FI109542B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109542B
FI109542B FI954327A FI954327A FI109542B FI 109542 B FI109542 B FI 109542B FI 954327 A FI954327 A FI 954327A FI 954327 A FI954327 A FI 954327A FI 109542 B FI109542 B FI 109542B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
seq
formula
xaa xaa
nos
Prior art date
Application number
FI954327A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI954327A0 (fi
FI954327A (fi
Inventor
James M Balkovec
Regina M Black
Frances Aileen Bouffard
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21867140&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI109542(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI954327A0 publication Critical patent/FI954327A0/fi
Publication of FI954327A publication Critical patent/FI954327A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109542B publication Critical patent/FI109542B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Description

, 109542
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää tiettyjen atsasyklo-5 peptidiyhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettaville atsasyklopeptidiyhdisteille, yhdiste I (ID sekv. nro 1 -j 15), on ominaista typpi, joka on kiinnittynyt sykloheksa- peptidirenkaaseen 4-hydroksiornitiiniyhdisteen (tästedes ίο "C-5-orni") 5-hiilen kohdalla ja sitä voi edustaa kaava ρΠ ρΙΠ r.oh ^"Vnh-L.
)=0 \-C° hn CH3 X J oh 0 HO"^—^ i jossa ! ·
.•. j 25 Ri on H tai OH
:·.·! R2 on H, CH3 tai OH
' R3 on H, CH3/ CH2CN, CH2CH2NH2 tai CH2CONH2 R1 on C9-2i-alkyyli, C9-2i-alkenyyli, Ci-io-alkoksife- • 1 · *;;/ nyyli tai Ci-i0-alkoksinaftyyli ’·' ’ 30 R11 on H, Ci-4-alkyyli, C3.4-alkenyyli, (CH2)2-4OH, (CH2) 2-4NRivRv, CO (CH2) i-4NH2 R111 on H, Ci-4-alkyyli, C3.4-alkenyyli, (CH2)2-4OH, (CH2)2-4NRivRv tai R11 ja R111 yhdessä otettuina ovat -(CH2)4-, .M. 35 -(CH2)5-, - (CH2)20(CH2)2- tai - (CH2) 2-NH- (CH2) 2- RIV on H tai Ci-4-alkyyli i » • · 2 109542
Rv on H tai Ci-4-alkyyli; sekä sen happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisen menetelmän tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
5 Käytettäessä ilmaisua "alkyyli", "alkenyyli" tai "alkoksi" siihen tarkoitetaan sisältyvän haaroittuneet samoin kuin suoraketjuiset radikaalit.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet saadaan yleensä stereoisomeeristen muotojen seoksina, 10 joissa tavallisesti yksi muoto on vallitsevana. Olosuhteet voidaan säätää alan ammattilaisen tavanomaisen taitamisen piiriin kuuluvin keinoin, jotta saataisiin vallitsevasti haluttua isomeeriä. Yhdisteet, joissa edullista stereoisomeerista muotoa merkitään tässä "normaali"-15 muodoksi voidaan nähdä suoritusesimerkeissä, joissa on murtoviiva "C-5-orni"-asemassa tason alapuolella.
Merkintää "epi" on käytetty niille yhdisteille, joissa "C- 5-orni"-asemassa oleva ryhmä on tason yläpuolella.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka so-20 pivat happoadditiosuoloiksi, ovat sellaisista hapoista kuin vetykloridi-, vetybromidi-, fosfori-, rikki-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, tartaari-, meripihka-, oksaali-, omena-, glutamiinihappo ja vastaavat ja niitä ovat muut hapot, jotka ovat sukua julkaisussa Journal of : 25 Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) luetelluille farmaseuttisesti hyväksyttäville hapoille.
Edustava ydin keksinnön mukaisesti Τ'! valmistettaville atsajohdannaisille (yhdiste I) ja näiden • 1 t yhdisteiden ID-sekvenssi voidaan nähdä seuraavasta *·’ ’ 30 taulukosta. Koska peptidiytimet voivat olla samoja substituenteista R1, R11 ja R111 riippumatta ja koska sekvenssitunnistenumero määräytyy ytimen vaihteluille, t t « amiineilla ja suoloilla on samat ID-sekvenssit.
! ............ -· 109542 3
Atsayhdiste Ri R2 R3 ID-sekv.no 1-1 H H CH2CONH2 1 1-2 H H CH2CN 2 1-3 H H CH2CH2NH2 3 5 1-4 OH H CH2CONH2 4 1-5 OH H CH2CN 5 1-6 OH H CH2CH2NH2 6 1-7 OH CH3 CH2CONH2 7 1-8 OH CH3 CH2CN 8 10 1-9 OH CH3 CH2CH2NH2 9 1-10 OH CH3 CH3 10 I-11 OH CH3 H 11 1-12 OH OH CH2CONH2 12 1-13 OH OH CH2CN 13 15 1-14 OH OH CH2CH2NH2 14 1-15 H CH3 CH3 15
Eräs yhdisteistä, joka on erityisen merkittävä my-koottisten infektioiden valvonnassa, on yhdisteeksi 1-6 20 samastettu yhdiste, jossa R11 on H, R111 on CH2CH2NH2 ja R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli (DMTD) ja jota tarkemmin voidaan kutsua yhdisteeksi 1-6-1 (ID-sekv. no 6).
:'·· H2N—\ H
:··.! 25 ^-N OH
s , !.·'· h2n. Vn )=o ,/γγ
2 N__ V=0 HN OH
H
HO NH
”>-( o '"V
35 /=\ w :· (1-6-1) / ' Seq ID No. 6
.·. : HO
109542 4
Edellisessä merkinnässä 1-6-1 tarkoittaa ensimmäistä yhdistettä, jossa ydinjärjestely on 1-6. Koska kaikissa keksinnön mukaisesti valmistettavissa yhdisteissä substituentti "C-5-orni"-kohdassa on typpi, typessä olevat 5 substituentit voivat vaihdella ja kuitenkin kaikkien yhdisteiden, joissa Ri, R2 ja R3 ovat samat, ID-sekv. no on 6.
Yhdisteet ovat liukoisia alempiin alkoholeihin ja polaarisiin aproottisiin liuottimiin kuten dimetyylifor-10 mamidiin (DMF), dimetyylisulfoksidiin (DMSO) ja pyridii-niin. Ne ovat liukenemattomia sellaisiin liuottimiin kuin dietyylieetteri ja asetonitriili.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia antibiootteina, erityisesti antifungisidi-15 aineina tai antiprototsoaalisina aineina. Antifungisideaineina ne ovat käyttökelpoisia kontrolloitaessa sekä sienirihmoja että hiivoja. Ne sopivat erityisesti käytettäviksi mykoottisten infektioiden käsittelyyn nisäkkäissä, erityisesti sellaisissa, joita aiheuttavat 20 Candida-lajit kuten C^_ albicans, C. tropicalis ja C.
pseudotropicalis, Cryptococcus-lajit kuten C_^ neoformans ja Aspergillus-lajit kuten A^ fumigatus, A. flavus, A. niger. Ne ovat käyttökelpoisia myös Pneumocystis carinii- : '·. keuhkokuumeen käsittelyssä ja/tai ehkäisyssä, jolle 25 heikentyneen immuunivasteen omaavat potilaat ovat • · erityisen herkkiä kuten jäljempänä esitetään.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet • « · » : ,·. voidaan valmistaa syklopeptideistä, joilla on kaava
::.V OH OH
V · R2OH0 ')—( N\ >=° ·: R\ /=° HN_ch3
ϊ:: 35 ho 0H
:···: XJ 0H 0 (A) (Seq ID Nos. 1-15) = 109542 reaktiosarjalla, jossa "C-5-orni"-kohdassa oleva happiatomi (jota voidaan kutsua myös hemiaminaaliasemaksi) korvautuu lopullisesti typellä. Lähtöaineet voivat olla luonnontuotteita tai muunnettuja luonnontuotteita kuten myöhemmin 5 esitetään. Kun Ri on vety hydroksyylin sijasta, atsa-yh-distetuotteet voidaan valmistaa vaihtoehtoisella reaktio-sarjalla. Menetelmä, joka sopii sellaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa Ri voi olla joko H tai OH, esitetään ensiksi.
10 Lähtöaineiden ID-sekvenssit nähdään seuraavasta taulukosta: Lähtöaine-
Yhdiste Ri R2 R3 ID-sekv. nro 15 A-1 H H CH2CONH2 16 A-2 H H CH2CN 17 A-3 H H CH2CH2NH2 18 A-4 OH H CH2CONH2 19 A-5 OH H CH2CN 20 20 A-6 OH H CH2CH2NH2 21 A-7 OH CH3 CH2CONH2 22 A-8 OH CH3 CH2CN 23 A-9 OH CH3 CH2CH2NH2 24 Λ.. A-10 OH CH3 CH3 25 25 A-ll OH CH3 H 26 « · A-12 OH OH CH2CONH2 27 ’ A-13 OH OH CH2CN 28 !”! A-14 OH OH CH2CH2NH2 29 A-15 H CH3 CH3 30 • · 1 t · ' 30
Yhdisteet A-4 ja A-7 on identifioitu kirjallisuu-‘ 1 dessa (J. Antibiotics 45, 1855-60 joul. 1992) nimillä '...· pneumocandin B0 ja pneumocandin Ao, kun R1 = DMTD.
.·.·. Kun yhdisteessä A-l Ri ja R2 esitetään jollain mah- .···, 35 dollisista muuttujista ja R3 on -H, CH3 tai -CH2CONH2 (ID- * sekv. nro 16, 19, 22, 25 - 27 ja 30), niitä voidaan käyt- • · 1 · ·
• 1 I
6 109542 tää suoraan ensimmäisessä menetelmässä. Kun R3 on -CH2CN tai -CH2CH2NH2/ ryhmä -CH2CONH2 voidaan ensin muuntaa ryhmäksi -CH2CN tai -CH2CH2NH2 kuten myöhemmin esitetään ja kaikkia muunnettuja yhdisteitä (ID-sekv. no 17 - 18, 20 -5 21, 23 - 24, 28 - 29), joita käytettiin ensimmäisessä me netelmässä tai vaihtoehtoisesti yhdistettä, jossa R3 on -CH2CONH2, voidaan käyttää valmistettaessa yhdistettä, jossa N on hemiaminaaliasemassa ja saadun tuotteen -CH2CONH2 muunnetaan sitten ryhmäksi -CH2CN tai -CH2CH2NH2. io Ensinnäkin kun lähtöaineessa Ri, R2 ja R3 ovat samat kuin tuotteessa, voidaan käyttää seuraavaa sekvenssiä .
p OH OHOH
15 °, (. y f-NH-C-R1 N \=0 R3 )=0 hn ™ h2nch2ch2sh >—< n W 3 -i'
HO ,NH °-%/ 'OH
0=k H '
20 R| -N ,N-\ Vaihe A
\ ^ \Aoh 1 J oH ° (A) ;./! 25 (Seq ID Nos 16-30) * * • · · * ::i.: h,nch2ch2sv oh 3o oKX W 2-2t°l
"H ) '-Vaihe B
,||t; ^ *ΛΛΛ O (B) (Seq ID Nos 31-45) ,···. 35 * Asema on "C-5-orni" eli hemiaminaaliasema 7 109542 h2n /oh 5 H2,Pd/C -Nh) —---*1 «ΛΛ/* n3 OH Vaihe D (I)
Ov M (Seq ID Nos 1-15) 3-NH > ^ΛΛΛ ίο // (D)
Ljisj / (Seq ID Nos 1-15)
/ Vaihe C
h2N"v_s02 ^ p|, (C) \ \
(Seq ID Nos 31-45) \ r|H^H
20 Normaali: tai Vaihe CT\
epi RH
R1"-—V /0H
♦ · · %/w* 25 Normaali tai epi
!? (O
;:· (Seq ID Nos 1-15) • * · · '·’ 30 Vaiheessa A lähtöaine, yhdiste A (ID-sekv. nro 16 -30), alkyylitioli tai aryylitioli ja happo saatetaan • · reagoimaan aproottisessa liuottimessa vedettömissä olosuhteissa riittävän aikaa, jotta reaktiossa tapahtuisi yhdisteen B muodostuminen (ID-sekv. nro 31 - 45) , mikä on '·.! 35 nähtävissä seuraavassa taulukossa. Aminoetyylitioli on todettu käyttökelpoiseksi tässä vaiheessa.
8 109542
Rikkiväli-tuote-
Yhdiste Ri R2 R3 ID-sekv.nro B-l H H CH2CONH2 31 5 B-2 H H CH2CN 32 B-3 H H CH2CH2NH2 33 B-4 OH H CH2CONH2 34 B-5 OH H CH2CN 35 B-6 OH H CH2CH2NH2 36 I 10 B-7 OHOH CH3 CH2CONH2 37 I B-8 OH CH3 C%CN 38 B-9 OH CH3 CH2CH2NH2 39 B-10 OH CH3 CH3 40 B-ll OH CH3 H 41 15 B-12 OH OH CH2CONH2 42 B-13 OH OH CH2CN 43 B-14 OH OH CH2CH2NH2 44 B-15 H CH3 CH3 45 20 Vaiheessa A sopivia happoja ovat vahva orgaaninen happo ja mineraalihapot. Esimerkkejä vahvoista orgaanisista hapoista ovat kamforisulfonihappo, p-tolueenisulfoni-happo ja metaanisulfonihappo. Mineraalihappoja ovat vety-kloridihappo ja vetybromihappo. Kamforisulfonihappo on . 25 edullinen.
; *· Sopivia liuottimia ovat DMF, DMSO, 1-metyyli-2-
·' ·' pyrrolidinoni ja heksametyylifosforitriamidi (HMPA) . DMF
tai DMSO on edullinen.
· Reaktio tapahtuu yleensä vallitsevassa lämpötilas- • » » v ·’ 30 sa 1 - 10 päivää.
Reaktiota suoritettaessa sykloheksapeptidiyhdis-·;··; tettä, tioliyhdistettä ja happoa sekoitetaan yhdessä sopi- vassa liuottimessa kunnes reaktio on oleellisesti täydellinen. Reaktioseos laimennetaan sitten vedellä ja liekki-35 kromatografoidaan käänteisfaasihartseilla käyttäen 10 - 40 % asetonitrlli/vettä (sisälsi 0,1 % trifluorietikkahappoa) 3 109542 eluenttina. Trifluorietikkahappo merkitään tästedes "TFA". Halutun tuotteen sisältävät fraktiot voidaan konsentroida ja lyofilisoida ja lyofilisoitu aine puhdistaa preparatii-visella suuren erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC).
5 Sopivat kolonnit HPLC:tä varten ovat kaupallisia kolonneja, joita myydään sellaisilla tavaramerkkinimillä eli kauppanimillä kuin "ZORBAX" (DuPont), "DeltaPak" (Waters) , Bio-Rad (Bio-Rad), "LICHROPREP" RP18 (E. Merck). Erikoiskolonnit on esitetty suoritusesimerkeissä. ίο Vaiheessa B yhdiste C, sulfoni, (ID-sekv. nro 31 - 45) saadaan hapettamalla yhdiste B. Sopivia hapetusaineita eli oksidantteja ovat "OXONE", (KHS05-KHS04.K2S04 2:1:1, Aldrich Chemicals) metaklooriperoksibentsoehappo ja perok-sietikkahappo. Yhdisteen C ID-sekvenssi on sama kuin yh-15 disteellä B, koska hemiaminaaliseen hiileen kiinnittynyt atomi on yhä rikki. Sulfonien ID-sekvenssit ovat siis seu-raavat:
Sulfoni- 20 Yhdiste Ri R2 R3 ID-sekv.
! C-l H H CH2CONH2 31 C-2 H H CH2CN 32 C-3 H H CH2CH2NH2 33 C-4 OH H CH2CONH2 34 25 C-5 OH H CH2CN 35 C-6 OH H CH2CH2NH2 36 ’ C-7 OH CH3 CH2CONH2 37 C-8 OH CH3 CH2CN 38 C-9 OH CH3 CH2CH2NH2 39 • 1 t 30 C-10 OH CH3 CH3 40 C-ll OH CH3 H 41 C-12 OH OH CH2CONH2 42 C-13 OH OH CH2CN 43 .·.·. C-14 OH OH CH2CH2NH2 44 35 C-15 H CH3 CH3 45
i > I
109542 10
Tioeetterin (yhdiste B) hapettuminen sulfoniksi (yhdiste C) suoritetaan noin kahdella molaarisella määrällä hapetinta. Kun yksi molaarinen määrä hapetinta on käytetty, tuote on sulfoksidi, joka voidaan sitten muuntaa 5 sulfoniksi. Sulfoksideja voidaan käyttää väliaineina | atsayhdisteiden muodostamisessa, mutta sulfoni on edullinen. Pientä ylimäärää kahden molaarisen määrän yli käytetään.
Reaktio suoritetaan vesiväliaineessa, edullisesti ίο asetonitriilin ja veden seoksessa. Suunnilleen yhtä suuret määrät ovat edulliset, joskin voidaan käyttää aluetta 1:9 - 9:1.
Reaktiota suoritettaessa hapetin lisätään yhdisteen B liuokseen (ID-sekv.no 31 - 45) 1:1 ve-15 si:asetonitriilissä ja seoksen annetaan seisoa vallitsevassa lämpötilassa riittävän aikaa reaktion viemiseksi loppuun yhdisteen C saamiseksi yleensä noin 30 minuutin -yhden tunnin kuluessa.
Reaktion mentyä loppuun yhdiste otetaan talteen 20 reaktioseoksesta laimentamalla vedellä ja kromatografoi-maila. Käänteisfaasi (C18) -liekkikolonnikromatografia on sopiva tässä puhdistusvaiheessa. Edullinen eluointiaine on 30 - 45 % asetonitriili/vesi (0,1 % TFA) 5 % askelgradien-; *·· teillä. Sopivat fraktiot lyofilisoidaan halutun sulfonivä- 25 lituotteen, yhdisteen C (ID-sekv. 31 - 45) ottamiseksi • » ·'·*; talteen. Välituotteella on taipumusta olla labiili, joten • » .{. eristyksen tulisi tapahtua niin nopeasti kuin mahdollista.
: .·, Yhdiste C voidaan muuntaa yhdisteeksi, jossa typpi * » · on kiinnittynyt suoraan "C-5-orni"-kohtaan. Kuten virtaus-30 diagrammista voidaan nähdä yhdisteen C reaktio alkalime-talliatsidin kanssa tuottaa tuossa asemassa olevan atsidin *
(yhdiste D), kun taas reaktio amiiniyhdisteen kanssa (am-moniakki tai amiini) tuottaa aminoryhmän "C-5-orni"-ase-massa (yhdiste I) . Yhdiste D on tärkeä välituote useimmil-.*··, 35 le keksinnön mukaisille yhdisteille. Vaikka yhdisteessä D
on typpi "C-5-orni"-asemassa, yhdistettä D merkitään eril- »
* I
u 109542 lisillä ID-sekvenssinumeroilla, koska se ei ole tuote. ID-sekvenssinumerot yhdisteelle D löytyvät seuraavasta taulukosta.
5 Atsidi-
Yhdiste Ri R2 R3 ID-sekv.
! D-l H H CH2CONH2 46 j D-2 H H CH2CN 47 D3 H H CH2CH2NH2 48 10 D-4 OH H CH2CONH2 49 D-5 OH H CH2CN 50 D-6 OH H CH2CH2NH2 51 D-7 OH CH3 CH2CONH2 52 D-8 OH CH3 CH2CN 53 15 D- 9 OH CH3 CH2CH2NH2 54 D-10 OH CH3 CH3 55 D-ll OH CH3 H 56 D-12 OH OH CH2CONH2 57 D-13 OH OH CH2CN 58 20 D-14 OH OH CH2CH2NH2 59 D-15 H CH3 CH3 60
Atsidi voidaan saada lisäämällä alkalimetalli- atsidi samalla sekoittaen vallitsevassa lämpötilassa 25 sulfonin (yhdiste C; ID-sekv. nro 31 - 45) liuokseen ;·.·. aproottisessa liuottimessa riittävän aikaa reaktion viemiseksi loppuun atsidin muodostuessa HPLC-analyysin avulla määritettynä. Reaktioseos voidaan sitten laimentaa ’,‘1.’ vesipitoisella hapolla kuten t ri fluori et ikkahapol la ja ♦ * » ‘ 30 kromatografoida sitten halutun atsidin (yhdiste D) erottamiseksi reaktioseoksesta. Käänteisfaasi (C18) ► tl»» liekkikolonikromatografia käyttäen 10 - 25 % asetonitriili/vettä (0,1 % TFA) 5 % askelgradienteilla on sopiva tähän menetelmään.
35 Atsidi (yhdiste D) voidaan sitten pelkistää yhdis teeksi, jossa on vapaa aminoryhmä, joka kuuluu keksinnön * * t 12 109542 mukaisten tuotteiden (yhdiste I, ID-sekv. nro 1 - 15) j oukkoon.
Reaktio voi tapahtua sekoittamalla atsidiyhdiste (yhdiste I) Pd/C:n kanssa sellaisessa liuottimessa kuin 5 jääetikkahappo ja hydrogenoimalla painepallolla 10 - 20 tuntia. Tuote voidaan sitten ottaa talteen poistamalla ensin katalyytti suodattamalla ja suodos lyofilisoida sitten amiiniyhdisteen (ID-sekv. 1-15) saamiseksi, jossa amiini on primaarinen amiini.
io Näin saatu amiini voidaan muuntaa substituoiduksi amiiniksi kuten myöhemmin esitetään.
Yhdiste I, jossa ryhmää -NRIIR111 edustaa -NHCH2CH2NH2 tai geneerisesti -NH (CH2) 2-4NRivRv, voidaan valmistaa sulfonista menetelmällä, jossa diamiini 15 H2N (CH2) 2-4NRivRv saatetaan reagoimaan sulfonin (yhdiste C, ID-sekv.no 31 - 45) kanssa.
Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa kuten niissä, jotka on edellä mainittu, ja vallitsevassa lämpötilassa. Amiiniyhdistettä käytetään noin kymmenesosan 20 ylimäärä. Reaktio voi tapahtua yhdestä tunnista useisiin tunteihin.
Reaktiota suoritettaessa sopiva amiini lisätään sulfonin liuokseen vedettömässä aproottisessa liuottimessa . ja reaktioseosta sekoitetaan vallitsevassa lämpötilassa 25 yhdisteen I saamiseksi (ID-sekv. nro 1 - 15) , jossa subs- • · tituentti "C-5-orni" kohdassa on -NR^R111. Haluttu yhdiste • · voidaan sitten ottaa talteen laimentamalla vettä sisältä-väliä trifluorietikkahapolla ja kromatografoimalla sitten.
* » »
Sopiva on käänteisfaasi (C18) -liekkikolonnikromatografia, » · · • 30 jossa eluoidaan 10 - 25 % asetonitriili/vedellä (0,1 % TFA) 5 % askelgradienteilla. Sopivat fraktiot voidaan lyo-’ ’ filisoida tuotteen saamiseksi talteen trifluoriasetaatti- "...· suolana.
Trifluoriasetaattisuola voidaan muuntaa liuotta-,···, 35 maila suola veteen ja viemällä läpi Bio-Rad AG2-X8(C1-) t · » · 13 109542 polyprep-kolonnista ja ottamalla tuote talteen vetyklori-disuolana.
Kun Ri kaavassa (I) on vety, yhdiste 1' (ID-sekv.no 1-3, 15), typpi voidaan tuoda suoraan hemiaminaaliase-5 maan atsidin muodostusreaktiossa, joka atsidi sitten pelkistetään amiiniksi, joka valinnaisesti voidaan alkyloida tai asyloida lopputuotteen saamiseksi. Reaktio on nähtävissä seuraavasta virtauskaaviosta:
m R OH H°\ /°H
<r o
r3 )=° HN CH3 tfa . J
15 SlH °VoH
. 0
M2.10%Pd-C n H2Ns,_^0H
^"NH ).
25
Vaikka Ri on vety joissain luonnon sykloheksapep-tideissä, tavallisemmin Ri on hydroksyyli. Lukuisissa yh-disteissä virtauskaavion yhdiste A' valmistetaan siis en-simmäisenä vaiheena vastaavasta yhdisteestä, jossa Ri on I I | 30 OH.
Pelkistetyn yhdisteen valmistus voi tapahtua se-koittamalla sopiva hydroksiyhdiste LiCl04-dietyylieette-rissä huoneenlämpötilassa, lisäämällä trifluorietikkahap-po, mitä seuraa trietyylisilaani ja tuomalla seos nopeaan * · « ,···, 35 sekoitukseen 4-10 tunnin ajaksi tai kunnes lähtöhydrok- 1 · siyhdistettä ei enää havaita HPLC-analyyttisesti. Reaktio- t t » 11 109542 seos kaadetaan sitten tislattuun veteen pelkistetyn tuotteen saamiseksi sakkana, joka sitten otetaan talteen tavallisilla menetelmillä. Näin saatua pelkistettyä tuotetta voidaan sitten käyttää atsidin valmistukseen puhdistettuna 5 tai ilman puhdistusta.
Tuotteet, joissa Ri on H, voidaan saada lisäämällä modifioitu sykloheksapeptidi ennalta muodostettuun HN3 liuokseen. HN3 voidaan valmistaa natriumatsidista ja tri-fluorietikkahaposta. Reaktion annetaan tapahtua huoneen 10 lämpötilassa atsidituotteen saamiseksi, joka voidaan ottaa talteen tavallisilla menetelmillä ja puhdistaa HPLC:llä.
Puhdistettu atsidiyhdiste voidaan pelkistää amii-niyhdisteeksi hydrogenoimalla palladium/hiilellä samalla tavoin kuin edellä esitettiin.
15 Amiinit, jotka on valmistettu kuten edellä ja joilla on esitetty primaarinen aminoryhmä -NH2, voidaan sitten alkyloida tavanomaisin keinoin, substituoidun ami-noryhmän saamiseksi. Lyhyesti alkylointi voidaan suorittaa saattamalla sopivasti substituoitu alkyylihalidi reagoi-20 maan amiinin (yhdiste I, NRIIRIII=NH2; ID-sekvenssinumerot I 1-15) aproottisessa liuottimessa emäksen läsnä ollessa monosubstituoidun amiinin (yhdiste I; NRIIRIII=NHR11, jossa R11 on Ci-4-alkyyli, C3-4-alkenyyli, (CH2)2-4OH ja (CH2) 2-4NRivRv) . Viime mainittu voidaan ottaa talteen reak-25 tioseoksesta tavanomaisin menetelmin.
• ·
Amiinit, jotka on valmistettu kuten edellä esite- • · tään ja joissa on primaarinen aminoryhmä -NH2, voidaan sitten asyloida tavanomaisin keinoin asyloidun aminoryhmän \',Y saamiseksi. Tarkoitettu asyyliryhmä on CO (CH2) i-4NH2. Koska t « · ·’ 30 se on primaarinen aminoryhmä, asyloivan hapon aminoa suo jelee esimerkiksi bentsyloksikarbonyyliryhmä ennen kuin t asylointi suoritetaan. Edullisesti käytetään aktivoitua esteriä kuten pentafluorifenyyliesteriä. Asylointi voi tapahtua aproottisessa liuottimessa emäksen kuten di-iso- .*··, 35 propyylietyyliamiinin läsnä ollessa vallitsevassa lämpöti- » » lassa yhdestä tunnista useaan tuntiin asylointituotteen « 109542 valmistamiseksi. Tuote voidaan ottaa talteen laimentamalla reaktioseos metanolilla ja puhdistamalla HPLC:llä. Suoja-usryhmä voidaan poistaa tavallisella hydrogenolyysillä. (Yhdiste I, -NRIIRI1I= -NHCO(CH2)i-4NH2) .
5 Amiiniyhdisteet, joissa hemiaminaaliasemassa oleva aminoryhmä on kokonaan substituoitu, ts. kun R11 eikä R111 ole ! Rn pm
hT OH
vety, valmistetaan edullisesti saattamalla sulfoni (yhdis-15 te C ID-sekv. nro 31 - 45) reagoimaan sopivasti substitu-oidun amiinin RIIRIIINH kanssa. Reaktio voidaan suorittaa lisäämällä amiini sekoitettuun sulfoniliuokseen riittävän aikaa reaktion tapahtumiseksi. Tuote voidaan ottaa talteen puhdistamalla preparatiivisella HPLC:llä ja lyofilisoimal-20 la sopivat komponentit.
Keksinnön piiriin kuuluvat myös happoadditiosuo-lat. Normaalieristystietä yhdiste saadaan happoadditiosuo-lana. Yleensä se on trifluorietikkahapposuola. Näin saatu . ·., suola voidaan liuottaa veteen ja viedä anioninvaihtokolon- ·’·,· 25 nin läpi, joka kantaa haluttua anionia. Halutun suolan sisältävä eluaatti voidaan sitten konsentroida suolan saa- • · • · miseksi talteen kiinteänä tuotteena.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat • * · aktiivisia monia sieniä kohtaan ja erityisesti Candida- « t i ' ’ 30 lajeja vastaan. Antifungisidisiä ominaisuuksia voidaan kuvata minimifungisidikonsentraatio (MFC) -määrityksellä ' * mikrolihaliemilaimennustutkimuksessa, joka suoritetaan hiivatyppiemäs (DIFCO) -väliaineessa 1 %:lla dekstroosia (YNBD) .
.·*·. 35 Edustavassa tutkimuksessa yhdisteet liuotettiin 100 % dimetyylisulfoksidiin (DMSO) alkukonsentraatiolla 5
I I
* * * 109542 mg/ml. Kun lääkeraaka-aine oli liuennut, se laimennettiin vedellä konsentraatioon 512 μΐ/ml niin, että DMSO-loppu-konsentraatio oli noin 10 %. Liuos annosteltiin sitten monikanavapipeteillä ensimmäiseen kolonniin 96-altaiselle 5 levylle (kukin allas sisälsi 0,075 ml YNBD:tä), mistä lää-kekonsentraatioksi saatiin 256 pg/ml. Ensimmäisen kolonnin yhdisteet laimennettiin 2-kertaisesti rivien poikki, jolloin loppulääkekonsentraatioksi saatiin 256 - 0,12 pg/ml.
Testattava neljän tunnin lihaliemieliökasvusto io säädettiin käyttäen spektrofotometriä aallonpituudella 600 nm vastaten 0,5 McFarland-standardia. Tämä suspensio laimennettiin 1:100 YNBD:llä, jolloin solukonsentraatioksia saatiin 1 - 5 x 104 kasvustonmuodostusyksikköä (CFU)/ml. Suspensionäytteet (0,075 ml) vietiin mikrotiitterilevyn is jokaiseen altaaseen, jolloin loppusolurokote oli 5 - 25 x 103 CFU/ml ja loppulääkekonsentraatio alueella 128 -0,06 pg/ml. Kukin tutkimus sisälsi yhden rivin lääkkeettömiä vertailualtaita ja yhden rivin soluvapaita vertailual-taita.
20 24 viljelyn jälkeen mikrotiitterilevyjä ravistet tiin varovasti ravistajassa solujen uudelleen suspendoimi-seksi. MIC-2000-rokotusruiskua käytettiin siirtämään 1,5 mikrolitran näyte 96-altaisen mikrotiitterilevyn kustakin ; '.· altaasta yhdelle varastorokotelevylle, joka sisälsi Sabou- ·*·,; 25 raud-dekstroosiagaria (SDA) . Rokotettuja SDA-levyjä vil- jeltiin 24 tuntia 35 °C:ssa. Tulokset olivat seuraavat: t · * * * ti· » * » I , : i 17 109542 ΧΛ ~ es
rt *—i . ° O
U 'S.*”* un o o S
o >4 o VO )0 5 0_ O,
0 o O O
(Λ) ·**· w r-s O 2
^ O iQ O O O
r · Q| *“* 2 R S 'O
o rt >H -t. O. cd ä a vv
! -d O
M 10 H r** un 0 o G <-· <N O JQ )£_ & >* 3. 2 g.
S 2 ° " o ?
tn CO C CS
rt O un o un
O r-ι CN o S (S
ä >< rj. «a S ^ ί **. s ° ° p ° ϋ v un o ° o o S un o 10 vo
ts> o O* O
S* O i—i _ ·— o S ° v
x S K
2 2¾ !. : ξ 2 e s < ’: pH V U Vs
jV; . S S X S
• ; U Ö ~ V.
,,,! i ‘ ^ 33 33 ® * * » f :/ rsi <n c4 ; ; ; m N ϊ ’ K aj
·*“ !=r X Z Z -S
Ä 2 £ £? o
K O 2- n O
CO u u υ υ g ·'*: -2 E K fC g O 3
<>- -a r> O U V H
.1 ^ |C5 ti >’ £/ 22 32 E ® ^ ° 1 „ n a ' ·' - E E E O Ή 5 ', oi ^ ^ es m ^ * +- “ 109542
Yhdisteillä oli myös in vivo-tehoa sieniä vastaan, mikä voitiin osoittaa samoilla yhdisteillä in vitro -tutkimuksissa .
Yön yli viljelty Candida albicans-kasvusto MY 5 1055 suspendoitiin steriilissä suolaliuoksessa ja solukon- sentraatio määritettiin hemasytometrilaskelmalla ja solu-suspensio säädettiin arvoon 3,75 x 105 solua/ml. Sitten 0,2 millilitraa tätä suspensiota annosteltiin I.V. hiirien häntäsuoneen niin, että loppurokote oli 7,5 x 104 solua/ ίο hiiri.
Tutkimus suoritettiin sitten annostelemalla yhdisteen I vesiliuoksia eri konsentraatioilla vatsan sisään (I.P.) kahdesti päivässä (b.i.d) nelkjän seuraavan päivänä 18 - 20 gramman painoisiin DBA/2 naarashiiriin, jotka en-15 naita oli infektoitu Candida albicansilla edellä esitetyllä tavalla. Tislattua vettä anosteltiin I.P. C^_ albicans -herätettyihin hiiriin vertailun vuoksi. 7 päivän kuluttua hiiret tapettiin hiilidoksidikaasulla, munuaispari poistettiin aseptisesti ja pantiin steriileihin polyeteenipus-20 seihin, jotka sisälsivät 5 millilitraa steriiliä suolaliuosta. Munuaisia homogenoitiin pusseissa, laimennettiin sarjassa steriilissä suolaliuoksessa ja näytteet levitettiin SDA-levyjen pinnalle. Levyjä vilejeltiin 35 °C:ssa 48 . tuntia ja hiivakasvustot numeroitiin kasvustonmuodostus- * »t *, f 25 yksikköjen (CFU) määritystä varten munuaisgrammaa kohden.
|| Yhdisteet (1), (2), (3) ja (4) antoivat > 99 % vähennyksen ·' .* talteen saadulle Candida-CPU:lie 0,09 ja 0,375 mg/kg I.P.
kahdesti päivässä neljän seuraavan päivän ajan.
: Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat :T: 30 käyttökelpoisia myös Pneumocystis carini -infektioiden ehkäisyssä tai lievittämisessä heikentyneen immuniteetin omaavilla potilailla. Keksinnön mukaisesti valmistettavien ,···. yhdisteiden tehoa terapeuttisissa ja infektion vastustus- tarkoituksissa voidaan esitellä immunotukahdutetuilla ro-v.: 35 tiliä tehdyillä tutkimuksilla.
» 109542
Edustavassa tutkimuksessa määritettiin yhdisteen 1-6-1 (Rl = OH; R2 = H; R3 = CH2CH2NH2; R1 = DMTD; R11 = H; R111 = CH2CH2NH2) tehokkuus. Spaque-Dawley-rotat (paino noin 250 grammaa) immunotukahdutettiin juomavedessä olevalla 5 deksasonilla (2,0 mg/1) ja pidettiin matalaproteiinidie-tillä 7 viikkoa pneumocystis-keuhkokuumeen kehittymisen aiheuttamiseksi latentti-infektiosta. Ennen lääkekäsitte-lyä kaksi rottaa tapettiin Penumocystis carinii -keuhkokuumeen (PCP) läsnä olon varmistamiseksi; infektio todet-io tiin molemmissa rotissa. Viisi rottaa (paino noin 150 grammaa) injektoitiin kahdesti päivässä neljän päivän ajan ihon alle (se) yhdisteellä 1-6-1 0,25 ml:ssa kantoainetta (tislattu vesi). Kantoainevertailu tehtiin myös. Kaikille eläimille jatkettiin deksasonin antamista juomavedessä ja 15 matalaproteiinidieettiä käsittelyjäkson ajan. Käsittelyn loputtua kaikki eläimet tapettiin, keuhkot poistettiin ja työstettiin ja sairastumisen määrä tutkittiin värjätyn näytteen mikroskooppianalyysillä. Tutkimuksen tulokset osoittivat yhdisteen 1-6-1 vähentäneen P^ cardnii-kystoja 20 5 rotalla ainakin 90 %:lla annosteltuna 0,075 mg/kg ja kaikkien rottien selviytyneen.
Merkittäviä ominaisuuksia hyödynnetään tehokkaimmin, kun yhdiste valmistetaan uusiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttävä *t ’’ 25 kantaja, tavallisilla farmaseuttisilla seostustekniikoil- la.
.* Uudet koostumukset sisältävät aktiivista yhdistet- tä vähintään terapeuttisen antifungisidisen tai pneumoeys-·,· · tistä vastustavan määrän. Yleensä yhdiste sisältää vähin- 30 tään 1 paino-% yhdistettä I. Laimennukseen sopivat tiivis-tekoostumukset voivat sisältää ennen käyttöä 90 paino-% tai enemmän. Koostumukset sisältävät koostumuksia, jotka .·*·. sopivat annosteluun suun kautta, pinnallisesti, sisäisesti (mukaan lukien vatsan sisäisesti, ihon alaisesti, lihaksen 35 sisään ja suonen sisäisesti) , nenän kautta ja peräpuikkona tai sisään hengittämällä. Koostumukset voidaan esipakata 109542 sekoittamalla tiiviisti yhdiste I väliaineeseen sopivien komponenttien kanssa.
Suun kautta annosteltaviksi valmistetut koostumukset voivat olla nestekoostumuksia tai kiinteitä koostumuk-5 siä. Nestevalmisteissa terapeuttinen aine voidaan valmistaa nestemäisen kantajan kanssa kuten veden, glykolien, öljyjen, alkoholien ja vastaavien kanssa ja kiinteitä valmisteita kuten kapseleita ja tabletteja varten kiinteiden kantajien kanssa kuten tärkkelyksen, sokereiden, kaolii-10 nin, etyyliselluloosan, kalsium- ja natriumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin, kaoliinin, talkin, laktoosin kanssa ja yleensä voiteluaineen kuten kalsiumstearaatin yhdessä sideainetta hajottavien aineiden ja vastaavien kanssa. Annostelun helppoutensa vuoksi tabletit ja kapselit edusta-15 vat edullisinta suun kautta annosteltavaa muotoa. On erityisen eduullista formuloida koostumukset yksikköannosmuo-j toon (kuten jäjlempänä määritellään) helpon annostelun ja annoksen tasaisuuden vuoksi. Yksikköannosmuodossa olevat koostumukset muodostavat keksinnön erään näkökohdan.
20 Koostumukset voidaan formuloida injektointia var ten ja niillä voi olla sellainen muoto kuin suspensio, liuos tai emulsio öljy- ja vesikantoaineessa, esimerkiksi 0,85 % natriumkloridi tai 5 % dekstroosi vedessä ja ne . voivat sisältää sellaisia formulointiaineita kuin suspen- ’ ” 25 doivia, stabiloivia ja/tai dispergoivia aineita. Pusku- ” rointiaineet samoin kuin lisäaineet kuten suolaliuos tai •« » : glukoosi voidaan lisätä tekemään liuos isotoniseksi. Yh- diste voidaan myös liuottaa alkoholi/propyleeniglykoliin jj : tai -polyetyleeniglykoliin suonensisäistä tiputusannostus- 30 ta varten. Nämä koostumukset voivat olla myös yksikköanos-muodossa ampulleissa tai moniannossäiliöissä, edullisesti lisätyn säilöntäaineen kanssa. Vaihtoehtoisesti aktiiviset aineosat voivat olla jauhemuodossa koostumuksen muuttami-seksi sopivalla kantoaineella ennen annostusta.
109542
Selityksessä ja vaatimuksissa käytetty termi "yk-sikköannos" tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, joista yksiköistä kukin sisältää aktiivista aineosaa ennalta määrätyn määrän, joka on laskettu tuottamaan halutun 5 terapeuttisen vaikutuksen yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä näistä yksikköannosmuodoista ovat tabletit, kapselit, pillerit, jauhekotelot, purutabletit, mitatut yksiköt ampulleissa tai moniannossäiliöissä ja vastaavat. Keksinnön mukainen yksikköannos sisältää yleen-io sä 100 - 200 milligrammaa yhtä komponenteista.
Kun yhdiste on tarkoitettu antifungisiäiseen käyttöön, voidaan käyttää mitä tahansa annostusmenetelmää. Mykoottisten infektioiden käsittelyssä käytetään tavallisesti suun kautta tapahtuvaa tai suonensisäistä annostus-15 ta.
Kun yhdistettä on määrä käyttää keuhkokuumeinfek-tioiden hoitoon, on suositeltavaa käsitellä suoraan keuhkot ja keuhkoputket. Tästä syystä inhalaatiomenetelmät ovat edullisia. Inhalaatioannostelussa keksinnön 20 mukaisesti valmistettavat yhdisteet annostellaan | aerosolispraymuodossa painetölkistä tai sumuttimesta.
| Edullinen annostelusysteemi inhalaatiota varten on mitta- annosinhalaatio (MDI) -aerosoli, joka voidaan formuloida yhdisteen I suspensiona tai liuoksena sopivan ponneaineen \ 25 kanssa kuten fluorihiilien tai hiilivetyjen kanssa.
*· " Vaikka keksinnön mukaisesti valmistettavia : .· yhdisteitä voidaankin käyttää tabletteina, kapseleina, .pinnallisina koostumuksina, puhallettavina jauheina, j peräpuikkoina ja vastaavina, niiden liukoisuus veteen ja 30 vesiväliaineeseen tekee ne sopiviksi käyttää injektoitavissa koostumuksissa ja myös aerosolisumutteisiin sopivis-sa nestekoostumuksissa.
,···. Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä, mutta niitä ei ole laadittu rajoittaviksi.
I | I • » · 109542 22
Esimerkit 1-3 havainnollistavat tuotteiden valmistusta ensimmäisellä esitetyllä menetelmällä, joka siis etenee sulfonin kautta. Tätä menetelmää voidaan käyttää minkä tahansa yhdisteiden valmistuksessa, mutta sitä voi-5 daan käyttää käyttökelpoiseen saantoon pääsemiseksi kun R: on H ja R11 ja R111 ovat H.
Esimerkki 3 havainnollistaa sellaisen yhdisteen käyttöä lähtöaineena, jossa R3 on jo pelkistetty CH2CH2NH2: ksi luonnollisesta tuotetilasta, jossa R3 on 10 CH2CONH2. Samoin yhdisteillä, joissa R3 on -CH2CN, voidaan käyttää jo osaksi modifioitua yhdistettä.
Esimerkit 9 ja 10 havainnollistavat hemiaminaalisen hapen konversiota typeksi ja sitten CH2CN-ryhmän konversiota CH2CH2NH2 - ryhmäksi.
15 Esimerkki 1
2HCI
H2N-\ h
20 PH Q
:\i o v-n y=o
^ )=0 HN pH I I
;:ι·; 2 ho' nh o=\ x °=< H H ΝΊ
Hq X ΥνΛ 0> y—( H o Seq. ID. No. 4
!*p 30 /==( OH
HO
23 109542
Osa A
1- [4-hydroksi-5- (epi) -aminoetyylitio-N2- (10,12-di-metyyli-l-oksotetradekyyli)ornitiini]-5-(3-hydroksigluta-miini)-6-(3-hydroksiproliini)echinocandin B -välituotteen 5 valmistamiseksi (ID-sekv. nro 34)
Liuosta, jossa oli 500 mg (0,47 mmol) pneumocandin B0 (ID-sekv. nro 19), 5,34 g (47 mmol) 2-aminoetaanitioli-hydrokloridia ja 109 mg (0,47 mmol) (1 S)-(+)-10-kamfori-sulfonihappoa 40 ml:ssa vedetöntä DMF, sekoitettiin 10 25 °C:ssa 6 päivää. Reaktioseos laimennettiin 40 ml:11a vettä ja liekkikromatografoitiin "LICHROPREP" RP18-kolon-nilla (40 - 63 pm, 15,0 g), joka oli pakattu 10 % asetoni-triili/vedellä. Kolonnia eluoitiin 10 - 40 % asetonitrii-li/vedellä ottaen talteen kaksi 120 ml fraktiota kustakin 15 10 % gradientista. Kahdesta 40 % asetonitriili/vesi-frak- tiosta saatiin 185 mg ainetta, joka puhdistettiin prepa-ratiivisella HPLC "ZORBAX" C8 -kolonnilla (21,2 x 250 mm), jota eluoitiin 40 - 45 % asetonitriili/vedellä (01 % TFA), jolloin saatiin 128 mg 1-[4-hydroksi-5-(epi)-aminoetyyli-20 tio-N2-( 10,12-dimetyyli-l-oksotetradekyyli)ornitiini]-5-(3-
; hydroksiglutamiini)-6-(3-hydroksiproliini)echinocandin B
-trifluoriasetaattia valkoisena amorfisena jauheena.
XH NMR (400 MHz), CD30D) δ 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,89 (m, 2H), 4,72 (d, J=4,9 Hz, *Η) 25 FAB-MS (Li), m/e 1131 (MH+Li) +
Osa B.
Sulfonivälituotteen valmistus (sekv. nro 34) , . Osassa A saadun tioyhdisteen (444 mg, 0,358 mmol) · sekoitettuun liuokseen 15 ml:ssa 1:1 asetonitriili/vettä ‘ 30 lisättiin "0X0NE":a (324 mg ekvivalenttia 1,06 mmol:in :* ·*; kaliumvetypersulfaattia). Noin 45 minuutin kuluttua liuos laimennettiin samalla tilavuudella vettä ja kromatografoi-•t tiin nopeasti käyttäen käänteisfaasi (C18)-liekkikromato- grafiakolonnia, jota eluoitiin 35 - 43 % asetonitriili/ 1 ' 35 vedellä (0,1 % TFA) 2 % askelgradientein. Fraktiot sisäl- 24 1 0 9 5 4 2 tävää tuotetta lyofilisoitiin, jolloin saatiin 357 mg (saanto 86 %) epi-sulfonia.
XH NMR (400 MHz, CD30D) 6 3,48 (m, 2H), 3,55 (m, XH), 3,71 (m, XH), 3,91 (dd, XH), 4,00 (m, XH), 5,17 (dd, lH), 6,76 5 (d, 2H), 7,16 (d, 2H)
Osa C.
Kaavan (1) mukaisen tuotteen valmistus; Yhdiste I-4 (ID-sekv. nro 4)
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2 g (0,945 10 mmol) epi-sulfonia (valmistettu kuten osassa B on esitetty) 20 ml:ssa vedetöntä DMF;a, lisättiin etyleenidiamiinia (568 mg, 9,45 mmol). 1 tunnin kuluttua reaktioseoksen HPLC-analyysi (RP-C18, 40 % CH3CN/H20 (0,1 % TFA)) osoitti täydellistä konversiota kahdeksi polaariseksi tuotteeksi 15 suhteessa 37:63. Käänteisfaasi (C18) -liekkikolonnikroma-tografiaa, jossa eluoitiin 10 - 40 % asetonitriili/vesi (0,1 % TFA) 5 % askelgradienteilla, seurasi sopivien fraktioiden lyofilisointi, jolloin saatiin 200 mg (saanto 21 %) normaalituotetta (bis)-trifluoriasetaattisuolana.
20 XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,14 (J = 6,2 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 15,4 ja 3,8 Hz, XH), 4,10 (m, H), 5,04 (dd, J = 8,7 ja 3,2 Hz, XH), 5,09 (dd, J = 8,5 ja 4,2 Hz, XH), 5,18 (br s, ·': XH), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, XH), 7,71 (d, J= 10,0 Hz, XH), 8,11 25 (d, J= 8,7 Hz, XH), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, XH).
FAB-MS (Li), m/z 1113,5 (MLi )*
Edellinen (bis)-trifluoriasetaattisuola liuotettiin , , H20:hon ja liuos vietiin läpi Bio-Rad AG2-X8 (Cl_) polyprep- kolonnista pesten lisävedellä. Tuotteen sisältävä eluaatti ’ 30 lyofilisoitiin, jolloin edelliset yhdisteet saatiin (bis)- : vetykloridisuolana.
Päätuotteen sisältävien fraktioiden lyof ilisointi antoi epi-tuotteen ·: XH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 3,02 (m, XH), 3,14 (m, 3H), 4,16 35 (m, XH), 5,10 (dd, XH), 6,76 (d, 2H), 7,14 (d, 2H).
25 109542 FAB-MS (Li), m/z 1113,9 (MLi)*
Esimerkki 2
H2N—V
5 3HC1. pH
"ϋ-Οϊ1——, H2H V-N H /=0
io s h°: jh T T
ho' nh 0==\ X
0=/ H HLN.
HO VNvX J (2) \ P'H 11 Seq. ID No. 6 15 /=ζ~OH °
H(D
Osa A.
20 Sulfonivälituotteen valmistus (ID-sekv. nro 36) Lähtöyhdiste, yhdiste A-6 R1 = DMTD (ID-sekv.no 21) . *' valmistettiin kuten kappaleessa Lähtöaineiden valmistus esitetyille yhdisteille.
Yhdiste A-6 muunnettiin sitten epi-tioyhdisteeksi, ! 25 yhdiste B-6 (ID-sekv. no 36) samalla tavoin kuin esitet- tiin esimerkin 1 osassa A.
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 285 mg (0,241 ; mmol) yhdistettä B-6 14 ml:ssa 1:1 asetonitriili/vettä, lisättiin "OXONE" (162 mg ekvivalenttia 0,530 mmol kalium-30 vetypersulfaattia). 45 minuutin jakson kuluttua liuos lai-V · mennettiin samalla tiloavuudella vettä ja kromatografoi- 1 tiin. Käänteisfaasi (C18) -liekkikolonnikromatografiaa, jossa eluoitiin 30 - 45 %:lla asetonitriili/vettä (0,1 % trifluorietikkahappoa) 5 % vaihegradienteilla, seurasi 35 tuotteen sisältävien fraktioiden lyofilisointi, jolloin 26 1 0 9 5 4 2 saatiin 212 mg epi-sulfonia (yhdiste C-6 ID-sekv. nro 36) saanto = 84 %.
XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 3.08 (M, 2H), 3,46 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,68 (m), 5,05 (M), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 5 (d, J = 8,5 Hz, 2H) FAB-MS (li), m/z 1039,9 Osa B.
Kaavan (2) mukaisen yhdisteen valmistus (yhdiste I-6; R11 = H, RIII=2-aminoetyyli); ID-sekv. nro 6 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä C-6 (valmistettu kuten esitetään osassa A, 418 mg, 0,305 mmol) 10 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin etyleenidiamiinia (183 mg, 3,05 mmol). 1 h jakson kuluttua reaktioseoksen HPLC-analyysi (RP-C18, 35 % CH3CN/H20 (0,1 % 15 CF3C00H) osoitti täydellistä konversiota kahdeksi polaariseksi tuotteksi suhteessa 36:64. Reaktioseos laimennettiin trifluorietikkahapon vesiliuoksella (190 ml H20, 0,4 ml CF3C00H) ja kromatografoltiin. Käänteisfaasi (C18) -liekki-kolonnikromatografiaa, jossa eluoitiin 10 - 25 % asetoni-20 triili/vedellä (0,1 % trifluorietikkahappoa) 5 % askelgra-: *·· dienteilla, seurasi sopivien fraktioiden lyofilisointi, jolloin saatiin 111 mg tuotetta (tris)-trifluoriasetaatti-·": suolana: ··· Saanto = 25 % ; !·. 25 ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D) 6 1,17 (d, J = 6,2 Hz), 2,44 (dd, J = 7,0 ja 13,2 Hz, XH), 2,7 - 3,0 (m, 4H), 3,06 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,97 (dd, J=ll,2 ja 3,2 Hz, ^), . . 4,03 (m, 2H), 4,70 (d, J=2,3 Hz, XH), 5,00 (d, J=3,3 Hz, ΧΗ), 6,75 Hz (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2H) : 30 FAB-MS (Li), m/z 1099,9 (MLi) + , 1033,9 : Edellinen (tris)-trifluoriasetattisuola liuotettiin j”’; H20:hon ja liuos vietiin läpi Bio-Rad AG2-X8 (Cl") poly- \ prep-kolonnista pesten lisävedellä. Tuotteen sisältävää eluaattia lyofilisoitiin, jolloin saatiin 93 mg edellistä ‘ ‘ 35 yhdistettä (tris)-vetykloridina.
27 _ , , 109542
Esimerkki 3
HCI
H2N pH
5 O \^N H ^=0
y—\=0 HN pH I I H2N )—("H H")—C
in HO NH °=< oK n Vh HQ /ζ YV"l, y-ζ H ä 0H (3) /=( OH Seq. ID No. 4
yJ
HO
Osa Ά.
Atsidin valmistus (ID-sekv. nro 49)
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 297 mg, 0,257 20 mmol epi-sulfonia (esimerkki 1, osa B) 10 ml:ssa vedetöntä > ” dimetyyliformamidia, lisättiin litiumatsidia (126 mg, 257 *. *' mmol). 1 h jakson kuluttua reaktioseoksen HPLC-analyysi (RP-18) 40 % CH3CN/H20 (0,1 % CF3C00H) osoitti täydellistä .. * · * konversiota ykdeksi oleellisesti vähemmän polaariseksi 25 tuotteeksi. Käänteisfaasi (C18) -liekkikolonnikromatogra-fiaa, jossa eluoitiin 30 - 65 % asetonitriili/vedellä 5 % askelgradientilla, seurasi tuotetta sisältävien fraktioi-.den lyofilisointi raaka-atsidin saamiseksi. Preparatiivi-nen HPLC (C18, 40 - 45 % CH3CN/H20 (0,1 % CF3C00H) yhdellä 30 5 % askelgradientilla) tuotti atsidoyhdisteen, yhdiste D- ·.· · 4 (ID-sekv. nro 49).
«*“: XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,14 (d, J=6,l Hz, 3H), 2,50 (dd, J=15,6 ja 9,9 Hz, XH), 2,84 (dd, J=15,6 ja 3,3 Hz, "H), 3,95 (dd, J=ll, 2 ja 3,1 Hz, XH), 4,05 (m, 2H), 4,56 (m, 35 3H), 4,98 (dd, J=8,5 ja 3,5 Hz, *H), 5,10 (dd, J=8,3 ja 4,2 28 109542
Hz, ΧΗ), 5,26 (dd, J=8,5 ja 2,2 Hz, ΧΗ), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, ^), 7,76 (d, J=9,9 Hz, *H), 8,26 (d, J=8,l Hz, XH), 8,83 (d, J=8,7 Hz, ΧΗ), 9,00 (d, J=8,5 Hz, ΧΗ) 5 FAB-MS (li), m/z 1096,9 (MH+Li)* IR (Nujoi-sekoitus, cm'1) 2110 Osa B:
Amiinin valmistus (ID-sekv. nro 4)
Atsidoyhdisteen D-4, valmistettu osassa A, 10 (137 mg), 0,126 mmol) ja 10 % Pd/C (137 mg) seos jääetik- kahapossa (10 ml) hydrogenoitiin painepallolla 14 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos lyofilisoi-tiin, jolloin saatiin raaka-amidi. Puhdistus preparatiivi-sella HPLC:llä (C18, 35 - 41 % CH3CN/H20 (0,1 % CF3C00H) 3 % 15 askelgradienetilla), jota seurasi sopivien fraktioiden lyofilisointi, antoi atsayhdisteen, yhdiste 1-1, R11, RIXI=H, (ID-sekv.no 1) trifluoriasetaattisuolana: Saanto = 48 % XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,13 (d, J=6,l Hz, 3H), 2,49 (dd, 20 J=15,6 ja 9,8 Hz, ΧΗ), 2,81 (dd, J=15,6 ja 3,4 Hz, ^), :’*· 3,97 (dd, J-11,1 ja 3,1 Hz, XH), 4,03 (m, XH), 4,11 (m, ΧΗ), 4,47 (dd, J=ll,7 ja 5,5 Hz, lH), 4,57 (m, 2H), 5,00 (m, ΧΗ), 5,10 (m, 'H), 5,14 (d, J=2,2 Hz, XH), 6,74 (d, J=8,6 • j. Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, ΧΗ), 25 8,89 (d, J=8,8 Hz, XH) FAB-MS (Li), m/z 1071,0 (MLi) +
Trifluoriasetatati liuotettiin H20:hon ja liuos vietiin läpi Bio-Rad AG2-X8 (Cl') polyprep-kolonnista pesten » I · lisävedellä. Tuotteen sisältävää eluaattia lyofilisoitiin, '·* * 30 jolloin saatiin 66 mg yhdistettä 1-4, R11, RXII=H (ID-sekv.
nro 1) vetykloridina.
Seuraavissa kokeissa liuotin A = 95 % vesi/5 % ase-tonitriili/0,1 % trifluorietikkahappo ja liuotin B = 95 % ··· asetonitriili/5 % vesi/0,1 % trifluorietikkahappo. Kun 29 1 0 9 5 4 2 käytetään ilmaisua "vakuumissa" tai "pyöröhaihdutettu", tarkoitetaan liuottimen poistoa pyöröhaihduttajassa. Esimerkki 4
5 *HOAc HoN OH
<· < ί- Ο \ o O CnH >=0
m V\ )=° HN\ P" I I
0 H2N )—("H h"7—\ HO nh 0=< £>10Νο1
15 /=( OH
yj ho' A. Atsidiyhdistevälituotteen D-l (ID-sekv.no 46) 20 valmistus : ’·· Pneumocandin B0 (yhdiste A-4; ID-sekv.no 19) ·'/·· (5,00 g, 4,69 nunol) liuotettiin 2 M LiC104-dietyylieette- ·: riin huoneenlämpötilassa. Trifluorietikkahappo (2,50 ml) ·;· lisättiin sekoitettuun liuokseen, mitä seurasi trietyyli- * tr » · { 25 silaani (5,00 ml). Heterogeenista seosta sekoitettiin no- * I * · peasti 6 tuntia, minkä ajan kuluttua lähtö pneumocandin * » · B0:a havaittiin vähän tai ei lainkaan analyyttisellä . . HPLC: llä (C18 "ZORBAX", 45 % liuotin A/ 55 % liuotin B/ • · 0,1 % TFA, 1,5 ml/min). Seos kaadettiin 200 ml:an tislat- » * · ’’ * 30 tua vettä, suodatettiin ja ilmakuivattiin. Märkää kiinto- : !': ainetta sekoitettiin dietyylieetterin kanssa, suodatettiin i“*: ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 5,6 g raakaa monopel- kistettyä pneumocandin B0:a. (Yhdiste A-l; ID-sekv. nro 16).
30 1 0 9 5 4 2
Edellinen raakaeriste lisättiin kiinteänä ennalta muodostettuun HN3-liokseen, joka oli valmistettu liuottamalla NaN3 (3,06 g, 47,0 mmol) 100 ml:an trifluoretikkahap-poa jäähdyttäen. Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen-5 lämpötilassa 30 minuuttia, se kaadettiin 350 ml:an tislattua vettä ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sakka suodatettiin, liuotettiin metanoliin ja liuotin poistettiin vakuu-missa. Jäännösvesi poistettiin atseotrooppipoistolla 100 % etanolilla. Lopullinen kiintoaine vietiin korkeaan vakuu-10 miin haihtuvien aineiden poistamiseksi. Seos puhdistettiin kahdessa yhtä suuressa panoksessa preparatiivisella HPLC:llä (C18 "DELTAPAK", 60 ml/min, 48 ml fraktiot) käyttäen askelgradienttieluointia 70 % A/ 30 % B:stä 50 % % A/ 50 B:tä. Sopivat fraktiot yhdistettiin (määritettynä υνί 5 monitorilla lambda = 220 ja 227 nm). Epäpuhtaat fraktiot yhdistettiin ja työstettiin uudelleen samalla tavoin kuin edellä. Yhteensä tällä tavoin saatiin 1,78 g (saanto 35 %) atsidia D-l (ID-sekv.nro 46).
ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D): δ 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,30 20 (d, *H), 5,11 (d, 'H), 4,98 (d, ^), 2,74 (dd, ΧΗ), 1,13 (d, 1 ’·· 3H).
FAB-MS (li), m/z 1081 (MH+Li)\ B. Kaavan (4) mukaisen amiiniyhdisteen 1-1 (R11, ··· RIII=H (ID-sekv.nro 1) valmistus • 4 * · | 25 Edellä valmistettu puhdistettu atsidiyhdiste D-l (1,50 g) liuotettiin 40 ml:an metanolia. 33 % etikkahap- • · » povesiliuos (15 ml) lisättiin, mitä seurasi 0,20 g 10 % . , Pd-C, sitten reaktioastia huuhdottiin N2:lla. Pullon sisäl- *· · lä oleva kaasukehä syrjäytettiin H2:lla ja seosta sekoitet- t t * ’* 30 tiin nopeasti H2-kaasukehässä 3 tuntia. Suspensio suodatet- tiin 0,2 pm viiran läpi ja kirkas liuos konsentroitiin kuivaksi vakuumissa. Jäännös liuotettiin noin 20 ml:an * » * tislattua vettä, pakastettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 1,47 g (95 %) haluttua amiiniyhdistettä (ID-sekv.
s MM
35 nro 1) valkoisena kiintoaineena.
109542 31 *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,09 (d, ^), 5,01 (d, *Η), 2,77 (dd, *H), 1,15 8d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1055 (MH+Li)+
Esimerkki 5 5 o
HO Ac · pH
3-0 / Γ'Η \ O. V-N >=0
—. \=0 hn pH I I
H2N }—HH H"^—£
HO nh 0=< X
0=/ H H
15 \^Nv^X J (®)
/¾ 5 'OH Seq·ID No· 1 /==/ OH
yy 20 H0 “ A. Bentsyloksikarbonyyliyhdistevälituotteen (ID- * sekv.nro 1) valmistus
Esimerkistä 4 saatu kaavan (4) mukainen amiini (200 mg, 0,180 mmol) ja pentafluorofenyyli-N-bentsyloksi- r * ; 25 karbonyyli-3-aminopropanoaatti liuotettiin 1 ml:an dime- ; : tyyliformamidia. Di-isopropyylietyyliamiini (0,035 ml, 0,198 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin 2 ml:11a me-; tanolia ja puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (C18 ;·, "DELTAPAK", askelgradientti: alkaen 70 % A/ 30 % B, pääty- • * # 30 en 48 % A/ 52 % B, 48 ml fraktiot). UV-absorbanssilla V · (220, 227 nm) määritetyt sopivat fraktiot yhdistettiin, . t i pakastettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 100 mg (44 %) haluttua välituotetta.
t *H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 7,32 (m. 5H), 7,01 (d, 2H), 6,69 35 (d, 2H), 5,64 (bd, *H), 1,18 (d, 3H).
109542 32 FAB-MS (Li), m/z 1259 (MLi)+ B. Kaavan (5) mukaisen 4-aminopropanoyyliyhdisteen valmistus; Yhdiste 1-1 R1X=H; RIII=C0(CH2)2NH2 (ID-sekv.nro 1)
Osasta A saatu bentsyloksikarbonyyliyhdiste (94 mg, 5 0,075 mmol) liuotettiin seokseen, jossa oli 3 ml metano- lia, 1 ml vettä ja 0,2 ml etikkahappoa. 10 % Pd-C (48 mg) lisättiin ja astia huuhdottiin N2-kaasulla. Seuraavaksi astia huuhdottiin H2:lla ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 atm H2-paineessa 2 tuntia. Haihtuvien aineiden vakuu-10 mipoisto antoi kiinteän aineen. Kiintoaine liuotettiin noin 4 ml:an 50 % vedellistä asetonitriiliä, pakastettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 80 mg (91 %) haluttua kaavan (5) mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena.
XH NMR (400 MHz, CD3OD): 6 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,67 15 (d, *H), 5,10 (d, lH), 4,99 (d, XH), 3,12 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (d, 3H).
FAB-MS (li), m/z 1125 (MLi)+
Esimerkki 6 20 h3chn oh -m o /—^ 9
^ S=0 HN OH I I
HO NH
:·* « ' ; ; 25 "OH Seq.lDN0.1
• * · /=( OH
' 1 . / \ yj
HO
2 ( » · ’ * ·
Kaavan (6) mukaisen N-metyyliaminoyhdisteen valmis-30 tus; Yhdiste 1-1 (R“=H; RIII=CH3) (ID-sekv.nro 1) v ' Esimerkistä 5 saatu kaavan (5) mukainen amiini i * f ,,,· (45,6 mg, 0,135 mmol) liuotettiin 0,5 ml:an kuivaa dime- tyyliformamidia. Jodimetaani (0,021 ml, 0,338 mmol) lisät-tiin ja sen jälkeen di-isopropyylietyyliamiini (0,0824 ml, 35 0,473 mmol). 24 tunnin sekoituksen jälkeen vallitsevassa 109542 33 lämpötilassa haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa ja raakatuote analysoitiin massaspektrometrillä.
FAB-MS (Li), m/z 1068 (MLi)*
Esimerkki 7 5
• 2HC1 H2N—v H
'—N OH
< o HQ H 1 10 O Cf» J—. W) HN pH | f H2N )—("H H"·)—f ho' NH 0==\ ' 0=/ H Η, Ν xNvO ^ ,—( H Ä *OH Seq. ID No. 1
/ \ 0H
yj
HO
20 A. Nitriili(N-syanometyyliyhdisteen 1-1 valmistus; , . : R^H, RII]t=CH2CN (ID-sekv.nro 1)
Esimerkissä 4 valmistettu amiiniyhdiste (500 mg, '\m 0,45'Ul mmol) liuotettiin 3 ml:an kuivaa dimetyyliformami- t 25 dia. Bromiasetonitriili, joka oli esipuhdistettu viemällä läpi pienestä magnesiumsulfaatti-natriumbikarbonaattitul- * » # *·' ‘ pasta (0,063 ml, 0,902 mmol) lisättiin, mitä seurasi di- isopropyylietyyliamiini (0,157 ml, 0,902 mmol). Kirkasta : reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia ja laimennettiin sit- V ί 30 ten pienellä määrällä vettä. Liuos puhdistettiin prepara-tiivisella HPLC:llä (C18 "DELTAPAK", askelgradientti: ai- * · · käen 70 % A/30 % B, päätyen 47 % A/ 53 % B, 48 ml frakti- ot). Sopivat fraktiot, määritettynä UV-absorbanssilla 220 ja 227 nm:ssä pantiin yhteen, pakastettiin ja lyofilisoi- * i 109542 34 tiin, jolloin saatiin 338 mg (62 %) haluttua syanometyyli-yhdistevälituotetta veteen liukenemattomana kiintoaineena. XH NMR (400 MHz, CD30D): δ 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,12 (dd, "H), 5,01 (dd, 'H), 3,80 (s, 2H), 2,76 (dd, 'H), 1,15 5 8d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1094 (MH+Li)+ B. Kaavan (7) mukaisen N-aminoetyyliyhdisteen valmistus; yhdiste 1-1; ΗΚ=Η; Rim= (CH2)2NH2 (ID-sekv.nro 1)
Edellä valmistettu nitriili(syaanimetyyli)yhdiste 10 (300 mg, 0,249 mmol) liuotettiin 5,0 ml:an metanolia. Seu- raavaksi lisättiin nikkeli(II)kloridiheksahydraatti (237 mg, 0,997 mmol). Natriumboorihydridi (189 mg, 4,99 mmol) lisättiin liuokseen kolmessa osassa. Musta sakka muodostui välittömästi ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia vallit-15 sevassa lämpötilassa. Heterogeeninen seos laimennettiin noin 20 - 40 ml:11a vettä ja noin 10 - 15 ml 2 N HC1 lisättiin. Sekoitusta jatkettiin 45 minuuttia kunnes musta sakka oli liuennut ja jäljelle jäi sinivihreä liuos. Puhdistus tapahtui preparatiivisella HPLC:llä (C18 "DELTA-20 PAK", askelgradientti: alkaen 70 % A/ 30 % B, päätyen 55 % A/ 45 % B, 48 ml fraktiot). Sopivat fraktiot UV-absorbans-silla 220 ja 227 nm:ssa määritettynä pantiin yhteen, pa-*’ kastettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 180 mg ·* (55 %) haluttua tuotetta. Aine liuotettiin 30 ml:an vettä 25 ja vietiin läpi ioninvaihtokolonnista (Cl'1 -muoto huuhtoen * · · tislatulla vedellä. Liuos pakastettiin ja lyofilisoitiin, i · « : jolloin saatiin 149 mg (saanto 94 %) haluttua kaavan (7) mukaista aminoetyyliyhdistettä, ID-sekv.no 1, valkoisena J .*· kiintoaineena.
/··’. 30 NMR (400 MHz, CD,0D): 6 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,11 * · · * ‘•it (dd, *H), 5,07 (dd, XH), 1,14 (d, 3H).
v : FAB-MS (Li), m/z 1098 (MH+Li)+ < · » s ·
UI
| I
109542 35
Esimerkki 8
•TFA HoN OH O y ( O
nc—\ )=o hnv pH ^rr )—\"H ilT—\ 10 ho' NH (y=\ 0=/ H H„ vnnX j (8) XH Y \>*ν0Η Seq ID. No. 2
/=/ OH
15
HO
A. Atsidiyhdistevälituotteen valmistus (ID-sekv.nro 47)
Pneumocandin B0-nitriili (ID-sekv.no 20) (2,00 g, 20 1,91 mmol) liuotettiin 24 ml:an 2M LiC104-dietyylieetteriä.
/•t> Trietyylisilaani (2,00 ml), mitä seurasi trifluorietikka- i : happo (1,00 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin nopeasti I ·,·. vallitsevassa lämpötilassa 6 tuntia. Seos kaadettiin 300 ml:aan vettä, sekoitettiin 15 minuuttia ja suodatet- '."I 25 tiin. Suodoskakku liuotettiin minimaaliseen määrään meta- \ » » · ’••j* nolia ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännösvesi pois- '·' ' tettiin atseotrooppisesti 100 % etanolilla ja jäännös vie tiin korkeaan vakuumiin yön yli haihtuvien aineiden pois- » * | tamiseksi, jolloin saatiin tuote (ID-sekv.nro 17), joka 30 monopelkistettiin bentsyylihiilessä.
Edellinen raaka kiintoaine ja natriumatsidi (1,26 g, 19,4 mmol) pantiin pyöreäpohjaiseen pulloon, jos-·;' sa oli sekoitussauva ja jäähdytyshaude. Trifluorietikka- 'j' happo (50 ml) lisättiin hitaasti, jäähdytyshaude poistet- ;··· 35 tiin ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Se kaadettiin „Ä 109542 do 300 ml:aan vettä ja suodatettiin. Kiintoaine liuotettiin metanoliin, pyöröhaihdutettiin ja pumpattiin korkeassa vakuumissa haihtuvien aineiden poistamiseksi. Raaka materiaali puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (C18 5 "DELTAPAK", askelgradientti: alkaen 55 % A / 45 % B, päätyen 45 % A / 55 % B, 56 ml fraktiot). Sopivat fraktiot määritettynä UV-absorbanssilla 220 ja 227 nmtssa pantiin yhteen, pakastettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,59 g (29 %) haluttua atsidivälituotetta (ID-sekv.no 47). 10 ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D): δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,34 (d, "H), 5,07 (d, XH), 5,00 (m, ΧΗ), 2,88 (dd, ΧΗ), 1,17 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1036 (M-N2+Li) + B. Kaavan (8) mukaisen yhdisteen valmistus (XD-15 sekv.nro 48)
Osasta A saatu puhdistettu atsidi (0,15 g, 0,142 mmol) liuotettiin seokseen, jossa oli 4 ml metanolia, 1 ml j vettä ja 0,5 ml etikkahappoa. 10 % Pd-C (50 mg) lisättiin liuokseen. Reaktiopulloa huuhdottiin N2:lla, sitten H2:lla. 20 Seosta sekoitettiin nopeasti vallitsevassa lämpötilassa 5 tuntia 1 atm H2-paineessa. Myöhempi suodatus 0,2 pm viiran ! , . läpi ja haihtuvien aineiden poisto vakluumissa tuotti • · ; , 0,124 g (80 %) haluttua kaavan (8) mukaista yhdistettä I- 2; R11, RIXI=H; R*=DMTD (ID-sekv.no 2) valkoisena kiintoai- ·' 25 neena.
: XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,04 (d, XH), 5,01 (m, ^), 2,79 (dd, ΧΗ), 1,18 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1037 (MH+Li)+ * « * t » I · * t · * » · i i » 109542 37
Esimerkki 9 •2CF3CO2H h2N oh - VnMh? H2N V-N )=0 N—V Wo HN pH | | }—^"H H"^~—< 10 H0 ,NH °K ' 0=/ H H (9) V Seq. ^ ^0 ^
>—£H J "'OH
/ \ °H
15 >_/
HO
Kaavan (9) mukaisen amniiniyhdisteen valmistus (ID-sekv.nro 3)
Esimerkistä 8, osa A, saatu puhdistettu atsidinit-20 riili (44 mg, 0,0416 mmol) liuotettiin 1,5 ml:an metano-lia, mitä seurasi CoC12*6 H20 (59 mg, 0,25 mmol). Seuraa-, : vaksi lisättiin varovasti NaBH4 (8 x 12 mg, 2,50 mmol) an- noksinä. Mustaa heterogeenista reaktioseosta sekoitettiin ! 30 minuuttia vallitsevassa lämpötilassa. Reaktio sammutet- 25 tiin lisäämällä noin 1,5 ml 2 N HC1 ja tarpeeksi etikka-happoa sakan liuottamiseksi. Vaalea liuos laimennettiin '·' 3 ml:lla vettä ja puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (Cl8 "ZORBAX", askelgradientti: alkaen 70 % A / 30 % B, · päätyen 60 % A / 40 % B, 15 ml/min, 15 ml fraktiot). Sopi- » » 1 ·' 30 vat fraktiot UV-absorbanssilla määritettynä 210 ja 227 nm:ssa pantiin yhteen, pakastettiin ja lyof ilisoitiin, jolloin saatiin 38 mg (72 %) haluttua kaavan (9) mukaista 1 : *;* tuotetta valkoisena kiintoaineena.
*H NMR (400 MHz, CD30D):6 6,99 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,11 ·:·: 35 (d, >H), 5,0 (m, *Η), 3,05 (m, 2H), 1,17 (d, 3H).
38 109542 FABtMS (Li), m/z 1041 (MH+Li)*
Esimerkki 10
H2N—\ H
•3HC1 H. PH
HO Υ/ΛηΙ h2n V-n /=0
10 Vy—v )=o HN pH I I
)—ί«ιΗ Η»)—0 HO NH °=\ X 0=/ H H N (10) Χ,ΝγΧ I Seq. ID No. 3
r—Γ* X ’"'OH
15 /=< °H
yj
HO
A. Bis-nitriiliyhdisteen valmistus (Yhdiste 1-2; 20 R11C=H, Rii1=CH2CN; RI=DMTD) (ID-sekv.no 2)
Esimerkistä 8, osa B, saatu nitriiliamiiniyhdiste : 8 500 mg, 0,459 mmol) liuotettiin 3 ml:an kuivaa dimetyy- V, liformamidia. Bromiasetonitriili, joka oli puhdistettu viemällä läpi pienestä magnesiumsulfaatti-natriumbikarbo- i 25 naattitulpasta (0,064 ml, 0,917 mmol), lisättiin, mitä seurasi di-isopropyylietyyliamiini (0,155 ml, 0,917 mmol).
*·' Reaktioseosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa 18 tuntia. Se laimennettiin vedellä ja puhdistettiin prepara-·.: i tiivisella HPLCrllä (C18 "DELTAPAK”, 60 ml/min, askelgra- · 30 dientti: alkaen 70 % A/ 30 % B, päätyen 50 % A / 50 % B, :·. 48 ml fraktiot). Sopivat fraktiot UV-absorbanssilla määri- t * · • tettynä 220 ja 227 nm:ssa pantiin yhteen, pakastettiin ja
lyofilisoitiin, jolloin saatiin 198 mg (36 %) haluttua yhdistettä 1-2; RII=H, R^^CHjCN
» · 109542 39 XH NMR (400 MHz, CD3OD): 6 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,08 (dd, ^), 5,01 (dd, ^), 3,73 (s, 2H), 2,79 (dd, ΧΗ), 1,18 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1076 (MH+Li)+ 5 B. Kaavan (10) mukaisen yhdisteen valmistus (10- sekv.no 3)
Osasta A saatu bis-nitriili (184 mg, 0,155 mmol) liuotettiin 3 ml:an metanolia. NiCl2*6H20 (148 mg, 0,621 mmol) liuotettiin metanoliin ja NaBH4 (117 mg, 3,1 mmol) 10 lisättiin kolmena annoksena. 5 minuutin kuluttua CoC12*6 H20 (148 mg, 0,621 mmol) lisättiin ja sekoitettiin noin 1 minuutin ajan. NaBH4:a lisättiin vielä 117 mg ja sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia. NaBH4:a lisättiin vielä 60 mg reaktion viemiseksi loppuun. Seos laimennettiin vedellä, 15 tehtiin happamaksi 2 N HCljlla ja sekoitettiin kunnes musta sakka liukeni. Puhdistus preparatiivisella HPLCtllä (C18 "ZORBAX", 15 ml/min, askelgradientti: alkaen 70 % A / 30 % B, päätyen 55 % A / 45 % B, 48 ml fraktiot, 220 ja 227 nm) antoi lyofilisoinnin jälkeen kiinteän aineen. 20 Kiintoaine liuotettiin veteen ja vietiin ioninvaihtokolon-! nin (Cl"-muoto) läpi, pakastettiin ja lyofilisoitiin, jol loin saatiin 81,1 mg (44 %) haluttua kaavan (10) mukaista « I* yhdistettä (Yhdiste 1-3 (sekv.nro 3) valkoisena kiintoai- i » neena.
.,T 25 *H NMR (400 MHz, CD30D): δ 7,00 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3 -
Ui 3,3 (m, 6H), 1,18 (d, 3H).
: FAB-MS (Li), m/z 1076 (MH+Li) +
Esimerkit 11 - 14
Menetelmissä, jotka suoritettiin samalla tavoin * · i » 30 kuin esimerkissä 4 esitettiin, sopivat syklopeptidiluon- i nontuotteet tai modifioidut luonnontuotteet, jotka oli • t ‘ saatu jäljempänä esitettävällä tavalla, oli lähtöaineiden ,»/ valmistuksessa eri vaiheissa liuotettu LiC104-dietyylieet- j. teriin ja siihen lisättiin sekoittaen trifluorietikkahap- ...t 35 poa ja trietyylisilaania 5-10 tunnissa. Seos kaadettiin 40 109542 sitten veteen, suodatettiin ja kiintoainetta sekoitettiin dietyylieetterin kanssa, suodatettiin sitten ja ilmakui-vattiin syklopeptidin saamiseksi, jossa Rx oli pelkistetty H:ksi.
5 Monopelkistetty yhdiste lisättiin ennalta muodos tettuun HN3-liuokseen (NaN3:sta ja trifluorietikkahaposta) jäähdyttäen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutista yhteen tuntiin ja kaadettiin sitten veteen, jolloin saatiin atsidituote, joka otettiin talteen edellä esite-10 tyllä tavalla.
Atsidi hydrogenoitiin kuten edellä on esitetty käyttäen Pd/C-katalyyttiä ja tuote otettiin talteen suo-doksesta katalyytin erottamisen jälkeen.
15 Tällä tavoin saadut tuottet olivat seuraavat:
Esim. RT R2 R3 NR11 R111 R1 ID-sekv.no 11 H H CH2CONH2 H H C6H4OC8H17 12 12 H H CH2CN H H C6H40C8H17 13 13 H H CH2CH2NH2 H H C6H4OC8H17 14 20 14 H CH3 CH3 H H C6H4OC8H17 15 /·,, Esimerkit 15 - 17 /. : Menetelmissä, jotka suoritettiin samalla tavoin ·.·. kuin esimerkissä 7 on esitetty, esimerkkien 11, 13 ja 14 ^ 25 mukaiset yhdisteet liuotettiin dimetyyliformamidiin ja lisättiin siihen, puhdistettiin bromiasetonitriilillä, ‘II,* mitä seurasi di-isopropyylietyyliamiini, ja seosta sekoi- • tettiin 12 - 18 tuntia, jolloin saatiin nitriili- (N-sya- nometyyli-) yhdiste. Viime mainittu puhdistettiin prepara-: 30 tiivisella HPLCrllä.
: Nitriili liuotettiin metanoliin ja pelkistettiin kemiallisesti käyttäen nikkeli( II )kloridia ja natriumboo- ··. rihydridiä, jolloin saatiin aminoetyylisubstituoitu yhdis- > · te seuraavasti: 41 109542
Esim. Rj R2 R3 NR11 R111 R1 ID-sekv.no 15 H H CH2CONH2 H CH2CH2NH2 C10H6OC8H17 12 16 H H (CH2)2NH2H CH2CH2NH2 C10H6OC8H17 14 13 H H CH3 H CH2CH2NH2 C10H6C8H17 15 5
Esimerkit 18 - 21
Menetelmissä, jotka suoritettiin samoin kuin esimerkeissä 1, 2 ja 3 on esitetty, voitiin valmistaa yhdisteet, joissa oli seuraavat substituentit: 10
Esim. Rx R2 R3 NR11 R111 R1 ID-sekv.no 18 OH CH3 CH2CONH2 H CH2CH2NH2 DMTD 7 19 OH CH3 CH2CH2NH2 H CH2CH2NH2 DMTD 8 20 OH OH CH2CONH2 H CH2CH2NH2 DMTD 9 15 21 OH OH CH2CH2NH2 H CH2CH2NH2 DMTD 14
Esimerkit 12 - 25
Menetelmissä, jotka suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1, on esitetty, valmistettiin seuraavat yhdis-20 teet:
Esim. Rj R2 R3 NR11 R111 R1 ID-sekv.no 22 OH CH3 CH3 h CH2CH2NH2 C6H4OC8H17 10 23 OH CH3 H H CH2CH2NH2 C6H4OCbH17 11 .1. 25 24 0Η H CH2CH2NH2 H (CH2)3NH2 DMTD 6 I"! 25 OH H CH2CH2NH2 H CH2CH2NH2 DMTD 6 1 · · · * t i » » > i * ♦ 1 * 42 109542
Esimerkki 26 2CF3COOH· ch3 ch3
\ pH
5 O )—c O
yrQ sJ-.
H2K O H S=°
^, \=o hn ph I
N—^.hH H"·)—( 10 »ONH °=<^ hcV_Ah Ι^'Όη O bH <26> y-y Seq. ID No. 6
HO
Edellinen yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2, osa B on esitetty, korvaamalla dime-20 tyyliamiini etyleenidiamiinilla, jolloin saadun yhdisteen M.W = 1334,43.
Esimerkki 27 ·. 2CF3COOH* Γ y
:· 25 N; OH
:T'; »i
H2Ns. Vn H /=° /y-J
: ;·; > V V=0 HN OH
!:·! 30 N—4mh H"·^—C
'· : Ho‘ MH °=\ X
<·’ 35 /=/OH
/ \ (27) \ // J—y Seq. ID No. 6
HO
43 1 0 9 5 4 2
Edellinen yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 26 korvaamalla piperidiini dimetyyliamiinilla, jolloin saadun yhdisteen M.W. oli 1374.
Esimerkki 28 5 1000 puristetablettia, jotka kukin sisälsivät 500 mg kaavan (2) mukaista yhdistettä, [yhdiste 1-6 (R1X=H; RI11=2-aminoetyyli) ID-sekv.no 6. ] valmistettiin seuraavasta koostumuksesta: 10 Yhdiste grammaa
Esimerkin 2 mukainen yhdiste 500 Tärkkelys 750
Kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti, vedellinen 5 000 Kalsiumstearaatti 2,5 15
Hienoksi jauhetut aineosat sekoitettiin hyvin ja rakeistettiin 10 % tärkkelyspastan kanssa. Rakeet kuivattiin ja puristettiin tableteiksi.
Esimerkki 29 20 1 000 kovaa gelatiinikapselia, joista kukin sisälsi 500 mg samaa yhdistettä, valmistettiin seuraavasta koostu-,muksesta:
Yhdiste grammaa j 25 Esimerkin 2 mukainen yhdiste 500 Tärkkelys 250 ;;/ Laktoosi 750 *· * Talkki 250
Kalsiumstearaatti 10 30 : Valmistettiin tasainen seos aineosista sekoittamal- la ja käytettiin kaksiosaisten kovien gelatiinikapseleiden täyttämiseen.
I l 44 109542
Esimerkki 30
Aerosolikoostumus voidaan valmistaa seuraavasta koostumuksesta: 5 Kanisteria kohden
Esimerkin 2 mukainen yhdiste 24 mg
Lesitiini NF-nestekonsentraatio 1,2 mg
Trikloorifluorimetaani, NF 4,026 g
Diklooridifluorimetaani, NF 12,15 g 10
Esimerkki 31 250 millilitraa seuraavan koostumuksen omaavaa ruiskutettavaa liuosta voidaan valmistaa tavallisella menetelmällä: 15 | Dekstroosi 12,5 g
Vesi 250 ml
Esimerkin 4 mukainen yhdiste 400 mg 20 Aineosat sekoitettiin ja steriloitiin sen jälkeen käyttöä varten.
Lähtöaineiden valmistus: ·. : A-4, kun R1 on DMTD voidaan valmistaa Zalerion •·_ arboricola ATCC 206868 -viljelyllä ravintoliuoksessa man- ! 25 nitolin ollessa primaarisena hiililähteenä kuten esitetään ;·; US-patentissa 5 021 341, 4. heinäkuuta 1991.
·· A-7 kun R1 on DMTD voidaan valmistaa Zalerion ar- ' boricola ATCC 20868 -viljelyllä ravintoliuoksessa kuten esitetään US-patentissa 4 931 352, 5. heinäkuuta 1990. ft j 30 A-10 kun R1 on linoleyyli voidaan valmistaa : : Aspergillus nidulans NRRL 11440 -vilejylllä ravintoliuok- sessa kuten esitetään US-patentissa 4 288 549, 8. syyskuu-ta 1981.
A-ll kun R1 on 11-metyylitridekyyli voidaan valmisti’ 35 taa Aspergillus sydowi -viljelyllä ravintoliuoksessa kuten 45 109542 esitetään artikkelissa J. Antibiotics XL (nro 3) s. 28 (1987).
A-12 voidaan valmistaa Zalerion arboricola ATCC 209 58 ravintoliuoksessa kuten esitetään vireillä olevassa 5 hakemuksessa 07/630 457, jätetty 19. joulukuuta 1990 (Atty Docket nro 18268).
Yhdisteet, joissa Ri on H voidaan valmistaa kuten esitetään esimerkissä 4, osa A.
Yhdisteet, joissa R3 on CH2CN, kuten A-2, A-5 ja A-10 8 voidaan valmistaa sellaisen yhdisteen, jossa on karbok- siamidiryhmä vastaavassa asemassa reaktiossa syanuriklori-din kanssa aproottisessa liuottimessa. Molekyyliseuloja voidaan käyttää tässä reaktiossa. Reaktion mentyä loppuun seulat poistetaan, jos niitä on käytetty, ja suodos kon-15 sentroidaan nitriiliyhdisteen saamiseksi kuten tarkemmin on esitetty vireillä olevassa hakemuksessa 936 434, 3. i syyskuuta 1992.
Yhdisteet, joissa R3 on CH2CH2NH2, kuten A-3, A-6 ja A-9 voidaan valmistaa joko kemiallisella tai katalyytti-20 sellä nitriilin pelkistyksellä. Edullisesti se tapahtuu käyttäen suurta molaarista ylimäärää natriumboorihydridiä kobolttikloridin kanssa kuten tarkemmin esitetään vireillä olevassa hakemuksessa 936 558, 3. syyskuuta 1992.
Lähtöaineet, joissa R1 on erilainen ryhmä kuin •# ” 25 luonnon tuotteessa voidaan valmistaa deasyloimalla luonnon *· '· tuotteen lipofiilinen ryhmä viemällä luonnon tuote ravin- • · · * * * .* .· toliuoksessa deasylointientsyymin luokse kunnes tapahtuu oleellinen deasyloituminen, joka entsyymi on ensin saatu • » [/. j vilejelmällä Pseudomondaceae tai Actinoplanaceae -sukujen 30 mikro-organismeja kuten esitetään artikkelissa Experentia 34, 1670 (1978) tai US-patentissa 4 293 482 ottamalla tal-teen deasyloitu syklopeptidi ja asyloimalla sen jälkeen • · .···. deasyloitu syklopeptidi sekoittamalla yhteen sopivassa aktiiviesterissä RxCOX halutun asyyliryhmän omaavan yhdis-35 teen A saamiseksi.
• » · 109542 46
Sekvenssi luettelo
(1) GENERAL INFORMATION
(i) APPLICANTS: BALKOVEC, JAMES M.
BLACK, REGINA M.
BOUFFARD, FRANCES AILEEN
(ii) TITLE OF INVENTION: AZA CYCLOPEPTIDE COMPOUNDS
(iii) NUMBER OF SEQUENCES: 60 (iv) CORRESPONDENCE ADDRESS:
(A) ADDRESSEE: ELLIOTT KORSEN
(B) STREET: P.O. BOX 2000, 126 EAST LINCOLN AVE.
(C) CITY: RAHWAY
(D) STATE: NEW JERSEY
(E) COUNTRY: USA
(F) ZIP: 07065 (v) COMPUTER READABLE FORM:
(A) MEDIUM TYPE: FLOPPY DISK
(B) COMPUTER: MACINTOSH CENTRIS 650 (C) OPERATING SYSTEM 7.1 (D) SOFTWARE: MICROSOFT WORD 5.1a (vi) CURRENT APPLICATION DATE: (A) APPLICATION NUMBER: (B) FILING DATE: (C) CLASSIFICATION:
; (vii) PRIOR APPLICATION DATA: NONE
(A) APPLICATION NUMBER: I . (B) FILING DATE: 1 (viii) ATTORNEY/AGENT INFORMATION:
(A) NAME: ELLIOTT KORSEN
• ,·, (B) REGISTRATION NUMBER: 32,705
: (C) REFERENCE/DOCKET NUMBER: 18955P
'·* * (ix) TELECOMMUNICATION INFORMATION
(A) TELEPHONE: 908-594-5493 (B) TELEFAX: 908-594-4720 S (C) TELEX: v : (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 1 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
I.. (B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
“··, (ii) MOLECULE TYPE:
';··! (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
47 1 0 9 5 4 2 (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 1 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 2 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 2 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 3 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 3 , Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 4 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
I. (B) TYPE: AMINO ACID
'··; (C) STRANDEDNESS: NA
! (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
·* (ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
; (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 4 : Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 5 V · (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: ,·*·. (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE: 48 1 0 9 5 4 2 (A) DESCRIPTION: PEPTIDE (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 5 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 12) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 6 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
{ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(Xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 6 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 7 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 7 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 8 : ·,· (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: : . (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
^ (C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
' · · (ii) MOLECULE TYPE: ,(A) DESCRIPTION: PEPTIDE « · (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 8 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa i is ,· : (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 9 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
,: (C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
*·: · (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
49 109542 (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 9 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 10 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 10 Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 11 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 11 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 12 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: ·.; (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
; (ii) MOLECULE TYPE:
. ί I (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
* *' (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 12
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 13 V : (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
! (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
",:t (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
109542 50 (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 13
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 14 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 14 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 15 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 15 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 : (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 16 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: : . (A) LENGTH: 6
‘ ; (B) TYPE: AMINO ACID
! (C) STRANDEDNESS: NA
‘ (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
!.: : (ii) MOLECULE TYPE:
, (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
i » · (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 16 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa : l 5 109542 51 {2} INFORMATION FOR SEQ ID NO: 17 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 17 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 18 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 18 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 19 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
: (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 19 · Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa ! i : l 5 '·* ' (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 20 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
* :*: (B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
: (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
I,, (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 20 : Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa ...; i 5 109542 52 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 21 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 21 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 22 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 22 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 23 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
* ,, (ii) MOLECULE TYPE:
/.: (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 23 ,!, Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa ..,: 1 5 f ·
It» ;;/ (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 24 ί'Γ: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
. .t (C) STRANDEDNESS: NA
: : · (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
, . i '· ’ (ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
* t t * (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 24
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 109542 53 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 25 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 25 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 26 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 2 6 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 27 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: " (A) LENGTH: 6
\j .(B) TYPE: AMINO ACID
: ‘ (C) STRANDEDNESS: NA
’'Ϊ (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
i (‘ j* (ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
I t , (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 27
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 I (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 28 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
» (ii) MOLECULE TYPE:
ϊ. (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
: » » Ϊ (Xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 28
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 109542 54 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 29 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(Xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 29 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 30 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
iD) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 30 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 31 . . (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : . (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID ·,*. (C) STRANDEDNESS: NA
‘ V (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE: • :*: (A) description: peptide (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 31 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 : (2) information for seq id no: 32 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : *·’ (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID V : (C) STRANDEDNESS: NA
,···. (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
109542 55 (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 32 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 33 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 33 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 34 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 34 ; *· Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa : 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 35 ·' (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: ·;· (A) LENGTH: 6
;··; (B) TYPE: AMINO ACID
! (C) STRANDEDNESS: NA
",;.· (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
: (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 35 : ·) · Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 12) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 36 V ’ (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: j·*·. (A) LENGTH: 6
*;*' (B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
' ‘ (ii) MOLECULE TYPE: 56 109542
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 36 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 37 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(Xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 37 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 38 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 38 • · Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 39 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: ; (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
. (ii) MOLECULE TYPE: :,: : (A) description: peptide '·* ‘ (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 39 , . Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa : i 5 1 : 57 1 0 9 5 4 2 12) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 40 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 40 Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 12) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 41 {i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 41 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 42 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
,:. (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
J (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 42 1' ’ * Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa ;T: 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 43 . · (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: :.: : (a) length: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
···. (ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(Xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 43 ; Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa ·;··: 1 5 58 109542 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 44 ( i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 44 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 45 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 45 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 46 *·.. (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: \ ‘ (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
V (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
; (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 46 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 :.: · (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 47 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: V * (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID : (C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
I : (ii) MOLECULE TYPE:
·;· (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
59 109542 (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 47 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 48 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 48 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 49 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(Xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 49 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 ; (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 50 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
j· (C) STRANDEDNESS: NA
;·; (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
i (ii) MOLECULE TYPE:
V : (A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 50 ; , ·, Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa :,: : i 5 ’·' (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 51 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: V ' (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID ·;·' (C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
60 1 0 9 5 4 2 (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 51 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 52 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 52 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 53 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 53 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa ; 15 ’ (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 54 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
; : (D) TOPOLOGY: CIRCULAR
/ · (ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 54 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa l 5 ;·. (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 55 ’·’ (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: t’“: (A) LENGTH: 6
T (B) TYPE: AMINO ACID
.I. (C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
61 109542 (ΧΪ) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 55 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 56 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 56 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa I 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 57 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
I I (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 57
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa • : 1 5 ·!* (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 58 "1 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: : (A) LENGTH: 6
·;·. (B) TYPE: AMINO ACID
: (C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
; (ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 58 > ’: ‘; Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa !,. * 1 5 ) : 62 1 0 9 5 4 2 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 59 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 59 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO: 60 (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS : (A) LENGTH: 6
(B) TYPE: AMINO ACID
(C) STRANDEDNESS: NA
(D) TOPOLOGY: CIRCULAR
(ii) MOLECULE TYPE:
(A) DESCRIPTION: PEPTIDE
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO: 60 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 I :

Claims (21)

63 109542
1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 R K ,0H R2 OH O \-S Rl>-t0 HWH3 H0 0KNH HO^ tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 20 jossa kaavassa Rx on H tai OH R2 on H, CH3 tai OH R3 on H, CH3, CH2CN, CH2CH2NH2 tai CH2C0NH2 I R1 on C9.2i-alkyyli, C9-2i-alkenyyli, Ci-i0-alkoksife- nyyli tai Ci-i0-alkoksinaftyyli • ·
25 R11 on H, Ci-4-alkyyli, C3-4-alkenyyli, (CH2)2.40H, j'!:. (CH2)2-4NRivRv, CO(CH2)i.4NH2 ’’i·’ R111 on H, Ci-4-alkyyli, C3-4-alkenyyli, (CH2)2.4OH, (CH2)2-4NRivRv tai R11 ja R111 yhdessä otettuina ovat -(CH2)4-, -(CH2)5-f 30 - (CH2)20(CH2)2- tai - (CH2)2-NH- (CH2)2- RIV on H tai Ci-4-alkyyli, ja RV on H tai Ci-4-alkyyli; .*··. tunnettu siitä, että * · * *”·* 35 I) yhdiste A, jonka kaava on • I 64 109542 OH OH R2OH O \-ζ y\hm) °. ζ (V f—NH-C-R1 N /=0 RV-< 0 HNWCH3 HC) ,NH °^/ S)H 0=\ H \ i J °h ° (A) (Seg ID Nos. *g-W 15 saatetaan reagoimaan alkyylitiolin RaSH, joka on 2-aminoetyylitioli, ja hapon kanssa, aproottisessa liuottimessa yhdisteen B valmistamiseksi, jossa Ra tarkoittaa 2-aminoetyyliryhmää
20 R2HOORSN_/°H ar%L· \ V ·. ·: >-( N_/0M3
25 HOX «H °^/\>H •i *N 0=S-hn 7λ (B) 30 /Seq ID Nos. ♦ “! > *:··· II) hapetetaan yhdiste B oksidantilla tai hapettavalla aineella yhdisteeksi C 35 65 109542 r3°2Sv OH r2 HO o )—( n )=0 \_>=° hnwch3 HO' ,NH 0<=< oh I ] OH O HO-^^ (C) (Sea ID Nos. g-g») “" ~ 9 15 III) saatetaan yhdiste C reagoimaan alkalimetalliatsidin kanssa yhdisteen D muodostamiseksi 20 r2hooN3Koh 0: I··!: R\_>=° HNwCH3 25 ho' ;nh 0V”oh /O—\ n>^Os>h ° (0) ..... 30 (SeaID Nos. ^m) ..." tai IV) saatetaan yhdiste A, jossa Rx on vety, reagoimaan alkalimetalliatsidin kanssa yhdisteen D muodostamiseksi, jossa Ri on vety, ·*·, 35 V) pelkistetään yhdiste D vedyllä ja Pd/C:llä liuottimessa i » » · * * yhdisteen E valmistamiseksi (kaavan I mukainen yhdiste, 109542 jossa R11 ja R111 ovat vety) r, H2N OH ; 5
^2 HO O 2 N—/ \ ° , I f y f-NH-C-R1 ! N \Lq Rsy-t° HNwCH3
10 HO^ /NH °'^/OH 0=\ H il OH O HO^^ (E) is rSeq ID Nos. 5 tai VI) saatetaan yhdiste C reagoimaan amiinin RIIRIIINH kanssa aproottisessa liuottimessa yhdisteen F valmistamiseksi 20 (kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R11 ja R111 on eri kuin vety) S RVN oh ! : ;i 25 AHO 5? , ·.: · \ J f-NH-C-R1 ^ \Lo r3 Wo hn^ >_( HNX__/CH3 Γ .. ” «K ·:·* R|\ ^ nn rv \ rVoH l| J OH o n O HO (F) /Seq ID Nos. 35 ; 109542 tai VII) yhdiste E alkyloidaan alkyylihalogenidin RXIX kanssa, jossa X on halogeeni, tai asyloidaan asyyli-aktivoitu-esterin RxxORae kanssa, jossa ORae on aktivoitu esteri, yhdis-5 teen G valmistamiseksi (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R111 on vety ja R11 on C3-C4-alkyyli, C3-C4-alkenyyli, (CH2)2-4 OH, (CH2)2-4 NRivRv, CO(CH2)i-4NH2, jolloin asyyli-aktivoitu-esteri on suojattu aminosuojaryhmällä kun asyyliryhmä on CO(CH2)i_4NH2) 1° r2hooHNwOH O C y (-NH-C-R1 N >=0 \_/=° 0=\ H \,
20 H (G) . (Sea ID Nos. * · · "1 1 • jolloin, kun R11 on asyyliryhmä, suojaus poistetaan : : aminosuojatusta yhdisteestä G yhdisteen G valmistamiseksi, > >· 25 jossa R11 on 00(0¾) 1-4NH2. * · ·· · ·> · • > 1 # : ]»··. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, > k » « tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I * 1 » » » » ) . , mukainen yhdiste, jossa Ri on OH, R2 on H, R3 on CH2CONH2,
30 R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli, R11 on H ja R111 on -CH2CH2NH2. • · · * ·# . ···1:
: 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·;·«£": tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on OH, R2 on H, R3 on CH2CH2NH2, . 35 R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli, R11 on H ja R111 on * · » · 1 » » 1 » »· 1 > * 1 » * > i * > 109542 -ch2ch2nh2 .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on OH, R2 on H, R3 on CH2CONH2,
5 R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli ja R11 sekä R111 on H.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on H, R2 on H, R3 on CH2CONH2, R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli ja R11 sekä R111 on H. ίο 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on H, R2 on H, R3 on CH2CONH2, R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli, R11 on H ja R3 on COCH2CH2NH2.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on H, R2 on H, R3 on CH2CONH2, R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli, R11 on H, R111 on -CH2CH2NH2.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 20 mukainen yhdiste, jossa Ri on H, R2 on H, R3 on CH2CH2NH2, R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli, R11 ja R111 on H.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on H, R2 on H, R3 on CH2CH2NH2/
25 R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli, R11 on H ja R111 on ch2ch2nh2. ·"·. 10. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 30 35 i 109542 rVn oh r2 ho o W v p«-Ri <> „K: »K· 0=/ H \, HO^^ tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Ri on OH R2 on H,
15 R3 on CH2CH2NH2, R1 on 9,11-dimetyylitridekyyli R11 on (CH2)2NH2 R111 on H, tunnettu siitä, että 20 ί I) yhdiste A, jonka kaava on k « · :v.‘ R20H 00H)_y°H ‘ ···· 25 VA\UnH ) O 9 j 4-nh-c-r1 i V ^ 0 V H0 o,<NH η°λ'οη 3° <\ >—n ,N-\ v> H0U °H ° H0 (A) {Seq ID Nos. 35 I H I t I » 70 109542 saatetaan reagoimaan alkyylitiolin RaSH, joka on 2-aminoetyylitioli, ja hapon kanssa, aproottisessa liuottimessa yhdisteen B valmistamiseksi, jossa Ra tarkoittaa 2-aminoetyyliryhmää, jonka kaava on 5 R2HOORaSWOH N \=o 10 h° hnwch3 HCf ,NH °V OH 0=< H HO v (B) (Sea ID Nos. ~ ~ 9 II) hapetetaan yhdiste B oksidantilla tai hapettavalla 20 aineella yhdisteeksi C Ra02S OH : R2HOO ...t _ N )=0 ; ;:ί’; V HNWCH’ HOX ,NH 0^/ OH 0=\ H \. O ” • : HO'^^ (C) /Seg ID Nos. • · > 35 7i 109542 III) saatetaan yhdiste C reagoimaan alkalimetalliatsidin kanssa yhdisteen D muodostamiseksi r2hooN3\_/0H
5 Ah™! " I <, J f-NH-C-R1 Ni >=0 V^° hnwch3 HQ> ,NH °^/ OH 10 0=\ H \. IJ oh ° HO·^^ (D) (Sep ID NOS. Atrttn). 15 tai IV) pelkistetään yhdiste D vedyllä ja Pd/C:llä liuottimessa yhdisteen E valmistamiseksi (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R11 ja R111 ovat vety) Λ h2n oh R2 HO o 2 N—/ n y=o :'·· \_>=0 ,, HC) >H O -0H :.· i | ] OH O V': HO^^ (E) ! fSea ID Nos. 30 — » * V) yhdiste E alkyloidaan alkyylihalogenidin RZIX kanssa, jossa X on halogeeni, yhdisteen G valmistamiseksi (kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rm on vety ja R11 on (CH2)2NH2) 35 ♦ ♦ 109542 r"hn oh r2 ho o N—( νΑ^νηΛ ff ( y f-NH-C-R1 5 y=0 R\_>=0 hn CH3 HO/> VH °«s/ ^0H 0=\ H ,Λ-ΓΛ-Os» j OH O (G) (Sea ID Nos. imi*d 15
FI954327A 1993-03-16 1995-09-14 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi FI109542B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3284793 1993-03-16
US08/032,847 US5378804A (en) 1993-03-16 1993-03-16 Aza cyclohexapeptide compounds
US9402580 1994-03-10
PCT/US1994/002580 WO1994021677A1 (en) 1993-03-16 1994-03-10 Aza cyclohexapeptide compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI954327A0 FI954327A0 (fi) 1995-09-14
FI954327A FI954327A (fi) 1995-09-14
FI109542B true FI109542B (fi) 2002-08-30

Family

ID=21867140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI954327A FI109542B (fi) 1993-03-16 1995-09-14 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5378804A (fi)
EP (1) EP0620232B1 (fi)
JP (1) JP2568474B2 (fi)
KR (1) KR100329693B1 (fi)
CN (1) CN1098274C (fi)
AT (1) ATE186736T1 (fi)
AU (1) AU668804B2 (fi)
BG (1) BG63047B1 (fi)
BR (2) BR9406009A (fi)
CA (1) CA2118757C (fi)
CZ (1) CZ286235B6 (fi)
DE (2) DE10299013I2 (fi)
DK (1) DK0620232T3 (fi)
ES (1) ES2139043T3 (fi)
FI (1) FI109542B (fi)
GR (1) GR3031872T3 (fi)
HK (1) HK1008674A1 (fi)
HR (1) HRP940161B1 (fi)
HU (2) HU217614B (fi)
IL (1) IL108892A (fi)
LU (1) LU90875I2 (fi)
LV (1) LV12574B (fi)
NL (1) NL300076I2 (fi)
NO (2) NO318372B1 (fi)
NZ (1) NZ263360A (fi)
PL (1) PL179261B1 (fi)
RO (1) RO113246B1 (fi)
RU (1) RU2122548C1 (fi)
SI (1) SI9420013B (fi)
SK (1) SK282527B6 (fi)
UA (1) UA59329C2 (fi)
WO (1) WO1994021677A1 (fi)
ZA (1) ZA941807B (fi)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874403A (en) * 1992-10-15 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Amino acid conjugates of cyclohexapeptidyl amines
US5378804A (en) * 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5948753A (en) * 1993-05-04 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds
WO1996006109A1 (en) * 1994-08-23 1996-02-29 Merck & Co., Inc. An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides
DE69528065T2 (de) * 1994-09-16 2003-04-10 Merck & Co Inc Azazyklohexapeptid-verbindungen
US5514651A (en) * 1994-09-16 1996-05-07 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5516757A (en) * 1994-09-16 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use
US5516756A (en) * 1994-10-31 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
DK0805685T3 (da) * 1995-01-26 2001-11-19 Merck & Co Inc Hidtil ukendte antifungale cyclohexapeptider
US5552521A (en) * 1995-02-10 1996-09-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
CA2235824A1 (en) * 1995-11-09 1997-05-15 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use
US5952300A (en) * 1996-04-19 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions
PE63998A1 (es) * 1996-04-19 1998-10-30 Merck & Co Inc Composiciones anti-fungosas
HRP970318B1 (en) * 1996-06-14 2002-06-30 Merck & Co Inc A process for preparing certain aza cyclohexapeptides
PT925070E (pt) * 1996-09-12 2003-12-31 Merck & Co Inc Terapia de combinacao antifungica
USRE38984E1 (en) * 1996-09-12 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Antifungal combination therapy
US5854212A (en) * 1996-10-23 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use
US5936062A (en) * 1997-06-12 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
ATE416189T1 (de) * 1999-07-27 2008-12-15 Aventis Pharma Gmbh Cyclohexapeptide, deren herstellung und verwendung in pharmazeutische zusammensetzungen
AR035808A1 (es) * 2001-04-12 2004-07-14 Merck & Co Inc Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7214768B2 (en) * 2002-04-08 2007-05-08 Merck & Co., Inc. Echinocandin process
US7452861B2 (en) 2003-07-22 2008-11-18 Theravance, Inc. Use of an echinocandin antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
EA012569B1 (ru) * 2004-02-24 2009-10-30 Коммонвелт Сайентифик Энд Индастриал Рисёч Организейшн Пептид насекомых, обладающий противогрибковой и/или антибактериальной активностью, и способы его применения
EP1785432A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-16 Sandoz AG Process and intermediates for the synthesis of caspofungin.
SI2049142T2 (sl) 2006-07-26 2016-04-29 Sandoz Ag Formulacije kaspofungina
TW200826957A (en) * 2006-10-16 2008-07-01 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Purification processes for echinocandin-type compounds
WO2009002481A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Merck & Co., Inc. Lyophilized anti-fungal composition
US20090075870A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched caspofungin
US20090291996A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ferenc Korodi Caspofungin free of caspofungin Co
US8048853B2 (en) * 2008-06-13 2011-11-01 Xellia Pharmaceuticals Aps Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof
US20100256074A1 (en) * 2008-06-25 2010-10-07 Chaim Eidelman Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides
KR20110011704A (ko) * 2008-06-25 2011-02-08 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 카스포펀진 불순물 ａ를 함유하지 않는 카스포펀진
WO2010064219A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin
TW201024322A (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate
WO2010108637A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Axellia Pharmaceuticals Aps Crystalline compound
CN101602795B (zh) * 2009-07-20 2011-12-21 中国人民解放军第二军医大学 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法
WO2011014990A1 (zh) * 2009-08-06 2011-02-10 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途
US8751760B2 (en) * 2009-10-01 2014-06-10 Dell Products L.P. Systems and methods for power state transitioning in an information handling system
CN101792486A (zh) * 2010-04-12 2010-08-04 浙江海正药业股份有限公司 一种合成醋酸卡泊芬净的方法
CN102219832B (zh) * 2010-04-15 2013-08-21 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法
AU2011304408B2 (en) 2010-09-20 2015-01-15 Xellia Pharmaceuticals Aps Caspofungin composition
KR101514903B1 (ko) * 2010-09-29 2015-04-23 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법
US8877777B2 (en) * 2010-09-30 2014-11-04 Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. Process for purifying cyclolipopeptide compounds or the salts thereof
CN102367267B (zh) 2010-11-10 2013-09-04 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净的制备方法
CN102367268B (zh) 2010-11-10 2013-11-06 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净类似物及其用途
CN102367269B (zh) 2010-11-10 2013-11-06 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途
KR101331984B1 (ko) 2010-12-09 2013-11-25 종근당바이오 주식회사 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체
US20140005355A1 (en) * 2011-01-03 2014-01-02 Biocon Limited Process for preparation of caspofungin acetate and intermediates
CN102618606B (zh) * 2011-01-30 2014-09-10 浙江海正药业股份有限公司 一种棘白菌素生物转化方法
CN103889221B (zh) 2011-03-03 2016-08-31 西蔡德制药公司 抗真菌剂及其应用
CN102746384B (zh) 2011-04-22 2016-01-20 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途
MX2013012161A (es) 2011-04-28 2014-07-30 Unitris Biopharma Co Ltd Compuesto intermedio de la sintesis de caspofungina y metodo de preparacion de la misma.
SI2827710T1 (sl) 2012-03-19 2020-04-30 Cidara Therapeutics, Inc. Režimi odmerjanja za spojine razreda ehinokandin
US9636407B2 (en) * 2012-11-20 2017-05-02 Fresenius Kabi Usa, Llc Caspofungin acetate formulations
CN112110991A (zh) * 2014-12-24 2020-12-22 上海天伟生物制药有限公司 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途
US9675659B2 (en) 2015-08-21 2017-06-13 Trilogy Therapeutics, Inc. Methods of treating lung infection with caspofungin
WO2017120471A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for preventing and treating pneumocystis infections
CA3017485A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
WO2017185030A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Fresenius Kabi Usa, Llc Caspofungin formulation with low impurities
WO2019014333A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Cidara Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS
WO2019157453A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Trilogy Therapeutics, Inc. Caspofungin compositions for inhalation
EP3620462A1 (en) 2018-09-04 2020-03-11 Xellia Pharmaceuticals ApS Process for the preparation of caspofungin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2704030A1 (de) * 1976-02-12 1977-08-18 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
BE851310A (fr) * 1976-02-12 1977-08-10 Sandoz Sa Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
DE2742435A1 (de) * 1976-09-28 1978-04-06 Sandoz Ag Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung
US4293489A (en) * 1979-12-13 1981-10-06 Eli Lilly And Company Derivatives of A-30912A nucleus
US4287120A (en) * 1979-12-13 1981-09-01 Eli Lilly And Company Derivatives of S31794/F-1 nucleus
US4320053A (en) * 1979-12-13 1982-03-16 Eli Lilly And Company Derivatives of A-30912D nucleus
US4293485A (en) * 1979-12-13 1981-10-06 Eli Lilly And Company Derivatives of S31794/F-1 nucleus
EP0030844A1 (en) * 1979-12-13 1981-06-24 Eli Lilly And Company Recovery process for A-30912 antibiotics
DE3030554A1 (de) * 1980-08-13 1982-03-25 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Einbrennlacke
US4931352A (en) * 1987-10-07 1990-06-05 Merck & Co., Inc. Antifungal fermentation product
US5166135A (en) * 1988-09-12 1992-11-24 Merck & Company, Inc. Method for the control of pneumocystis carinii
DK173802B1 (da) * 1988-09-12 2001-11-05 Merck & Co Inc Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner
NZ234225A (en) * 1989-06-30 1993-09-27 Merck & Co Inc Antibiotic from zalerion arboricola and its use as an antifungal agent and antipneumocystis agent
US5202309A (en) * 1989-06-30 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Antibiotic cyclopeptide fermentation product
US5021341A (en) * 1990-03-12 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol
US5194377A (en) * 1989-06-30 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Antibiotic agent
GB8925593D0 (en) * 1989-11-13 1990-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr901379 substance and preparation thereof
US5159059A (en) * 1990-05-29 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds
NZ512085A (en) * 1992-03-19 2003-08-29 Lilly Co Eli Methods employing cyclic peptide antifungal agents
US5378804A (en) * 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5516757A (en) * 1994-09-16 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use
US5516756A (en) * 1994-10-31 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK0620232T3 (da) 2000-03-13
EP0620232A1 (en) 1994-10-19
SI9420013B (sl) 2002-12-31
US5792746A (en) 1998-08-11
ZA941807B (en) 1994-10-13
BR1100273A (pt) 1999-10-13
NO2005020I1 (no) 2005-09-13
HU211890A9 (en) 1995-12-28
AU668804B2 (en) 1996-05-16
NO318372B1 (no) 2005-03-14
AU5783294A (en) 1994-09-22
IL108892A0 (en) 1994-06-24
ATE186736T1 (de) 1999-12-15
BR9406009A (pt) 1995-12-26
CZ286235B6 (cs) 2000-02-16
CN1098274C (zh) 2003-01-08
CA2118757C (en) 2002-05-14
LV12574A (en) 2000-11-20
GR3031872T3 (en) 2000-02-29
IL108892A (en) 1998-07-15
NL300076I1 (nl) 2002-03-01
DE10299013I2 (de) 2009-11-19
NO953648D0 (no) 1995-09-15
KR960701092A (ko) 1996-02-24
HU9502703D0 (en) 1995-11-28
PL179261B1 (pl) 2000-08-31
ES2139043T3 (es) 2000-02-01
DE69421639T2 (de) 2000-06-08
SK113695A3 (en) 1996-02-07
FI954327A0 (fi) 1995-09-14
UA59329C2 (uk) 2003-09-15
KR100329693B1 (ko) 2002-08-14
SK282527B6 (sk) 2002-10-08
SI9420013A (en) 1996-08-31
PL310634A1 (en) 1995-12-27
HUT73496A (en) 1996-08-28
HRP940161B1 (en) 2001-04-30
NO953648L (no) 1995-11-15
FI954327A (fi) 1995-09-14
HU217614B (hu) 2000-03-28
US5378804A (en) 1995-01-03
NO2005020I2 (no) 2008-12-01
NL300076I2 (nl) 2002-04-02
LV12574B (en) 2001-04-20
CZ235895A3 (en) 1996-02-14
CN1119441A (zh) 1996-03-27
CA2118757A1 (en) 1994-09-17
EP0620232B1 (en) 1999-11-17
HRP940161A2 (en) 1996-08-31
JPH06321986A (ja) 1994-11-22
JP2568474B2 (ja) 1997-01-08
BG99999A (bg) 1996-04-30
RU2122548C1 (ru) 1998-11-27
US5514650A (en) 1996-05-07
RO113246B1 (ro) 1998-05-29
BG63047B1 (bg) 2001-02-28
DE69421639D1 (de) 1999-12-23
HK1008674A1 (en) 1999-05-14
NZ263360A (en) 1997-08-22
LU90875I2 (en) 2002-03-04
WO1994021677A1 (en) 1994-09-29
DE10299013I1 (de) 2003-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109542B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten atsasykloheksapeptidiyhdisteiden valmistamiseksi
US5854213A (en) Antifungal cyclohexapeptides
US5516756A (en) Aza cyclohexapeptide compounds
JP3657989B2 (ja) アザシクロヘキサペプチド化合物
US5514651A (en) Aza cyclohexapeptide compounds
US5914313A (en) 1- 4-hydroxy-5-aminoethyloxy-N2 -(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)ornithine!-5-(3-hydroxyglutamine)-6-(3-hydroxyproline)echinocandin B, other aminoalkyl derivatives and salts thereof
CA2197209C (en) Aza cyclohexapeptide compounds
US5854212A (en) Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use
CA2235824A1 (en) Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20030001

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L208

Extension date: 20161024

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP.

SPCP Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: 208

Extension date: 20170424

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.

MA Patent expired