SK283115B6 - Spôsob výroby azacyklohexapeptidových zlúčenín a medziprodukt - Google Patents

Spôsob výroby azacyklohexapeptidových zlúčenín a medziprodukt Download PDF

Info

Publication number
SK283115B6
SK283115B6 SK1079-97A SK107997A SK283115B6 SK 283115 B6 SK283115 B6 SK 283115B6 SK 107997 A SK107997 A SK 107997A SK 283115 B6 SK283115 B6 SK 283115B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
thiophenol
preparation
group
Prior art date
Application number
SK1079-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK107997A3 (en
Inventor
Kevin M. Belyk
Dean R. Bender
Regina M. Black
David L. Hughes
William Leonard
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK107997A3 publication Critical patent/SK107997A3/sk
Publication of SK283115B6 publication Critical patent/SK283115B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
    • A61B17/06133—Packages or dispensers for needles or sutures of parallelepipedal shape, e.g. made of rectangular or slightly oval panels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
    • A61B2017/06142—Packages or dispensers for needles or sutures having needle- or suture- retaining members, e.g. holding tabs or needle parks
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Spôsob výroby azacyklohexapeptidov všeobecného vzorca (I) stereoselektívnym spôsobom s vysokým výťažkom pri súčasnom znížení počtu krokov dosiaľ používaných syntéz.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby azacyklohexapeptidov stereoselektívnym spôsobom s vysokým výťažkom pri súčasnom znížení počtu krokov dosiaľ používaných syntéz.
Doterajší stav techniky
Cieľom vynálezu je zlepšený spôsob výroby určitých azacyklohexapeptidov druhu, ktorý sa opisuje v US patente No. 5,378,804 z 3. 1. 1995. Pôvodný spôsob syntézy týchto zlúčenín vyžadoval 5 stupňov a nebol výrazne stereoselektívny alebo nemal vysoký výťažok. Známe redukcie primárnych amidov, ako je hydrogenácia, kovové hydridy a elektrochemická redukcia, vyžadujú také podmienky, ktoré sú nekompatibilné s inými amidmi a funkčnými skupinami v rade pneumokandínov. Redukcie sú nedostatočne chemoselektívne medzi rôznymi substituovanými amidmi. Tu opisovaný nový spôsob eliminuje dva kroky a dosahuje vyššie výťažky a ľahšiu syntézu analógov zlúčenín.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby azacyklohexapeptidových zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde
R1 znamená CH2CH2NH2,
R1 znamená C9 až C2) alkyl,
Rn znamená H alebo -(CH2)2NH2,
R111 znamená H alebo -(CH2)2NH2, alebo ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, v ktorom sa:
a) na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)
kde R1 znamená -CH2CONH2, pôsobí tiofenolom a pred reakciou alebo po tejto reakcii sa uskutoční redukcia skupiny R1 za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) sa následne pôsobí amínom všeobecného vzorca RnRnlNH na nahradenie fenyltioskupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I)·
Zlúčeniny pripravené spôsobom podľa predkladaného vynálezu sa ukázali ako použiteľné na liečenie hubových infekcií a na liečenie a prevenciu infekcií spôsobených Pneumocystis carinii, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s nízkou imunologickou odolnosťou, ako sú pacienti s AIDS.
Vynález sa týka spôsobu príprav}' zlúčenín všeobecného vzorca (I) stereoselektívnym spôsobom s vysokým výťažkom, ktorý zo skôr používaných syntetických metód odstráni dva kroky.
V celej prihláške a priložených nárokoch bude zahrnovať daný chemický vzorec alebo názov všetky optické izoméry a stereoizoméry rovnako ako racemické zmesi, pokiaľ takéto izoméry a zmesi existujú.
Termín alkyl označuje priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec uhľovodíkových skupín, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl a podobne.
Termín cykloalkyl označuje alkyly obsahujúce 3 až 15 atómov uhlíka bez striedajúcich sa dvojitých väzieb medzi atómami uhlíka alebo dvojitých väzieb v rezonancii.
Termín alkenyl označuje skupiny, ako napríklad vinyl, 1-propen-2-yl, l-buten-4-yl, 2-buten-4-yl, l-penten-4-yl, 1-penten-5-yl a podobne. Termín alkoxy označuje oxyalkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako napríklad metoxy, etoxy, butoxy, heptoxy, dodecyloxy a podobne.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa všeobecne získavajú ako zmesi stereoizomémych foriem, v ktorých jedna forma zvyčajne prevažuje. Podmienky na získanie prevažne požadovaného izoméru môžu byť zvolené pomocou zvyčajných znalostí odborníka v danej oblasti techniky. Zlúčeniny s výhodnou stereizomémou formou sa tu označujú ako „normálna“ forma a ide o zlúčeniny, v ktorých skupina v polohe „C-5-om“ je v uvedenej polohe pod rovinou. Označenie „epi“ bolo použité pre zlúčeniny, v ktorých skupina v polohe „C-5-orn“ je nad rovinou. Poloha „C-5-orn“ sa definuje ako uhlík 5 na zložke 4-hydroxyomitínu.
Farmaceutický prijateľné soli vhodné ako kyslé adičné soli sú soli kyselín, ako chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, maleínová, citrónová, octová, vínna, jantárová, šťaveľová, malónová, glutamová a podobne, pričom zahrnujú aj ďalšie kyseliny príbuzné farmaceutický prijateľným soliam, vymenovaným v Joumal of Pharmaceutical Science, 66:2 (1977).
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu krok a) zahrnuje redukciu skupiny R1 v zlúčenine všeobecného vzorca (II)
SK 283115 Β6
kde R1 znamená -CH2CONH2, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi krokmi, kde sú pre jasnejšiu ukážku spôsobu podľa vynálezu uvedené výhodné reaktanty. V nasledujúcej reakčnej schéme znamená R1 dimetyltridecyl.
Reakčná schéma
a následne reakciu s tiofenolom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
V ďalšom výhodnom uskutočnení spôsobu krok a) zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s tiofenolom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV-a)
HO
Krok II tiofenol acetonitril/THF
Reakčná schéma - pokračovanie
etyléndiamin (SEQ 10 No. 1)
Krok III a následne redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV-a) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
Zlúčenina II, kde R1 znamená dimetyltridecyl, môže byť produkovaná kultiváciou Zalerion arboricola ATCC 20868 v živnom médiu obohatenom manitolom ako primárnym zdrojom uhlíka, ako sa opisuje v U. S. patente No. 5,021,341 zo4. 6. 1991.
Výhodná zlúčenina vyrobená týmto spôsobom podľa vynálezu je ukázaná ďalej:
Ako je ukázané, krok 1 zahrnuje redukciu amidu (zlúčenina II) na amín s použitím boranového komplexu, ako je boran s tetrahydrofuránom (THF), dimetylsulfidom, difenylsulfidom, dibenzylsulfidom, 1,4-oxatiánom alebo BH2C1 s dimetylsulfidom alebo kovový borid, ako je ZrCl4/NaBH4 alebo TiCl4/NaBH4 v THF, alebo inom vhodnom rozpúšťadle. Redukciu je možné tiež uskutočňovať použitím boridov titánu alebo zirkónu, alebo boranových komplexov s amoniakom, dimetylamínom, pyridínom ale
SK 283115 Β6 bo piperazínom. Výhodné redukčné činidlá zahrnujú boranové komplexy s tetrahydroftiránom (THF, dimetylsulfídom, difenylsulfidom, dibenzylsulfldom, 1,4-oxatiánom alebo BH2C1 s dimetylsulfidom alebo kovový borid, ako je ZrCl/NaBHí alebo TiCl4/NaBH4 v THF alebo inom vhodnom rozpúšťadle. Všetok amid, ktorý nebol zredukovaný, sa oddelí s použitím chromatografie s reverznou fázou.
Krok II zahrnuje reakciu zlúčeniny III s tiofenolom v acetonitrile a kyseline trifluóroctovej (TFA) za vzniku medziproduktu obsahujúceho fenylsulfid. Na vytvorenie medziproduktu v dobrom výťažku bude možné použiť akúkoľvek kyselinu strednej sily. Je možné použiť aj iné sulfidy, ako je 4-metoxytiofenol, 2-merkapto-l-metylimidazol a 2-merkaptobenzimidazol. Zlúčenina III sa extrahuje nanesením zriedeného reakčného roztoku na kolónu C-18 s reverznou fázou elúciou metanolom. Použité množstvo TFA je určujúce pre rýchlosť zámeny, rovnako ako aj na ďalšie vytváranie nežiaduceho sulfidu na homotyrozínovom úseku cyklického peptidu. Bolo zistené, že najlepší výťažok a reakčný čas poskytuje od približne 5 až 25 % TFA v acetonitrile s výhodným rozmedzím TFA od približne 7 až 15 %.
Množstvo vody vo východiskovom materiáli v reakčnej zmesi výťažok výrazne neovplyvnilo.
Pre výťažok konečného produktu je tiež kritické množstvo tiofenolu, ktoré sa v tomto kroku použije. Najlepší výťažok poskytlo 3 až 5 ekvivalentov.
Ako najlepšie podmienky na vytváranie sulfidu bolo zistených 5 ekvivalentov tiofenolu v 10 % TFA/acetonitril pri 0 °C. Za týchto podmienok bolo získaných po extrakcii na tuhej fáze 65 až 70 % výťažku.
Krok 3, zámena fenyltioskupiny, obchádza predošlú cestu, ktorá prebieha cez sulfónový medziprodukt. Fenylsulfld sa ponechá reagovať so samotným etyléndiamínom (1 : 3) pri teplote miestnosti za poskytnutia zlúčeniny 1-1 v 95 % výťažku. Reakcia môže prebiehať pri teplote približne 10 °C až 40 °C počas približne 0,5 až 6,0 hodín. Výhodne reakcia prebieha pri teplote miestnosti približne 1,5 hodiny. Reakciu je tiež možné uskutočňovať s použitím etyléndiamínu rozpusteného vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán, trifluóretanol, dichlórctán alebo acetonitril.
Vynález sa opisuje podrobnejšie v nasledujúcich príkladoch, v ktorých všetky diely, podiely a percentá sú hmotnostné, pokiaľ nie je uvedené inak. V príkladoch znamená R1 dimctyltridecyl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Syntéza a separácia zlúčeniny III zo zlúčeniny II
Zlúčenina II (15,9 g, čistota 89 plošných percent, 3,4 % hmotnostných vody, 0,0128 mol) bola zmiešaná so suchým THF (0,64 1) a suspenzia bola vysušená na obsah < 10 % mol. vody pomocou lôžka molekulárnych sít 30. Na doplnenie zmesi na pôvodný objem bol pridaný ďalší suchý THF a suspenzia bola ochladená na kúpeli ľad/voda/metanol na teplotu < 4 °C.
V priebehu 10 minút bol pridaný samotný BH3.SMe2 (10,91 g, 0,144 mol) a reakčná zmes bola udržovaná na 0 až 4 “C. Priebeh reakcie bol monitorovaný HPLC, dokiaľ pomer východiskového materiálu k produktu nebol 1 : 1, čo ukázalo na koniec reakčného času (3,5 hodiny). Vo štvrtej hodine bola zmes ochladená na -12 °C a pomaly ukončená 2N HCI (0,036 1). Roztok bol zriedený na 1,14 1 vodou. Zistený výťažok zlúčeniny III bol 6,60 g (47 %).
Roztok bol zriedený na 4 1 a nanesený na stredotlakovú kolónu s adsorbentom LiChroprep RP-C18 (158 g). Po nanesení bola kolóna premytá 1,2 1 vody a amín bol eluovaný
1.9 1 roztoku acetonitril/voda 1 : 4 (objemové) a potom 0,38 1 roztoku acetonitril/voda 1 :3 (objemové).
Na zlúčeninu bohaté frakcie (> 80 % plochy) boli spojené a zriedené vodou do dosiahnutia roztoku acetonitril/voda 1 : 7,3 (objemové) (celkom 1,70 1). Táto zmes bola nanesená na rovnakú kolónu, ako je uvedené, ktorá bola potom premytá 0,57 1 vody. Požadovaná zlúčenina bola eluovaná 0,57 1 metanolu. Na zlúčeninu bohaté frakcie (> 85 % plochy) boli spojené a zakoncentrované na rotačnej odparke v pokoji za vysokého vákua za poskytnutia 6,81 g (čistota 87 % hmotnostných, 6,8 hmotnostných vody) produktu, obsahujúceho 5,92 g zlúčeniny III (kde R1 znamená dimetyltridecyl) ako hydrochloridu pre oddelený výťažok 43 %.
b) Príprava fenylsulfidu zlúčeniny IV
Zlúčenina III (podľa testu 5,80 g, 0,00533 mol) bola vložená do 0,23 1 suchého acetonitrilu a ochladená na -5 °C, keď bol pridaný tiofenol (3,10 g, 0,028 mol). V priebehu 20 minút bola pridaná TFA (36 g, 24,5 1, 0,318 mol), aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pod 0 °C. Reakcia bola ponechaná v pokoji pri -10 °C až 0 °C, pokiaľ analýza HPLC neukázala < 3 % plochy východiskového materiálu (3,75 hodín). Potom bola pridaná ochladená voda (0,56 1) v priebehu 1 hodiny za súčasného ochladzovania reakčnej zmesi na udržanie teploty pod 5 °C. Výťažok aduktu a- a β-fenylsulfidu ako soli s kyselinou trifluóroctovou bol podľa testu 4,82 g (71 %).
Tento roztok bol nanesený na rovnakú kolónu, ako bolo opísané v kroku a), ktorá bola premytá vodou (0,57 1), potom boli adsorbované organické zlúčeniny eluované metanoíom (0,50 1). Na zlúčeninu bohaté frakcie boli skoncentrované rotačnou odparkou a v pokoji pod vysokým vákuom. Bolo získaných 7,20 g (čistota 57 % hmotnostných, obsah vody 5,1 % hmotnostných) surového fenylsulfidu ako trifluóracetátovej soli ako amorfnej penovitej látky. Korigovaný výťažok samostatného kroku bol pre fenylsulfid
4.10 g (61 %) ako zmesi a- a β-amínových diastereomérov.
c) Premena fenylsulfidu na diamín (zlúčenina I-1)
Surová soľ fenylsulfidtrifluórmetánsulfonátová soľ (8,4 g suroviny, čistota 57 hmotnostných, 0,00377 mol) bola za miešania pridaná pri teplote miestnosti k etyléndiamínu (24 ml). Výsledný roztok bol na ukončenie zámeny 1,5 hodín miešaný, potom bol pridaný metanol (40 ml) a kyselina octová (45 ml) za udržania teploty pod 25 °C chladením na ľadovom kúpeli. Bola získaná hustá kaša. Na rozpustenie kaše bolo pridaných 160 ml vody a vodná vrstva bola extrahovaná miernym trepaním s hexánom (75 ml). Hexánová vrstva bola spätne extrahovaná vodou (40 ml) a spojené vodné vrstvy preflltrované cez lievik so skleneným sintrom strednej porozity a potom čistené preparatívnou HPLC s použitím kolóny C18 s priemerom 50 mm a mobilnou fázou 22 % acetonitril/78 % 0,15 % vodnej kyseliny octovej. Frakcie bohaté na zlúčeninu boli lyofilizované za poskytnutia 4,2 g zlúčeniny 1-1 ako diacetátovej soli s čistotou 85 % hmotnostných s výťažkom izolovaného kroku 78 %.
d) Kryštalizácia zlúčeniny 1-1
Tuhá látka (2,3 g) bola rozpustená v etanole (25 ml) a potom bola pridaná voda (2,7 ml). Roztok bol na odstránenie nadbytočného materiálu prefiltrovaný lievikom so skleneným sintrom. K tomuto filtrátu bola pridaná kyselina octová (0,14 ml) a potom bol pomaly pridaný (1,75 hodín) etylacetát (14 ml). Roztok bol zaočkovaný a ponechaný v pokoji 1 hodinu. V priebehu 5 hodín bol pridaný zvyšný etylacetát (32 ml) a zmes bola ponechaná v pokoji ďalšiu 1 hodinu. Kryštalická tuhá látka bola zhromaždená na lieviku so skleneným sintrom a premytá roztokom etanol/etylacctát/voda (6 ml/9 ml/0,5 ml). Mokrý koláč bol vysušený prúdom dusíka za poskytnutia 1,91 g (podľa testu 1,5 g, výťažok 88 %) diacetátovej soli zlúčeniny 1-1.
Príklad 2
a) Príprava zlúčeniny IV-a zo zlúčeniny II
Zlúčenina II (50,0 g, 0,047 mol) bola suspendovaná v 1,5 1 suchého acetonitrilu, ku ktorému bol pridaný tiofenol (20,7 g, 0,188 mol). Do zmesi bola pridaná kyselina trifluoroctová (244 g, 2,14 mol) a reakcia bola udržovaná 3,5 h pri teplote 0 °C. Do zmesi bola pridaná studená voda (4,5 1) a precipitovaný produkt bol oddelený filtráciou, premytý s roztokom acetonitril/voda v pomere 1:3a vysušený. Výsledných 57,0 g surovej tuhej látky bolo podrobené HPLC analýze, ktorá ukázala 42,5 g zlúčeniny IV-a, kde pomer fenylsulfidových diastereoizomérovje 19:1.
b) Príprava zlúčeniny IV zo zlúčeniny IV-a
Zlúčenina IV-a (0,032 g, 0,028 mmol) bola rozptýlená v 2 ml tetrahydrofuránu. Do zmesi bol pridaný borán-metylsulfid (10 M, 0,026 ml, 0,26 mmol) a zmes bola udržiavaná 6 h na teplote 0 °C. Ďalej bol pridaný vodný roztok HCI (2 M, 0,06 ml, 0,12 mmol) a zmes bola udržiavaná na teplote 0 °C. HPLC analýza preukázala 34 % výťažok požadovanej zlúčeniny IV.
Zoznam sekvencií (1) Všeobecné informácie:
(i) Žiadateľ: Belyk, Kevin M.
Bender, Dean R.
Black, Regina M.
Hughes, Dávid L.
Leonard, William (ii) Názov vynálezu: Spôsob výroby určitých azacyklohexapeptidov (iii) Počet sekvencií: 1 (iv) Adresa na korešpondenciu:
Meno a priezvisko: Elliot Korsen
Ulica: P. O. Box 2000, 126 E. Lincoln Avenue Mesto: Rahway
Štát: NJ
Krajina: USA
PSČ: 07065 (v) Počítačová forma:
Typ média: disketa
Počítač: IBM PC kompatibilný
Operačný systém: PC-DOS/MS-DOS
Software: Patentln Release #1.0, Version #1.25 (vi) Údaje o predkladanej prihláške
Číslo prihlášky
Dátum podania: Zaradenie do triedenia:
(vii) Informácie o zástupcovi
Meno a priezvisko: Korsen, Elliot
Registračné číslo: 32,705 Referenčné číslo: 19356 Telekomunikačné informácie: Telefón: 908-594-5493 Telefax: 908-594-4720 (2) Informácie pre SEQ ID NO: 1:
(i) Charakteristika sekvencie:
Dĺžka: 6 aminokyselín
Typ: aminokyselina
Typ reťazca: neznámy
Topológia: kruhová (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetická: nie (iv) V opačnom zmysle: nie (xi) Opis sekvencie: SEQ ID NO: 1: Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa

Claims (12)

1. Spôsob výroby azacyklohexapeptidových zlúčenín vše- kde
R1 znamená CH2CH2NH2,
R1 znamená C5 až C2i alkyl,
R11 znamená H alebo -(CH2)2NH2,
R111 znamená H alebo -(CH2)2NH2, alebo ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, vyznačujúci sa tým, že sa: a) na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) kde R1 znamená -CH2CONH2, pôsobí tiofenolom a pred reakciou alebo po tejto reakcii sa uskutoční redukcia skupiny R1 za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) sa následne pôsobí amínom všeobecného vzorca RURUINH, na nahradenie fenyltioskupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že krok a) zahrnuje redukciu skupiny R1 v zlúčenine všeobecného vzorca (II) kde R1 znamená -CH2CONH2, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že krok a) zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s tiofenolom za vzniku zlúčeniny všeobecného a následne redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV-a) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
4. Spôsob podľa nárokov laž 3, vyznačujúci sa t ý m , že redukcia sa uskutočňuje s použitím boranového komplexu alebo kovového boridu.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že kovovým boridom je ZrCl4/NaBH4 alebo TiCl4/NaBH4 a boranovým komplexom je boran v komplexe s dimetylsulfidom, dibenzylsulftdom, difenylsulfidom, THF alebo 1,4-oxatiánom alebo BH2C1 s dimetylsulfidom.
6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia s tiofenolom sa uskutočňuje v rozpúšťadle.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je acetonitril.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že premena fenyltioskupiny sa uskutočňuje v samotnom etyléndiamíne alebo s etyléndiamínom rozpusteným v rozpúšťadle pri teplote 10 °C až 40 °C.
na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1 alebo 3.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej vodu, metanol, etanol, tetrahydrofurán, izopropanol, trifluóretanol, acetonitril alebo dichlórmetán.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (1-1)
11. Medziprodukt všeobecného vzorca (IV-a) a následne reakciu s tiofenolom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
12. Medziprodukt všeobecného vzorca (IV) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1, 2 alebo 3.
SK1079-97A 1995-02-10 1996-02-06 Spôsob výroby azacyklohexapeptidových zlúčenín a medziprodukt SK283115B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/386,618 US5552521A (en) 1995-02-10 1995-02-10 Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
PCT/US1996/001523 WO1996024613A1 (en) 1995-02-10 1996-02-06 A process for preparing certain aza cyclohexapeptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK107997A3 SK107997A3 (en) 1998-02-04
SK283115B6 true SK283115B6 (sk) 2003-02-04

Family

ID=23526350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1079-97A SK283115B6 (sk) 1995-02-10 1996-02-06 Spôsob výroby azacyklohexapeptidových zlúčenín a medziprodukt

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5552521A (sk)
EP (1) EP0808330B1 (sk)
CN (1) CN1127515C (sk)
AR (2) AR001081A1 (sk)
AT (1) ATE309266T1 (sk)
AU (1) AU692071B2 (sk)
BR (1) BR9607721A (sk)
CA (1) CA2211314C (sk)
CZ (2) CZ286683B6 (sk)
DE (1) DE69635405T2 (sk)
EA (1) EA000564B1 (sk)
ES (1) ES2249778T3 (sk)
FI (1) FI120693B (sk)
HK (1) HK1004676A1 (sk)
HR (1) HRP960054B1 (sk)
HU (1) HU229780B1 (sk)
NZ (1) NZ302967A (sk)
SK (1) SK283115B6 (sk)
TW (1) TW515805B (sk)
WO (1) WO1996024613A1 (sk)
YU (1) YU49459B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006109A1 (en) * 1994-08-23 1996-02-29 Merck & Co., Inc. An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides
ATE223226T1 (de) * 1994-09-16 2002-09-15 Merck & Co Inc Azazyklohexapeptid-verbindungen
US5952300A (en) * 1996-04-19 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions
HRP970318B1 (en) * 1996-06-14 2002-06-30 Merck & Co Inc A process for preparing certain aza cyclohexapeptides
USRE38984E1 (en) * 1996-09-12 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Antifungal combination therapy
US5936062A (en) * 1997-06-12 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
WO2000024694A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Eli Lilly And Company Photochemical process for making 1-deoxy-2-keto derivatives
AR035808A1 (es) * 2001-04-12 2004-07-14 Merck & Co Inc Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas
US7214768B2 (en) * 2002-04-08 2007-05-08 Merck & Co., Inc. Echinocandin process
EP1785432A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-16 Sandoz AG Process and intermediates for the synthesis of caspofungin.
EP2340846A1 (en) 2006-07-26 2011-07-06 Sandoz Ag Caspofungin formulations
JP5537425B2 (ja) 2007-06-26 2014-07-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 凍結乾燥抗真菌組成物
US20090075870A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched caspofungin
US20090291996A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ferenc Korodi Caspofungin free of caspofungin Co
US8048853B2 (en) 2008-06-13 2011-11-01 Xellia Pharmaceuticals Aps Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof
EP2240507A2 (en) * 2008-06-25 2010-10-20 TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides
US20090324635A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-31 Ferenc Korodi Caspofungin free of caspofungin impurity A
WO2010064219A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin
EP2463293A4 (en) * 2009-08-06 2013-06-05 Shanghai Techwell Biopharm Co AZACYCLOHEXAPEPTIDE BZW. ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT, MANUFACTURING PROCESS AND USE
CN101792486A (zh) * 2010-04-12 2010-08-04 浙江海正药业股份有限公司 一种合成醋酸卡泊芬净的方法
CN102219832B (zh) 2010-04-15 2013-08-21 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法
WO2012041801A1 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Method for isolating a cyclohexapeptide
KR101514903B1 (ko) * 2010-09-29 2015-04-23 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법
CN102367268B (zh) * 2010-11-10 2013-11-06 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净类似物及其用途
CN102367267B (zh) * 2010-11-10 2013-09-04 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净的制备方法
CN102367269B (zh) * 2010-11-10 2013-11-06 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途
KR101331984B1 (ko) 2010-12-09 2013-11-25 종근당바이오 주식회사 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체
CN102219833A (zh) * 2011-04-18 2011-10-19 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法
CN102746384B (zh) * 2011-04-22 2016-01-20 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途
MX2013012161A (es) 2011-04-28 2014-07-30 Unitris Biopharma Co Ltd Compuesto intermedio de la sintesis de caspofungina y metodo de preparacion de la misma.
CN103483426A (zh) * 2012-06-14 2014-01-01 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种氮杂环己肽的制备方法
LT2922530T (lt) 2012-11-20 2017-01-25 Fresenius Kabi Usa, Llc Kaspofungino acetato kompozicijos
EP3620462A1 (en) 2018-09-04 2020-03-11 Xellia Pharmaceuticals ApS Process for the preparation of caspofungin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2704030A1 (de) * 1976-02-12 1977-08-18 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
IE910892A1 (en) * 1990-03-19 1991-09-25 Merck & Co Inc Lipopeptide compounds
US5939384A (en) * 1991-10-01 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds
US5378804A (en) * 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US6268338B1 (en) * 1993-04-30 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl amine compounds
WO1996006109A1 (en) * 1994-08-23 1996-02-29 Merck & Co., Inc. An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides
ATE223226T1 (de) * 1994-09-16 2002-09-15 Merck & Co Inc Azazyklohexapeptid-verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
US5552521A (en) 1996-09-03
NZ302967A (en) 1998-11-25
DE69635405D1 (de) 2005-12-15
EP0808330A1 (en) 1997-11-26
EP0808330B1 (en) 2005-11-09
CZ286683B6 (en) 2000-06-14
WO1996024613A1 (en) 1996-08-15
HUP9901085A3 (en) 2000-11-28
HU229780B1 (en) 2014-07-28
ES2249778T3 (es) 2006-04-01
BR9607721A (pt) 1998-07-14
FI973281A (fi) 1997-08-08
CN1127515C (zh) 2003-11-12
FI120693B (fi) 2010-01-29
CZ286767B6 (cs) 2000-06-14
SK107997A3 (en) 1998-02-04
CZ252597A3 (cs) 1998-01-14
HK1004676A1 (en) 1998-12-04
HRP960054B1 (en) 2008-07-31
HUP9901085A2 (hu) 1999-09-28
AR001081A1 (es) 1997-09-24
TW515805B (en) 2003-01-01
CN1173875A (zh) 1998-02-18
YU8496A (sh) 1999-06-15
EA000564B1 (ru) 1999-12-29
HRP960054A2 (en) 1997-10-31
YU49459B (sh) 2006-03-03
EA199700170A1 (ru) 1997-12-30
CA2211314C (en) 2007-04-17
AU692071B2 (en) 1998-05-28
AR005462A1 (es) 1999-06-23
AU4914796A (en) 1996-08-27
FI973281A0 (fi) 1997-08-08
MX9706101A (es) 1997-10-31
DE69635405T2 (de) 2006-07-27
CA2211314A1 (en) 1996-08-15
ATE309266T1 (de) 2005-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283115B6 (sk) Spôsob výroby azacyklohexapeptidových zlúčenín a medziprodukt
KR100249589B1 (ko) 아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법
US5936062A (en) Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
US5159059A (en) Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds
JP4063497B2 (ja) エキノカンジンアンモニウム塩結晶の形成およびアニオン交換
KR100341953B1 (ko) 아자사이클로헥사펩타이드의제조방법
KR101331984B1 (ko) 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체
EP2493843B1 (en) 2-amino-3-methyl-hex-5-enoic acid and its use in the production of peptides such as bacitracins
MXPA97006101A (en) A procedure to prepare certain azaciclohexapepti
AU2004200741A1 (en) Formation and anion-exchange of crystalline echinocandin ammonium salts

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20100203

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US

Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121122

TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121122

MK4A Patent expired

Expiry date: 20160206