MX2013012161A - Compuesto intermedio de la sintesis de caspofungina y metodo de preparacion de la misma. - Google Patents

Compuesto intermedio de la sintesis de caspofungina y metodo de preparacion de la misma.

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Gaoqiang Hu
Piaoyang Sun
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Unitris Biopharma Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto intermedio, como es representado en la fórmula (I), para la síntesis de caspofungina y el método de preparación de la misma. El compuesto intermedio permite la preparación eficiente de la caspofungina. (ver Fórmula).

Description

COMPUESTO INTERMEDIO DE LA SÍNTESIS DE CASPOFUNGINA Y MÉTODO DE PREPARACIÓN DE LA MISMA Campo de la Invención La invención se refiere a un compuesto intermedio para la síntesis de caspofungina y método de preparación de la misma.
Antecedentes de la Invención La caspofungina es un nuevo miembro de fármacos antifúngicos de equinocandina, que se ha desarrollado a principios del siglo 21 y se vendió primero en los Estados Unidos en Febrero de 2001. Tiene un mecanismo de acción novedoso, que extermina el hongo al inhibir la enzima ß-D-glucano-sintasa, alterando de esta manera la integridad de la pared celular fúngica. La caspofungina tiene las ventajas de amplias actividades antifúngicas, sin resistencia cruzada y baja toxicidad, la cual se puede usar para tratar infecciones fúngicas sistémicas, incluyendo diversas candidiasis y aspergilosis invasivas. Tiene mejores efectos que la anfotericina B, especialmente hacia la candidiasis refractaria común.
La caspofungina se ha semi-sintetizado del compuesto intermedio biológicamente fermentado pneumocandina B0 (PBO) . Varios métodos sintéticos hacia la caspofungina se han descrito extensivamente en las patentes tales como US5552521, US5936062, US20100168415, WO2002083713, WO2007057141, CN101648994, CN101792486, etc. Todos estos métodos implican el compuesto intermedio clave de la fórmula I' con el compuesto aromático sustituido con tiol (HS-Ar) , por ejemplo tiofenol, como grupo saliente.
(?') Debido a la regioselectividad en un reemplazo del compuesto aromático sustituido con tiol, se requirieron múltiples purificaciones por cromatografía para permitir los compuestos intermedios puros y el producto final en la preparación de caspofungina, lo cual condujo a bajo rendimiento, alto costo, operación compleja y similares. De esta manera, existe una necesidad por desarrollar un nuevo método de preparación para la caspofungina .
Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a un compuesto intermedio para la síntesis de caspofungina y método de preparación de la misma. El proceso de síntesis de la caspofungina se puede simplificar incrementando de esta manera su eficiencia sintética por el compuesto intermedio.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto intermedio de la fórmula (I) para la síntesis de caspofungina, (I) en donde, R1 es C(=0)NH2, CN, o CH2NR3R4; R2 es CN, C02R5, C(=0)NR5R7 o Ce-?? arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amino, tal como Boc o Cbz; R5 puede ser hidrógeno, Ci-io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo o C3-10 alquinilo lineal o ramificado, C3-8 cicloalquilo, o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, amino, metoxi, C1-10 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o Cg-io arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno forman heterociclo de cinco a ocho miembros, de manera preferente un anillo de cinco y seis miembros; R6 y R7 no pueden ser amino o metoxi al mismo tiempo .
De manera preferente, R1 es C(=0)NH2, CN o CH2NH2; R2 es CN, C02H, C02Me, C02Et, C02Bu, C02tBu, C02Ph, C(=0)NH2, C(=0)NMe2, C(=0)NHEt, C(=0)NHBu, C (=0) NHCH2CH2NH2, C(=0)NHcPr, C(=0)NHiPr, C (=0)NHcPent, C(=0)NHBu, C(=0)NHPh o fenilo, de manera más preferente R2 es C02H, C02Me, o C (=0) NHCH2CH2NH2.
En una modalidad preferida de la presente invención, en la fórmula (I), R1 es CH2NH2; R2 es C02Me.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de preparación del compuesto intermedio de la fórmula I, que implica la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (II) con el compuesto de tiol de la fórmula (III) en el presente de ácido borónico orgánico y ácido sulfónico orgánico para permitir el compuesto intermedio I de la fórmula (I); en donde, R1 es C(=0)NH2, CN, o CH2NR3R4; R2 es CN, C02R5, C(=0)NR5R7 o Ce-?? arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amino, tal como Boc o Cbz; R5 puede ser hidrógeno, Ci-io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, amino, metoxi, Ci-10 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-i0 alquinilo, C3-.8 cicloalquilo, o C6-io arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno forman heterociclo de cinco a ocho miembros, de manera preferente un anillo de cinco y seis miembros; R6 y R7 no pueden ser amino o metoxi al mismo tiempo .
La presente invención también da un método de preparación de la caspofungina que incluye los siguientes pasos : 1) La reacción del compuesto intermedio de la fórmula (II) con el compuesto de tiol de la fórmula (III) en el presente de ácido borónico orgánico y el ácido sulfónico orgánico da el compuesto intermedio I de la fórmula (I); (II) (Ni) en donde, R1 es C(=0)NH2, CN, o CH2NR3R4; R2 es CN, C02R5, C(=0)NRsR7 o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amino, tal como Boc o Cbz; R5 puede ser hidrógeno, Ci_i0 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, amino, metoxi, Ci_ 10 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o sustituido o no sustituido C6-io arilo o heteroarilo; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno forman heterociclo de cinco a ocho miembros, de manera preferente un anillo de cinco y seis miembros; R6 y R7 no pueden ser amino o metoxi al mismo tiempo; 2) La reacción del compuesto intermedio de la fórmula (I) con etilendiamina da finalmente caspofungina, en la cual R1 se debe reducir a C¾NH2 o someter al amino- desprotección antes o después de la reacción con etilendiamina cuando R1 no es CH2NH2, caspofungina en donde, R1 es C(=0)NH2, CN, o CH2NR3R4; R2 es CN, C02R5, C(=0)NR6R7 o C6-io arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amino que es preferible Boc o Cbz; R5 puede ser hidrógeno, Ci_i0 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-io arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, amino, metoxi, Ci-io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-io arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno forman heterociclo de cinco a ocho miembros, de manera preferente un anillo de cinco y seis miembros; R6 y R7 no pueden ser amino o metoxi al mismo tiempo.
En una modalidad preferida de la presente invención, el método comprende los siguientes pasos: 1) Reacción del compuesto intermedio IIA de la fórmula (IIA) con el compuesto de tiol III de la fórmula (III) en el presente de ácido borónico orgánico y el ácido sulfónico orgánico da el compuesto intermedio IA de la fórmula ( IA) , 2) Reacción del compuesto intermedio IA de la fórmula (IA) con etilendiamina da caspofungina .
En otra modalidad preferida de la presente invención, el método comprende los siguientes pasos: 1) Reacción del compuesto intermedio IIB de la fórmula (IIB) con el compuesto de tiol III de la fórmula (III) en el presente de ácido borónico orgánico y el ácido sulfónico orgánico da el compuesto intermedio IB de la fórmula (IB) , 2) Reacción del compuesto intermedio IB de la fórmula (IB) con etilendiamina da el compuesto intermedio IVB de la fórmula (IVB), 3) Compuesto intermedio de la fórmula (IVB) se reduce a caspofungina .
En todavía otra modalidad preferida de la presente invención, el método comprende los siguientes pasos: 1) Reacción del compuesto intermedio IIC de la fórmula (IIC) con el compuesto de tiol III de la fórmula (III) en el presente de ácido borónico orgánico y el ácido sulfónico orgánico da el compuesto intermedio IC de la fórmula (IC) ; 2) Reacción del compuesto intermedio IC de la fórmula (IC) con etilendiamina da el compuesto intermedio IVC de la fórmula (IVC); 3) Compuesto intermedio de la fórmula (IVC) se reduce a caspofungina . caspofúngina Los grupos protectores amino en la presente invención son grupos protectores conocidos adecuados para proteger los grupos amino, refiriéndose a la protección para el grupo amino en la literatura ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5Th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts) , de manera preferente Boc o Cbz.
Los grupos aromáticos C6-10 implicados en la presente invención pueden ser un anillo individual, fusionado o poli, tal como fenilo o naftilo. El grupo aromático Ce-?? puede estar no sustituido o sustituido, con los grupos sustituidos de manera preferente uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)OR8, OC(0)R8, -0 {CH2)mC (0) OR8, -OC(0)NR6R7, carbonilo, -S(0)nR8, -OS02R8, -S02NR6R7, o -NHC(0)R8; m puede ser 0, 1 o 2; n puede ser 0, 1 o 2; R6 y R7 se definen como la fórmula (I); R8 puede ser Ci_io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo heteroarilo implicado en la presente invención se refiere a sistemas heteroaromáticos de cinco a diez miembros que contienen uno a cuatro heteroátomos, en donde los heteroátomos pueden ser oxigeno, nitrógeno o azufre. El heteroarilo prefiere heteroarilo de cinco o seis miembros. Por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilo pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, etc. El grupo heteroaromático puede estar no sustituido o sustituido, con los grupos sustituidos de manera preferente el uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)0R8, -OC(0)R8, -0 (CH2) mC (0) OR8, -OC(0)NR6R7, carbonilo, -S(0)nR8, -OS02R8, -S02NR6R7, o -NHC(0)R8; m puede ser 0, 1 o 2; n puede ser 0, 1 o 2; R6 y R7 se definen como la fórmula (I); R8 puede ser C1-10 alquilo lineal o ramificado, C3-i0 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-g cicloalquilo, o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo Ci_10 alquilo en la presente invención se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo o pentilo, etc. Un grupo alquilo inferior que contiene uno a cuatro átomos de carbono es más preferido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo o ter-butilo. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido, con los grupos sustituidos de manera preferente uno o más grupo seleccionados independientemente de alquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclico, arilo, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)0R8, -0C(0)R8, -0 (CH2) mC (0) OR8, -OC(0)NR6R7, carbonilo, -S(0)nR8, -OS02R8, -S02NR6R7, o -NHC(0)R8; m puede ser 0, 1 o 2; n puede ser 0, 1 o 2; R6 y R7 se definen como la fórmula (I); R8 puede ser Ci_i0 alquilo lineal o ramificado, C3-io alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3_8 cicloalquilo, o Ce-?? arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo C3-8 cicloalquilo en la presente invención se refiere a un grupo monociclico de carbono de tres a ocho miembros que puede contener uno o más enlaces dobles, pero no un sistema de p-electrón completamente conjugado, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, etc. El grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido, con los grupos sustituidos de manera preferente uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclico, arilo, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -O (CH2) raC (O) OR8, -OC(0)NR5R7, carbonilo, -S(0)nR8, -OS02R8, -S02NR6R7, o -NHC(0)R8; m puede ser 0, 1 o 2; n puede ser 0, 1 o 2; R5 y R7 se definen como la fórmula (I); R8 puede ser Ci-io alquilo lineal o ramificado, C3_io alquenilo lineal o ramificado o C3-io alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-io arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo C3-i0 alquenilo en la presente invención puede ser no sustituido o sustituido, con los grupos sustituidos de manera preferente uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclico, arilo, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)OR8, OC(0)R8, -O (CH2)n,C (O) OR8, -OC(0)NR6R7, carbonilo, -S(0)nRB, -OS02R8, -S02NR6R7, o -NHC(0)R8; m puede ser 0, 1 o 2; n puede ser O, 1 o 2; R6 y R7 se definen como la fórmula (I); R8 puede ser Ci_io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6. 10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo C3-10 alquinilo en la presente invención puede ser no sustituido o sustituido, con los grupos sustituidos de manera preferente uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)OR8, OC(0)R8, -O (CH2)„,C (O) OR8, -OC(0)NR6R7, carbonilo, -S(0)nR8, -OS02R8, -S02NR6R7, o -NHC(0)R8; m puede ser 0, 1 o 2; n puede ser 0, 1 o 2. R6 y R7 se definen como la fórmula (I); R8 puede ser Ci_io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-s cicloalquilo, o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El ácido borónico orgánico en la presente invención es R9B(OH)2, en donde R9 puede ser C1-10 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-s cicloalquilo, o Ce-io arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, p-metilfenilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo, etc.
El ácido sulfónico orgánico en la presente invención es R10SO3H, en donde R10 puede ser Ci-io alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo sustituido o no sustituido, o C6-10 arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, por ejemplo, metilo, trifluorometilo, fenilo, p-metilfenilo, etc.
La presente invención se mostrará claramente para la persona experta en la técnica en los siguientes ejemplos específicos. Estos ejemplos solo pretenden ilustrar la invención, mientras que no limiten el alcance de la presente invención de ninguna manera.
El número del Compuesto intermedio de la fórmula (I) implicado en los ejemplos se muestra en la siguiente tabla . (l) fcBu = ter-butilo ; 2Pr = isopropilo ; cPr = ciclopropilo cPen = ciclopentilo Ejemplo 1: Preparación del compuesto IA1 Una suspensión agitada del compuesto IIA (3.0 g) (que se preparó de acuerdo con un método similar de la patente US5378804), ácido fenil-borónico (0.72 g) y acetonitrilo (120 mL) en un matraz de vidrio de tres cuellos se agregó con tioglicolato de metilo (1.0 g) a -20°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos en esta temperatura y se agregó gota a gota en la misma ácido trifluorometanosulfónico (1.2 g) . La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -20°C durante 5-6 horas seguido por la adición de solución acuosa de acetato de sodio. Después de la agitación durante otras 1-2 horas, la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo acuoso, se secó en vacio para dar un producto sólido blanco IA1 (2.8 g) .
RMN-XH (CD30D, 400 Hz) d 7.09 (d, 2H) , 6.74 (d, 2H) , 5.24 (d, 1H) , 5.04 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) 4.56-4.47 (m) , 4.39-4.35 (m, 2H) , 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 3.63 (s, 3H) , 3.04 (t, 2H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.15-1.99 (m, 7H) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) .
MS: 1139.61 (M + H+ ) .
Ejemplo 2: Preparación del compuestos IA2 Una suspensión agitada del compuesto IIA (3.0 g) , ácido fenil-borónico (0.72 g) y acetonitrilo (120 mL) en un matraz de vidrio de tres cuellos se agregó con N-(2-aminoetil)mercaptoacetamida (1.26 g) a -20°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos en esta temperatura y se agregó gota a gota a la misma ácido trifluorometanosulfónico (1.2 g) . La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -20°C durante 5-6 horas seguido por la adición de solución acuosa de acetato de sodio. Después de la agitación durante otras 1-2 horas, la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo acuoso, se secó en vacio para dar un producto sólido blanco IA2 (3.1 g) .
MS: 1167.39 (M + H+ ) .
Ejemplo 3: Preparación del compuesto IA3 Una suspensión agitada del compuesto IIA (3.0 g) , ácido fenil-borónico (0.72 g) y acetonitrilo (120 mL) en un matraz de vidrio de tres cuellos se agregó con N, N-dimetil- mercaptoacetamida (1.1 g) a -20°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos en esta temperatura y se agregó gota a gota a la misma ácido trifluorometanosulfónico (1.2 g) . La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -20°C durante 5-6 horas seguido por la adición de solución acuosa de acetato de sodio.. Después de la agitación durante otras 1-2 horas, la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo acuoso, se secó en vacío para dar un producto sólido blanco IA3 (3.1 g) .
MS: 1152.81 (M + H+) .
Ejemplo 4: Preparación del compuesto IA4 Una suspensión agitada del compuesto IIA (3.0 g) , ácido fenil-borónico (0.72 g) y acetonitrilo (120 mL) en un matraz de vidrio de tres cuellos se agregó con mercaptoacetonitrilo (1.5 g) a -20°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos en esta temperatura y se agregó gota a gota a la misma ácido trifluorometanosulfónico (1.2 g) . La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -20°C durante 5-6 horas seguido por la adición de solución acuosa de acetato de sodio. Después de la agitación durante otras 1-2 horas, la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo acuoso, se secó en vacío para dar un producto sólido blanco IA4 (3.0 g) .
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.15 (d, 2H) , 6.79 (d, 2H) , 5.34 (d, 1H), 5.04 (d, 1H) , 4.64 (m, 3H) , 4.53-4.42 (m, 4H) , 4.43-4.32 (m, 3?) , 4.31-4.25 (m, 5?) , 4.23-4.18 (m, 1?), 3.99-3.95 (m, 1H) , 3.90-3.8 (m, 3H) , 3.73-3.65 (m, 2H) , 3.58-3.65 (m, 2H) , 3.05-3.18 (m, 2H) , 2.40-2.50 (m, 1H) , 2.35-2.23 (m, 4H) , 2.21-1.98 (m, 6H) , 1.97-1.80 (m, 3H) , 1.78-1.60 (m, 2H) , 1.58-1.41 (m, 2H) , 1.40-1.26 (m, 14H) , 1.21(d, 3H) ,1.20-1.13 (m, 3H) , 0.95-0.85 (m, 10H) , 0.68-0.76(dd, 2H) .
MS: 1106.54 (M + H+) .
Ejemplo 5: Preparación del compuesto IBl Una suspensión del compuesto IIB (100 mg, preparado de acuerdo con el método similar de la patente US5378804), ácido fenil-borónico (35 mg) , N-etil-2-mercaptoacetamida (68 mg) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (57.3 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. La mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo/agua, se recolectó, y se secó en vacio para dar un producto IBl.
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.08 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.21 (d, 1?), 4.99 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m, 3H) , 4.39- 4.21 (m, 6H) , 3.99-3.95 (m, 1H) , 3.87-3.83 (m, 1H) , 3.80-3.75 (m, 2H) , 2.95-2.90 (q, 2H) , 2.80-2.64 (m, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 2.42 (m, 3H) , 2.26-2.12 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (m) , 0.81 (m) .
MS: 1148. 48 (M + H+) .
Ejemplo 6: Preparación del compuesto IB2 Una suspensión del compuesto IIB (100 mg) , ácido fenil-borónico (35 mg) , N, N-dimetil-2-mercaptoacetamida (68 mg) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (57.3 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo/agua, se recolectó, y se secó en vacio para dar un producto IB2.
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.08 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.27 (d, 1H), 4.99 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m, 3H) , 4.39-4.21 (m, 6H) , 3.99-3.95 (m, 1H) , 3.87-3.83(m, 1H) , 3.80-3.75 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.80-2.64 (m, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 2.42 (m, 3H) , 2.26-2.12 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (m) , 0.81 (m) .
MS: 1148. 48 (M + H+) .
Ejemplo 7: Preparación del compuesto IB3 Una suspensión del compuesto IIB (100 mg) , ácido fenil-borónico (35 mg) , metil-2-mercaptoacetato (61 mg) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (57.3 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo/agua, se recolectó, y se secó en vacio para dar un producto IB3.
R N-XH (CD3OD, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.69 (d, 2H) , 5.28 (d, 1H), 4.99 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m, 3H) , 4.39- 4.21 (m, 6H) , 3.99-3.95 (m, 1H) , 3.87-3.83 (m, 1H) , 3.80-3.75 (m, 2H) , 3.66 (m, 3H) , 3.56-3.52 (dd, 1H) , 3.49-3.39 (dd,lH), 2.80-2.64 (m, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 2.42 (m, 3H) , 2.26-2.12 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1?) , 0.87 (m) , 0.81 (m) .
MS: 1135.38 (M + H+) .
Ejemplo 8: Preparación del compuesto IB4 Una suspensión del compuesto IIB (100 mg) , ácido fenil-borónico (35 mg) , butil-2-mercaptoacetato (85 mg) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (57.3 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo/agua, se recolectó, y se secó en vacio para dar un producto IB4.
R -^ (CD3OD, 400 MHz) d 7.08 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H), 5.29 (d, 1H) , 4.99 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m, 3H) , 4.39-4.21 (m, 6H) , 3.99-3.95 (m, 1H) , 3.87-3.83(m, 1H) , 3.80-3.75 (m, 2H) , 3.58-3.56 (t, 2H) , 3.56-3.52 (dd, 1H) , 3.49-3.39(dd, 1H) , 2.80-2.64 (m, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 2.42 (m, 3H) , 2.26-2.12 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (m) , 0.81 (m) .
MS: 1178.49 (M + H+) .
Ejemplo 9: Preparación del compuesto IB5 Una suspensión del compuesto IIB (100 mg) , ácido fenil-borónico (35 mg) , ácido mercaptoacético (60 mg) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (57.3 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo/agua, se recolectó, y se secó en vacio para dar un producto IB5.
MS: 1121.16 (M + H+) .
Ejemplo 10: Preparación del compuesto IB6 Una suspensión del compuesto IIB (100 mg) , ácido fenil-borónico (35 mg) , mercaptoacetamida (62 mg) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (57.3 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo/agua, se recolectó, y se secó en vacio para dar un producto IB6.
MS: 1120.44 (M + H+) .
Ejemplo 11: Preparación del compuesto IB7 Una suspensión del compuesto IIB (100 mg) , ácido fenil-borónico (35 mg) , N-butil-2-mercaptoacetamida (86 mg) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (57.3 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo/agua, se recolectó, y se secó en vacio para dar un producto IB7.
MS: 1176.51 (M + H+) .
Ejemplo 12: Preparación del compuesto IB8 Una suspensión del compuesto IIB (100 mg) , ácido fenil-borónico (35 mg) , N-pirrolil-2-mercaptoacetamida (86 mg) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (57.3 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se lavó con acetonitrilo/agua, se recolectó, y se secó en vacio para dar un producto IB8.
MS: 1174.58 (M + H+) .
Ejemplo 13: Preparación del compuesto ICl Una suspensión del compuesto IIC (PBO, preparado mediante fermentación bacteriana) (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , metil-mercaptoacetato (299 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacío para dar un producto ICl.
RM -^ (CD3OD, 400 MHz) 8 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.29 (d, 1H), 5.1 (d, 1H) , 4.99 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m) , 4.39- 4.35 (m, 2H) , 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 3.63 (s, 3H) , 3.55-3.51 (dd, 1H) , 3.36-3.40 (dd, 1H) , 2.88 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) . MS: 1153.26 (M + H+) .
Ejemplo 14: Preparación del compuesto IC2 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , ácido mercaptoacético (259 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacío para dar un producto IC2.
RMN^H (CD3OD, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.24 (d, 1H) , 5.04 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m) , 4.39-4.35 (m,2H), 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 2.88 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (ra), 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (ra), 1.14 (d), 1.12-1.03 (ra), 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) .
MS: 1139.18 (M + H+) Ejemplo 15: Preparación del compuesto IC3 Una suspensión del compuesto IIC (500 rag) , ácido fenil-borónico (172 mg) , butil-mercaptoacetato (417 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC3. MS: 1195.48 (M + H+) .
Ejemplo 16: Preparación del compuesto IC4 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , ter-butil-mercaptoacetato (417 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 rag) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-5 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC . MS: 1195. 8 (M + H+) .
Ejemplo 17: Preparación del compuesto IC5 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , ciclopentil-mercaptoacetato (431 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC5.
MS: 1207.49 (M + H+) .
Ejemplo 18: Preparación del compuesto IC6 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , fenil-mercaptoacetato (431 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC6. MS: 1215. 8 (M + H+) .
Ejemplo 19: Preparación del compuesto IC7 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , mercaptoacetamida (259 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC7.
RMN^H (CD3OD, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m) , 4.39- 4.35 (m,2H), 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 2.88 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d), 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) .
MS: 1138.45 (M + H+) .
Ejemplo 20: Preparación del compuesto IC8 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , N, N-dimetil-mercaptoacetamida (336 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC8.
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.24 (d, 1?), 5.04 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m) , 4.39- 4.35 (m, 2H) , 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 3.01(s, 1H) , 2.88 (s, 1H) , 2.68 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) .
MS: 1166.52 (M + H+) .
Ejemplo 21: Preparación del compuesto IC9 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , N, -dimetil-mercaptoacetamida (259 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC9.
RM -^ (CD3OD, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m) , 4.39-4.35 (m,2H), 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 2.88 (dd, 2H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) .
MS: 1166.52 (M + H+) .
Ejemplo 22: Preparación del compuesto ICIO Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , N, -dimetil-mercaptoacetamida (414 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto ICIO. RMN-1H (CD30D, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m) , 4.39-4.35 (m, 2H) , 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 2.94-2.91 (t, 2H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 2H) , 0.87 (d, 6H) , 0.85 (d, 6?) .
MS: 1194.53 (M + H+) .
Ejemplo 23: Preparación del compuesto ICll Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , N-pirrolil-mercaptoacetamida (410 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto ICll.
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m) , 4.39-4.35 (m, 2H), 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 3.18-3.14 (m, 4H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.94-1.90(m, 4H), 1.87-1.85 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 2H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) ; MS: 1192.56 (M + H+) .
Ejemplo 24: Preparación del compuesto IC12 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , N-ciclopropil-mercaptoacetamida (370 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC12.
RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m) , 4.39-4.35 (m, 2H) , 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 3.21-3.09 (dd, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H),.2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.87-1.85 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 2H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) 0.68~0.50(m , 4H) ; MS: 1178.46 (M + H+) .
Ejemplo 25: Preparación del compuesto IC13 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , N-ciclopenil-mercaptoacetamida (450 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC13. RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.24 (d, 1H) , 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m) , 4.39-4.35 (m, 2H) , 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 3.21-3.09 (dd, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.94-1.90 (m, 4H), 1.87-1.85 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 2H), 0.89-0.85 (m, 15H) ; MS: 1206.50 (M + H+) .
Ejemplo 26: Preparación del compuesto IC14 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , N-isopropil mercaptoacetamida (370 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC14. MS: 1180.50 (M + H+) .
Ejemplo 27: Preparación del compuesto IC15 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , N-fenil-mercaptoacetamida (370 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg)¦ en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacio para dar un producto IC15. MS: 1214.65 (M + H+) .
Ejemplo 28: Preparación del compuesto IC16 Una suspensión del compuesto IIC (500 mg) , ácido fenil-borónico (172 mg) , bencil-mercaptano (350 mg) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se agregó gota a gota con una solución de ácido trifluorometilsulfónico (282 mg) en acetonitrilo a -15°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en la misma temperatura durante 4-6 horas para completar la reacción. Después de la adición de la solución de acetato de sodio acuosa y agitación durante 1-2 horas, se agregó agua (90 mL) a la mezcla de reacción seguido por agitación durante otra hora. Luego la mezcla de reacción se filtró y la torta de material filtrado se recolectó y se secó en vacío para dar un producto IC16.
RMN-1H (CD30D, 400 MHz) d 7.30-7.27 (d, 2H) , 7.24-7.2 (t, 3H) , 7.17-7.15 (d, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 5.24 (d, 1H) , 5.04 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.56-4.47 (m) , 4.39-4.35 (m, 2H) , 4.31-4.25 (m) , 4.23-4.21 (m, 3H) , 3.99-3.95 (m) , 3.80-3.75 (m) , 3.63(s, 3H) , 3.55-3.51 (dd, 1H) , 3.36-3.40 (dd, 1H) , 2.88 (dd, 1H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.26-2.18 (m) , 2.10-2.03 (m) , 1.97-1.90 (m) , 1.63-1.52 (m) , 1.51-1.46 (m) , 1.45-1.39 (m) , 1.38-1.20 (m) , 1.14 (d) , 1.12-1.03 (m) , 0.91 (dt, 1H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 6H) . MS: 1171.10 (M + H+) .
Ejemplo 29: Preparación de la caspofungina El compuesto IA1 (70mg) se disolvió en metanol (0.5 mL) a 15°C. Etilendiamina (0.7 mL) se agregó a la solución a 5°C y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 20 horas. Después de la evaporación del metanol, se agregó acetonitrilo a los residuos y la mezcla resultante se agitó, y se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno para dar el producto crudo como un sólido que se seco en vacio. La purificación a través de un gel de sílice C-18 dio la caspofungina como un producto final.
MS: 1093.21 (M + H+) .
Ejemplo 30: Preparación de la caspofungina Paso 1) : Una solución de agitación del compuesto IB1 (800 mg) en metanol (20 mL) en un matraz de vidrio de tres cuellos se agregó con etilendiamina (20 mL) a 30°C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 horas en esta temperatura. Después de la concentración de la solución de reacción, se agregó acetonitrilo (40 mL) a los residuos y la mezcla resultante se agitó durante 20-30 minutos y se filtró. La forma del material filtrado se recolectó y se secó para proporcionar el producto IVB.
MS: 1089.22 (M + H+) .
Paso 2) : Una solución del compuesto IVB (100 mg) en etanol (9 mL) y agua (1 mL) se agregó con ácido acético (1 mL) y Pd/C (10%, 50 mg) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 horas bajo 3 atm de presión de hidrógeno a 20°C. Después de la filtración para remover el catalizador y la evaporación para remover el solvente, los residuos se disolvieron en agua (20 mL) y se extrajeron con acetato de etilo (10 mL ? 2) . La fase acuosa se recolectó y se liofilizó para proporcionar caspofungina cruda que se purificó adicionalmente a través de una columna de gel de sílice C-18 para proporcionar la caspofungina como producto final .
MS: 1093.21 (M + H+) .
Ejemplo 31: Preparación de la caspofungina Paso 1) : Una solución de agitación del compuesto IC1 (800 mg) en metanol (20 mL) en un matraz de vidrio de tres cuellos se agregó con etilendiamina (20 mL) a 30°C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 horas en esta temperatura. Después de la concentración de la solución de reacción, acetonitrilo (40 mL) se agregó a los residuos y la mezcla resultante se agitó durante 20-30 minutos y se filtró. La forma del material filtrado se recolectó y se secó para dar el producto IVC.
MS: 1107.29 (M + H+) .
Paso 2) : Una solución del compuesto IVC (100 mg) en THF anhidro (20 mL) en un matraz de vidrio de tres cuellos se agregó con ácido fenilborónico (33 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche y luego se enfrió a 10°C. La mezcla de reacción se agregó con bis (trimetilsililo) trifluoroacetamida (140 mg) y se agitó durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción se llevó a -15°C y se agregó con borano en una solución de THF (1.0 M, 1.35 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a -15°C. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de ácido clorhídrico 2 N (2 mL) y luego se agregó con agua (20 mL) . La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (10 mL ? 2) . La fase acuosa se recolectó y se liofilizó para proporcionar caspofungina que se purificó adicionalmente a través de una columna de gel de sílice C-18 para proporcionar la caspofungina como producto final.
S: 1093.21 (M + H+) .
Debido a la descripción detallada de las modalidades particulares de la presente invención, algunas modificaciones y variantes son obvias para la persona experta en la técnica y estará contenida en el alcance de la presente invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto intermedio de la fórmula (I) para la síntesis de caspofungina, caracterizado porque R1 es C(=0)NH2, CN, o CH2NR3R4; R2 es CN, C02R5, C(=0)NR6R7 o sustituido o no sustituido C6-io arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amino, de manera preferente Boc o Cbz; R5 es hidrógeno, Ci_io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, amino, metoxi, C1-10 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o Ce-?? arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno forman heterociclo de cinco a ocho miembros, de manera preferente un anillo de cinco y seis miembros; R6 y R7 no pueden ser un grupo amino o metoxi al mismo tiempo.
2. El compuesto intermedio de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es C(=0)NH2, CN o CH2NH2; R2 es CN, C02H, C02Me, C02Et, C02Bu, CO^Bu, C02Ph, C(=0)NH2, C(=0)N e2, C(=0)NHEt, C(=0)NHBu, C (=0) NHCH2CH2NH2, C(=0)NHcPr, C(=0)NHiPr, C (=0) NHcPent , C(=0)NHBu, C(=0)NHPh o fenilo, R2 es de manera preferente C02H, C02Me, C (=0)NHCH2CH2NH2, de manera más preferente C02Me.
3. Un método de preparación del compuesto intermedio de la fórmula (I), caracterizado porque el compuesto intermedio de la fórmula (II) se hace reaccionar con el compuesto de tiol de la fórmula (III) para proporcionar el compuesto intermedio de la fórmula (I) : (II) di") en donde, R1 es C(=0)NH2, CN, o CH2NR3R4; R2 es CN, C02R5, C(=0)NR6R7 o sustituido o no sustituido Ce-?? arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amino, de manera preferente Boc o Cbz; R5 es hidrógeno, lineal o ramificado Ci-io alquilo, lineal o ramificado C3-10 alquenilo o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o sustituido o no sustituido C6-10 arilo o heteroarilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, amino, metoxi, C1-10 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o Ce-?? arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno forman heterociclo de cinco a ocho miembros, de manera preferente un anillo de cinco y seis miembros; R6 y R7 no pueden ser un grupo amino o metoxi al mismo tiempo.
4. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el método procedió en el presente del ácido borónico orgánico y el ácido sulfónico orgánico.
5. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido borónico orgánico es ácido fenil-borónico y el ácido sulfónico orgánico es ácido trifluorometanosulfónico .
6. Un método de preparación de la caspofungina, caracterizado porque comprende un paso en que el compuesto intermedio de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, se hizo reaccionar con etilendiamina, en donde R1 en el compuesto intermedio de la fórmula (I) se debe reducir a CH2NH2 o someter a la amino-desprotección antes o después de la reacción con etilendiamina cuando R1 ( en donde, R1 es C(=0)NH2, CN, o CH2NR3R4; R2 es CN, C02R5, C(=0)NReR7 o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amino, de manera preferente Boc o Cbz; R5 es hidrógeno, C1-10 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-io arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, amino, metoxi, C1-10 alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o Ce-?? arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno forman heterociclo de cinco a ocho miembros, de manera preferente un anillo de cinco y seis miembros; R6 y R7 no pueden ser un grupo amino o metoxi al mismo tiempo.
7. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la reducción o desprotección de amino procedió después de la reacción del compuesto intermedio de la fórmula (I) y etilendiamina .
8. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque comprende un paso en que el compuesto intermedio de la fórmula (II) se hizo reaccionar con el compuesto de tiol de la fórmula (III) para dar el compuesto intermedio de la fórmula (I); (II) ("O en donde, R1 es C(=0)NH2, CN, o CH2NR3R4; R2 es CN, C02R5, C(=0)NR6R7 o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amino, de manera preferente Boc o Cbz; R5 es hidrógeno, Ci-io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3_io alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-10 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, amino, metoxi, Ci-io alquilo lineal o ramificado, C3-10 alquenilo lineal o ramificado o C3-10 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, o C6-io arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno forman heterociclo de cinco a ocho miembros, de manera preferente un anillo de cinco y seis miembros; R6 y R7 no pueden ser un grupo amino o metoxi al mismo tiempo.
9. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción entre el compuesto intermedio de la fórmula (II) y el compuesto de tiol de la fórmula (III) procedió en el presente del ácido borónico orgánico y el ácido sulfónico orgánico.
10. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ácido borónico orgánico es ácido fenil-borónico y el ácido sulfónico orgánico es ácido trifluorometanosulfónico .
11. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R1 es CN.
12. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R1 es C(=0)NH2.
13. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R1 es CH2NR3R4, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2607646T3 (es) 2012-11-20 2017-04-03 Fresenius Kabi Usa, Llc Formulaciones de acetato de caspofungina
CN109721641B (zh) * 2017-10-31 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种卡泊芬净的合成方法
CN111233981A (zh) * 2020-03-17 2020-06-05 湖南欧亚药业有限公司 一种卡泊芬净的制备方法
CN113801202A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 杭州中美华东制药有限公司 一种醋酸卡泊芬净杂质g的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378804A (en) 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5552521A (en) * 1995-02-10 1996-09-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
US5936062A (en) 1997-06-12 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
AR035808A1 (es) * 2001-04-12 2004-07-14 Merck & Co Inc Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas
EP1785432A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-16 Sandoz AG Process and intermediates for the synthesis of caspofungin.
TW201024322A (en) 2008-12-31 2010-07-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate
EP2427477B1 (en) * 2009-05-07 2014-02-26 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Method for the preparation of cyclopeptides
US20120190815A1 (en) * 2009-08-06 2012-07-26 Tianhui Xu Azacyclohexapeptide or its pharmaceutical acceptable salt, preparing method and use thereof
CN101648994B (zh) * 2009-08-06 2012-09-05 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途
CN101792486A (zh) 2010-04-12 2010-08-04 浙江海正药业股份有限公司 一种合成醋酸卡泊芬净的方法
KR101331984B1 (ko) * 2010-12-09 2013-11-25 종근당바이오 주식회사 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체
EP2661441A4 (en) * 2011-01-03 2015-04-08 Biocon Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETATE CASPOFUNGIN AND ITS INTERMEDIATES

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