DE69421639T2 - Aza-Zyklohexapeptide - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Azacyclohexapeptidverbindungen und Verfahren für deren Herstellung.
- Die Azacyclohexapeptidverbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Antibiotika, insbesondere als antifungale oder antiprotozoische Mittel, geeignet.
- Eine Reihe antifungaler Mittel ist bereits bekannt.
- Die FR 2340947 offenbart Tetrahydroechinocandin-B-Derivate, die als antifungale Mittel geeignet sind.
- Die FR 2365554 offenbart Peptidaminoether, die als antifungale Mittel geeignet sind.
- Die EP-A-0359525 offenbart ein Verfahren zur Bekämpfung von Pneumocystis carinii durch Verabreichung eines lipophilen Cyclohexapeptids.
- Die EP-A-0405997 offenbart ein antibiotisches Mittel, das durch die Kultivierung von Zalerion arboricola, ein cyclisches Lipopeptid, erzeugt wird. Das Mittel zeigt. Nutzen als ein antifungales und antipneumocystisches Mittel.
- Die Azacyclohexapeptidverbindungen der vorliegenden Erfindung, Verbindung I (Seq.-Ident.-Nr. 1-15), sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Stickstoffatom besitzen, das an das 5-Kohlenstoffatom der 4-Hydroxyornithinkomponente (hierin nachfolgend "C-5-orn") gebunden ist, und können durch die Formel
- worin:
- R&sub1; H oder OH ist,
- R&sub2; H, CH&sub3; oder OH ist,
- R&sub3; CH&sub2;CN oder CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist,
- RI C&sub9;-C&sub2;&sub1;-Alkyl, C&sub9;-C&sub2;&sub1;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyphenyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxynaphthyl ist,
- RII H, C&sub1;-C&sub4;-Allcyl, C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;OH, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NRIVRV, CO(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;NH&sub2; ist,
- RIII H, C&sub1;-C&sub4;-Allkyl, C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;OH, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NRIVRV ist oder RII und
- RIII zusammengenommen -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;- sind,
- RIV H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
- RV H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, und durch Säureadditionssalze davon dargestellt werden.
- Wo der Ausdruck "Alkyl", "Alkenyl" oder "Alkoxy" verwendet wird, soll er verzweigte sowie geradkettige Reste umfassen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen als Mischungen aus Stereoisomerenformen erhalten, in denen eine Form üblicherweise überwiegt. Die Bedingungen können durch Mittel, die den normalen Fähigkeiten des Fachmanns entsprechen, angepaßt werden, um überwiegend das erwünschte Isomer zu erhalten. Die Verbindungen mit der bevorzugten Stereoisomerenform, die hier als die "normale" Form bezeichnet wird, sind in den Arbeitsbeispielen durch die gestrichelten Linien unterhalb der Ebene in der "C-5-orn"-Stellung gekennzeichnet. Die Bezeichnung "epi" wurde für diejenigen Verbindungen verwendet, bei denen die Gruppe in der "C-5-orn"-Stellung oberhalb der Ebene liegt.
- Pharmazeutisch annehmbare Salze, geeigneterweise als Säureadditionssalze, sind diejenigen von Säuren wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Malein-, Citronen-, Essig-, Wein-, Succin-, Oxal-, Äpfel-, Glutaminsäure und dergleichen und umfassen andere Säuren, die mit den in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), aufgeführten verwandt sind.
- Repräsentative Kerne für die Azaderivate der vorliegenden Erfindung (Verbindung I) und die Sequenz-Ident. für diese Verbindungen können der folgenden Tabelle entnommen werden. Da der Peptidkern der gleiche wäre, unabhängig von den Substituenten RI, RII oder RIII, und da die Sequenzidentifikationsnummer den Kernvariationen zugeordnet wird, haben die Amine und Salze dieselben Sequenzidentifikationsnummern.
- * nicht gemäß der Erfindung
- Eine der Verbindungen, die zur Bekämpfung mykotischer Infektionen besonders geeignet ist, ist eine Verbindung, die als Verbindung I-6 identifiziert werden kann, worin RII H ist, RIII CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist und RI 9,11- Dimethyltridecyl (DMTD) ist und die speziell als Verbindung I-6-1 (Seq.- Ident.-Nr. 6) bezeichnet werden kann.
- Bei der obigen Bezeichnung bezieht sich I-6-1 auf die erste Verbindung, in der die Kernanordnung I-6 ist. Da bei allen Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Substituent am "C-5-orn" Stickstoff ist, können die Substituenten am Stickstoff variieren, und dennoch würden alle Verbindungen, die die gleichen Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; tragen, die Seq.-Ident.- Nr. 6 haben.
- Die Verbindungen sind in Niedrigalkoholen und in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Pyridin, löslich. In Lösungsmitteln wie Diethylether und Acetonitril sind sie unlöslich.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Antibiotikum, insbesondere als ein antifungales Mittel oder als ein antiprotozoisches Mittel, geeignet. Als antifungale Mittel sind sie zur Bekämpfung von sowohl filamentösen Pilzen als auch Hefen geeignet. Sie werden besonders geeignet zur Behandlung mykotischer Infektionen bei Säugetieren eingesetzt, spezielle für solche, die durch Candida-Arten, wie z. B. C. albicans, C. trooicalis und C. pseudotropicalis, Cryptococcus-Arten, wie z. B. C. neoformans, und Aspergillus-Arten, wie z. B. A. fumigatus, A. flavus, A. niger, hervorgerufen werden. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prävention von Pneumocystis carinii-Pneumonie, für die immungefährdete Patienten besonders anfällig sind, wie es hierin nachfolgend beschrieben ist.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus Cyclopeptiden mit der Formel
- durch eine Reihe von Reaktionen, bei denen das Sauerstoffatom am "C-5-orn" (welches auch als die hemiaminale Stellung bezeichnet werden kann) letztlich durch Stickstoff substituiert wird. Die Ausgangsmaterialien können Naturprodukte oder modifizierte Naturprodukte sein, wie es nachfolgend beschrieben ist. Wenn R&sub1; Wasserstoff anstatt Hydroxyl ist, können die Azaproduktverbindungen durch eine alternative Reaktionsfolge hergestellt werden. Das Verfahren, welches zur Herstellung von Verbindungen anwendbar ist, bei denen R&sub1; entweder H oder OH ist, wird zuerst beschrieben.
- Die Sequenzidentifikationsnummern der Ausgangsmaterialien sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
- Die Verbindungen A-4 und A-7 wurden in der Literatur (J. Antibiotics 45, 1855-60, Dez. 1992) als Pneumocandin B&sub0; und Pneumocandin A&sub0;, wenn RI = DMTD, identifiziert.
- Wenn in Verbindung A-1 R&sub1; und R&sub2; durch irgendeine der möglichen Variablen verkörpert werden und R&sub3; -H, CH&sub3; oder -CH&sub2;CONH&sub2; ist (Seq.-Ident.- Nr. 16, 19, 22, 25-27 und 30), können sie direkt im ersten Verfahren eingesetzt werden. Wenn R&sub3; -CH&sub2;CN oder -CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist, kann die Gruppe -CH&sub2;CONH&sub2; zuerst in -CH&sub2;CN oder -CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; umgewandelt werden, wie es nachfolgend offenbart ist, und alle modifizierten Verbindungen (Seq.- Ident.-Nr. 17-18, 20-21, 23-24, 28-29), die im ersten Verfahren verwendet wurden, oder alternativ eine Verbindung, bei der R&sub3; -CH&sub2;CONH&sub2; ist, können eingesetzt werden, um eine Verbindung zu erzeugen mit N in der hemiaminalen Stellung, und der -CH&sub2;CONH&sub2;-Rest des resultierenden Produkts wird anschließend in -CH&sub2;CN oder -CHaCH&sub2;NH&sub2; umgewandelt.
- Zunächst kann, wenn die Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; des Ausgangsmaterials gleich denen in dem Produkt sind, die folgende Sequenz verwendet werden.
- * Die Stellung ist das "C-5-orn" oder die hemiaminale Stellung
- In Schritt A wird bewirkt, daß das Ausgangsmaterial Verbindung A (Seq.-Ident.-Nr. 16-30), Alkylthiol oder Arylthiol und Säure in einem aprotischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen eine für den Ablauf der Reaktion ausreichend lange Zeit reagieren, um Verbindung B (Seq.-Ident.-Nr. 31-45) zu bilden, wie es aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich wird. Es wurde gefunden, daß sich Aminoethylthiol für diesen Schritt eignet.
- Für Schritt A sind geeignete Säuren u. a. starke organische Säuren und Mineralsäuren. Beispiele für starke organische Säuren sind Camphersulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure. Mineralsäuren sind u. a. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure. Camphersulfonsäure ist bevorzugt.
- Geeignete Lösungsmittel sind u. a. DMF, DMSO, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und Hexamethylphosphortriamid (HMPA). DMF oder DMSO ist bevorzugt.
- Die Reaktion wird im allgemeinen bei Umgebungstemperatur 1 bis etwa 10 Tage lang durchgeführt.
- Bei der Reaktionsdurchführung werden die Cyclohexapeptidverbindung, die Thiolverbindung und die Säure zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und auf Umkehrphasenharzen unter Verwendung von 10 bis 40 Prozent Acetonitril/Wasser (das 0,1% Trifluoressigsäure enthält) als Elutionsmittel flashchromatographiert. Trifluoressigsäure kann hier nachfolgend als "TFA" bezeichnet sein. Die Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthalten, können eingeengt und gefriergetrocknet und das gefriergetrocknete Material durch präparative Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) gereinigt werden.
- Geeignete HPLC-Säulen sind im Handel erhältliche Säulen, die unter. Markennamen oder Handelsbezeichnungen wie etwa "ZORBAX" (DuPont) "DeltaPak" (Waters), Bio-Rad (Bio-Rad), "LICHROPREP" RP18 (E. Merck), verkauft werden. Die speziellen Säulen sind in den Arbeitsbeispielen angegeben.
- In Schritt B wird Verbindung C (Seq.-Ident.-Nr. 31-45), ein Sulfon, durch die Oxidation von Verbindung B erhalten. Geeignete Oxidationsmittel oder Oxidantien sind u. a. "OXONE" (KHSO&sub5;·K&sub2;SO&sub4;·K&sub2;SO&sub4; 2 : 1 : 1, Aldrich Chemicals), Metachlorperoxybenzoesäure und Peroxyessigsäure. Die Sequenz- Ident. von Verbindung C ist dieselbe wie die von Verbindung B, da das Atom, das an den hemiaminalen Kohlenstoff gebunden ist, noch immer Schwefel ist. Somit sind die Sequenzidentifikationsnummern der Sulfone wie folgt:
- Die Oxidation des Thioethers (Verbindung B) zum Sulfon (Verbindung C) wird mit etwa zweimolaren Mengen des Oxidationsmittels durchgeführt. Wenn eine einmolare Menge Oxidationsmittel eingesetzt wird, ist das Produkt ein Sulfoxid, das dann in das Sulfon überführt werden kann. Die Sulfoxide können als ein Zwischenprodukt bei der Bildung der Azaverbindungen verwendet werden, das Sulfon ist jedoch bevorzugt. Ein leichter Überschuß über die zweimolare Menge des Oxidationsmittels wird eingesetzt.
- Die Reaktion wird in einem wäßrigen Medium durchgeführt, vorzugsweise in einer Mischung aus Acetonitril und Wasser. Etwa gleiche Mengen sind bevorzugt, obwohl ein Bereich von 1 : 9 bis 9 : 1 eingesetzt werden kann. Bei der Durchführung der Reaktion wird das Oxidationsmittel zu einer Lösung von Verbindung B (Seq.-Ident.-Nr. 31-45) in 1 : 1 Acetonitril/Wasser zugegeben, und man läßt die Mischung bei Umgebungstemperatur eine zur Beendigung der Reaktion ausreichend lang Zeit stehen, im allgemeinen etwa 30 Minuten bis eine Stunde lang, um Verbindung C zu erhalten.
- Nach dem Reaktionsende wird die Verbindung aus der Reaktionsmischung durch Verdünnen mit Wasser und Chromatographie gewonnen. Für diesen Reinigungsschritt eignet sich die Umkehrphasen(C18)-Flashsäulenchromatographie. Das bevorzugte Elutionsmittel ist 30-45 Prozent Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) mit einem Gradienten in 5-Prozent-Stufen. Die passenden Fraktionen werden gefriergetrocknet, um das erwünschte Sulfon- Zwischenprodukt, Verbindung C (Seq.-Ident.-Nr. 31-45), zu gewinnen. Das Zwischenprodukt neigt zur Instabilität, deshalb sollte die Isolierung so schnell wie möglich erfolgen.
- Die Verbindung 0 kann in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der ein Stickstoffatom direkt an das "C-5-orn" gebunden ist. Wie in dem Flußdiagramm zu sehen ist, erzeugt die Umsetzung von Verbindung C mit einem Alkalimetallazid ein Azid in dieser Stellung (Verbindung D), während die Umsetzung mit einer Aminverbindung (Ammoniak oder Amin) eine Aminogruppe in der "C-5-orn"-Stellung (Verbindung I) ergibt. Verbindung D ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die meisten Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Obwohl die Verbindung D ein Stickstoffatom an "C-5-orn" besitzt, werden Verbindung D, da sie kein Produkt ist, getrennte Sequenzidentifikationsnummern zugeordnet. Die Sequenzidentifikationsnummern für Verbindung D findet man in der folgenden Tabelle.
- Das Azid kann erhalten werden, indem Alkalimetallazid zu einer Lösung des Sulfons (Verbindung C; Seq.-Ident.-Nr. 31-45) in einem aprotischen Lösungsmittel zugegeben wird, wobei bei Umgebungstemperatur eine ausreichend lange Zeit gerührt wird, um die Reaktion unter Bildung des Azids, wie durch HPLC-Analyse ermittelt, zu beenden. Die Reaktionsmischung kann dann mit wäßriger Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, verdünnt und anschließend chromatographiert werden, um das erwünschte Azid (Verbindung D) von der Reaktionsmischung abzutrennen. Die Umkehrphasen(C18)-Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 10-25 Prozent Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) mit einem Gradienten in 5-Prozent-Stufen eignet sich für dieses Verfahren.
- Das Azid (Verbindung D) kann dann zu einer Verbindung mit einer freien Aminogruppe reduziert werden.
- Die Reduktion kann durch Vermischen der Azidverbindung (Verbindung I) mit Pd/C in einem Lösungsmittel, wie z. B. Eisessig, und 10- bis 20stündiges Hydrieren unter Ballon-Druck durchgeführt werden. Das Produkt kann dann gewonnen werden, indem zuerst der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat gefriergetrocknet wird, um die Aminverbindung (Seq.-Ident.-Nr. 1-15) zu erhalten, bei der das Amin ein primäres Amin ist.
- Das dabei erhaltene Amin kann wie nachfolgend beschrieben in ein substituiertes Amin umgewandelt werden.
- Verbindung I, worin -NRIIRIII durch -NHCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; oder allgemein durch -NH(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NRIVRV dargestellt wird, kann aus dem Sulfon durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem ein Diamin H&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NRIVRV mit dem Sulfon (Verbindung C, Seq.-Ident.-NR. 31-45) umgesetzt wird.
- Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. einem der zuvor genannten, und bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Etwa ein 10facher molarer Überschuß der Aminverbindung wird eingesetzt. Die Reaktion kann eine oder mehrere Stunden lang durchgeführt werden.
- Bei der Durchführung der Reaktion wird das passende Amin zu einer Lösung des Sulfons in wasserfreiem aprotischem Lösungsmittel zugegeben und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur gerührt, um Verbindung I (Seq.-Ident.-Nr. 1-15) zu ergeben, worin der Substituent am "C-5-orn" -NRIIRIII ist. Die erwünschte Verbindung kann dann durch Verdünnen mit wäßriger Trifluoressigsäure und anschließendes Chromatographieren gewonnen werden. Die Umkehrphasen(C18)-Flashsäulenchromatographie mit 10 bis 25% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel mit einem Gradienten in 5-Prozent-Stufen ist geeignet. Die passenden Fraktionen können gefriergetrocknet werden, um das Produkt als ein Trifluoracetatsalz zu gewinnen.
- Das Trifluoracetatsalz kann durch Auflösen des Salzes in Wasser und Hindurchleiten durch eine Bio-Rad-AG2-X8(Cl-)-Polyprep-Säule umgewandelt und das Produkt als das Hydrochloridsalz gewonnen werden.
- Wenn R&sub1; in Formel (I) Wasserstoff ist, Verbindung I' (Seq.-Ident.- Nr. 1-3, 15), kann das Stickstoffatom durch eine Reaktion zur Bildung des Azids, welches dann zu einem Amin reduziert wird, das gegebenenfalls alkyliert oder acyliert werden kann, direkt in die hemiaminale Stellung eingeführt werden, um das Endprodukt zu erhalten. Die Reaktion wird aus dem folgenden Flußdiagramm ersichtlich.
- Obwohl R&sub1; in manchen Naturprodukt-Cyclohexapeptiden Wasserstoff ist, ist R&sub1; üblicherweise Hydroxyl. Deshalb wird bei einer Reihe von Verbindungen Verbindung A' in dem Flußdiagramm aus der entsprechenden Verbindung, bei der R&sub1; OH ist, als ersten Schritt hergestellt.
- Die Herstellung der reduzierten Verbindung kann durch Rühren der passenden Hydroxyverbindung in LiClO&sub4;-Diethylether bei Raumtemperatur, Zugeben von Trifluoressigsäure, gefolgt von Triethylsilan, und kräftiges Rühren der Mischung 4 bis 10 Stunden lang oder bis die Ausgangs-Hydroxyverbindung nicht mehr durch analytische HPLC nachweisbar ist, durchgeführt werden. Die Reaktionsmischung wird dann in destilliertes Wasser gegossen, um das reduzierte Produkt als Niederschlag zu ergeben, welches dann durch herkömmliche Verfahren gewonnen wird. Das so erhaltene reduzierte Produkt kann mit oder ohne Reinigung bei der Herstellung des Azids verwendet werden.
- Produkte, bei denen R&sub1; H ist, können durch Zugabe des modifizierten Cyclohexapeptids zu einer vorgebildeten Lösung von HN&sub3; erhalten werden. HN&sub3; kann aus Natriumazid und Trifluoressigsäure hergestellt werden. Man läßt die Reaktion bei Raumtemperatur ablaufen, um das Azidprodukt zu erhalten, welches durch herkömmmliche Verfahren gewonnen und durch HPLC gereinigt werden kann.
- Die gereinigte Azidverbindung kann durch Hydrierung mit Palladium/Kohlenstoff auf eine ähnliche Weise wie die zuvor beschriebene zur Aminverbindung reduziert werden.
- Die Amine, die wie oben hergestellt wurden und eine beschriebene primäre Aminogruppe -NH&sub2; besitzen, können dann durch herkömmliche Mittel alkyliert werden, um eine substituierte Aminogruppe zu erhalten. Kurz gesagt, kann die Alkylierung durchgeführt werden, indem ein geeignet substituiertes Alkylhalogenid mit dem Amin (Verbindung I, NRIIRIII=NH&sub2;; Seq.-Ident.-Nr. 1-15) in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, um das monosubstituierte Amin (Verbindung I, NRIIRIII=NHRII, worin RII C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;-OH und (CH&sub2;)&sub2;&submin; &sub4;NRIVRV ist) zu erhalten. Letzteres kann durch herkömmliche Verfahren aus der Reaktionsmischung gewonnen werden.
- Die Amine, die wie oben beschrieben hergestellt wurden und eine primäre Aminogruppe -NH&sub2; besitzen, können durch herkömmliche Mittel acyliert werden, um eine acylierte Aminogruppe zu erhalten. Die erwünschte Acylgruppe ist CO(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;NH&sub2;. Da dies eine primäre Aminogruppe ist, wird der Aminorest der acylierenden Säure vor der Durchführung der Acylierung geschützt, z. B. mit einer Benzyloxycarbonylgruppe. Vorzugsweise wird ein aktivierter Ester, wie z. B. der Pentafluorphenylester, verwendet. Die Acylierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie z. B. Diisopropylethylamin, bei Umgebungstemperatur eine oder mehrere Stunden lang durchgeführt werden, um das Acylierungsprodukt zu erhalten. Das Produkt kann durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Methanol und Reinigen durch HPLC gewonnen werden. Die Schutzgruppe kann durch herkömmliche Hydrierung entfernt werden. (Verbindung I, -NRIIRIII= -NHCO(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;NR&sub2;).
- Die Aminverbindungen, bei denen die Aminogruppe in der hemiaminalen Stellung vollständig substituiert ist, d. h. wenn weder RII noch RIII in
- Wasserstoff ist, werden vorzugsweise durch Umsetzung des Sulfons (Verbindung B, Seq.-Ident.-Nr. 31-45) mit einem geeignet substituierten Amin RIIRIIINH hergestellt. Die Reaktion kann durch Zugabe des Amins zu einer gerührten Lösung des Sulfons für eine zum Stattfinden der Reaktion ausreichend lange Zeit durchgeführt werden. Das Produkt kann durch Reinigen durch präparative HPLC und Gefriertrocknen der passenden Komponenten gewonnen werden.
- Die Erfindung umfaßt auch Säureadditionssalze. Die Verbindung wird im normalen Verlauf der Isolierung als ein Säureadditionssalz erhalten. Im allgemeinen liegt sie als ein Trifluoressigsäuresalz vor. Das so erhaltene Salz kann in Wasser aufgelöst und durch eine Anionenaustauschsäule geleitet werden, die das erwünschte Anion trägt. Das Eluat, welches das erwünschte Salz enthält, kann eingeengt werden, um das Salz als ein festes Produkt zu gewinnen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gegen viele Pilze und insbesondere gegen. Candida-Arten wirksam. Die antifungalen Eigenschaften können durch die Bestimmung der minimalen Fungizidkonzentration (MFC) gegen bestimmte Candida-Organismen in einer Mikronährlösungs- Verdünnungsuntersuchung, die in einem Hefe-Stickstoff-Basis(Difco)-Medium mit 1% Dextrose (YNBD) durchgeführt wird, veranschaulicht werden.
- Bei einer repräsentativen Untersuchung wurden die Verbindungen in 100%igem Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Anfangskonzentration von 5 mg/ml gelöst. Nach dem Auflösen wurde die Wirkstoff-Ausgangslösung durch Verdünnen in Wasser auf eine Konzentration von 512 ug/ml gebracht, so daß die DMSO-Endkonzentration etwa 10 Prozent betrug. Die Lösung wurde dann mittels eines Mehrkanal-Pipettierers auf die erste Reihe einer Platte mit 96 Vertiefungen (jede Vertiefung enthält 0,075 ml YNBD) verteilt, was eine Wirkstoffkonzentration von 256 ug/ml ergibt. Die Verbindungen in der ersten Reihe wurden quer über die Reihen 2fach verdünnt, was Wirkstoff- Endkonzentrationen im Bereich von 256 ug/ml bis 0,12 ug/ml ergab.
- Vier-Stunden-Nährlösungskulturen von zu testenden Organismen wurden unter Verwendung eines Spektralphotometers bei 600 nm justiert, um einem 0,5-McFarland-Standard zu entsprechen. Diese Suspension wurde 1 : 100 in YNBD verdünnt, um eine Zellkonzentration von 1-5 · 10&sup4; kolonienbildende Einheiten (CFU)/ml zu ergeben. Aliquote der Suspension (0,075 ml) wurden in jede Vertiefung der Mikrotiterplatte eingeimpft, wodurch sich eine End- Zellbeimpfung von 5-25 · 10³ CFU/ml und Wirkstoff-Endkonzentrationen im Bereich von 128 ug/ml bis 0,06 ug/ml ergaben. Jede Untersuchung beinhaltet eine Reihe für Wirkstoff freie Kontrollvertiefungen und eine Reihe für zellfreie Kontrollvertiefungen.
- Nach 24 Stunden Inkubation wurden die Mikrotiterplatten auf einer Schüttelvorrichtung leicht geschüttelt, um die Zellen erneut zu suspendieren. Der MIC-2000-Inokulator wurde verwendet, um eine 1,5-Mikroliter-Probe von jeder Vertiefung der Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen an eine Ein- Behälter-Inokulumplatte, die Sabouraud-Dextroseagar (SDA) enthielt, zu überführen. Die beimpften SDA-Platten wurden 24 Stunden lang bei 35ºC inkubiert. Die Ergebnisse waren wie folgt:
- * RI = DMTD;
- als Säureadditionssalze
- ** = nicht gemäß der Erfindung
- Die Verbindungen zeigen auch in-vivo-Wirksamkeit gegen Pilze, was mit denselben Verbindungen aus der in-vitro-Untersuchung veranschaulicht werden kann.
- Das über Nacht Gewachsene einer SDA-Kultur von Candida albicans MY 1055 wurde in steriler Kochsalzlösung suspendiert und die Zellkonzentration durch Hämocytometer-Zählung ermittelt und die Zellsuspension auf 3,75 · 10&sup5; Zellen/ml justiert. Dann wurden 0,2 Milliliter dieser Suspension intravenös in die Schwanzvene von Mäusen verabreicht, so daß die Endbeimpfung 7,5 · 10&sup4; Zellen/Maus betrug.
- Die Untersuchung wurde dann durch intraperitoneale (i. p.) Verabreichung wäßriger Lösungen von Verbindung I in verschiedenen Konzentrationen, zweimal am Tag (BID), vier Tage in Folge, an 18 bis 20 Gramm schwere weibliche DBA/2-Mäuse, die zuvor in obenbeschriebener Weise mit Candida albicans infiziert worden waren, durchgeführt. Als Kontrollversuche wurde destilliertes Wasser i. p. an mit C. albicans infizierte Mäuse verabreicht. Nach sieben Tagen wurden die Mäuse durch Kohlendioxidgas getötet, die paarigen Nieren aseptisch entfernt und in sterile Polyethylenbeutel, die 5 Milliliter sterile Kochsalzlösung enthielten, gelegt. Die Nieren wurden in den Beuteln homogenisiert, in steriler Kochsalzlösung in Reihe verdünnt und Aliquote auf der Oberfläche von SDA-Platten verteilt. Die Platten wurden bei 35ºC 48 Stunden lang inkubiert, und Hefekolonien wurden zur Bestimmung von kolonienbildenden Einheiten (CFU) pro Gramm Nieren ausgezählt. Die Verbindungen (1), (2), (3) und (4) ergaben eine > 99%ige Reduzierung von wiedergewinnbaren Candida-CFU bei 0,09 und 0,375 mg/kg i. p., zweimal am Tag, vier Tage in Folge.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Inhibierung oder Linderung von Pneumocystis-carinii-Infektionen bei immungefährdeten Patienten geeignet. Die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für therapeutische oder antiinfektiöse Zwecke kann durch Untersuchungen an immunsupprimierten Ratten veranschaulicht werden.
- In einer repräsentativen Untersuchung wurde die Wirksamkeit von Verbindung I-6-1 (R&sub1; = OH; R&sub2; = H; R&sub3; = CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;; RI = DMTD; RII = H; RIII = CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;) ermittelt. Sprague-Dawley-Ratten (mit einem Gewicht von ungefähr 250 Gramm) wurden mit Dexason im Trinkwasser (2,0 mg/l) immunsupprimiert und sieben Wochen lang mit einer proteinarmen Nahrung gehalten, um die Entwicklung von Pneumocystis-Pneumonie aus einer latenten Infektion zu stimulieren. Vor der Wirkstoffbehandlung wurden zwei Ratten getötet, um das Vorliegen von Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) zu bestätigen; an beiden Ratten wurden Infektionen festgestellt. Fünf Ratten (mit einem Gewicht von ungefähr 150 Gramm) wurde zweimal am Tag vier Tage lang subkutan (s. c.) Verbindung I-6-1 in 0,25 ml Vehikel (destilliertes Wasser) injiziert. Ein Kontrollversuch mit Vehikel wurde ebenso durchgeführt. Alle Tiere erhielten während der Behandlungszeit weiterhin Dexason im Trinkwasser und proteinarme Nahrung. Nach dem Behandlungsende wurden alle Tiere getötet, die Lungen entfernt und bearbeitet, und das Ausmaß der Erkrankung durch mikroskopische Analyse von gefärbten Schnittpräparaten bestimmt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, daß Verbindung I-6-1 P.-carinii- Zysten in 5 Ratten um wenigstens 90 Prozent verringerten, wenn sie mit 0,075 mg/kg dosiert wurde, wobei alle Ratten überlebten.
- Die hervorragenden Eigenschaften kommen am wirkungsvollsten zum Einsatz, wenn die Verbindung in neue pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren formuliert wird.
- Die neuen Zusammensetzungen enthalten wenigstens eine therapeutische antifungale oder antipneumocystische Menge der Wirkverbindung. Im allgemeinen enthält die Zusammensetzung wenigstens 1 Gew.-% von Verbindung I. Konzentratzusammensetzungen, die für Verdünnungen vor der Verwendung geeignet sind, können 90 Gew.-% oder mehr enthalten. Die Zusammensetzungen sind u. a. Zusammensetzungen, die zur oralen, topischen, parenteralen (einschließlich intraperitonealen, subkutanen, intramuskulären und intravenösen), nasalen und Zäpfchenverabreichung oder zur Insufflation geeignet sind. Die Zusammensetzungen können durch inniges Vermischen von Verbindung I mit den für das erwünschte Medium geeigneten Komponenten vorverpackt werden.
- Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung formuliert sind, können eine flüssige Zusammensetzung oder eine feste Zusammensetzung sein. Bei flüssigen Präparaten kann das therapeutische Mittel mit flüssigen Trägern, wie z. B. Wasser, Glycolen, Ölen, Alkoholen und dergleichen, und bei festen Präparaten, wie z. B. Kapseln und Tabletten, mit festen Trägern, wie z. B. Stärken, Zuckern, Kaolin, Ethylcellulose, Calcium- und Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin, Talk, Lactose, im allgemeinen mit Gleitmitteln, wie z. B. Calciumstearat, zusammen mit Bindemitteln, Sprengmitteln und dergleichen formuliert werden. Wegen ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosisform dar. Es ist insbesondere von Vorteil, zur einfachen Verabreichung und gleichmäßigen Dosierung die Zusammensetzungen in Einheitsdosisform (wie nachfolgend definiert) zu formulieren. Zusammensetzungen in Einheitsdosisform bilden einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
- Die Zusammensetzungen können zur Injektion formuliert werden und können Formen wie z. B. Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln einnehmen, wie z. B. 0,85 Prozent Natriumchlorid oder 5 Prozent Dextrose in Wasser, und können Formuliermittel, wie z. B. Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Pufferungsmittel sowie Additive, wie z. B. Kochsalzlösung oder Glukose, können hinzugegeben werden, um die Lösungen isotonisch zu machen. Die Verbindung kann auch in Alkohol-Propylenglycol oder Polyethylenglycol zur intravenösen Tropfverabreichung gelöst werden. Diese Zusammensetzungen können auch in Einzeldosisform in Ampullen oder in Multidosisbehältern dargereicht werden, vorzugsweise mit beigefügtem Konservierungsmittel. Alternativ können die Wirkstoffe in Pulverform zur Herstellung mit einem geeigneten Vehikel vor der Verabreichung vorliegen.
- Die Bezeichnung "Einheitsdosisform", so wie sie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß sie in Verbindung mit dem pharmazeutischen Träger die erwünschte therapeutische Wirkung erzielt. Beispiele für solche Einheitsdosisformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, abgemessene Einheiten in Ampullen oder in Multidosisbehältern und dergleichen. Eine Einheitsdosisform der vorliegenden Erfindung wird im allgemeinen 100 bis 200 Milligramm von einer der Verbindungen enthalten.
- Wenn die Verbindung für antifungale Zwecke bestimmt ist, kann irgendeine Verabreichungsmethode angewendet werden. Zur Behandlung mykotischer Infektionen wird die orale oder intravenöse Verabreichung üblicherweise bevorzugt.
- Wenn die Verbindung zur Bekämpfung von Pneumocystis-Infektionen eingesetzt wird, ist es wünschenswert, die Lungen und Bronchien direkt zu behandeln. Aus diesem Grund sind Inhalationsmethoden bevorzugt. Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der vorliegenden Verbindung zweckmäßigerweise in der Form einer Aerosolspray-Gabe aus Druckpackungen oder Zerstäubern zugeführt. Das bevorzugte Zufuhrsystem zur Inhalation ist ein Aerosol zur Inhalation einer abgemessenen Dosis (MDI), das als eine Suspension oder Lösung von Verbindung I in geeigneten Treibmitteln, wie z. B. Fluorkohlenstoffen oder Kohlenwasserstoffen, formuliert werden kann.
- Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Tabletten, Kapseln, topische Zusammensetzungen, Insufflationspulver, Zäpfchen und dergleichen eingesetzt werden können, macht die Löslichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Wasser und wäßrigen Medien diese zur Verwendung in injizierbaren Formulierungen und auch in flüssigen Zu sammensetzungen, die für Aerosolsprays geeignet sind, verwendbar.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, sollen jedoch nicht als einschränkend aufgefaßt werden.
- Die Beispiele 1-3 veranschaulichen die Herstellung der Produkte durch das erste beschriebene Verfahren, nämlich die Durchführung über das Sulfon. Dieses Verfahren kann zur. Herstellung von jeder der Verbindungen angewendet werden, es muß aber angewendet werden, wenn R&sub1; OH ist, um eine brauchbare Produktausbeute zu erhalten.
- Beispiel 4 und die nachfolgenden veranschaulichen die Herstellung der Produkte durch direkte Substitution von Stickstoff durch Sauerstoff in der hemiaminalen Stellung "5-orn". Dieses Verfahren ist bevorzugt, wenn R&sub1; H ist und RII und RIII H sind.
- Beispiel 3 veranschaulicht die Verwendung einer Verbindung als Ausgangsmaterial, bei der 1% bereits vom Naturprodukt-Zustand, worin R&sub3; CH&sub2;CONH&sub2; ist, zu CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; reduziert worden ist. Ähnlich kann für Verbindungen, bei denen R&sub3; -CH&sub2;CN ist, die bereits teilweise modifizierte Verbindung eingesetzt werden.
- Die Beispiele 9 und 10 veranschaulichen die Umwandlung des hemiaminalen Sauerstoffs in Stickstoff und anschließend die Umwandlung von CH&sub2;CN oder CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;. BEISPIEL 1
- Eine Lösung von 500 mg (0,47 mmol) Pneumocandin B&sub0; (Seq.-Ident.-Nr. 19), 5,34 g (47 mmol) 2-Aminoethanthiol-Hydrochlorid und 109 mg (0,47 mmol) (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure in 40 ml wasserfreiem DMF wurde 6 Tage lang bei 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Wasser verdünnt und auf "LICHROPREP" RP 18 (40-63 um, 15,0 g), gepackt mit 10% Acetonitril/Wasser, flashchromatographiert. Die Säule wurde mit 10 bis 40% Acetonitril/Wasser eluiert, wobei zwei 120-ml-Fraktionen bei jedem 10- Prozent-Gradienten gesammelt wurden. Aus den zwei 40%-Acetonitril/Wasser- Fraktionen wurden 185 mg Material erhalten, das durch präparative HPLC "ZORBAX" C8 (21,2 · 250 mm) mit 40-45% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 128 mg 1-[4-Hydroxy-5-(epi)- aminoethylthio-N²-(10, 12-dimethyl-1-oxotetradecyl)ornithin]-5-(3- hydroxyglutamin)-6-(3-hydroxyprolin)echinocandin-B-trifluoracetat als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,89 (m, 2H), 4,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
- FAB-MS (Li), m/e 1131 (MH+Li)&spplus;.
- Zu einer gerührten Lösung der in Teil A erhaltenen Thioverbindung (444 mg, 0,358 mmol) in 15 ml 1 : 1 Acetonitril/Wasser wurde "OXONE" (324 mg, entsprechend 1,06 mmol Kaliumhydrogenpersulfat) zugegeben. Nach etwa 45 Minuten wurde die Lösung mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und rasch chromatographiert, wobei eine Umkehrphasen(C18)-Flashchromatographiesäule und 35-43% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) mit einem Gradienten in 2%-Stufen als Elutionsmittel verwendet wurden. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet, um 357 mg (86% Ausbeute) des epi- Sulfons zu erhalten.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 3,48 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,17 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,16 (d, 2H).
- Zu einer gerührten Lösung von 1,2 g (0,945 mmol) epi-Sulfon (hergestellt wie in Teil β beschrieben) in 20 ml wasserfreiem DMF wurde Ethylendiamin (568 mg, 9,45 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde zeigte die HPLC-Analyse (RP-C18, 40% CH&sub3;CN/H&sub2;O (0,1% TFA)) der Reaktionsmischung die vollständige Umwandlung in zwei polare Produkte in einem Verhältnis von 37 : 63 an. An die Umkehrphasen(C18)-Flashsäulenchromatographie mit 10-40% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) mit einem Gradienten in 5-Prozent-Stufen als Elutionsmittel schloß sich die Gefriertrocknung der passenden Fraktionen an, um 200 mg (21% Ausbeute) des normalen Produkts als das (Bis)trifluoracetatsalz zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 15,4 und 3,8 Hz, 1H), 4,10 (m, H), 5,04 (dd, J = 8,7 und 3,2 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 8,5 und 4,2 Hz, 1H), 5,18 (br. s, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
- FAB-MS (Li), m/z 1113,5 (MLi)&spplus;.
- Das (Bis)trifluoracetatsalz von oben wurde in H&sub2;O gelöst und die Lösung durch eine Bio-Rad AG2-Xe(Cl&supmin;)-Polyprep-Säule geleitet, wobei mit zusätzlichem Wasser gewaschen wurde. Das produkthaltige Eluat wurde gefriergetrocknet, um die obigen Verbindungen als das (Bis)hydrochloridsalz zu ergeben.
- Die Gefriertrocknung der Fraktionen, die das Hauptprodukt enthielten, ergab das epi-Produkt.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 3,02 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,14 (d, 2H).
- FAB-MS (Li), m/z 1113,9 (MLi)&spplus;. BEISPIEL 2
- Die Ausgangsverbindung, Verbindung A-6, RI = DMTD (Seq.-Ident.-Nr. 21), wurde so hergestellt, wie es für die Verbindung im Abschnitt mit dem Titel Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben ist.
- Die Verbindung A-6 wurde dann in die epi-Thioverbindung, Verbindung B-6 (Seq.-Ident.-Nr. 36), auf eine ähnliche Weise wie die in Teil A von Beispiel 1 beschriebene umgewandelt.
- Zu einer gerührten Lösung von 285 mg (0,241 mmol) Verbindung B-6 in 14 ml 1 : 1 Acetonitril/Wasser wurde "OXONE" (162 mg, entsprechend 0,530 mmol Kaliumhydrogenpersulfat) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 45 Minuten wurde die Lösung mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und chromatographiert. An die Umkehrphasen(C18)-Flashsäulenchromatographie mit 30-45% Acetonitril/Wasser (0,1% Trifluoressigsäure) mit einem Gradienten in 5%-Stufen als Elutionsmittel schloß sich die Gefriertrocknung der produkthaltigen Fraktionen an, um 212 mg des epi-Sulfons (Verbindung C-6, Seq.-Ident.-Nr. 36) zu ergeben. Ausbeute = 84%.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 3,08 (M, 2H), 3,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (m), 5,05 (M), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H). FAB-MS (Li), m/z 1039,9.
- Zu einer gerührten Lösung von Verbindung C-6 (hergestellt wie in Teil A beschrieben, 418 mg, 0,305 mmol) in 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde Ethylendiamin (183 mg, 3,05 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 1 Stunde zeigte die HPLC-Analyse (RP-C18, 35% CH&sub3;CN/H&sub2;O (0,1% CF&sub3;COOH)) der Reaktionsmischung die vollständige Umwandlung in zwei polare Produkte in einem Verhältnis von 36 : 64 an. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger Trifluoressigsäure (190 ml H&sub2;O, 0,4 ml CF&sub3;COOH) verdünnt und chromatographiert. An die Umkehrphasen(C18)-Flash-Säulenchromatographie mit 10-25% Acetonitril/Wasser (0,1% Trifluoressigsäure) mit einem Gradienten in 5%-Stufen als Elutionsmittel schloß sich die Gefriertrocknung der passenden Fraktionen an, um 111 mg des Produkts als das (Tris)trifluoracetatsalz zu ergeben: Ausbeute = 25%.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 1,17 (d, J = 6,2 Hz), 2,44 (dd, J = 7,0 und 13,2 Hz, 1H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 11,2 und 3,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 3,3 Hz,:LH), 6,75 Hz (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H). FAB-MS (Li), m/z 1099,9 (MLi)&spplus;, 1033,9.
- Das obige (Tris)trifluoracetatsalz wurde in H&sub2;O gelöst und die Lösung durch eine Bio-Rad-AG2-X8(CI&supmin;)-Polyprep-Säule geleitet, wobei mit zusätzlichem Wasser gewaschen wurde. Das produkthaltige Eluat wurde gefriergetrocknet, um 93 mg der obigen Verbindung als das (Tris)hydrochlorid zu ergeben. BEISPIEL 3
- Zu einer gerührten Lösung von 297 mg, 0,257 mmol epi-Sulfon (Beispiel 1, Teil B) in 10 Milliliter wasserfreiem Dimethylformamid wurde Lithiumazid (126 mg, 257 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 1 Stunde zeigte die HPLC-Analyse (RP-18, 40% CH&sub3;CN/H&sub2;O (0,1% CF&sub3;COOH)) der Reaktionsmischung die vollständige Umwandlung in ein einziges, wesentlich weniger polares Produkt an. An die Umkehrphasen(C18)-Flashsäulenchromatographie mit 30-65% Acetonitril/Wasser mit einem Gradienten in 5%-Stufen als Elutionsmittel schloß sich die Gefriertrocknung der produkthaltigen Fraktionen an, um rohes Azid zu ergeben. Die präparative HPLC (C18, 40-45% CH&sub3;CN/H&sub2;O (0,1% CF&sub3;COOH) mit einem Gradienten in 5%-Stufen) ergab eine Azidoverbindung, Verbindung D-4 (Seq.-Ident.-Nr. 49).
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,50 (dd, J = 15,6 und 9,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 15,6 und 3,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,2 und 3,1 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,56 (m, 3H), 4,98 (dd, J = 8,5 und 3,5 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 8,3 und 4,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 8,5 und 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H). FAB-MS (Li), m/z 1096,9 (MH+Li)&spplus;. IR (Nujol-Verreibung, cm&supmin;¹) 2110.
- Eine Mischung aus Azidoverbindung D-4, hergestellt in Teil A, (137 mg, 0,126 mmol) und 10% Pd/C (137 mg) in Eisessig (10 ml) wurde unter Ballon-Druck 14 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat gefriergetrocknet, um das rohe Amin zu erhalten. Die Reinigung durch präparative HPLC (C18, 35-41% CH&sub3;CN/H&sub2;O (0,1% CF&sub3;COOH) mit einem Gradienten in 3%-Stufen), gefolgt von der Gefriertrocknung der passenden Fraktionen, ergab die Azaverbindung, Verbindung I-1, RII, RIII = H (Seq.-Ident.-Nr. 1), als das Trifluoracetatsalz: Ausbeute = 48%.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,49 (dd, J = 15,6 und 9,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 15,6 und 3,4 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,1 und 3,1 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 11,7 und 5,5 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H). FAB-MS(Li), m/z 1071,0 (MLi)&spplus;.
- Das Trifluoracetat wurde in H&sub2;O aufgelöst und die Lösung durch eine Bio-Rad-AG2-X8(CI&supmin;)-Polyprep-Säule geleitet, wobei mit zusätzlichem Wasser gewaschen wurde. Das produkthaltige Eluat wurde gefriergetrocknet, um 66 mg Verbindung I-4, RII, RIII = H (Seq.-Ident.-Nr. 1), als das Hydrochlorid zu erhalten.
- Bei den folgenden Versuchen ist Lösungsmittel A = 95% Wasser/5% Acetonitril/0,1% Trifluoressigsäure und Lösungsmittel B = 95% Acetonitril/5% Wasser/0,1% Trifluoressigsäure. Wenn der Ausdruck "im Vakuum" oder "rotationsverdampft" verwendet wird, bedeutet dies die Entfernung von Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer. BEISPIEL 4
- Pneumocandin B&sub0; (Verbindung A-4; Seq.-Ident.-Nr. 19) (5,00 g, 4,69 mmol) wurde in 2M LiClO&sub4;-Diethylether bei Raumtemperatur gelöst. Trifluoressigsäure (2,50 ml) wurde zu der gerührten Lösung hinzugegeben, gefolgt von Triethylsilan (5,00 ml). Die heterogene Mischung wurde 6 Stunden lang kräftig gerührt, danach war wenig oder kein Ausgangs-Pneumocandin B&sub0; durch analytische HPLC (C18 "ZORBAX", 45% Lösungsmittel A/55% Lösungsmittel B/0,1% TFA, 1,5 ml/min) nachweisbar. Die Mischung wurde in 200 ml destilliertes Wasser gegossen, filtriert und luftgetrocknet. Der feuchte Feststoff wurde mit Diethylether gerührt, filtriert und luftgetrocknet, um 5,6 g rohes monoreduziertes Pneumocandin B, (Verbindung A-1; Seq.- Ident.-Nr. 16) zu ergeben.
- Das rohe isolierte Produkt von oben wurde als ein Feststoff zu einer zuvor hergestellten Lösung von HN&sub3; hergestellt durch Auflösen von NaN&sub3; (3,06 g, 47,0 mmol) in 100 ml Trifluoressigsäure unter Kühlen, zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 350 ml destilliertes Wasser gegossen und 15 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in Methanol gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Restwasser wurde durch azeotrope Entfernung mit 100%igem Ethanol entfernt. An den schließlich verbleibenden Feststoff wurde Hochvakuum angelegt, um flüchtige Bestandteile zu entfernen. Die Mischung wurde durch präparative HPLC (C18 "DELTAPAK", 60 ml/min. 48-ml-Fraktionen) unter Verwendung einer Stufengradientenelution von 70% A/30% B auf 50% A/50% B in zwei gleichen Chargen gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden vereint (ermittelt durch UV-Überwachung bei λ = 220 und 277 nm). Unreine Fraktionen wurden vereint und auf eine ähnliche Weise wie oben beschrieben erneut behandelt. Insgesamt 1,78 g (35% Ausbeute) an Azid D-1 (Seq.-Ident.-Nr. 46) wurden auf diese Weise erhalten.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 2,74 (dd, 1H), 1,13 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1081 (MH+Li)&spplus;.
- Die oben hergestellte gereinigte Azidverbindung D-1 (1,50 g) wurde in 40 ml Methanol gelöst. 33%ige wäßrige Essigsäure (15 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 0,20 g 10% Pd-C, dann wurde das Reaktionsgefäß mit N&sub2; gespült. Die Atmosphäre im Inneren des Kolbens wurde durch H&sub2; ersetzt und die Mischung 3 Stunden lang kräftig unter einer H&sub2;-Atmosphäre gerührt. Die Suspension wurde durch eine 0,2-um-Fritte filtriert und die klare Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in etwa 20 ml destilliertem Wasser aufgelöst, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 1,47 g (95%) der erwünschten Aminverbindung (Seq.-Ident.-Nr. 1) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,15 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1055 (MH+Li)&spplus;. BEISPIEL 5
- Das Amin der Formel (4) aus Beispiel 4 (200 mg, 0,180 mmol) und Pentafluorphenyl-N-benzyloxycarbonyl-3-aminopropanoat wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Diisopropylethylamin (0,035 ml, 0,198 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 ml Methanol verdünnt und durch präparative HPLC (C18 "DELTAPAK", Stufengradient: 70% A/30% B auf 48% A/52% B, 48-ml-Fraktionen) gereinigt. Die passenden Fraktionen, durch UV- Absorption (220, 277 nm) ermittelt, wurden vereint, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 100 mg (44%) des erwünschten Zwischenprodukts zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,32 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,64 (br. d, 1H), 1,18 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1259 (MLi)&spplus;.
- Die Benzyloxycarbonylverbindung aus Teil A (94 mg, 0,075 mmol) wurde in einer Mischung aus 3 ml Methanol, 1 ml Wasser und 0,2 ml Essigsäure gelöst. 10% Pd-C (48 mg) wurde zugegeben und das Gefäß mit Na-Gas gespült. Als nächstes wurde das Gefäß mit H&sub2; gespült und die Mischung 2 Stunden lang unter 1 atm H&sub2; kräftig gerührt. Das Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab einen Feststoff. Der Feststoff wurde in etwa 4 ml 50%igem wäßrigem Acetonitril gelöst, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 80 mg (91%) der erwünschten Verbindung von Formel (5) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1125 (MLi)&spplus;. BEISPIEL 6
- Das Amin der Formel (5) aus Beispiel 5 (45,6 mg, 0,135 mmol) wurde in 0,5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Iodmethan (0,021 ml, 0,338 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,0824 ml, 0,473 mmol). Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Massenspektrometrie analysiert. FAB-MS (Li), m/z 1068 (MLi)&spplus;. BEISPIEL 7
- Die wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellte Aminverbindung (500 mg, 0,451 mmol) wurde in 3 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Bromacetonitril, das zuvor durch Hindurchleiten durch einen kleinen Pfropfen Magnesiumsulfat-Natriumhydrogencarbonat (0,063 ml, 0,902 mmol) gereinigt wurde, wurde zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,157 ml, 0,902 mmol). Die klare Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann mit einem kleinen Volumen Wasser verdünnt. Die Lösung wurde durch präparative HPLC (C18 "DELTAPAK", Stufengradient: 70% A/30% B auf 47% A/53% B, 48 ml Fraktionen) gereinigt. Die passenden Fraktionen, ermittelt durch UV-Absorption bei 220 und 277 nm, wurden gesammelt, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 338 mg (62%) der erwünschten intermediären Cyanomethylverbindung als einen wasserunlöslichen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,76 (dd, 1H), 1,15 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1094 (MH+Li)&spplus;.
- Die oben hergestellte Nitril(Cyanomethyl)-Verbindung (300 mg, 0,249 mmol) wurde in 5,0 ml Methanol gelöst. Anschließend wurde Nickel(II)- chlorid-Hexahydrat (237 mg, 0,997 mmol) zugegeben. Natriumborhydrid (189 mg, 4,99 mmol) wurde zu der Lösung in drei Portionen zugegeben. Sofort bildete sich ein schwarzer Niederschlag, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die heterogene Mischung wurde mit etwa 20-40 ml Wasser verdünnt und mit etwa 10-15 ml 2 N HCl versetzt. Das Rühren wurde 45 Minuten lang fortgesetzt, bis sich der schwarze Niederschlag aufgelöst hatte und eine blaugrüne Lösung verblieb. Die Reinigung wurde durch präparative HPLC (C18 "DELTAPAK", Stufengradient: 70% A/30% B auf 55% A/45% B, 48-ml-Fraktionen) erreicht. Die passenden Fraktionen, ermittelt durch UV-Absorption bei 220 und 277 nm, wurden gesammelt, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 180 mg (55%) des erwünschten Produkts zu ergeben. Das Material wurde in 30 ml Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschersäule (CI&supmin;-Form) geleitet, wobei mit destilliertem Wasser gespült wurde. Die Lösung wurde tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 149 mg (94% Ausbeute) der erwünschten Aminoethylverbindung der Formel (7), Seq.-Ident.-Nr. 1, als einen weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,11 (dd, 1H), 5,07 (dd, 1H), 1,14 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1098 (MH+Li)&spplus;. BEISPIEL 8
- Pneumocandin-B&sub0;-Nitril (Seq.-Ident.-Nr. 20) (2,00 g, 1,91 mmol) wurde in 24 ml 2M LiClO&sub4;-Diethylether gelöst. Triethylsilan (2,00 ml), gefolgt von Trifluoressigsäure (1,00 ml) wurde zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Die Mischung wurde in 300 ml Wasser gegossen, 15 Minuten lang gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde in einer minimalen Menge Methanol gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das restliche Wasser wurde mit 100%igem Ethanol azeotrop destilliert und der Rückstand über Nacht Hochvakuum ausgesetzt, um flüchtige Bestandteile zu entfernen und ein Produkt (Seq.- Ident.-Nr. 17) zu erhalten, das am Benzylkohlenstoff monoreduziert war.
- Der rohe Feststoff von oben und Natriumazid (1,26 g, 19,4 mmol) wurden in einen Rundkolben gegeben, der mit einem Rührstab und einem Kühlbad ausgestattet war. Trifluoressigsäure (50 ml) wurde langsam zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Sie wurde in 300 ml Wasser gegossen und filtriert. Der Feststoff wurde in Methanol gelöst, rotationsverdampft und unter Hochvakuum gesetzt, um flüchtige Bestandteile zu entfernen. Das Rohmaterial wurde durch präparative HPLC (C18 "DELTAPAK", Stufengradient: 55% A/45% B auf 45% A/55% B, 56-ml-Fraktionen) gereinigt. Die passenden Fraktionen, ermittelt durch UV-Absorption bei 220 und 277 nm, wurden gesammelt, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 0,59 g (29%) des erwünschten intermediären Azids (Seq.-Ident.-Nr. 47) zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,17 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1036 (M-N&sub2;+Li)&spplus;.
- Das gereinigte Azid aus Teil A (0,15 g, 0,142 mmol) wurde in einer Mischung aus 4 ml Methanol, 1 ml Wasser und 0,5 ml Essigsäure gelöst. 10% Pd-C (50 mg) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit N&sub2;, dann mit H&sub2; gespült. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter 1 Atmosphäre H&sub2; bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Die nachfolgende Filtration durch eine 0,2-um-Fritte und die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergaben 0,124 g (80%) der erwünschten Verbindung der Formel (8), Verbindung I-2; RII, RIII = H, RI = DMTD (Seq.-Ident.-Nr. 2) als einen weißen Feststoff.
- ¹H-NMR 400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1037 (MH+Li)&spplus;. BEISPIEL 9
- Das gereinigte Azidnitril aus Beispiel 8, Teil A, (44 mg, 0,0416 mmol) wurde in 1,5 ml Methanol gelöst, gefolgt von CoCl&sub2;·6H&sub2;O (59 mg, 0,25 mmol). Als nächstes wurde NaBH&sub4; (8 · 12 mg, 2,50 mmol) portionsweise vorsichtig zugegeben. Die schwarze heterogene Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von etwa 1,5 ml 2 N HCl gequencht und genügend Essigsäure zugegeben, um den Niederschlag zu lösen. Die blasse Lösung wurde mit 3 ml Wasser verdünnt und durch präparative HPLC (C18 "ZORBAX", Stufengradient 70% A/30% B auf 60% A/40% B, 15 ml/min. 15-ml-Fraktionen) gereinigt. Die passenden Fraktionen, ermittelt durch UV-Absorption bei 210 und 277 nm, wurden gesammelt, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 38 mg (72%) der erwünschten Verbindung der Formel (9) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 6,99 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,17 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1041 (MH+Li)&spplus;. BEISPIEL 10
- Die Nitrilaminverbindung von Beispiel 8, Teil B, (500 mg, 0,459 mmol) wurde in 3 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Bromacetonitril, das zuvor durch Hindurchleiten durch einen kleinen Pfropfen Magnesiumsulfat-Natriumhydrogencarbonat (0,064 ml, 0,917 mmol) gereinigt worden war, wurde zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,155 ml, 0,917 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gerührt. Sie wurde mit Wasser verdünnt und durch präparative HPLC (C18 "DELTAPAK", 60 ml/min. Stufengradient: 70% A/30% B auf 50% A/50% B, 48-ml-Fraktionen) gereinigt. Die passenden Fraktionen, ermittelt durch UV-Absorption bei 220 und 277 nm, wurden gesammelt, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 198 mg, (36%) der erwünschten Verbindung I-2 zu ergeben, RII = H, RIII = CH&sub2;CN.
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,08 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1076 (MH+Li)&spplus;.
- Das Bisnitril aus Teil A (184 mg, 0,155 mmol) wurde in 3 ml Methanol gelöst. NiCl&sub2;·6H&sub2;O (148 mg, 0,621 mmol) wurde in dem Methanol gelöst und NaBH&sub4; (117 mg, 3,1 mmol) in drei Portionen zugegeben. Nach 5 Minuten wurde CoCl&sub2;·6H&sub2;O (148 mg, 0,621 mmol) zugegeben und etwa 1 Minute lang gerührt. Weitere 117 mg NaBH&sub4; wurden zugegeben und das Rühren 15 Minuten lang fortgesetzt. Eine weitere 60-mg-Portion NaBH&sub4; wurde zugegeben, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit 2 N Hoi angesäuert und gerührt, bis sich der schwarze Niederschlag auflöste. Die Reinigung durch präparative HPLC (C18 "ZOR- BAX", 15 ml/min. Stufengradient: 70% A/30% B auf 55% A/45% B, 22,5-ml- Fraktionen, 220, 277 nm) ergab nach der Gefriertrocknung einen Feststoff. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschersäule (Cl&supmin;-Form) geleitet, tiefgefroren und gefriergetrocknet, um 81,1 mg (44%) der erwünschten Verbindung der Formel (10) als einen weißen Feststoff zu ergeben (Verbindung I-3 (Seq.-Ident.-Nr. 3)).
- ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD): δ 7,00 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3-3,3 (m, 6H), 1,18 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1084 (MH+Li)&spplus;.
- Durch Verfahren, die ähnlich wie die in Beispiel 4 beschriebenen durchgeführt werden, werden die passenden Cyclopeptid-Naturprodukte oder modifizierte Naturprodukte, die wie nachfolgend beschrieben erhalten werden, bei der Herstellung von Ausgangsmaterialien in getrennten Arbeitsschritten in LiClO&sub4;-Diethylether gelöst und dann Trifluoressigsäure und Triethylsilan zugegeben, wobei 5 bis 10 Stunden lang gerührt wird. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen, filtriert und der Feststoff mit Diethylether gerührt, dann filtriert und luftgetrocknet, um Cyclopeptid zu erhalten, bei dem R&sub1; zu H reduziert worden ist.
- Die monoreduzierte Verbindung wird zu einer zuvor gebildeten Lösung von HN&sub3; (aus NaN&sub3; und Trifluoressigsäure) unter Kühlen zugegeben, bei Raumtemperatur 30 Minuten bis eine Stunde lang gerührt und anschließend in Wasser gegossen, um das Azidprodukt zu ergeben, das in der zuvor beschriebenen Weise gewonnen wird.
- Das Azid wird wie zuvor beschrieben hydriert, wobei Pd/C als Katalysator verwendet wird, und das Produkt nach Abtrennung des Katalysators aus dem Filtrat gewonnen.
- Die auf diese Weise erhaltenen Produkte sind wie folgt:
- * = nicht gemäß der Erfindung
- Durch Verfahren, die ähnlich wie die in Beispiel 7 beschriebenen durchgeführt werden, werden die Verbindungen der Beispiele 11, 13 und 14 in Dimethylformamid gelöst, und dazu wird gereinigtes Bromacetonitril gegeben, gefolgt Von Diisopropylethylamin, und die Mischung wird zwölf bis achtzehn Stunden lang gerührt, um eine Nitrilverbindung (eine N- Cyanomethylverbindung) zu erzeugen. Letztere wird durch präparative HPLC gereinigt.
- Das Nitril wird in Methanol gelöst und chemisch reduziert, wobei Nickel(II)chlorid und Natriumborhydrid eingesetzt werden, um eine aminoethylsubstituierte Verbindung wie folgt zu erhalten:
- * = nicht gemäß der Erfindung
- Durch Verfahren, die ähnlich wie die in Beispiel 1, 2 und 3 beschriebenen durchgeführt werden, können Verbindungen mit den nachstehenden Substituenten hergestellt werden:
- * = nicht gemäß der Erfindung
- Durch Verfahren, die ähnlich wie die in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt werden, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- * = nicht gemäß der Erfindung BEISPIEL 26
- Die obige Verbindung wird auf eine ähnlich Weise wie die in Beispiel 2, Teil B, beschriebene hergestellt, wobei Ethylendiamin durch Dimethylamin ersetzt wird, um eine Verbindung mit einem MG = 1334,43 zu erhalten. BEISPIEL 27
- Die obige Verbindung wird auf eine ähnliche Weise wie die in Beispiel 26 hergestellt, wobei Dimethylamin durch Piperidin ersetzt wird, um eine Verbindung mit einem MG = 1374 zu erhalten.
- 1000 gepreßte Tabletten, die jeweils 500 mg der Verbindung der Formel (2) enthalten [Verbindung I-6 (RII = H, RIII = 2-Aminoethyl), Seq.- Ident.-Nr. 6], werden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
- Verbindung von Beispiel 2 500
- Stärke 750
- Zweibasisches wäßriges Calciumphosphat 5000
- Calciumstearat 2,5
- Die fein pulverisierten Bestandteile werden gut vermischt und mit 10 Prozent Stärkepaste granuliert. Die Granulation wird getrocknet und zu Tabletten gepreßt.
- 1000 Hartgelatinekapseln, die jeweils 500 mg der gleichen Verbindung enthalten, werden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
- Verbindung von Beispiel 2 500
- Stärke 250
- Lactose 750
- Talk 250
- Calciumstearat 10
- Eine gleichförmige Mischung der Bestandteile wird durch Vermischen hergestellt und verwendet, um zweiteilige Hartgelatinekapseln zu füllen.
- Eine Aerosolzusammensetzung mit der folgenden Formulierung kann hergestellt werden:
- Verbindung von Beispiel 2 24 mg
- Lecithin-NF-Flüssigkonzentr. 1,2 mg
- Trichlorfluormethan, NF 4,026 g
- Dichlordifluormethan, NF 12,15 g
- 250 Milliliter einer injizierbaren Lösung mit der folgenden Formulierung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden:
- Dextrose 12,5 g
- Wasser 250 ml
- Verbindung von Beispiel 4 400 mg
- Die Bestandteile werden vermischt und anschließend zum Gebrauch sterilisiert.
- A-4, wenn RI DMTD ist, kann durch Kultivieren von Zalerion arboricola, ATCC 20868, in Nährmedium mit Mannit als die primäre Kohlenstoffquelle wie in dem US-Patent Nr. 5 021 341, 4. Juni 1991, beschrieben erzeugt werden.
- A-7, wenn RI DMTD ist, kann durch Kultivieren von Zalerion arborico la, ATCC 20868, in Nährmedium wie in dem US-Patent Nr. 4 931 352, 5. Juni 1990, beschrieben erzeugt werden.
- A-10, wenn RI Linoleyl ist, kann durch Kultivieren von Aspergillus nidulans, NRRL 11440, in Nährmedium wie in dem US-Patent Nr. 4 288 549, 8. September 1981, beschrieben erzeugt werden.
- A-11, wenn RI 11-Methyltridecyl ist, kann durch Kultivieren von Asperaillus sydowi in Nährmedium wie in J. Antibiotics XL (Nr. 3), Seite 28 (1987), beschrieben erzeugt werden.
- A&submin;&sub1;2 kann durch Kultivieren von Zalerion arboricola, ATTC 20958, in Nährmedium wie in der Europäischen Patentschrift Nr. 0 494 515, veröffentlicht am 15. Juli 1992, beschrieben erzeugt werden.
- Verbindungen, worin R&sub1; H ist, können wie in Beispiel 4, Teil A, beschrieben erzeugt werden.
- Verbindungen, worin R&sub3; CH&sub2;CN ist, wie z. B. A-2, A-5 und A-8, können durch die Reaktion einer Verbindung mit einer Carboxamidgruppe in der entsprechenden Stellung mit einem Überschuß an Cyanurchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel erzeugt werden. Molekularsiebe können bei dieser Reaktion eingesetzt werden. Nach Beendigung der Reaktion können die Siebe, falls sie verwendet wurden, entfernt und das Filtrat eingeengt werden, um die Nitrilverbindung zu erhalten, wie es genauer in der Europäischen Patentschrift Nr. 0 535 968, veröffentlicht am 7. April 1993, beschrieben ist.
- Verbindungen, worin R&sub3; CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist, wie z. B. A-3, A-6 und A-9, können entweder durch eine chemische oder katalytische Reduktion des Nitrils erzeugt werden. Zweckmäßigerweise geschieht dies durch Verwendung eines großen molaren Überschusses an Natriumborhydrid mit Cobalt(II)- chlorid, wie es genauer in der Europäischen Patentschrift Nr. 0 535 967, veröffentlicht am 7. April 1993, beschrieben ist.
- Ausgangsmaterialien, worin RI eine Gruppe ist, die sich von der des Naturprodukts unterscheidet, können erhalten werden durch Deacylierung der lipophilen Gruppe des Naturprodukts, indem das Naturprodukt einem deacylierenden Enzym in einem Nährmedium ausgesetzt wird, bis im wesentlichen Deacylierung erfolgt, wobei das Enzym zuerst durch Kultivieren eines Mikroorganismus aus der Familie Pseudomondaceae oder Actinoulanaceae erhalten worden ist, so wie es in Experentia 34, 1670 (1978) oder in der US 4 293 482 beschrieben ist, und anschließender Gewinnung des deacylierten Cyclopeptids und Acylierung des deacylierten Cyclopeptids durch Vermischen mit einem geeigneten wirksamen Ester RICOX, um Verbindung A mit der erwünschten Acylgruppe zu erhalten.
- (1) ALLGEMEINE INFORMATION:
- (i) ANMELDER:
- (A) NAME: Merck & Co., Inc.
- (B) STRASSE: P. O. Box 2000
- (C) STADT: RAHWAY
- (D) STAAT: New Jersey
- (E) LAND: USA
- (F) POSTLEITZAHL (PLZ): 07065
- (ii) TITEL DER ERFINDUNG: Azacyclohexapeptidverbindungen
- (iii) ANZAHL AN SEQUENZEN: 60
- (iv) COMPUTERLESBARE FORM:
- (A) ART DES MEDIUMS: Diskette
- (B) COMPUTER: IBM-PC-Kompatibel
- (C) BETRIEBSSYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
- (D) SOFTWARE: Microsoft Word 5
- (v) VORANMELDUNGSDATEN:
- (A) ANMELDUNGSNUMMER: 08/032847
- (B) EINREICHUNGSDATUM: 16.03.93
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 1
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 1
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 2
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCFiREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 2
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 3
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 3
- (2) INFORMATION FÜR SEC.-IDENT.-NR.: 4
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 4
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 5
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 5
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 6
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 6
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 7
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
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- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
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- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
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- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 50
- (i) SEQUENZMERKMALE:
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- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCEIREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 50
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- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
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- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 51
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 52
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 52
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 53
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 53
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 54
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 54
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 55
- (i) SEQUENZMERKMALE
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 55
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 56
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 56
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 57
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 57
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 58
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 58
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 59
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 59
- (2) INFORMATION FÜR SEQ.-IDENT.-NR.: 60
- (i) SEQUENZMERKMALE:
- (A) LÄNGE: 6
- (B) TYP: AMINOSÄURE
- (C) STRANGIGKEIT: NA
- (D) TOPOLOGIE: RINGFÖRMIG
- (ii) MOLEKÜLART:
- (A) BESCHREIBUNG: PEPTID
- (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ.-IDENT.-NR.: 60
Claims (10)
1. Eine Verbindung mit der Formel
worin:
R&sub1; H oder OH ist,
R&sub2; H, CH&sub3; oder OH ist,
R&sub3; CH&sub2;CN oder CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist,
RI C&sub9;-C&sub2;&sub1;-Alkyl, C&sub9;-C&sub2;&sub1;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyphenyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxynaphthyl
ist,
RII H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;OH, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NRIVRV, CO(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;NH&sub2; ist,
RIII H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;OH, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NRIVRV ist oder
RII und RIII zusammengenommen -(CH&sub2;)&sub4;-, - (CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;- oder
-(CH&sub2;)&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;- sind,
RIV H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
RV H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
und Säureadditionssalze davon.
2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung oder ein
Säureadditionssalz davon,
worin
R&sub1; H oder OH ist,
R&sub2; H, CH&sub3; oder OH ist,
R&sub3; CH&sub2;CN oder CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist,
RI C&sub9;-C&sub2;&sub1;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyphenyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxynaphthyl ist,
RII H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NH&sub2; oder CO(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;NH&sub2; ist,
RIII H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NH&sub2; ist oder
RII und RIII zusammengenommen -(CH&sub2;)&sub5;- sind.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; OH ist, R&sub2; H ist, R&sub3;
CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist, RI 9,11-Dimethyltridecyl ist, RII H ist und RIII -CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;
ist.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; H ist, R&sub2; H ist, R&sub3;
CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist, RI 9,11-Dimethyltridecyl ist, RII und RIII H sind.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; H ist, R&sub2; H ist, R&sub3;
CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist, RI 9,11-Dimethyltridecyl ist, RII H ist und RIII CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; ist.
6. Eine Verbindung mit der Formel:
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in
irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verbindung mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt enthält.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in Anspruch 3
beanspruchte Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
vermischt enthält.
9. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6
beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung
mykotischer Infektionen.
10. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6
beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung
von Pneumocystis-Pneumonie bei immungefährdeten Patienten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/032,847 US5378804A (en) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | Aza cyclohexapeptide compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE69421639D1 DE69421639D1 (de) | 1999-12-23 |
| DE69421639T2 true DE69421639T2 (de) | 2000-06-08 |
Family
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- 2005-09-13 NO NO2005020C patent/NO2005020I2/no unknown
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| R432 | Decision on term correction now final |
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| R071 | Expiry of right |
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