FI120693B - Menetelmä tiettyjen atsasykloheksapeptidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä tiettyjen atsasykloheksapeptidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI120693B FI120693B FI973281A FI973281A FI120693B FI 120693 B FI120693 B FI 120693B FI 973281 A FI973281 A FI 973281A FI 973281 A FI973281 A FI 973281A FI 120693 B FI120693 B FI 120693B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- process according
- formula
- seq
- ethylenediamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
- A61B17/06133—Packages or dispensers for needles or sutures of parallelepipedal shape, e.g. made of rectangular or slightly oval panels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
- A61B17/06114—Packages or dispensers for needles or sutures
- A61B2017/06142—Packages or dispensers for needles or sutures having needle- or suture- retaining members, e.g. holding tabs or needle parks
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Menetelmä tiettyjen atsasykloheksapeptidien valmistamiseksi
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää tietty-5 jen US-patentissa nro 5 378 804, joka on julkaistu 3. tammikuuta 1995, esille tuodun tyyppisten atsasykloheksapeptidien valmistamiseksi. Aikaisemmin näiden yhdisteiden synte-tisoimiseksi tarvittiin viisivaiheinen menetelmä, ja menetelmä ei ollut merkittävästi stereoselektiivinen eikä sen 10 saanto suuri. Primaaristen amiinien pelkistys, kuten hydra-us, metallihydridi- ja sähkökemiallinen pelkistys, edellyttivät pakotettuja olosuhteita, jotka eivät ole yhteensopivia muiden amidien ja pneumokandiinisarjassa olevien funktionaalisten ryhmien kanssa. Näiden pelkistysten heikkoute-15 na on se, että kemiallinen selektiivisyys eri tavoin sub-stituoitujen amidien välillä puuttuu. Tässä kuvattavassa uudessa menetelmässä on kaksi vaihetta vähemmän ja saannot ovat suurempia, ja yhdisteiden analogeja on helpompi valmistaa .
20 Keksinnön yhteenveto
Keksintö koskee menetelmää atsasykloheksapeptidien valmistamiseksi, joiden kaava on:
RIII
RV /OH
tVnO ? Z-NH-C-R1 vi )=° R, HN, pHg )—\ .
HO Yjr 0=^ OH
0=/ H /K
“O'-!'0'» p” H0// {SEKVENSSI NRO 1) 2 jossa
Ri on CH2CH2NH2; R1 on C^i-alkyyli, Cg^i-alkenyyli, Ci-10-alkoksi-fenyyli, Ci-10-alkoksinaftyyli tai Ci^io-alkoksiterfenyyli; 5 R11 on H;
Rm on CH2CH2NH2 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön menetelmällä valmistettujen yhdis- 10 teiden on todettu olevan käyttökelpoisia sieni-infektioiden hoidossa sekä hoidettaessa ja estettäessä Pneumocystis ca-riniinin aiheuttamia infektioita, joita tavataan yleensä potilailla, joiden immuniteetti on heikentynyt, kuten AIDS-potilailla.
15 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi stereoselektiivisellä, kor-keasaantoisella menetelmällä, jossa on kaksi vaihetta vähemmän kuin aikaisemmassa synteesimenetelmässä.
20 Kaikkialla tämän hakemuksen selitysosassa ja pa tenttivaatimuksissa annettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää kaikki optiset ja stereoisomeerit, kuin myös rasee-miset seokset, milloin tällaisia isomeerejä ja seoksia esiintyy.
25 Termillä alkyyli tarkoitetaan suora-, haaraketjui- sia tai syklisiä hiilivetyryhmiä, joita ovat esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, pentyyli, hek-syyli, heptyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheksyy-limetyyli ja vastaavat hiilivetyryhmät.
30 Termillä sykloalkyyli tarkoitetaan alkyylilajia, joka sisältää 3-15 hiiliatomia ja joissa hiiliatomien välillä ei ole vaihtelevia tai resonoivia kaksoissidoksia.
Termillä alkenyyli tarkoitetaan ryhmiä, kuten esim. vinyyli, 1-propen-l-yyli, l-buteeni-4-yyli, 2-buten-4-yyli, 35 l-penteeni-5-yyli ja vastaavat ryhmät.
3
Termillä alkoksi tarkoitetaan suora- tai haaraket-juisia oksialkyyliryhmiä, joita ovat esim. metoksi, etoksi, butoksi, heptoksi, dodesyylioksi ja vastaavat ryhmät.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet saadaan tavalli-5 sesti stereoisomeerimuotojen seoksina, joissa yksi muoto on tavallisesti vallitsevana. Olosuhteet voidaat luoda alan asiantuntijoille tutuilla tavoilla sellaisiksi, että saadaan ensisijaisesti haluttua isomeeriä. Yhdisteet, joiden edullinen stereoisomeerimuoto on tässä nimetty "normaalik-10 si" muodoksi, ovat yhdisteitä, joissa "C-5-orn"-asemassa oleva ryhmä on mainitussa asemassa tason alapuolella. Merkintää "epi" on käytetty yhdisteille, joissa "C-5-orn"-asemassa oleva ryhmä on mainitussa asemassa tason yläpuolella. "C-5-orn"-asema on määritelmän mukaan 4-hydroksi-15 ornitiinikomponentin 5-hiili.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka sopivat happoadditiosuoloiksi, ovat suolat, jotka on muodostettu hapoista, kuten kloorivety-, bromivety-, fosfori-, rikki-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, viini-, meripihka-, ok-20 saali-, omena-, glutamiini- ja vastaavat hapot, ja näihin kuuluu myös happoja, jotka liittyvät farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin, jotka on lueteltu julkaisussa Journal of Pharmaceutical Science, 66:2 (1977).
Keksinnön mukainen menetelmä käsittää vaiheet, jos-25 sa yhdiste II, jonka kaava on: 4
HQ PH
HQ \\ /-\ 0 Z//' 0 V-N /=0
^—v /=0 HN pH
h2n V—/.,h h'A ( NH 0:::z\ CH3 0=/ H H P'--, Η?. >ΝγΟ.,
5—( H o 0H
/=/ OH
H0 (SEKVENSSI NRO 1) pelkistetään käyttämällä boraanikompleksia tai metallibori-dia, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on XII:
HO, PH
HO °\\ / \ 0 //t" Zn^R' H2N V-N /=0
N—V /=0 HN pH
V-t'H H1'!) "\ HO NH 0==p CH3
0=/ H H
HQ XNY<J,
)-{ H O 0H
f/ P) HO (SEKVENSSI NRO 1) 5 joka tämän jälkeen muutetaan yhdisteeksi IV, jonka kaava on: 5 R-S PH _ y'- 9\ /—\ ο
HO V_m' \ II
/.IK" η'
Η2ΝΝ_ Ν\=0 ΗΝ pH
ΝΗ 0=\ V°H3 0=/ H ΗνΝ~Ί HQ p'N'V^vJ-, ΐ. / H II ΟΗ )—( Ο Γ=\ °Η (IV) yj Η0 (SEKVENSSI NRO 1) jolloin R on fenyyli, 4-metoksifenyyli, 1-metyyli-imidat-sol-2-yyli tai bensimidatsol-2-yyli, ja yhdiste IV muute taan stereoselektiivisesti yhdisteeksi I korvaamalla RS-5 ryhmä käyttäen etyleenidiamiinia.
Vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa menetelmä käsittää vaiheet, jossa yhdiste II, jonka kaava on:
0H„_ PH
o V--N y=o
^— \=0 HN OH
H£N j-oii H ^'*7- ^0 |vj|^ 0=( CH3
0=/ H H, /S
H° VNvKJ.
j_/'h | '"OH
rs=\ oh / \ (II) H0' (SEKVENSSI NRO 1} saatetaan reagoimaan tiofenolin kanssa, jolloin saadaan yh diste IV-a, jonka kaava on: 6
PhS, PH
ho \_y~\ i?
Ky h ZR^r1 / ] H \ 0 V-N /=°
^_ Wq HN 0H
H2N
HO \H 0=p CH3 »pyö.
'_/'H | '"OH
(IV-a) HQ/ (SEKVENSSI NRO 1) ja yhdiste IV-a pelkistetään käyttämällä boraanikompleksia 5 tai metalliboridia yhdisteeksi IV, jonka kaava on:
PhS, ,PH
hq VM 9 ,ΚΤρH 2Λ1 h2n v-n y=o
V—Vt—q HN pH
\-/||H H"·)-^ HO \H 0=^ CH3 0=/* H H, /^''p p- HO (SEKVENSSI NRO 1) joka muutetaan stereoselektiivisesti yhdisteeksi I korvaamalla fenyylitioryhmä käyttäen etyleenidiamiinia.
7
Yhdistettä II, jossa R1 on dimetyylitridesyyli, voidaan valmistaa viljelemällä Zalerion arboricola ATCC 20868:aa ravintoliuoksessa, johon on lisätty mannitolia primaarihiililähteenä, kuten on kuvattu US-patentissa nro 5 5 021 341, joka on julkaistu 4. kesäkuuta 1991.
Keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste esitetään alla: H2N^
\-NH OH
HO VK Ϊ h2n V-H }=°
N-. \=0 HN pH
)——r"H H"y-ί ' HO NH 0==\ CH3 0=/^ H H, i' h ][ "Oh
/=/ OH
p HO {SEKVENSSI NRO 1)
Keksintöä valaistaan seuraavin vaihein, joissa 10 edulliset reagoivat aineet esitetään havainnollistamaan keksinnön menetelmää selvemmin. R1 on dimetyylitridesyyli seuraavassaa reaktionkulkukaaviossa.
8
Reaktionkulkukaavio
H0„ ,?H
HO °\\ / \ 0 VAIHE I
)JN
/ j""H V*™ ^ \—c HN OH BH3»SMeg ^
H2NV-Z7 Η'’)~λ THF
HO 0==( CH3 0=/ H H, /"‘"i »«AW,
j_/ h It 'OH
/=/ OH
/ \ ^ (SEKVENSSI NRO 1) H0/ HO PH 0 /-C n
H0 \\ J \ Il VAIHE II
5^8 Zkar' / pH \ H2N V^N r^° Ν”\^ V=0 HN_pH tiofenoli
\ /,„H Wy \ asetonitriili/TFA
HO NH 0=( CH3 0=/ H H ,N"p HQ VNV\J,
\_/' Η Π H
/=/ OH
/ \ (,!i) (SEKVENSSI NRO 1) HO7 9
Reaktionkulkukaavio (jatkuu)
Ph S, PH
n _' VAIHE III
un \\ / \ O
HS V-N ) H 1 / |""H V" h2n V-n )=0
X—. to HN PH
\ / j HnX_X etyleenidiamiini_^ HON H °=\ CHa 0==\ H H,
«o VXX
p_/ H H PH
/ \ (|V) (SEKVENSSI NRO 1) yy
HO
Η2Ν-λ
P"— N H,, PH
o ')—( o \ /~ö )hA0i /p„H H t R h2n V-n r=°
V—V V-;—Q HN pH
\-/,,[_! -( HO \H 0=( CH3 0=/ H H, /"η HQ )^ΝγΚΡ,.,/
/ H ^ OH
/=/ OH
/ \ (M
SsJ
/ (SEKVENSSI NRO 1)
HO
10
Kuten edellä esitetään, vaiheessa 1 amidi (yhdiste II) pelkistetään amiiniksi käyttäen boorihydridikompleksia, kuten boorihydridiä tetrahydrofuraanin (THF), dimetyylisul-fidin, difenyylisulfidin, dibentsyylisulfidin, 1,4-oksa-5 tiaanin kanssa, tai BH2Cl:a dimetyylisulfidin kanssa, tai metalliboridia, kuten ZrCl4/NaBH4: a tai TiCl4/ NaBH4:a THF:ssa tai muussa sopivassa liuottimessa. Pelkistys voidaan suorittaa myös käyttäen titaani- tai zirkoniumborideja tai boorihydridikomplekseja, jotka on muodostettu ammonia-10 kin, dimetyyliaminin, pyridiinin tai piperatsiinin kanssa. Edullisia pelkistysaineita ovat boorihydridikompleksit, jotka on muodostettu tetrahydrofuraanin (THF), dimetyyli-sulfidin, difenyylisulfidin, dibentsyylisulfidin, 1,4- oksatiaanin kanssa, tai BH2CI dimetyylisulfidin kanssa, tai 15 metalliboridi, kuten ZrCl4/NaBH4 tai TiCl4/NaBH4 THF:ssa tai muussa sopivassa liuottimessa. Kaikki tässä pelkistysreaktiossa muuttumaton amidi erotetaan käänteisfaasikromatogra-fisesti.
Vaiheessa II yhdiste III saatetaan reagoimaan tio-20 fenolin kanssa asetonitriilissä ja trifluorietikkahapossa (TFA), jolloin saadaan fenyylisulfidia sisältävä välituote. Välituotteen voidaan olettaa muodostuvan hyvällä saannolla kaikkia suhteellisen voimakkaita happoja käyttäen. Muita sulfideja, kuten 4-metoksitiofenolia, 2-merkapto-l-metyyli-25 imidatsolia ja 2-merkaptobentsimidatsolia voidaan käyttää. Yhdiste III uutetaan siirtämällä laimea reaktioliuos kään-teisfaasi-C-18~· kolonniin ja sen jälkeen eluoimalla me-tanolilla.
Korvautunut määrää, kuin myös korvautumista seuraa-30 va ei-toivotun sulfidin muodostuminen syklisen peptidin ho-motyrosiinisegmentissä riipuuu ratkaisevasti käytetyn TFA:n määrästä. Todettiin, että noin 5 - 25 % TFA: 11a, joka oli asetonitriilissä, saatiin paras saanto ja menetelmän ikään-tymisaika, ja edullisin TFA-pitoisuus oli noin 7 - 15 %.
35 Todettiin, että veden määrän suhde lähtöaineeseen reaktioseoksessa ei merkittävästi vaikuttanut saantoon.
11 Tässä vaiheessa käytetyn tiofenolin määrä oli myös kriittinen suhteessa lopputuotteen saantoon. 3-5 ekvivalentilla saatiin paras saanto.
Sulfidimuodostuksen edulliset olosuhteet määritet-5 tiin 5 ekvivalentiksi tiofenolia 10 % TFA/asetonitriilissä, lämpötilassa 0 °C. Näissä olosuhteissa saanto oli 65 - 70 % kiinteäfaasiuuton jälkeen.
Vaiheessa 3, joka on fenyylitioryhmän korvautuminen, ohitetaan aikaisempi reaktiotie, joka kulki sulfonivä-10 lituotteen muodostumisen kautta. Fenyylisulfidi saatetaan reagoimaan puhtaan etyleenidiamiinin (1:3) kanssa ympäristön lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste 1-1 95 %:n saannolla. Reaktio voi tapahtua lämpötilassa, joka on noin 10 -40 °C, reaktioajan ollessa 0,5 - 6,0 tuntia. Reaktio tapah-15 tuu edullisesti huoneenlämpötilassa, reaktioajan ollessa noin 1,5 tuntia. Reaktio voidaan suorittaa myös käyttäen etyleenidiamiinia, joka on liuotettu sopivaan liuottimeen, kuten veteen, metanoliin, etanoliin, isopropanoliin, tetra-hydrofuraaniin, trifluorietanoliin, dikloorietaaniin tai 20 asetonitriiiiin.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä, joissa kaikki osat, valmisteet, suhteet ja prosentuaaliset määrät ovat painon mukaan, ellei toisin ole mainittu. Esimerkissä R1 oli dimetyylitridesyyli.
2 5 Esimerkki 1
a) Yhdisteen III synteesi ja erotus yhdisteestä II
Yhdiste II (15,9 g, 89 ala-% puhdasta, 3,4 paino-% vettä, 0,0128 mol) lisättiin kuivaan THF:iin (0,64 1) ja suspensio kuivattiin sisältämään < 10 mol-% vettä kuumenta-30 maila palautusjäähdytyslämpötilassa 3Ä-molekyyliseulojen päällä. Lisättiin vielä kuivaa THF:a seoksen saattamiseksi alkuperäiseen tilavuuteensa, ja suspensio jäähdytettiin < 4 °C:seen jää/vesi/metanolihauteessa.
Puhdasta BH3-SMe2:a (10,91 g, 0,144 mol) lisät-35 tiin 10 minuutin aikana ja reaktioseokseos pidettiin 0 -4 °C:ssa. Reaktion etenemistä seurattiin HPLC:llä, kunnes 12 lähtöaineen suhde tuotteeseen oli 1:1, mikä oli osoituksena reaktion päättymisestä (3,5 tuntia). 4 tunnin kohdalla seos jäähdytettiin -12 °C:seen ja tukahdutettiin hitaasti 2 N HCl:lla (0,036 1). Tämä liuos laimennettiin 1,14 litraksi 5 vedellä. Yhdisteen III koesaanto oli 6,60 g (47 %).
Tukahdutettu liuos laimennettiin 4 litraksi ja laitettiin keskipaineiseen LiChroprep RP-C18 -adsorbenttipyl-vääseen (158 g). Tämän jälkeen pylvästä pestiin 1,2 litralla vettä ja amiini eluoitiin 1,9 litralla 1:4 v/v asetonit-10 riili/vettä, sen jälkeen 0,38 litralla 1:3 v/v asetonitrii-li/vettä.
Tuotetta sisältävät fraktiot (> 80 ala-%) yhdistettiin ja laimennettiin vedellä asetonitriili/vesiliuokseksi, jossa oli asetonitriiliä ja vettä suhteessa 1:7,3 v/v (yh-15 teensä 1,70 litraa). Tämä seos laitettiin edellä kuvattuun pylvääseen ja pylvästä pestiin 0,57 litralla vettä. Haluttu yhdiste eluoitiin 0,57 litralla metanolia. Tuotetta sisältävät fraktiot (> 85 ala-%) yhdistettiin ja väkevöitiin pyöröhaihduttimsessa ja staattisessa korkeatyhjössä, joi-20 loin saatiin 6,81 g jäännöstä (87 paino-%:isesti puhdasta, 6,8 paino-% vettä), joka sisälsi 5,92 g yhdisteen III (jossa R1 on dimetyylitridesyyli) hydrokloridisuolaa, jonka eristetty saanto oli 43 %.
b) Fenyylisulfidiyhdisteen IV valmistus 25 Yhdiste III (5,80 g koe, 0,00533 mol) laitettiin 0,23 litraan kuivaa asetonitriiliä ja jäähdytettiin -5 °C:seen, jossa vaiheessa lisättiin tiofenolia (3,10 g, 0,028 mol). Lisättiin TFA:a (36 g, 24,5 ml, 0,318 mol) 20 minuutin aikana, jotta reaktion lämpötila pysyi alle 30 0 °C:ssa. Reaktion annettiin edetä -10 - 0 °C:ssa, kunnes HPLC-analyysi osoitti, että < 3 ala-% lähtöainetta oli jäljellä (3,75 tuntia). Tässä vaiheessa lisättiin hitaasti (1 tunti) jäähdytettyä vettä (0,56 1), jäähdyttäen samalla re-aktioseosta niin, että lämpötila pysyi alle 5 °C:ssa. a- ja 35 β-fenyylisulfidiadditiotuotteen, joka oli trifluoriasetaat-tisuolaa, koesaanto oli 4,82 g (71 %).
13
Liuos laitettiin samaan edellä vaiheessa a) kuvattuun pylvääseen ja sitä pestiin vedellä (0,57 1), sitten adsorboituneet orgaaniset yhdisteet eloitiin metanolilla (0,50 1). Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin pyörö-5 haihduttimessa ja staattisessa korkeatyhjössä. Näin saatiin 7,20 g (57 paino-%:isesti puhdasta, 5,1 paino-% vettä) käsittelemätöntä fenyylisulfiditrifuoriasetaattisuolaa amorfisena vaahtomaisena kiinteänä aineena. Fenyylisulfidin korjattu eristysvaiheen saanto oli 4,10 g (61 %) 93:7 seos-10 ta, jossa oli a- ja β-amiinidiastereomeereja.
c) Fenyylisulfidin muuttaminen diamiiniksi (yhdiste 1-1) Käsittelemätön fenyylisulfiditrifluorimetaanisulfo-naattisuola (8,4 g käsittelemätön, 57 paino-%:isesti puh-15 dasta, 0,00377 moolia) lisättiin etyleenidiamiiniin (24 ml), sekoittaen samalla ympäristön lämpötilassa. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia korvausreaktion loppuun saattamiseksi, sitten lisättiin metanolia (40 ml) , sen jälkeen etikkahappoa (45 ml), pitäen lämpötila alle 25 °C:ssa jää-20 hauteessa jäähdyttäen. Syntyi paksu suspensio. Lisättiin vettä (160 ml) suspension liuottamiseksi, ja vesikerros uutettiin varovasti ravistelemalla heksaaneissa (75 ml). Hek™ saanikerros uutettiin takaisin vedellä (40 ml) ja yhdistetty vesikerros suodatettiin keskikokoisen lasisintterisuppi-25 lon läpi, joka oli huokoskooltaan keskisuuri, sitten se puhdistettiin valmistavalla HPLCtllä, käyttäen halkaisijaltaan 50 mm olevaan C18-kolonnia, käyttäen eluenttina 22 % asetonitriiliä/78 % 0,15 % etikkahapon vesiliuosta. Tuotetta sisältävä fraktio lyofilisoitiin, jolloin saatiin 4,2 g 30 85 paino-%:isesti puhdasta yhdistettä 1-1 diasetaattisuola- na, eritysvaiheen saannon ollessa 78 %.
d) Yhdisteen 1-1 kiteyttäminen
Kiinteä aine (2,3 g) liuotettiin etanoliin (25 ml) ja sitten lisättiin vettä (2,7 ml). Liuos suodatettiin la-35 sisintterisuppilon läpi asiaankuulumattomien aineiden poistamiseksi. Tähän suodokseen lisättiin etikkahappoa (0,14 14 ml), sen jälkeen lisättiin hitaasti (1,75 tuntia) etyyliasetaattia (14 ml). Liuos ympättiin ja ymppipedin annettiin ikääntyä yksi tunti. Jäljellä oleva etyyliasetaatti (32 ml) lisättiin viiden tunnin aikana, ja ymppipedin annettiin 5 ikääntyä vielä yksi tunti. Kiteinen kiinteä aine otettiin talteen sintterilasisuodattimelle ja pestiin liuoksella, jossa oli etanoli/etyyliasetaatti/vettä (6 ml/ 9 ml/0,5 ml, vastaavassaa järjestyksessä). Märkä suodoskakku kuivattiin typpivirrassa, jolloin saatiin 1,91 g (1,75 koe-g, 88 % 10 saanto) yhdisteen 1-1 diasetaattisuolaa.
15
Sekvenssilistaus (1) YLEISET TIEDOT:
(i) HAKIJAT: Belyk, Kevin M
5 Bander, Dean R
Black, Regina M Hughes, David L Leonard, William (ii) KEKSINNÖN NIMITYS: Menetelmä tiettyjen atsasyk™ 10 loheksapeptidien valmistamiseksi (iii) SEKVENSSIEN LUKUMÄÄRÄ: 1 (iv) KIRJEENVAIHTO-OSOITE: 15 (A) VASTAANOTTAJA: Elliot Korsen (B) KATU: P.O. Box 2000, 126 E. Lincoln Ave.
(C) KAUPUNKI: Rahway
(D) OSAVALTIO: NJ
(E) MAA: USA
20 (F) POSTINUMERO: 07065 (v) KONEKOODIMUOTO: (A) VÄLINETYYPPI: Levyke (B) TIETOKONE: IBM PC -yhteensopiva
25 (C) KÄYTTÖJÄRJESTELMÄ; PC-DOS/MS-DOS
(D) OHJELMISTO: Patentin Release #1.0, versio #1.25 (vi) NYKYISEN HAKEMUKSEN TIEDOT: 30 (A) HAKEMUSNUMERO: (B) TEKEMISPÄIVÄ: (C) LUOKITUS: (viii) ASIAMIESTÄ KOSKEVAT TIEDOT: 35 (A) NIMI: Korsen, Elliott (B) REKISTERINUMERO: 32 705 16 (C) VIITE/LUETTELONUMERO: 19356 (ix) TIETOLIIKENNEYHTEYSTIEDOT: (A) PUHELIN: 908-594-5493 5 (B) TELEFAX. 908-594-4720 (2) SEKVENSSIN NRO 1 TIEDOT: {i} SEKVENSSIN OMINAISPIIRTEET: 10 {A} PITUUS: 6 aminohappoa (B) TYYPPI: aminohappo (C) JUOSTEISUUS: tuntematon (D) TOPOLOGIA: renkaanmuotoinen 15 (ii) MOLEKYYLITYYPPI: peptidi (iii) HYPOTEETTINEN: ei (iv) ANTI-SENSE: ei 20 (xi) SEKVENSSIN KUVAUS: SEKVENSSI NRO 1:
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Claims (13)
1. Menetelmä atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on n RlM R \ / V PH 0 \-( 0H\ Vnh ) Ϊ Λ-γ /-NH-C-R1 V—N yt=0 R,< V=0 HN Ph3 / ( H0 NH 0==\ 0H y_/ U oh /=< OH o ° / (SEKVENSSI NRO 1) H O 5 j ossa Ri on CH2CH2NH2; R1 on C9_2i-alkyyli, C9_2i-alkenyyli, Ci-io-al koksi-fenyyli, Ci-io-alkoksinaftyyli tai Ci~io~alkoksiterfenyyli;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- 10 nettu siitä, että R on fenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metalliboridi on ZrCl^/NaBH^ tai TiCl/i/NaBH^ tai boraanikompleksi on boraani, josta on muodostettu kompleksi dimetyylisulfidin, dibentsyylisulfidin, 15 difenyylisulfidin, THF:n tai 1,4-oksatiaanin kanssa, tai BH2C1, josta on muodostettu kompleksi dimetyylisulfidin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste III muutetaan fenyylisul- 20 fidiksi saattamalla se reagoimaan tiofenolin ja trifluo-rietikkahapon kanssa asetonitriilissä.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fenyylitioryhmän korvaus tapahtuu puhtaassa etyleenidiamiinissa tai etyleenidiamiinissa, joka on liuotettu sopivaan liuottimeen, lämpötilassa, joka on 5 noin 10 - 40 °C.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva liuotin on valittu seuraa-vista: vesi, metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani, isopro-panoli, trifluorietanoli, asetonitriili tai dikloorimetaa- 10 ni.
7. Menetelmä atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on n rUI RV OH XV /-NH-C-R1 V-H Vs0 Rl VO _^CH3 HO ^NH 0=^ OH «ryv^ V-( o 0H 0IH (!) yj HO/ (SEKVENSSI NRO 1) j ossa
15 Ri on CH2CH2NH2; R1 on Cg-2i-alkyyli, C9„2i-alkenyyli, Ci-i0-alkoksi-fenyyli, Ci-io-alkoksinaftyyli tai Ci-io-alkoksiterfenyyli; R11 on H; Rm on CH2CH2NH2; 20 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad- ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on II OH, PH HQ \\ >~\ 9 K/H Zi^R1 o V—-N /=0 ^— )=o HN OH H2N \-Z„H H"/\ HO NH 0=a^ CH3 HQ )<N yKJ,, ·· / H » "OH /=\ OH / \ (N) HO (SEKVENSSI NRO 1} reagoimaan tiofenolin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jon-5 ka kaava on IV-a PhS, PH HQ VM 9 AL" Z^R'
0 V-N. )=0 ^ Wq HN OH HgN )-Ch h!7-\ HO 0==^ CH3 κ~ί 0 / \ (IV-a) \—v (SEKVENSSI NRO 1) H0X b) pelkistetään yhdiste IV-a käyttämällä boraani-kompleksia tai metalliboridia, jolloin saadaan yhdiste IV, jonka kaava on PhS„ PH HQ \ /“X 0 H Z^Ar, h2n V-n )=0 \—V^O HN pH \-/,, [_j H'"*)-^ NH 0=\ CH3 0=/ H H, /1^ ΛνΟ, ;_/ H N OH O (,V) V-U (SEKVENSSI NRO 1) HO ja c) muutetaan yhdiste IV stereoselektiivisesti yhdisteeksi I korvaamalla fenyylitioryhmä käyttäen etyleeni-5 diamiinia.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metalliboridi on ZrCl4/NaBH4 tai TiCl4/NaBH4 tai boraanikompleksi on boraani, josta on muodostettu kompleksi dimetyylisulfidin, dibentsyylisulfidin, 10 difenyylisulfidin, THF:n tai 1,4-oksatiaanin kanssa, tai BH2C1, josta on muodostettu kompleksi dimetyylisulfidin kanssa.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste II muutetaan fenyylisulfi- 15 diksi saattamalla se reagoimaan tiofenolin kanssa sopivassa liuottimessa.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva liuotin on asetonitriili.
10 R11 on H; Rm on CH2CH2NH2; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 15 a} pelkistetään yhdiste II, jonka kaava on HQ, / } "Ή \
0 V-N /==° \\ Uq HN OH H2N )-i.<H H"/~\ HO XNH CH3 0===^ H H, HO VNYv,, \ Ah m '"oh /=\ °H (II) M H0 (SEKVENSSI NRO 1) käyttämällä boraanikompleksia tai metalliboridia, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on III HO, PH O ho \\ ΓΛ 5? H f-N R' h2n V-H /^° N— V=0 PH HO XNH 0==( CH3 Ozzz/' H H, P'''". HO, VNV<J, \_/ H II 'OH /K &H e») M Hq' (SEKVENSSI NRO 1) 5 b) muutetaan yhdiste III käyttämällä R-SH:a ja suh teellisen voimakasta happoa, jolloin saadaan yhdiste IV, jonka kaava on R-S PH Q 7 "\ o HU-OsARl HA N)=o hn P» \-/,^ H'y \ HO nH 0==\ CHs 0=0->0 H1 K T )-( O /=( °H (IV) yj |_10 (SEKVENSSI NRO 1) jolloin R on fenyyli, 4-metoksifenyyli, 1-metyyli-imidatsol-2-yyli tai bentsimidatsol-2-yyli; 5 ja c) muutetaan yhdiste IV stereoselektiivisesti yhdisteeksi I korvaamalla RS-ryhmä käyttäen etyleenidiamii-nia.
11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että fenyylitioryhmän korvaus tapahtuu puhtaassa etyleenidiamiinissa tai etyleenidiamiinissa, joka on liuotettu sopivaan liuottimeen, lämpötilassa, joka on noin 10 - 40 °C.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva liuotin on valittu seuraa- 5 vista: vesi, metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani, isopro-panoli, trifluorietanoli, asetonitriili tai dikloorimetaa-ni.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava 10 on H2N~\ \—NH, PH H* Cr -ΎΎ \_ V=o HN pH \-/iiH H"*)-C HO \H 0=( CH3 H H, »ΛυΟ,„ P '" HO (SEKVENSSI NKO 1} Patent tkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38661895 | 1995-02-10 | ||
| US08/386,618 US5552521A (en) | 1995-02-10 | 1995-02-10 | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| US9601523 | 1996-02-06 | ||
| PCT/US1996/001523 WO1996024613A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-02-06 | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI973281A0 FI973281A0 (fi) | 1997-08-08 |
| FI973281A FI973281A (fi) | 1997-08-08 |
| FI120693B true FI120693B (fi) | 2010-01-29 |
Family
ID=23526350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI973281A FI120693B (fi) | 1995-02-10 | 1997-08-08 | Menetelmä tiettyjen atsasykloheksapeptidien valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5552521A (fi) |
| EP (1) | EP0808330B1 (fi) |
| CN (1) | CN1127515C (fi) |
| AR (2) | AR001081A1 (fi) |
| AT (1) | ATE309266T1 (fi) |
| AU (1) | AU692071B2 (fi) |
| BR (1) | BR9607721A (fi) |
| CA (1) | CA2211314C (fi) |
| CZ (2) | CZ286683B6 (fi) |
| DE (1) | DE69635405T2 (fi) |
| EA (1) | EA000564B1 (fi) |
| ES (1) | ES2249778T3 (fi) |
| FI (1) | FI120693B (fi) |
| HK (1) | HK1004676A1 (fi) |
| HR (1) | HRP960054B1 (fi) |
| HU (1) | HU229780B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ302967A (fi) |
| SK (1) | SK283115B6 (fi) |
| TW (1) | TW515805B (fi) |
| WO (1) | WO1996024613A1 (fi) |
| YU (1) | YU49459B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2195975C (en) * | 1994-08-23 | 2001-05-15 | James M. Balkovec | An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides |
| ES2181790T3 (es) * | 1994-09-16 | 2003-03-01 | Merck & Co Inc | Compuestos azaciclohexapeptidicos. |
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| HRP970318B1 (en) * | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| USRE38984E1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-02-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| US5936062A (en) * | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| WO2000024694A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Eli Lilly And Company | Photochemical process for making 1-deoxy-2-keto derivatives |
| AR035808A1 (es) * | 2001-04-12 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas |
| US7214768B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
| EP1785432A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| EP2340846A1 (en) | 2006-07-26 | 2011-07-06 | Sandoz Ag | Caspofungin formulations |
| AU2008269140A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lyophilized anti-fungal composition |
| US20090075870A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched caspofungin |
| WO2009142761A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Caspofungin bo free of caspofungin co |
| US8048853B2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| WO2010008493A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-01-21 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| KR20110011704A (ko) * | 2008-06-25 | 2011-02-08 | 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 | 카스포펀진 불순물 ａ를 함유하지 않는 카스포펀진 |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
| EP2463293A4 (en) * | 2009-08-06 | 2013-06-05 | Shanghai Techwell Biopharm Co | AZACYCLOHEXAPEPTIDE BZW. ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT, MANUFACTURING PROCESS AND USE |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102219832B (zh) * | 2010-04-15 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法 |
| CN103180336B (zh) * | 2010-09-28 | 2016-06-15 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 用于分离环六肽的方法 |
| WO2012041218A1 (zh) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种环脂肽化合物或其盐的纯化方法 |
| CN102367268B (zh) * | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| CN102367267B (zh) * | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| KR101331984B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| CN102219833A (zh) * | 2011-04-18 | 2011-10-19 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法 |
| CN102746384B (zh) * | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| BR112013026868A2 (pt) * | 2011-04-28 | 2016-09-06 | Unitris Biopharma Co Ltd | intermediário para a síntese de caspofungina e método para o seu preparo |
| CN103483426A (zh) * | 2012-06-14 | 2014-01-01 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种氮杂环己肽的制备方法 |
| CA2888625A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin acetate formulations |
| EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2704030A1 (de) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| IE910892A1 (en) * | 1990-03-19 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide compounds |
| US5939384A (en) * | 1991-10-01 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US6268338B1 (en) * | 1993-04-30 | 2001-07-31 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl amine compounds |
| CA2195975C (en) * | 1994-08-23 | 2001-05-15 | James M. Balkovec | An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides |
| ES2181790T3 (es) * | 1994-09-16 | 2003-03-01 | Merck & Co Inc | Compuestos azaciclohexapeptidicos. |
-
1995
- 1995-02-10 US US08/386,618 patent/US5552521A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-01 TW TW085101244A patent/TW515805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 HR HR960054A patent/HRP960054B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 SK SK1079-97A patent/SK283115B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 NZ NZ302967A patent/NZ302967A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 AT AT96905366T patent/ATE309266T1/de active
- 1996-02-06 AU AU49147/96A patent/AU692071B2/en not_active Expired
- 1996-02-06 ES ES96905366T patent/ES2249778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 CN CN96191834A patent/CN1127515C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 BR BR9607721A patent/BR9607721A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-06 HU HU9901085A patent/HU229780B1/hu unknown
- 1996-02-06 EA EA199700170A patent/EA000564B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 CA CA002211314A patent/CA2211314C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 DE DE69635405T patent/DE69635405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 EP EP96905366A patent/EP0808330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 WO PCT/US1996/001523 patent/WO1996024613A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-06 CZ CZ19972525A patent/CZ286683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 AR AR33533596A patent/AR001081A1/es unknown
- 1996-02-09 YU YU8496A patent/YU49459B/sh unknown
-
1997
- 1997-01-14 AR ARP970100139A patent/AR005462A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-08 FI FI973281A patent/FI120693B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-06 HK HK98103878A patent/HK1004676A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-17 CZ CZ19994601A patent/CZ286767B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120693B (fi) | Menetelmä tiettyjen atsasykloheksapeptidien valmistamiseksi | |
| JP2852128B2 (ja) | ある種のアザシクロヘキサペプチドの製造方法 | |
| US5936062A (en) | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| FI109542B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US5159059A (en) | Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds | |
| AU712857B2 (en) | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides | |
| KR101331984B1 (ko) | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| WO1996008507A1 (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| EP0779895B1 (en) | An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides | |
| MXPA97006101A (en) | A procedure to prepare certain azaciclohexapepti | |
| DK2493843T3 (en) | 2-amino-3-methyl-hex-5-enoic acid and their use in the preparation of peptides, such as bacitracins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120693 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |