HPLC s použitím kolony Cl 8 o průměru 50 mm a mobilní fází 22% acetonitril/78 %, 0,15 % vodné kyseliny octové. Frakce bohaté sloučeninou byly lyofilizovány
-7CZ 286767 B6 za poskytnutí 4,2 g sloučeniny obecného vzorce I—1 jako diacetátové soli o čistotě 85 % hmotnostních s výtěžkem izolovaného kroku 78 %.
Krystalizace sloučeniny obecného vzorce 1-1
Pevná látka (2,3 g) byla rozpuštěna v ethanolu (25 ml) a potom byla přidána voda (2,7 ml). Roztok byl pro odstranění nadbytečného materiálu přefiltrován nálevkou se skleněným sintrem. K tomuto filtrátu byla přidána kyselina octová (0,14 ml) a potom bylo pomalu přidáno (1,75 hodin) ethylacetátu (14 ml). Roztok byl zaočkován a ponechán v klidu 1 hodinu. V průběhu 5 hodin byl přidán zbylý ethylacetát (32 ml) a směs ponechána v klidu další 1 hodinu. Krystalická pevná látka byla shromážděna na nálevce se skleněným sintrem a promyta roztokem ethanol/ethylacetát/voda (6 ml/9 ml/0,5 ml). Mokrý koláč byl sušen proudem dusíku za poskytnutí 1,91 g (podle testu 1,5 g, výtěžek 88 %) diacetátové soli sloučeniny 1-1.
Výpis sekvencí (1) Obecné informace:
(i) Žadatel: Belyk, Kevin M.
Bender, Dean R. Black, Regina M. Hughes, David L. Leonard, William (ii) Název vynálezu: Způsob výroby určitých azacyklohexapeptidů (iii) Počet sekvencí: 1 (iv) Adresa pro korespondenci:
(A) Jméno: Elliot Korsen (B) Ulice: P. O. Box 2000, 126 E. Lincoln Ave.
(C) Město: Rahway (D) Stát: NJ (E) Země: USA (F) PSČ. 07065 (v) Počítačová forma:
(A) Typ media: disketa (B) Počítač: IBM PC kompatibilní (C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patentln Release #1.0, Version #1.25 (vi) Údaje o předkládané přihlášce (A) Číslo přihlášky (B) Datum podání:
(C) Zařízení do třídění:
(viii) Informace o zástupci (A) Jméno: Korsen, Elliot (B) Registrační číslo: 32,705 (C) Referenční číslo: 19356
-8CZ 286767 B6 _ (ix) Telekomunikační informace:
(A) Telefon 908-594-5493 (B) Telefax: 908-594-4720 (2) Informace pro SEQ ID NO: 1:
(i) Charakteristika sekvence:
(A) Délka: 6 aminokyselin (B) Typ aminokyselina (C) Typ řetězce: neznámý (D) Topologie: kruhová (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetická: ne (iv) V opačném smyslu: ne (xi) Popis sekvence: SEQ ID NO: 1:
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby azacyklohexapeptidů obecného vzorce I kde-9CZ 286767 B6R1 znamená C9 až C2i alkyl,C9 až C2i alkenyl,Ci až C10 alkoxyfenyl,Ci až C10 alkoxynaftyl, nebo5 Ci až C10 alkoxyterfenyl;nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a optických izomerů a stereoizomerů stejně jako racemických směsí, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, při kterých oa) reaguje azacyklohexapeptid obecného vzorce II15 s thiofenolem za poskytnutí fenylsulfidu azacyklohexapeptidu obecného vzorce IV-a-10CZ 286767 B6b) redukuje se fenylsulfid azacyklohexapeptidu obecného vzorce IV-a za poskytnutí redukovaného fenylsulfidu azacyklohexapeptidu obecného vzorce IVc) stereoselektivně se převede redukovaný fenylsulfid azacyklohexapeptidu obecného vzorce IV na azacyklohexapeptid obecného vzorce I záměnou fenylthioskupiny ethylendiaminem a popřípaděd) získaný azacyklohexapeptid se převede na adiční sůl s kyselinou a popřípaděe) se provede dělení izomerů.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že redukce v kroku b) se provádí s použitím boranového komplexu nebo kovového boridu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako kovový borid se použije ZrClí/NaBHj nebo TiCWNaBFLi a jako boranový komplex se použije boran v komplexu s dimethylsulfidem, dibenzylsulfidem, difenylsulfidem, THF nebo 1,4-oxathianem nebo BH2CI s dimethylsulfidem.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III se převede na fenylsulfid reakcí s thiofenolem v rozpouštědle jako je acetonitril.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že záměna fenylthioskupiny se provádí v samotném ethylendiaminu nebo s ethylendiaminem rozpuštěným v rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, izopropanol, trifluorethanol, acetonitril nebo dichlormethan při teplotě 10 až 40 °C.-11CZ 286767 B6
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích sloučenin pro vytvoření azacyklohexapeptidů strukturního vzorce 1-1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/386,618 US5552521A (en) | 1995-02-10 | 1995-02-10 | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286767B6 true CZ286767B6 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=23526350
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972525A CZ286683B6 (en) | 1995-02-10 | 1996-02-06 | Process for preparing azacyclohexapeptides |
| CZ19994601A CZ286767B6 (cs) | 1995-02-10 | 1999-12-17 | Způsob výroby azacyklohexapeptidů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972525A CZ286683B6 (en) | 1995-02-10 | 1996-02-06 | Process for preparing azacyclohexapeptides |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5552521A (cs) |
| EP (1) | EP0808330B1 (cs) |
| CN (1) | CN1127515C (cs) |
| AR (2) | AR001081A1 (cs) |
| AT (1) | ATE309266T1 (cs) |
| AU (1) | AU692071B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607721A (cs) |
| CA (1) | CA2211314C (cs) |
| CZ (2) | CZ286683B6 (cs) |
| DE (1) | DE69635405T2 (cs) |
| EA (1) | EA000564B1 (cs) |
| ES (1) | ES2249778T3 (cs) |
| FI (1) | FI120693B (cs) |
| HR (1) | HRP960054B1 (cs) |
| HU (1) | HU229780B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ302967A (cs) |
| SK (1) | SK283115B6 (cs) |
| TW (1) | TW515805B (cs) |
| WO (1) | WO1996024613A1 (cs) |
| YU (1) | YU49459B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0779895T3 (da) * | 1994-08-23 | 2000-03-13 | Merck & Co Inc | Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af sidekædederivater af cyclohexapeptidyl-lipopeptider |
| AU692308B2 (en) * | 1994-09-16 | 1998-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| HRP970318B1 (en) | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| USRE38984E1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-02-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| US5936062A (en) * | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| AU1517900A (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-15 | Eli Lilly And Company | Photochemical process for making 1-deoxy-2-keto derivatives |
| AR035808A1 (es) * | 2001-04-12 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas |
| US7214768B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
| EP1785432A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| HRP20130109T4 (hr) | 2006-07-26 | 2016-05-20 | Sandoz Ag | Formulacije kaspofungina |
| WO2009002481A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | Lyophilized anti-fungal composition |
| US20090075870A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched caspofungin |
| US20090291996A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Ferenc Korodi | Caspofungin free of caspofungin Co |
| US8048853B2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| EP2240507A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-10-20 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| CN102076707A (zh) * | 2008-06-25 | 2011-05-25 | 特瓦药厂私人有限公司 | 无卡泊芬净杂质a的卡泊芬净 |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
| WO2011014990A1 (zh) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途 |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102219832B (zh) * | 2010-04-15 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法 |
| US9056897B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-06-16 | DSM Sinochem Pharmaceuticals | Method for isolating a cyclohexapeptide |
| WO2012041218A1 (zh) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种环脂肽化合物或其盐的纯化方法 |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| CN102367268B (zh) * | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| KR101331984B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| CN102219833A (zh) * | 2011-04-18 | 2011-10-19 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法 |
| CN102746384B (zh) * | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| MX2013012161A (es) * | 2011-04-28 | 2014-07-30 | Unitris Biopharma Co Ltd | Compuesto intermedio de la sintesis de caspofungina y metodo de preparacion de la misma. |
| CN103483426A (zh) * | 2012-06-14 | 2014-01-01 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种氮杂环己肽的制备方法 |
| SI2922530T1 (sl) | 2012-11-20 | 2017-04-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Formulacije kaspofugin acetata |
| EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2704030A1 (de) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| IE910892A1 (en) * | 1990-03-19 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide compounds |
| US5939384A (en) * | 1991-10-01 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US6268338B1 (en) * | 1993-04-30 | 2001-07-31 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl amine compounds |
| DK0779895T3 (da) * | 1994-08-23 | 2000-03-13 | Merck & Co Inc | Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af sidekædederivater af cyclohexapeptidyl-lipopeptider |
| AU692308B2 (en) * | 1994-09-16 | 1998-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza cyclohexapeptide compounds |
-
1995
- 1995-02-10 US US08/386,618 patent/US5552521A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-01 TW TW085101244A patent/TW515805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 HR HR960054A patent/HRP960054B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 DE DE69635405T patent/DE69635405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 CN CN96191834A patent/CN1127515C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 HU HU9901085A patent/HU229780B1/hu unknown
- 1996-02-06 CA CA002211314A patent/CA2211314C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 EA EA199700170A patent/EA000564B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 CZ CZ19972525A patent/CZ286683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 AU AU49147/96A patent/AU692071B2/en not_active Expired
- 1996-02-06 AT AT96905366T patent/ATE309266T1/de active
- 1996-02-06 BR BR9607721A patent/BR9607721A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-06 EP EP96905366A patent/EP0808330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 ES ES96905366T patent/ES2249778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 NZ NZ302967A patent/NZ302967A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 WO PCT/US1996/001523 patent/WO1996024613A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-06 SK SK1079-97A patent/SK283115B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 AR AR33533596A patent/AR001081A1/es unknown
- 1996-02-09 YU YU8496A patent/YU49459B/sh unknown
-
1997
- 1997-01-14 AR ARP970100139A patent/AR005462A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-08 FI FI973281A patent/FI120693B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-17 CZ CZ19994601A patent/CZ286767B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286767B6 (cs) | Způsob výroby azacyklohexapeptidů | |
| KR100249589B1 (ko) | 아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법 | |
| US5936062A (en) | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| KR100341953B1 (ko) | 아자사이클로헥사펩타이드의제조방법 | |
| KR101331984B1 (ko) | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| HK1004676B (en) | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| MXPA97006101A (en) | A procedure to prepare certain azaciclohexapepti | |
| WO2025158194A1 (en) | A method of preparation of octreotide acetate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160206 |