ES2607646T3 - Formulaciones de acetato de caspofungina - Google Patents
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Abstract
Una composición, que comprende: acetato de caspofungina, y un aminoácido; en que la composición es un sólido.
Description
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DESCRIPCION
Formulaciones de acetato de caspofungina REFERENCIA A APLICACIONES RELACIONADAS ANTECEDENTES
Una diversidad de infecciones fungicas puede producirse en pacientes debido a especies de hongos patogenos de Candida o Aspergillus. Ejemplos de tales infecciones fungicas incluyen candidemia, candidiasis (incluyendo infecciones del esofago, infecciones abdominales, infecciones del espacio pleural e infecciones peritoneales), y la aspergilosis invasiva. Los agentes antifungicos tempranos tipicamente atacan la membrana celular interna del hongo invasivo. Estos agentes tempranos teman una diversidad de inconvenientes, sin embargo, incluyendo los efectos toxicos secundarios, las interacciones farmaco-farmaco, variaciones en la eficacia entre los pacientes y resistencia a los hongos.
Una familia mas reciente de agentes antifungicos son las echinocandinas, que tratan las infecciones fungicas a traves de un mecanismo diferente - la inhibicion de la enzima que forma p-(1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular externa de hongos. Dado que p-(1,3)-D-glucano no se produce de forma natural en las paredes celulares de los mairnferos, es poco probable que la accion de las echinocandinas sea perjudicial para las celulas de un paciente infectado. Debido a la diferencia en su mecanismo de accion en relacion con agentes anteriores, las echinocandinas no han experimentado una amplia resistencia por los hongos diana.
El acetato de caspofungina fue la primera de las echinocandinas en ser aprobada en los EE.UU. para su uso como un agente antifungico. El nombre completo para el acetato de caspofungina se resena como diacetato de 1-[(4R,5S)- 5-[(2-aminoetil)amino]-W2-(10,12-dimetiM-oxotetradecil)-4-hidroxi-L-ornitina]-5-[(3R)-3-hidroxi-L-ornitina] pneumocandina Bo (sal), y una estructura qmmica representativa de acetato de caspofungina se muestra en la FIG.1. Un regimen de tratamiento aprobado para adultos incluye una administracion inicial de 70 miligramos (mg) de acetato de caspofungina, seguido por la administracion diaria de 50 mg de acetato de caspofungina, en que cada una de las administraciones se lleva a cabo a traves de infusion intravenosa a lo largo de 1 hora.
Dado que el acetato de caspofungina tiene una biodisponibilidad oral deficiente, tfpicamente ha sido proporcionado al personal medico como un solido liofilizado, que luego se reconstituye antes de la administracion intravenosa a un paciente. En un ejemplo, una formulacion de acetato de caspofungina que esta disponible comercialmente en la actualidad se vende bajo la marca registrada CANCIDAS®. CANClDAS® para inyeccion (Merck & Co, Inc.; Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE.UU.) se encuentra actualmente disponible como un polvo liofilizado. CANCIDAS® esta disponible en viales que contienen 54,6 mg o 75,6 mg de acetato de caspofungina, en combinacion con sacarosa y manitol, y que incluye acido acetico e hidroxido sodico como modificadores del pH. CANCIDAS® se reconstituye para la administracion mediante la combinacion del polvo liofilizado con 10,8 mililitros (mL) de un lfquido de reconstitucion (tal como cloruro sodico al 0,9%) para proporcionar una disolucion con una concentracion de acetato de caspofungina de 7 miligramos por mililitro (mg/mL) o 5 mg/mL. Este lfquido reconstituido tfpicamente se diluye con un lfquido de infusion antes de la administracion.
Uno de los desaffos asociados con la formulacion comercialmente disponible de acetato de caspofungina es su inestabilidad, incluyendo su inestabilidad a temperaturas ambiente. Los productos de degradacion de acetato de caspofungina a temperatura ambiente (~ 25 °C) incluyen diversos dfmeros de caspofungina, asf como otras sustancias. Los protocolos actuales requieren acetato de caspofungina a almacenar a -70 °C (± 10 °C), y requieren que la formulacion liofilizada de CANCIDAS® sea almacenada a temperaturas de 2-8 °C. Un lfquido reconstituido formado a partir de la formulacion de CANClDAS® debe ser diluido en el espacio de una hora, y despues se administra dentro de 24 horas o se almacena a 2-8 °C durante hasta 48 horas. Estas limitaciones de temperatura y tiempo presentan dificultades potenciales para una administracion efectiva de acetato de caspofungina, tanto en entornos profesionales medicos como en entornos ambulatorios. Vease, por ejemplo, Tsiouris, Maria et al. "Stability and compatibility of reconstituted caspofungin in select elastomeric infusion devices", International Journal of Pharmaceutical Compounding (2010), 14(5), 436-439.
Se ha resenado que diversas reformulaciones mejoran la estabilidad de caspofungina. El uso de la forma de sal acetato de caspofungina era un esfuerzo inicial para mejorar la estabilidad de caspofungina, ya que versiones anteriores de formulaciones de caspofungina utilizaban la sal tartrato en su lugar. Por lo tanto, la formulacion
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CANClDAS®, que incluye caspofungina en su forma de sal acetato, ha mejorado la estabilidad con relacion a las formulaciones de tartrato de caspofungina. Vease el documento US 5.952.300, columna 2, lmeas 22-56 y columna 8, lmeas 11-67.
En otro ejemplo, los modificadores del pH acido acetico e hidroxido de sodio se eliminaron de la formulacion de CANCIDAS®, y las formulaciones resultantes teman una estabilidad mejorada a temperaturas ambiente. Las formulaciones liofilizadas eran mas estables con respecto a caspofungina a 25 °C durante 12 semanas, y las disoluciones reconstituidas de las formulaciones eran mas estables con respecto a la caspofungina a 25 °C durante 2 dfas. Vease el documento US 2009/0170753, parrafos [0080], [0204] - [0207] y [0214] - [0217].
En otro ejemplo, la sacarosa y el manitol en la formulacion de CANCIDAS® fueron reemplazados por un azucar no reductor tal como trehalosa, y las formulaciones resultantes habfan mejorado la estabilidad a temperaturas ambiente. Las formulaciones liofilizadas que conteman trehalosa eran mas estables con respecto a caspofungina a 30 °C durante un maximo de 72 semanas, y a 40 °C durante hasta 24 semanas. Vease el documento US 2010/0137197, parrafos [0114] - [0119].
Es deseable tener formulaciones de acetato de caspofungina que se pueden almacenar en forma de solidos liofilizados, sin la necesidad de controlar la temperatura circundante. Por ejemplo, es deseable que una formulacion liofilizada de acetato de caspofungina sea estable a temperaturas de 25 °C o superiores durante un penodo de 6 meses a 2 anos. Preferiblemente, sena conveniente preparar, almacenar, reconstituir y administrar tales formulaciones estabilizadas.
SUMARIO
En un aspecto, la invencion proporciona una composicion que incluye acetato de caspofungina y al menos un aminoacido, en que la composicion es un solido.
En otro aspecto de la invencion, es una composicion que incluye de 50 a 70 mg de acetato de caspofungina, y arginina. La relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina es de 2:5 a 3:1, y la composicion es un solido.
En otro aspecto de la invencion, es una composicion formada por un metodo que incluye la formacion de una mezcla lfquida que incluye un disolvente, acetato de caspofungina, y al menos un aminoacido, y la liofilizacion de la mezcla lfquida para formar una composicion solida.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La invencion se puede entender mejor con referencia a los siguientes dibujos y la descripcion. Los componentes de las figuras no estan necesariamente a escala y no pretenden representar con precision moleculas o sus interacciones, haciendose enfasis en su lugar en ilustrar los principios de la invencion.
La FIG. 1 representa una estructura qmmica de acetato de caspofungina.
Las FIGs. 2A y 2B representar estructuras qmmicas de ejemplos de aminoacidos.
DESCRIPCION DETALLADA
Formulaciones liofilizadas que incluyen acetato de caspofungina y un aminoacido puede proteger acetato de caspofungina de la degradacion. Estas formulaciones pueden almacenarse a temperatura ambiente durante un maximo de dos anos y, por lo tanto, pueden no requerir el almacenamiento en un refrigerador o congelador antes de su uso. La reconstitucion de las formulaciones liofilizadas con un lfquido de soporte puede proporcionar un lfquido inyectable que se puede utilizar para administrar acetato de caspofungina.
Una composicion puede incluir acetato de caspofungina, al menos un aminoacido y, opcionalmente, una o mas de otras sustancias, en donde la composicion es un solido. La composicion solida se puede preparar formando una mezcla lfquida que incluye un disolvente, acetato de caspofungina, y al menos un aminoacido, y despues liofilizando la mezcla. La composicion solida resultante puede utilizarse en la administracion de acetato de caspofungina a un paciente mediante combinando la composicion con un soporte acuoso para formar una disolucion o emulsion que, por ejemplo, se puede inyectar en un paciente.
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El acetato de caspofungina es una sal de un equivalente de caspofungina y dos equivalentes de acido acetico, proporcionando una formula empmca de C52H8sNioOi5^ 2C2H4O2, y un peso formula de 1.213,42 gramos por mol. La estructura qmmica mostrada en la FIG.1 representa el acetato de caspofungina en su forma asociada. El acetato de caspofungina puede disociarse de uno o ambos de sus equivalentes de acido acetico en presencia de un disolvente; sin embargo, la sal todavfa incluye tanto la caspofungina ciclica como la especie de acido acetico. Por lo tanto, la expresion "acetato de caspofungina" incluye tanto una combinacion asociada de caspofungina y acido acetico como caspofungina y acido acetico en un estado disociado, tal como puede ocurrir cuando la sal se combina con un disolvente.
Acetato de caspofungina no incluye sales de caspofungina con sustancias distintas de acido acetico. Por ejemplo, se ha informado de que la caspofungina puede formar sales farmaceuticamente aceptables con sustancias que incluyen cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio y zinc; acidos tales como los acidos clorhndrico, bromhndrico, fosforico, sulfurico, maleico, citrico, tartarico, succmico, oxalico, malico, glutamico, lactico, propionico y pamoico; y bases tales como amomaco, etilendiamina, W-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, W,W'-dibenciletilen-diamina, cloroprocama, dietanolamina, procama, W-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano e hidroxido de tetrametil-amonio. Vease la patente de EE.UU. N° 5.378.804 en la columna 1, lmea 67 - columna 2, lmea 5; la patente de EE.UU. N° 5.936.062 en la columna 2, lmeas 47-67; y el documento US 2009/0170753 en los parrafos 35-36. Estas sales alternativas, sin embargo, no incluyen especies de acido acetico y, por lo tanto, no se incluyen en la expresion "acetato de caspofungina".
Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido puede incluir una cantidad de acetato de caspofungina que sea suficiente para una dosis inicial unica de acetato de caspofungina, o una cantidad suficiente para una dosis diaria de mantenimiento de acetato de caspofungina. Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido puede incluir una cantidad de acetato de caspofungina que sea suficiente para dos o mas dosis iniciales de acetato de caspofungina, o una cantidad suficiente para dos o mas dosis de mantenimiento diarias de acetato de caspofungina. La cantidad de acetato de caspofungina en la composicion puede ser una cantidad terapeutica diferente. Por ejemplo, la cantidad de acetato de caspofungina en la composicion puede ser una cantidad suficiente para la mitad de una dosis inicial unica, o para la mitad de una dosis de mantenimiento diaria.
En un ejemplo, una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido pueden incluir de 10 a 150 miligramos (mg) de acetato de caspofungina. Preferiblemente, la composicion incluye de 25 a 100 mg de acetato de caspofungina o de 50 a 70 mg de acetato de caspofungina. Cantidades actualmente preferidas de acetato de caspofungina en la composicion incluyen aproximadamente 50 mg y aproximadamente 70 mg.
Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido incluye uno o mas aminoacidos, que son compuestos que contienen al menos un grupo acido carboxflico [-C(=O)OH] y al menos un grupo amina primaria o secundaria [-NH2 o -RNH, en que -R es una entidad molecular distinta de -H], pero que carecen de un grupo amida secundaria [-C(=O)-NH-]. La FIG. 2 representa estructuras qmmicas de ejemplos de aminoacidos, incluyendo alanina 202, acido 4-aminobutanoico 204, acido 3-aminopentanoico 206, acido 5-aminopentanoico 208, acido 6- aminohexanoico 210, acido 8-aminooctanoico 212, arginina 214, acido aspartico 216, asparagina 218, cistema 220, acido glutamico 222, glutamina 224, glicina 226, histidina 228, isoleucina 230, leucina 232, lisina 234, metionina 236, metil-lisina 238, ornitina 240, fenilalanina 242, prolina 244, serina 246, treonina 248, triptofano 250, tirosina 252 y valina 254. Otros aminoacidos, incluyendo isomeros y derivados sustituidos de los aminoacidos representados en la FIG. 2, pueden estar presentes en la composicion.
Aminoacidos actualmente preferidos para uso en las composiciones solidas que incluyen acetato de caspofungina y al menos un aminoacido incluyen acido 6-aminohexanoico 210, arginina 214, asparagina 218, glicina 226, lisina 234, metil-lisina 238 y ornitina 240. Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido puede incluir uno o mas aminoacidos que contienen al menos dos grupos amina primaria o secundaria. Ejemplos de aminoacidos que contienen al menos dos grupos amina primaria o secundaria incluyen arginina 214, asparagina 218, lisina 234, metil-lisina 238 y ornitina 240.
Sorprendentemente, se ha descubierto que una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido puede ser mas estable que una composicion solida que incluye acetato de caspofungina, manitol y sacarosa, tal como la formulacion CANCIDAS® (Merck & Co, Inc.). Actualmente se cree que las composiciones solidas que incluyen acetato de caspofungina y un aminoacido pueden ser capaces de proteger el acetato de caspofungina de la degradacion durante un ano o mas a temperatura ambiente (~ 25 °C), y durante 6 meses o mas a temperaturas elevadas.
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Los aminoacidos arginina, asparagina y glicina pueden estabilizar el acetato de caspofungina en composiciones solidas. La Tabla 1 muestra los resultados de analisis de estabilidad de composiciones liofilizadas de acetato de caspofungina con arginina 214, asparagina 218 y glicina 226, y para una composicion liofilizada convencional de acetato de caspofungina con manitol y sacarosa. Para cada una de las composiciones solidas enumeradas en la Tabla 1 que inclman un aminoacido, 50 mg de acetato de caspofungina se combinaron con el aminoacido de la lista y con agua para inyeccion (USP), y el pH se ajusto a aproximadamente 6,0. Las mezclas acuosas se liofilizaron despues para proporcionar polvos solidos. Muestras de cada una de las composiciones solidas se sellaron en viales a temperaturas de 5 °C, 25 °C o 40 °C. La estabilidad del acetato de caspofungina en las composiciones con el tiempo a cada una de las temperaturas se determino mediante el analisis de muestras por cromatograffa lfquida de alta presion (HPLC) y despues calculando la cantidad total de impurezas relevantes de caspofungina detectadas en cada uno de los analisis por HPLC por ciento del area del pico. El analisis por HPLC se realizo utilizando una HPLC de fase inversa con un detector de la longitud de onda variable de UV/VIS y una columna C-18 (2,7 micras, 150x4.6 mm DI). La muestra de lfquido se hizo pasar a traves de la HPLC utilizando elucion en gradiente a un caudal de 1,0 mL/min y una temperatura de 25 °C. Las impurezas se detectaron utilizando deteccion UV a 225 nm, en que el lfmite de cuantificacion era < 0,05%. La Tabla 1 enumera el porcentaje total de impurezas medido para las composiciones liofilizadas.
Tabla 1: Estabilidad de Composiciones de Acetato de Caspofungina
- Excipiente:
- Glicina Arginina Asparagina Manitol + Sacarosa*
- Relacion en masa de
- -
- Aminoacido:Acetato de Caspofungina:
- 1:1 1:1 2:1 2:5 3:5
- Contenido de humedad (%):
- 0,50 0,54 1,24 0,87 1,45 -
Tiempo (dfas)_________ Temperatura (°C)_____________ Impurezas totales (%)
- 4
- 1,61 0,60 - 1,05 -
- 7
- 5 1,57 0,65 0,62 0,80 1,05 -
- 14
- 1,62 0,67 0,58 1,02 1,09 -
- 29
- 1,98 - 0,61 1,28 1,48 -
- 7
- 4,78 0,69 0,65 1,85 2,64 2,06
- 14
- 25 6,19 0,67 0,62 1,87 4,48 -
- 29
- 7,44 0,73 0,65 3,41 4,75 2,09
- 7
- 13,77 1,10 0,76 5,77 7,36 6,34
- 14
- 40 17,98 1,32 0,82 7,87 11,91 -
- 29
- 21,30 1,62 0,91 13,66 13,14 23,65
- 56
- - 2,23 1,37 - - -
* Formulacion convencional; 1,93% de impurezas totales en el tiempo = 0 dfas
La composicion solida que tiene una relacion de masa de arginina 214 a acetato de caspofungina de 2:1 tema el nivel mas bajo de impurezas de las composiciones enumeradas en la Tabla 1, desde los dfas iniciales del analisis y hasta 56 dfas a 40 °C. Cuando se almacena a 5 °C, 25 °C (~ temperatura ambiente) y 40 °C durante 29 dfas, los niveles de impurezas para esta composicion fueron solo de 0,61%, 0,65% y 0,91%, respectivamente.
Esta composicion de arginina 2:1 era mas estable que la composicion convencional de manitol y sacarosa en cada instante y temperatura para los cuales estan listados resultados comparativos. Cuando se almacena a 25 °C durante 7 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion de masa de arginina a acetato de caspofungina de 2:1 era 68% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [68% = 100% x (2,06% - 0,65%) / 2,06%]. Cuando se almacena a 25 °C durante 29 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion de masa de arginina a acetato de caspofungina de 2:1 era 69% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [69% = 100% x (2,09% - 0,65%) / 2,09%]. Cuando se almacena a 40 °C durante 7 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion de masa de arginina a acetato de caspofungina de 2:1 era 88% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [88% = 100% x (6,34% - 0,76%) / 6,34%]. Cuando se almacena a 40 °C durante 29 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion de masa de arginina a acetato de caspofungina de 2:1 era 96% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [96% = 100% x (23,65% - 0,91%) / 23,65%].
Cuando se somete a un almacenamiento prolongado durante 8 semanas (56 dfas) a una temperatura elevada de 40 °C, esta composicion de arginina 2:1 mantema un nivel de impurezas total de 1,37%, lo que es aceptable en la
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Conferencia Internacional sobre la Armonizacion de los Requisitos Tecnicos para el Registro de Productos Farmaceuticos para Uso Humano (ICH). En base a esta estabilidad aceptable bajo estas condiciones de envejecimiento acelerado, se cree actualmente que una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y arginina en una relacion en masa de 2:1 de aminoacido a acetato de caspofungina sera estable durante un maximo de 2 anos a temperatura ambiente, y sera estable durante 6 meses o mas a 40 °C.
El efecto de arginina 214 en la estabilidad de acetato de caspofungina en una composicion solida pareda estar relacionada con la cantidad relativa de aminoacidos en la composicion. La composicion solida que tiene una relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina de 1:1 tema un mayor nivel de impurezas que el de la composicion solida que tiene una relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina de 2:1, en cada momento y temperatura para los cuales estan listados resultados comparativos.
A pesar de esta disminucion en la estabilidad, la composicion que tiene la relacion en masa inferior de arginina a acetato de caspofungina de 1:1 era aun mas estable que el manitol convencional y la composicion de sacarosa en cada instante y temperatura para los cuales estan listados resultados comparativos. Cuando se almacena a 25 °C durante 7 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina de 1:1 era 67% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [67% = 100% x (2,06% - 0,69%) / 2,06%]. Cuando se almacena a 25 °C durante 29 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina de 1:1 era 65% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [65% = 100% x (2,09% - 0,73%) / 2,09%]. Cuando se almacena a 40 °C durante 7 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina de 1:1 era 83% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [83% = 100% x (6,34% - 1,10%) / 6,34%]. Cuando se almacena a 40 °C durante 29 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion de masa de arginina a acetato de caspofungina de 1:1 era 93% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [93% = 100% x (23,65% -1,62%) / 23,65%].
El efecto estabilizador de asparagina 218 con respecto al acetato de caspofungina en una composicion solida fue menor que el efecto estabilizador de arginina. Las composiciones solidas que tienen relaciones en masa de asparagina a acetato de caspofungina de 2:5 o 3:5 teman niveles mas altos de impurezas que las composiciones solidas que tienen una relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina de 2:1 o 1:1, en cada instante y temperatura para los cuales estan listados resultados comparativos. Composiciones que tienen una relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina mayor que 3:5 no fueron analizadas debido a la solubilidad acuosa inferior de asparagina en comparacion con arginina. A pesar de esta disminucion en la estabilidad con relacion a las composiciones que contienen arginina, la estabilidad de acetato de caspofungina en composiciones que contienen asparagina era equiparable a la de la composicion convencional de manitol y sacarosa. Ademas de ello, cuando se almacenan a 40 °C durante 29 dfas, el nivel de impurezas en las composiciones solidas que tienen relaciones en masa de asparagina a acetato de caspofungina de 2:5 o 3:5 eran 42-44% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [(42% = 100% x (23,65% - 13,66%) / 23,65%); (44% = 100% x (23,65% -13,14%) / 23,65%)].
El efecto estabilizador de glicina 226 con respecto a acetato de caspofungina en una composicion solida era menor que los efectos estabilizadores de arginina o asparagina. La composicion solida que tiene una relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 1:1 tema niveles mas altos de impurezas que las composiciones solidas que contienen arginina o asparagina, en cada instante y temperatura para los cuales estan listados resultados comparativos. Como se indica en las Tablas 2 y 4 que figuran mas adelante, la relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina podna ser mayor que 1:1, tal como 2:1 o 3:1.
A pesar de esta disminucion en la estabilidad con relacion a las composiciones que contienen arginina, las composiciones de acetato de caspofungina con glicina eran todavfa mas estables en general que la composicion convencional de manitol y sacarosa cuando se almacena durante 29 dfas a 40 °C. Cuando se almacena a 40 °C durante 29 dfas, el nivel de impurezas en la composicion solida que tiene una relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 1:1 era 10% menor que el nivel de impurezas en la composicion convencional de manitol y sacarosa [10% = 100% x (23.65% - 21.30%) / 23.65%].
Una diversidad de aminoacidos distintos de arginina, asparagina y glicina tambien puede estabilizar acetato de caspofungina en composiciones solidas. La Tabla 2 enumera los resultados de analisis de estabilidad de composiciones liofilizadas de acetato de caspofungina con los aminoacidos acido 6-aminohexanoico 210, arginina 214, glicina 226, lisina 234, metil-lisina 238 y ornitina 240. Para cada una de las composiciones solidas enumeradas
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en la Tabla 2, 50 mg de acetato de caspofungina se combinaron con el aminoacido listado y con agua para inyeccion (USP), y se ajusto el pH. Las mezclas acuosas se liofilizaron despues para proporcionar polvos solidos. Muestras de cada una de las composiciones solidas se sellaron en viales a temperaturas de 25 °C, 40 °C o 55 °C. La estabilidad del acetato de caspofungina en las composiciones a lo largo del tiempo a cada una de las temperaturas se determino mediante el analisis de muestras mediante HPLC y, a continuacion, calculando la cantidad total de impurezas relevantes detectadas en cada uno de los analisis por HPLC por ciento del area del pico, tal como se describe anteriormente con respecto a los resultados de la Tabla 1. La Tabla 2 enumera las impurezas totales por ciento medidos para las composiciones liofilizadas.
Tabla 2: Composiciones de Acetato de Caspofungina (CA) que Contienen Aminoacidos (AA)
- Aminoacidos (AA):
- Arginina Glicina Ornitina Lisina Acido 6 amino-hexanoico Metil-lisina
- Relacion en masa (AA: CA):
- 1:1 3:1 2:1 2:1 2:1 2: 1
- pH *:
- 6,55 7,21 6,46 6,66 6,65 6.36
- Contenido de humedad (%):
- 0,67 1,36 0,56 0,64 0,64 0.46
- Tiempo Temperatura (semanas) (°C)
- Impurezas totales (%)
- 0 -
- 0,78 1,53 1,14 0,84 0,86 0,68
- 2
- - 9,70 5,01 2,72 2,66 0,92
- LO CM ■sr
- - 10,55 4,01 3,13 3,97 0,94
- 8
- - - - - - 1,28
- 2
- 1,53 20,15 8,14 6,07 9,13 4,18
- 4
- 2,23 00 00 00 CN 12,80 8,09 13,80 5,87
- 40
- 8
- 2,61 - - - - -
- 12
- 2,56 - - - - -
- 2
- 2,87 44,70 18,51 LO CO CO CN OO G) CN OO CO CO CO
- 55
- 4
- 4,42 - - - - -
* pH de Hquido cuando se reconstituye en agua para inyeccion.
De las composiciones solidas enumeradas en la Tabla 2, la composicion que tiene una relacion en masa de arginina 214 a acetato de caspofungina de 1:1 tema el nivel mas bajo de impurezas a temperaturas elevadas de 40 °C y 55 °C, manteniendo los niveles totales de impureza por debajo de 5% durante los tiempos y las temperaturas enumerados. Las composiciones que contienen acido 6-aminohexanoico 210, lisina 234, metil-lisina 238 u ornitina 240 eran menos estables que la composicion de arginina, que tiene niveles totales de impurezas de 5,87% -13,80% a una temperatura elevada de 40 °C durante 4 semanas, y niveles totales de impurezas de 16,65% - 33,38% a una temperatura elevada de 55°C durante 2 semanas. La composicion que contiene glicina 226 era la menos estable de las composiciones de aminoacidos, con un nivel total de impurezas de 28.88% a una temperatura elevada de 40 °C durante 4 semanas, y un nivel de impurezas total de 44,70% a una temperatura elevada de 55 °C durante 2 semanas.
La arginina se puede utilizar en diferentes cantidades con relacion a la cantidad de acetato de caspofungina en composiciones solidas. La Tabla 3 enumera los resultados de los analisis de estabilidad de composiciones liofilizadas de acetato de caspofungina con relaciones en masa de arginina 214 a acetato de caspofungina de 1:1 o 2:1. Para cada una de las composiciones solidas enumeradas en la Tabla 3, 50 mg de acetato de caspofungina se combinaron con el aminoacido enumerado y con agua para inyeccion (USP), y el pH se ajusto. Las mezclas acuosas se liofilizaron despues para proporcionar polvos solidos. Muestras de cada una de las composiciones solidas se sellaron en viales a temperaturas de 25 °C, 40 °C o 55 °C. La estabilidad del acetato de caspofungina en las composiciones a lo largo del tiempo a cada una de las temperaturas se determino mediante el analisis de muestras mediante HPLC y, a continuacion, calculando la cantidad total de impurezas relevantes detectadas en cada uno de los analisis por HPLC por ciento del area del pico, tal como se describe anteriormente con respecto a los resultados de la Tabla 1. La Tabla 3 enumera el porcentaje de impurezas totales medidas para las composiciones liofilizadas.
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Tabla 3: Composiciones de Acetato de Caspofungina (CA) que Contienen Aminoacidos (AA)
Aminoacido (AA): ________Arginina
- Relacion en masa (AA:CA): pH *: Contenido de humedad (%):
- 1:1 6,55 0,67 2:1 5,77 2:1 6,74 2:1 7,46
- Tiempo Temperatura (semanas) (° C)
- Impurezas totales (%)
- 0 -
- 0,78 1,25 1,28 1,50
- LO CM CM
- - 1,53 1,63 1,68
- 2
- 1,53 - - -
- 4 40
- 2,23 1,91 2,03 2,12
- 8
- 2,61 2,73 2,42 2,52
- 12
- 2,56 2,84 2,69 2,77
- LO LO CM
- 2,87 3,82 3,96 4,08
- 4
- 4,42 4,81 4,91 5,39
* pH de Kquido cuando se reconstituye en agua para inyeccion.
Las composiciones solidas que tienen relaciones en masa de arginina 214 a acetato de caspofungina de 1:1 o 2:1 enumeradas en la Tabla 3 tuvieron una buena estabilidad del acetato de caspofungina. Cuando se almacena a 40 °C durante un maximo de 12 semanas, cada una de las composiciones relacionadas mantema los niveles totales de impurezas por debajo del 3%. Cuando se almacena a 55 °C, la composicion que tiene un pH alcalino despues de la reconstitucion tema ligeramente menos estabilidad del acetato de caspofungina que las composiciones que tienen valores de pH acidos. Cada una de las composiciones enumeradas, sin embargo, mantema los niveles totales de impurezas por debajo de 5,5% cuando se almacena a 55 °C durante un maximo de 4 semanas.
La estabilizacion de acetato de caspofungina por los aminoacidos es sorprendente e inesperada tal como se muestra comparando las estabilidades de las composiciones solidas de acetato de caspofungina en combinacion con un agente estabilizante de la liofilizacion tfpico y/o glicina. Composiciones solidas de acetato de caspofungina que contienen hidroxietil-almidon (HES) eran menos estables de lo que lo eran composiciones solidas de acetato de caspofungina que conteman glicina. Dado que HES es un agente estabilizante de la liofilizacion tfpico, la mejora en la estabilizacion de acetato de caspofungina que se produce cuando HES es reemplazado por glicina no se debe a una simple sustitucion de un conocido agente estabilizante con otro agente estabilizante. Ademas, puesto que la glicina era el estabilizador menos eficaz de los aminoacidos enumerados en las Tablas 1 y 2 anteriores, la mejora en la estabilizacion lograda mediante la sustitucion de HES con un aminoacido no es un resultado de la optimizacion de la composicion de aminoacidos.
Tabla 4 enumera los resultados del analisis de la estabilidad de composiciones liofilizadas de acetato de caspofungina con HES y/o glicina. Para cada una de las formulaciones enumeradas en la Tabla 4, 50 mg de acetato de caspofungina se combinaron con el o los excipientes enumerados y con agua para inyeccion (USP), y el pH se ajusto a aproximadamente 6,0. Las mezclas acuosas se liofilizaron despues para proporcionar polvos solidos. Muestras de cada una de las formulaciones se sellaron en viales a temperaturas de 5 °C, 25 °C o 40 °C. La estabilidad del acetato de caspofungina en las formulaciones a lo largo del tiempo a cada una de las temperaturas se determino analizando muestras mediante HPLC y, a continuacion, calculando la cantidad total de impurezas relevantes detectadas en cada uno de los analisis por HPLC mediante el porcentaje del area del pico, tal como se describe anteriormente con respecto a los resultados de la Tabla 1. La Tabla 4 enumera el porcentaje de impurezas totales para las formulaciones liofilizadas de acetato de caspofungina con los excipientes HES y/o glicina.
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Tabla 4: Estabilidad de Composiciones de Acetato de Caspofungina que contienen HES y/o Glicina
- Excipiente:
- HES HES + glicina (1: 1) Glicina
- Relacion en masas (Excipiente: Acetato de caspofungina):
- 2:1 2:1 2:1 1:1 1:1
- Contenido de humedad (%):
- 0,62 0,39 0,49 0,53 1,29
- Tiempo (dfas)
- Temperatura (°C) Impurezas totales (%)
- 0
- - 2,10 1,25 0,81 0,90 1,02
- 7
- 2,90 1,57 0,90 1,08 1,12
- 14
- 5 2,85 1,61 0,85 1,09 -
- 28
- 3,40 1,75 0,84 1,09 1,31
- 7
- 6,48 3,39 1,48 2,09 2,58
- 14
- 25 8,79 4,30 1,90 2,67 3,59
- 28
- 10,15 5,89 2,68 3,76 5,31
- 7
- 18,04 12,21 5,10 7,87 8,08
- 14
- 40 24,71 16,98 7,59 12,52 13,17
- 28
- - - 9,40 13,76 -
La formulacion HES (relacion en masa de HES a acetato de caspofungina de 2:1) tema un alto nivel de impurezas, incluso al comienzo del analisis. El nivel de impurezas de 2,10% al comienzo del analisis se elevo a 3,40%, 10,15% y 24,71% despues de almacenamiento durante 28 d^as a 5 °C, durante 28 d^as a 25 °C (~ temperatura ambiente) y durante 14 d^as a 40 °C, respectivamente.
La sustitucion de la mitad del excipiente HES con glicina redujo la cantidad de impurezas en la formulacion con relacion a las cantidades en la formulacion de HES 2:1. Sustituyendo la mitad del excipiente HES con glicina se redujo la cantidad de impurezas al comienzo del analisis en un 41% [40,5% = 100% x (2,10% - 1,25%) / 2,10%], se redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 5 °C en un 49% [48,5% = 100% x (3,40% - 1,75%) / 3,40%], se redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 25 °C en un 42% [42,0% = 100% x (10,15% - 5,89%) / 10,15%], y se redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 14 dfas a 40 °C en un 31% [31,3% = 100% x (24,71% -16,98%) / 24,71%].
Sustituyendo el excipiente HES restante con glicina se redujo aun mas la cantidad de impurezas en la formulacion. Las formulaciones con glicina, pero sin HES como un excipiente (relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 1:1 o 2:1) teman niveles de impurezas de aproximadamente 1% o menos al comienzo del analisis. Sustituyendo el excipiente HES restante con glicina (relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 2:1) se redujo aun mas la cantidad de impurezas al comienzo del analisis en un 35% [35,2% = 100% x (1,25% - 0,81%) / 1,25 %], se redujo aun mas la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 5 °C en un 52% [52,0% = 100% x (1,75% - 0,84%) / 1,75%], se redujo aun mas la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 25 °C en un 55% [54,5% = 100% x (5,89% - 2,68%) / 5,89%] y se redujo aun mas la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 14 dfas a 40 °C en un 55% [55,3% = 100% x (16,98% - 7,59%) / 16,98%]. En general, la sustitucion de todo el excipiente HES con glicina redujo la cantidad de impurezas al comienzo del analisis en un 61% [61,4% = 100% x (2,10% - 0,81%) / 2,10%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 5 °C en un 75% [75,3% = 100% x (3,40% - 0,84%) / 3,40%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 25 °C en un 74% [73,6% = 100 % x (10,15% - 2,68%) / 10,15%] y redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 14 dfas a 40 °C en un 69% [69,3% = 100% x (24,71% - 7,59%) / 24,71%] .
Se observo la estabilizacion de acetato de caspofungina debido a la separacion de HES incluso cuando la concentracion del aminoacido era menor que la concentracion del HES. La formulacion con una relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 1:1 y un contenido de humedad de 0,53% correspondfa a la separacion del excipiente HES de la formulacion que tiene una relacion en masa de HES a glicina a acetato de caspofungina de
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1:1:1. Por lo tanto, la separacion del HES redujo la cantidad de impurezas al comienzo del analisis en un 28% [28,0% = 100% x (1,25% - 0,90%) / 1,25%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 5 °C en un 38% [37,7% = 100% x (1,75% - 1,09%) / 1,75%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 25 °C en un 36% [36,2% = 100% x ( 5,89% - 3,76%) / 5,89%] y redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 14 dfas a 40 °C en un 26% [26,3% = 100% x (16,98% -12,52%) / 16,98%].
En general, el cambio de la formulacion de una relacion en masa de HES a acetato de caspofungina de 2:1 a una relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 1:1 (contenido de humedad del 0,53%) redujo la cantidad de impurezas al comienzo del analisis en un 57% [57,1% = 100% x (2,10% - 0,90%) / 2,10%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 5 °C en un 68% [67,9% = 100% x (3,40% - 1,09 %) / 3,40%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 25 °C en un 63% [63,0% = 100% x (10,15% - 3,76%) / 10.15%] y redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 14 dfas a 40 °C en un 49% [49,3% = 100% x (24,71% - 12,52%) / 24,71%]. Asf, aunque el acetato de caspofungina era menos estable en una formulacion que tiene una relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 1:1 que en una formulacion que tiene una relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 2:1, el acetato de caspofungina era todavfa mas estable cuando se combina con glicina como el unico excipiente que cuando HES era el unico excipiente.
La estabilizacion de acetato de caspofungina liofilizado en combinacion con un aminoacido puede verse afectada por el contenido de agua del solido liofilizado. Haciendo referencia a la Tabla 3, un aumento de aproximadamente 2 veces en el contenido de agua (de 0,53% a 1,29%) de la formulacion liofilizada que contiene una relacion en masa de 1: 1 de glicina a acetato de caspofungina resulto en una disminucion en la estabilidad de acetato de caspofungina. Incluso esta estabilidad reducida, sin embargo, era una mejora con respecto a las formulaciones que inclrnan HES como excipiente, pero que teman un contenido menor de humedad. Por lo tanto, incluso cuando se combina con un aumento de la humedad de 231% [230,8% = 100% x (1,29% - 0,39%) / 0,39%], la separacion del excipiente HES de la formulacion que tiene una relacion en masa de HES a glicina a acetato de caspofungina de 1:1:1 redujo la cantidad de impurezas al comienzo del analisis en un 18% [18,4% = 100% x (1,25% - 1,02%) / 1,25%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 5 °C en un 25% [25,1% = 100% x (1,75% - 1,31%) / 1,75%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 25 °C en un 10% [9,8% = 100% x (5,89 % - 5,31%) / 5,89%] y redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 14 dfas a 40 °C en un 22% [22,4% = 100% x (16,98% - 13,17%) / 16,98%]. En general, el cambio de la formulacion de una relacion en masa de HES a acetato de caspofungina de 2:1 a una relacion en masa de glicina a acetato de caspofungina de 1:1, incluso cuando se combina con un aumento de la humedad de 108% [108,1% = 100% x (1,29% - 0,62%) / 0,62%], redujo la cantidad de impurezas al comienzo del analisis en un 51% [51,4% = 100% x (2,10% -1,02%) / 2,10%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 5 °C en un 62% [61,5% = 100% x (3,40% - 1,31%) / 3,40%], redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 28 dfas a 25 °C en un 48% [47,7% = 100% x (10,15% - 5,31%) / 10,15%] y redujo la cantidad de impurezas despues de almacenamiento durante 14 dfas a 40 °C en un 47% [46,7% = 100% x (24,71% - 13,17%) / 24,71 %].
La estabilizacion sorprendente e inesperada de caspofungina por parte de los aminoacidos se puede utilizar para preparar composiciones solidas incluyendo acetato de caspofungina que son mas estables que una composicion solida convencional, incluyendo acetato de caspofungina, manitol y sacarosa. La estabilizacion sorprendente e inesperada de caspofungina por parte de los aminoacidos se puede utilizar para preparar composiciones solidas incluyendo acetato de caspofungina que son capaces de proteger el acetato de caspofungina frente a la degradacion durante un ano o mas a temperatura ambiente (~ 25 °C), y durante 6 meses o mas a temperaturas elevadas.
Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido puede incluir una cantidad de aminoacido suficiente para estabilizar el acetato de caspofungina. Preferiblemente, la cantidad del aminoacido en la composicion es a lo sumo una cantidad que se disolvera en una muestra de lfquido acuoso, tal como un volumen de lfquido acuoso utilizado para la reconstitucion de la composicion solida.
En un ejemplo, una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido pueden incluir de 20 a 350 mg del aminoacido. Para una composicion solida que incluye aproximadamente 50 mg de acetato de caspofungina, la cantidad de aminoacido en la composicion es preferiblemente de 20 a 250 mg, de 20 a 150 mg, de 20 a 100 mg, de 30 a 250 mg, de 30 a 150 mg o de 30 a 100 mg. Para una composicion solida que incluye aproximadamente 70 mg de acetato de caspofungina, la cantidad de aminoacido en la composicion es
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preferiblemente de 28 a 350 mg, de 28 a 210 mg, de 28 a 140 mg, de 42 a 350 mg, de 42 a 210 mg o de 42 a 140 mg.
Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido puede tener una relacion en masa de aminoacido a caspofungina de al menos 2:5, en donde la masa de aminoacido en la relacion representa todas las especies de aminoacidos presentes en la composicion solida. Preferiblemente, la relacion en masa de aminoacido a acetato de caspofungina es de al menos 3:5, al menos 1:1 o al menos 2:1. Preferiblemente, la relacion en masa de aminoacido a acetato de caspofungina es a lo sumo de 3:1 o a lo sumo de 2:1. Preferiblemente, la relacion en masa de aminoacido a acetato de caspofungina es de 2:5 a 3:1, de 3:5 a 2:1 o de 1:1 a 3:1.
Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido puede incluir, ademas, un acido y/o una base. El pH de una disolucion saturada de acetato de caspofungina en agua es de aproximadamente 6,6 (informacion de prescripcion de Cancidas®, Merck Sharp & Dohme Corp., de junio de 2010, p. 14). La cantidad de acido y/o base puede ser una cantidad suficiente para proporcionar un pH en el intervalo de 5 a 7 o de 6 a 7 cuando la composicion se reconstituye en 10,8 mL de un lfquido acuoso. Preferiblemente, la cantidad del acido y/o base puede ser una cantidad suficiente para proporcionar un pH en el intervalo de 5 a 7 o de 6 a 7 cuando la composicion se reconstituye en 10,8 mL de cloruro de sodio acuoso al 0,9% (USP), agua esteril para inyeccion o agua bacteriostatica para inyeccion que contiene 0,9% de alcohol bendlico o una combinacion de metilparabeno y propilparabeno. Acidos actualmente preferidos incluyen acido clorddrico. Bases actualmente preferidas incluyen hidroxido de sodio.
Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina y un aminoacido puede incluir, ademas, una o mas de otras sustancias. Ejemplos no limitantes de otras sustancias incluyen agentes conferidores de consistencia, soportes, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizadores, solubilizantes, conservantes, antioxidantes y colaboradores de la tonicidad. Sustancias que pueden ser utiles en la formulacion de composiciones farmaceuticamente aceptables y metodos de formacion de dichas composiciones se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a Ed. comp. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, y en Kibbe, "Handbook of Pharmaceutical Excipients" 3a edicion, 2000. Preferiblemente, la composicion solida no incluye dextrosa, ya que se informa que acetato de caspofungina es inestable cuando se reconstituye en un lfquido que contiene dextrosa. Vease la informacion de prescripcion de Cancidas®, Merck Sharp & Dohme Corp., de junio de 2010, p. 3.
Una composicion solida que incluye el acetato de caspofungina, al menos un aminoacido y, opcionalmente, una o mas de otras sustancias se puede preparar formando una mezcla lfquida que incluye un disolvente, acetato de caspofungina, aminoacidos y, opcionalmente, una o mas de otras sustancias, y liofilizando la mezcla lfquida. La liofilizacion puede incluir liofilizacion de la mezcla lfquida para proporcionar una composicion solida. La mezcla lfquida puede incluir acetato de caspofungina y un aminoacido en las cantidades descritas anteriormente. La mezcla lfquida puede incluir, ademas, un acido, una base y/o una o mas de otras sustancias tal como se describe anteriormente.
La mezcla lfquida puede incluir de 0,1 a 5 ml de disolvente, de 10 a 150 mg de acetato de caspofungina y de 20 a 350 mg de aminoacido. La mezcla lfquida puede incluir de 0,5 a 2 mL de disolvente, de 25 a 100 mg de acetato de caspofungina y de 20 a 350 mg de aminoacido. La mezcla lfquida puede incluir 0,75 a 1,5 mL de disolvente, de 50 a 70 mg de acetato de caspofungina y de 20 a 350 mg de aminoacido. La relacion en masa de aminoacido a acetato de caspofungina en la mezcla lfquida puede ser de 2:5 a 3:1, de 3:5 a 2:1 o de 1:1 a 3:1.
El disolvente, acetato de caspofungina, aminoacido, acido opcional, base opcional y una o mas de otras sustancias opcionales se pueden combinar en cualquier orden cuando se forma la mezcla lfquida. Por ejemplo, una mezcla lfquida se puede formar anadiendo acetato de caspofungina y el o los aminoacidos a un recipiente que incluye el disolvente y, a continuacion, anadiendo el acido y/o la base para conseguir el pH deseado en la mezcla lfquida. La mezcla lfquida tiene preferiblemente un pH de 6 a 7. Un pH actualmente preferido de la mezcla lfquida es 6 ± 1.
La mezcla lfquida que incluye el disolvente, acetato de caspofungina, aminoacido y cualquier otro ingrediente opcional se puede liofilizar para formar una composicion solida tal como sometiendo la mezcla lfquida a liofilizacion. La liofilizacion de la mezcla lfquida puede incluir el mantenimiento de la mezcla lfquida en una atmosfera inerte tal como nitrogeno o argon. Preferiblemente, la mezcla lfquida se coloca en viales de vidrio antes de la liofilizacion, y la cantidad de la mezcla lfquida en cada uno de los viales se basa en la cantidad de acetato de caspofungina destinado a estar presente en la composicion solida final en el vial.
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En un proceso de liofilizacion t^pico, la temperatura de la mezcla l^quida se baja a una temperatura a o por debajo del punto de solidificacion de la mezcla lfquida. Si la mezcla l^quida se forma un vidrio cuando se enfna, el punto de solidificacion es la temperatura de transicion vftrea. Si la mezcla lfquida forma cristales cuando se enfna, el punto de solidificacion es el punto eutectico. La mezcla solidificada se seca a continuacion en vado. Tfpicamente, el proceso de secado incluye una etapa de secado principal en el que la temperatura de la mezcla solidificada se eleva gradualmente mientras la mayor parte del agua se separa de la mezcla por el vado, y una etapa de secado secundario en la que se eleva la temperatura de la mezcla solidificada aun mas, mientras que la humedad residual se elimina de la mezcla por el vado. La temperatura se mantiene a o por debajo de la temperatura de almacenamiento deseada para la composicion solida final. La liofilizacion normalmente se completa en el espacio de 48 horas, pero puede requerir un tiempo adicional. La composicion solida resultante de la liofilizacion esta tfpicamente sellada para su uso posterior. Detalles relacionados con el proceso de liofilizacion se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a Ed. comp. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
La composicion solida liofilizada puede almacenarse para la reconstitucion y administracion posterior. Preferiblemente, la composicion solida se almacena a una temperatura de 10 °C a 40 °C, de 15 °C a 35 °C, de 20 °C a 30 °C o de aproximadamente 25 °C. Preferiblemente, la composicion solida se sella en un vial de vidrio para proteger la composicion de la humedad en el entorno circundante.
Una composicion solida que incluye acetato de caspofungina, al menos un aminoacido y opcionalmente una o mas de otras sustancias se puede administrar a un paciente combinando la composicion con un lfquido de soporte acuoso para formar una mezcla acuosa y administrando la mezcla acuosa en el paciente, por ejemplo, mediante inyeccion. Preferiblemente, el lfquido de soporte acuoso es un lfquido de soporte farmaceuticamente aceptable. Ejemplos no limitativos de lfquidos de soporte farmaceuticamente aceptables incluyen agua y solucion salina tal como la inyeccion de cloruro de sodio, solucion salina tamponada con fosfato (PBS), solucion de Ringer o inyeccion de Ringer con lactato. El lfquido de soporte acuoso tambien puede incluir aceites fijos, esteres grasos o polioles, particularmente si la mezcla acuosa para inyeccion es una suspension. El lfquido de soporte acuoso tambien puede incluir una o mas de otras sustancias tales como tampones, estabilizadores, solubilizantes, conservantes y antioxidantes. Preferiblemente, la composicion solida se disuelve en el lfquido de soporte acuoso para formar una disolucion.
Lfquidos de soporte acuosos actualmente preferidos incluyen inyeccion de cloruro sodico tal como disoluciones que contienen cloruro de sodio al 0,9%, 0,45% o 0,225%. Lfquidos de soporte acuosos actualmente preferidos incluyen agua esteril para inyeccion. Lfquidos de soporte acuosos actualmente preferidos incluyen agua bacteriostatica para inyeccion, que puede incluir, por ejemplo, alcohol bendlico al 0,9% o una combinacion de metilparabeno y propilparabeno. Lfquidos de soporte acuosos actualmente preferidos incluyen la inyeccion de Ringer con lactato. Preferiblemente, el lfquido de soporte acuoso no incluye dextrosa.
La cantidad de lfquido de soporte acuoso puede ser suficiente para proporcionar una mezcla acuosa inicial que contiene acetato de caspofungina en una concentracion de 5 miligramos por mililitro (mg/mL) o 7 mg/mL. A estas concentraciones, es conveniente proporcionar una dosis de 50 mg o 70 mg de acetato de caspofungina a un paciente tal como dispensando 10 mililitros (mL) de la mezcla acuosa en otro lfquido acuoso para formar una mezcla acuosa final. Mientras que una mezcla acuosa inicial que contiene acetato de caspofungina a una concentracion de 5 o 7 mg/mL se puede inyectar en un paciente, el procedimiento actualmente recomendado incluye combinar la mezcla acuosa inicial con otro lfquido acuoso para formar una mezcla acuosa final que se administra entonces a un paciente.
La cantidad de lfquido de soporte acuoso puede ser suficiente para proporcionar una mezcla acuosa final que contiene acetato de caspofungina a una concentracion de a lo sumo 0,5 mg/mL. Por ejemplo, 10 mL de una mezcla acuosa inicial que contiene 5 o 7 mg/mL de acetato de caspofungina puede ser combinada con 250 mL de un lfquido de soporte acuoso para proporcionar una mezcla acuosa final que contiene 0,19 mg/mL o 0,27 mg/mL de acetato de caspofungina (0,192 mg/mL = 50 mg / (250 mL + 10 mL); 0,269 mg/mL = 70 mg / (250 mL + 10 mL)). Concentraciones actualmente preferidas de acetato de caspofungina en una mezcla acuosa final para la administracion a un paciente son de 0,05 a 0,5 mg/mL, de 0,1 a 0,4 mg/mL y 0,15 a 0,3 mg/mL. Concentraciones actualmente preferidas de acetato de caspofungina en una mezcla acuosa final para la administracion a un paciente incluyen 0,19 mg/mL y 0,27 mg/mL.
Se puede administrar una mezcla acuosa formada a partir de la composicion solida para proporcionar una dosis inicial de 50 - 70 mg de acetato de caspofungina a un paciente. Una mezcla acuosa formada a partir de la
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composicion solida se puede administrar para proporcionar una dosis diaria de 35 - 70 mg de acetato de caspofungina a un paciente. Se pueden administrar tambien dosis fuera de estos intervalos. ^picamente, una dosis inicial incluye 70 mg de acetato de caspofungina y dosis diarias subsiguientes incluyen 50 mg/mL de acetato de caspofungina. Dosis diarias de 70 mg/mL de acetato de caspofungina pueden ser aconsejables en determinadas condiciones tales como una respuesta insuficiente por la infeccion fungica y la co-administracion con otros farmacos que induce el aclaramiento del farmaco (tal como rifampina, nevirapina, efavirenz, carbamazepina, dexametasona y fenitoma). Dosis diarias inferiores a 50 mg/mL de acetato de caspofungina pueden ser aconsejables en determinadas condiciones tales como para los pacientes pediatricos o pacientes que tienen una insuficiencia hepatica moderada.
Para proporcionar una comprension clara y consistente de la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta solicitud, se proporcionan las siguientes definiciones.
El termino “grupo” significa una coleccion de atomos ligados o un solo atomo dentro de una entidad molecular, en que una entidad molecular es cualquier atomo, molecula, ion, par de iones, radical, ion radical, complejo, conformero, etc. constitucional o isotopicamente distinto, identificable como una entidad distinguible por separado.
El termino "aminoacido" significa una entidad molecular que incluye al menos un grupo acido carboxflico [-C(=O)OH] y al menos un grupo amina primaria o secundaria [-NH2 o -RNH, en que -R es una entidad molecular distinta de -H], pero que carecen de un grupo amida secundaria [-C(=O)-NH-].
La expresion "relacion de masas" de dos sustancias significa la masa de una sustancia (S1) con relacion a la masa de la otra sustancia (S2), en que ambas masas tienen unidades identicas, expresado como S1:S2.
El termino "liofilizar" significa separar de una disolucion o una emulsion una o mas sustancias que tienen los puntos de ebullicion mas bajos mediante congelacion de la disolucion o emulsion y aplicar un vado a la mezcla congelada.
El termino "solido" significa una sustancia que no es un lfquido o un gas. Una sustancia solida puede tener una de una diversidad de formas, incluyendo un solido monolftico, un polvo, un gel o una pasta.
Por consiguiente, la invencion no ha de limitarse, excepto a la vista de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Claims (15)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Una composicion, que comprende:acetato de caspofungina, y un aminoacido;en que la composicion es un solido.
- 2. Una composicion formada por un metodo que comprende las etapas de formar una mezcla l^quida que comprende formar una mezcla Kquida que comprende:un disolvente,acetato de caspofungina, yal menos un aminoacido; yliofilizar la mezcla lfquida para formar una composicion solida.
- 3. La composicion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde al menos un aminoacido se caracteriza por tener al menos dos grupos amina primaria o secundaria.
- 4. La composicion de la reivindicacion 3, en donde al menos un aminoacido es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en arginina, asparagina. lisina, metil-lisina y ornitina.
- 5. La composicion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde al menos un aminoacido se selecciona del grupo que consiste en alanina, acido 4-aminobutanoico, acido 3-aminopentanoico, acido 5-aminopentanoico, acido 6-aminohexanoico, acido 8-aminooctanoico, arginina, acido aspartico, asparagina, cistema, acido glutamico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, metil-lisina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina y valina.
- 6. La composicion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde al menos un aminoacido se selecciona del grupo que consiste en acido 6-aminohexanoico, arginina, asparagina, glicina, lisina, metil-lisina y ornitina.
- 7. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion comprende al menos dos aminoacidos.
- 8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 10 a 150 mg de acetato de caspofungina, de 25 a 100 mg de acetato de caspofungina o de 50 a 70 mg de acetato de caspofungina.
- 9. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relacion en masa del al menos un aminoacido a acetato de caspofungina es de al menos 3:5, o al menos 1:1 o al menos 2:1.
- 10. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relacion en masa del aminoacido a acetato de caspofungina es a lo sumo de 3:1 o a lo sumo de 2:1.
- 11. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relacion en masa del aminoacido a acetato de caspofungina es de 2:5 a 3:1, de 3:5 a 2:1 o de 1:1 a 3:1.
- 12. Una composicion, que comprende:de 50 a 70 mg de acetato de caspofungina, y arginina;en donde la relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina es de 2:5 a 3:1, y la composicion es un solido.
- 13. La composicion de la reivindicacion 12, en donde la relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina es de 3:5 a 2:1.
- 14. La composicion de la reivindicacion 12, en donde la relacion en masa de arginina a acetato de caspofungina es de 1:1 a 3:1.
- 15. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la relacion en masa del aminoacido a acetato de caspofungina en la mezcla lfquida es de al menos 2:5, de al menos 3:5 o de al menos 1:1.
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