CN105531283A - 卡泊芬净衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的环六肽、制备所述环六肽的方法和所述环六肽的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的环六肽、制备所述环六肽的方法和所述环六肽的用途。
发明背景
环肽是其中的端胺基和端羧基形成内部肽键的多肽。一些环肽由于它们有益的药用性能而被人们所知。一个很好的实例是棘白菌素(echinocandin)类,其是有效的抗真菌剂。棘白菌素通过酶1,3-β-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制来抑制细胞壁中葡聚糖的合成。棘白菌素被用在念珠菌病和曲霉病中,它们对一些酵母(Candida的大部分物种)有杀真菌性,对一些霉菌有抑制真菌性并对双态性真菌(Blastomyces和Histoplasma)有适当的或最低程度的活性。它们还具有针对真菌Pneumocystiscarinii的孢子的活性。
棘白菌素可以是天然存在的化合物,但也可以通过全合成或者通过对天然存在或天然产生的前体进行合成修饰或遗传修饰获得,其中后一类被称为半合成棘白菌素。棘白菌素B是纽莫康定型的第一棘白菌素中的一种,其不能在临床上使用,因为溶血风险度高。然而,制备和筛选棘白菌素的半合成类似物产生了西洛芬净(cilofungin),西洛芬净是进入临床试验的第一棘白菌素类似物。之后的棘白菌素类半合成纽莫康定类似物被发现具有类似或改善的抗真菌活性并具有较低的毒性。这些较新的棘白菌素类中首先被批准的是卡泊芬净,稍后米卡芬净和阿尼芬净也被批准。阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净均是可衍生自天然存在的棘白菌素类(例如棘白菌素B、纽莫康定A0或纽莫康定B0)的半合成棘白菌素。目前能够在市场上买到的化合物的一个缺点是口服生物利用度低,因此它们必须静脉内给药。尽管如此,棘白菌素类现在不仅已成为Candida的首选治疗之一,而且用于治疗由Aspergillus、Blastomyces、Coceidioide和Histoplasma引起的真菌感染。
尽管自然界能够提供半合成环肽的复杂化学结构的实质性部分,而且在许多情况下全部的手性中心具有所需的构型,然而一个主要的缺点在于发酵过程中经常形成副产物并被保留下来,最终成为杂质。只有在极少数的情况下能够按一定方式调控发酵工艺以避免这些杂质形成。尤其是当这些杂质与主要产物在结构上密切相关时,除去它们通常是很繁琐冗长的;而且当涉及的主要产物化学上不稳定和/或易于外消旋化时,常常需要前所未有的纯化方法。
更具体地,从发酵获得的纽莫康定B0制备卡泊芬净((1),R=H)是这样的方法,其中控制杂质是重要的问题且事实上控制杂质是一些较早研究(例如,US2009/0291996和US2009/0324635以及其中引用的参考文献)的主题。卡泊芬净生产中的杂质控制的进一步改善是本文所述发明的基础之一。制备卡泊芬净登记批次之后,在某些HPLC痕迹中观察到:主卡泊芬净峰的下降侧存在肩状突起;文献中迄今未描述这种肩状突起。虽然这种现象(即,不想要的副产物的形成)的原因目前不得而知,但本发明中的问题是测定讨论中的化合物的化学结构和设计分析方法来确定卡泊芬净批次中是否存在这种杂质。
此外,另一个目标是提供新的药物活性化合物,以进一步改善治疗真菌感染可用的抗真菌药物的范围。考虑到针对现存药物的耐药性不断发展的问题,后者很重要。
发明详述
本发明的一个目标是改善棘白菌素活性药物成分的分析和纯化。具体地,本发明的一个目标是预测、鉴定和获得不想要的化合物,所述不想要的化合物可能出现在卡泊芬净生产中和卡泊芬净可能暴露于的某些条件(例如,湿度、高温或者,如本发明中的情况,氧化环境)下的储存中。更具体地,本发明的目标是在分析程序中鉴定、获得和应用迄今尚未报道的杂质。此外,本发明的一个目标是鉴定和分离可能有抗真菌性质的新化合物。
在第一方面,本发明提供通式(1)的化合物,其中R是羟基或其盐。当在本文中使用时,术语“卡泊芬净羟胺”指的是所述通式(1)的化合物,其中R是羟基。因为卡泊芬净羟胺很可能是有药物活性的抗真菌剂,所以卡泊芬净羟胺的盐优选地是药学上可接受的盐。在本文中使用时,术语“药学上可接受的盐”表示卡泊芬净羟胺的无毒盐,其包括一元酸和二元酸形式,它们通常通过使卡泊芬净羟胺(即,游离碱)与合适的有机或无机酸反应来制备。适合作为酸加成盐以及作为提供季盐的阴离子的盐的药学上可接受的盐是来自下述酸的那些,所述酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸、帕莫酸(pamoicacid)等,并包括与BergeS.M.等人(J.Pharm.Sci.(1977)66(1),1-19)中所列出的药学上可接受的盐有关的其它酸,和与StrickleyR.G.(J.Pharm.Sci.Technol.(1999)53(6),324-349)中所列出的盐形式的抗衡离子有关的酸。药学上可接受的盐的优选实例是与有机酸的酸加成盐,所述有机酸包括至少一种选自下组的有机酸,所述组由乙酸、柠檬酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、帕莫酸、丙酸、琥珀酸和酒石酸组成。最优选的实例是卡泊芬净羟胺的二乙酸盐。
在一个实施方式中,卡泊芬净羟胺或其盐是组合物的主要组分或唯一组分。这种组合物具有多种用途,例如作为分析物和/或药物,如本发明的第三部分中进一步详述。
在另一个实施方式中,卡泊芬净羟胺或其药学上可接受的盐是包含所述化合物和通式(1)的化合物(其中R是氢,即卡泊芬净)组合的组合物的一部分。优选地,所述组合物中卡泊芬净羟胺的含量为0.01-2重量%,更优选地0.02-1.5重量%,最优选地0.025-1.0重量%。
在另一个实施方式中,卡泊芬净羟胺或其盐或包含所述化合物的组合物是无定形的形式。这种形式优选地是冷冻干燥粉末。因此,本发明还提供固体形式、例如粉末形式、优选地冷冻干燥粉末形式的药物组合物,所述冷冻干燥粉末能够通过、优选地通过水性溶液(优选地是通过本发明的第二方面中所述的色谱法程序得到的溶液)的冷冻干燥得到。冷冻干燥之前,可任选地对在色谱法之后得到的溶液实施本领域技术人员已知的脱盐技术。最后得到的冷冻干燥粉末适合制造用于通过肠胃外给药而得到的液体,例如用于皮下、静脉内、腹腔内或肌肉内给药(优选地,静脉内给药)的可注射制剂。
在第二方面,本发明提供制备卡泊芬净羟胺的方法,所述方法包括:使卡泊芬净或其盐与氧化剂接触。在优选的选项中,所述方法还包括纯化和分离。利用色谱法可有利地实现纯化。可利用正相或反相技术进行色谱法。在优选的实施方式中,在反相条件下(即,使用疏水性固定相)进行色谱法。优选地,这种疏水性固定相包含与固体支持物共价结合的烷基链。反相色谱法应用极性、优选地水性的流动相。得到充分包装的任何惰性的非极性物质均可被用于反相色谱法。优选地,使用十八烷基碳链(C18)-键合二氧化硅(USP等级:L1)作为固定相,但替代物例如C8-键合二氧化硅(L7)、纯二氧化硅(L3)、氰基键合二氧化硅(L10)和苯基键合二氧化硅(L11)也是合适的。固定相可以具有不同的极性,例如可通过本领域技术人员已知的各种官能团获得。合适的实例是五氟苯基、氰基、十八烷基或混合的官能团例如ODCN(由C18和腈组成的混合模式柱)。流动相可以是单一相,但优选地包含两种相,它们被梯度应用。第一相可以是水性缓冲液且第二相可以是含水有机溶剂。有利地,所述有机溶剂还存在于所述第一相中。合适的第一相是包含铵盐、钾盐或钠盐的水性缓冲液。这类盐可以是碳酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐等。作为第二相的一部分且还可以是第一相的一部分的有机溶剂,其可以是丙酮、乙腈、乙醇、甲醇等。优选地,所述溶剂是乙腈。所述第一相的水性缓冲液的pH优选地为5-9,更优选地6-8,最优选地6.5-7.5。
氧化可通过本领域技术人员已知的多种氧化剂来实现,所述氧化剂包括空气和氧。优选地,利用过氧酸作为氧化剂来实现所述氧化。在优选的实施方式中,所述过氧酸选自由间-氯过氧苯甲酸、过乙酸、过氧单硫酸和过氧膦酸组成的列表。可使用或不使用溶剂进行氧化。优选地使用溶剂,且优选地所述溶剂对氧化条件有足够的惰性。优选的溶剂是有机酸和醇类,其实例是乙酸、乙醇、甲酸、甲醇、丙醇、丙酸等或它们的混合物。
在一个实施方式中,可在纯化(例如,通过色谱法)后分离卡泊芬净羟胺。分离可通过本领域技术人员可用的各种技术来实现。优选的分离方法是冷冻干燥。可例如如下所述进行冷冻干燥,例如,通过使用冷冻干燥机(例如,可作为ChristEpsilon2-6DTM冷冻干燥机商购)使容纳合适量的包含卡泊芬净羟胺或其盐的水溶液的容器经受冷冻干燥直至在容器底部形成块状物。在一个实施方式中,初步干燥可在-40±10℃的温度下和0.05±0.04mbar的压强下持续进行约16-24小时。二次干燥可在15±10℃下和约0.01±0.005mbar的真空下进行约3小时。可针对容器的不同填充高度和冷冻干燥的各个步骤的过程时间调节工艺参数以确保根据已知方法完全干燥组合物。冷冻干燥之前可任选地进行脱盐以除去过量的盐。
在第三方面,本发明提供卡泊芬净羟胺的用途。
在一个实施方式中,所述用途可以是作为抗真菌剂的应用。考虑到本发明的化合物是棘白菌素类且该类由于其有益的抗真菌性质而被众所周知这一事实,同样期望卡泊芬净羟胺或其药学上可接受的盐的抗真菌活性。凭借非常类似于卡泊芬净(最成功的棘白菌素之一)而强调了这一点。由于卡泊芬净羟胺比卡泊芬净的氧化态高,所以它具有额外的优点:它不易于形成氧化杂质,因此更容易储存更长时间。因此,本发明提供卡泊芬净羟胺或其药学上可接受的盐作为用于预防和/或治疗哺乳动物中的霉菌感染(特别是由Candida物种和Aspergillus物种引起的那些)的药物的用途。优选地,卡泊芬净羟胺或其药学上可接受的盐是以治疗有效量存在于组合物中的药物活性成分。如果静脉内给药,则活性成分的最优选剂量为约1μg.kg-1.min-1至约50μg.kg-1.min-1,且输注速率约为200ml.h-1。对于这种给药,基于体重为50kg的哺乳动物,本发明的组合物应该包含0.025mg.ml-1至0.5mg.ml-1的卡泊芬净羟胺,如EP904098B1中所述。本发明还提供药物组合物,其包含结晶或无定形形式的卡泊芬净羟胺二乙酸盐,和任选地额外的一种或多种本领域已知的药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方式中,所述用途可以是测定卡泊芬净样品的质量。由于卡泊芬净样品可接触氧化剂,所以所述卡泊芬净样品中可能会形成不想要的痕量卡泊芬净羟胺,其应被尽可能地限制以满足法规要求。因此,本发明提供接近卡泊芬净羟胺,其可被用在分析程序例如用于分析目的的标准或参考,例如定性或定量HPLC中。在一个实施方式中,这种HPLC分析优选地是使用本领域技术人员已知的HPLC系统的反相HPLC。合适的实例是使用两种洗脱体系的C18柱。合适的洗脱剂可以是水性缓冲液和有机溶剂的组合。特别合适的是水性磷酸盐缓冲液(例如磷酸钾或磷酸钠)和乙腈的组合。适用于分析使用的合适pH范围为6.0-8.0,优选地6.5-7.5。
附图说明
图1是包含卡泊芬净和过乙酸的反应混合物的HPLC色谱图(左图,用纵向模式看;实施例1在第5分钟时的混合物)和纯化后的卡泊芬净羟胺((1),其中R是羟基)的HPLC色谱图(右图,用纵向模式看)。X-轴:保留时间(分);Y-轴:UV吸光度。卡泊芬净的峰在第11.6±0.3分钟,卡泊芬净羟胺的峰在第12.7±0.2分钟。
图2展示了卡泊芬净羟胺的m/z=300-1500Da的总离子色谱图(左图,用纵向模式看)和m/z=1109.64444的提取离子色谱图(右图,用纵向模式看)。总离子色谱图是被记录为色谱保留时间的函数的一系列质谱中每一个的总离子信号的图。提取离子色谱图是被记录为色谱保留时间的函数的一系列质谱中处于一个或多个所选择的m/z值的信号强度的图。X-轴:保留时间(分);Y-轴:相对丰度。测定在RT12.78分钟的丰度最高的峰(UV色谱图,图1中的右侧图)的元素组成。总离子色谱图中在RT16.33分钟的丰度最高的峰的MS谱显示出m/z=1109.6444。实施例3中概述了MS结果。利用准确的质量,m/z=1109.6444的元素组成被测定为C52H89N10O16。基于该结果,可以推断:感兴趣的峰(即,卡泊芬净羟胺)具有比卡泊芬净更多的氧原子。
图3展示了卡泊芬净(顶部图)和卡泊芬净羟胺(底部图)的15N异核多键相关(HMBC)谱。将得到的数据与如WO2008/012310中获自卡泊芬净的1H和13CNMR分配(assignment)进行比较。利用这些分配和15N-HMBC谱(顶部图),可以直接分配氮信号。15N信号进入两个基团,100-140ppm之间的一个基团应归于所有酰胺氮原子,20-50ppm之间的另一个基团应归于所有氨基氮原子。如果H和N被两个或三个键隔开,则HMBC谱仅显示出H和N之间相关,不利情况下可能不存在这种情况。42.9ppm处的信号显示出与H60质子和H5二者相关(原子编号在说明书的背景中的结构式中被指出)。后面的相关性明确证明了:42.9ppm处的氮信号应归于N59,这是因为N60与H5被5个键隔开。同时,观察到从N59到H59的相关性(其将是2J(2键相关)且原则上被允许)丢失。29ppm处的信号显示出与2个H31质子的相关性。因此,其应该归属于N33。此外,在这种情况下,N33和H32之间的2J(2键)相关性丢失。24.6ppm处的信号应该归属于N60。此外,在这种情况下,在N60-H59之间观察到3键相关性而非2键相关性。应该指出,这些分配依赖于H59和H60的正确分配,其取自WO2008/012310。
卡泊芬净羟胺的15NHMBC谱(底部图)显示:“胺区域”中的一个N信号丢失,且额外的N出现在136.0ppm处,其应该归属于N-OH。该N信号与H5清楚相关,因此,该N-OH信号应该归属于N-59。对于归属于H60的3.1ppm处的质子,也观察到了强相关(3J);对于归属于H59的3.0ppm和2.8ppm处的两种其它信号,观察到了弱相关。24.2ppm处的氮信号仅与两个H59质子存在两种强相关,因此该信号归属于N60。遗憾的是,由于信号不足/噪音,该谱中看不到N33的信号。
图4展示了卡泊芬净(顶部图)和卡泊芬净羟胺(底部图)的异核单量子相关(HSQC)。卡泊芬净的相关信号的归属(取自WO2008/012310)被给出。由卡泊芬净羟胺的HSQC谱(底部图)可以清楚看出:大部分信号出现在与卡泊芬净相同的化学位移处,C59除外。最重要的差异是C59的化学位移,C59的化学位移现在距卡泊芬净中的位置向前场约10ppm处。这与N59的氧化完全一致。
表1中给出了卡泊芬净的C5和二氨基乙烷基团的1H、15N和13CNMR化学位移。13C化学位移可通过ACD化学预测软件来预测。这些预测是基于大量经验法则和实验数据。通常,13C化学位移预测的可靠性可以比1H化学位移预测的可靠性高。将预测数据与表2中的实验数据进行比较。从表2中可以清楚看出:该特定结构的实验数据和预测数据之间的匹配非常好。
表1:卡泊芬净和卡泊芬净羟胺的C5和二氨基乙烷基团的化学位移
表2:实验的13C位移和通过ACD预测的位移之间的比较
可以推断出:卡泊芬净羟胺((1),其中R是羟基)实际上是卡泊芬净的氧化产物且氧化发生在二氨基乙烷侧链的仲氨基上。
实施例
概述
乙酸、乙醇、乙酸乙酯和甲醇获自Merck。乙酸中的32%过乙酸溶液获自Sigma-Aldrich。如WO2010/128096中所述制备卡泊芬净二乙酸盐。
HPLC分析(UV)
柱:WatersXBridgeC18,长度为150mm,直径为2.1mm,颗粒直径为3.5μm
注射体积:5μl
检测:UV(210和270nm)
流量:0.35ml.min-1
柱温:40℃
流动相A:700ml50mMK2HPO4(pH7.0)+300ml乙腈
流动相B:75%乙腈
梯度:
时间(min) | 0 | 12 | 15 | 22 | 32 | 34 | 40 |
A(%) | 100 | 84 | 84 | 0 | 0 | 100 | 100 |
B(%) | 0 | 16 | 16 | 100 | 100 | 0 | 0 |
LC-MS方法
柱:WatersXBridgeC18,长度为150mm,直径为2.1mm,颗粒直径为3.5μm
注射体积:5μl
注射模式:满环进样
流量:0.35ml.min-1
柱温:40℃
流动相A:700ml50mM乙酸铵(pH6.8)+300ml乙腈
流动相B:75%乙腈
梯度:
时间(min) | 0 | 12 | 15 | 22 | 32 | 34 | 40 |
A(%) | 100 | 84 | 84 | 0 | 0 | 100 | 100 |
B(%) | 0 | 16 | 16 | 100 | 100 | 0 | 0 |
MS
LC:Accela
IMS仪器:LTQOrbitrap
LC/MS:ESI/posm/z300-1500
分辨率:7500
NMR
采用以下方法:称量约10mg样品加入合适的小瓶中并溶解在约0.6mlMeOD中。将清澈的溶液转移到NMR管中并在配备有冷冻探针的600MHzBrukerAvanceIII分光仪上记录1H、2D-1H-1H(COSY,TOCSY)、2D-1H-13C(HSQC,HMBC)(700MHz)和2D-1H-15N(HMBC)谱。利用标准参数在300K下进行测量。通过ACD化学位移预测软件4.07版预测化学位移。
实施例1
在室温下,由卡泊芬净((1),R=H)形成卡泊芬净羟胺((1),R=OH)
将卡泊芬净二乙酸盐(50mg)溶解在乙醇(95%,10ml)中。在搅拌条件下,加入过乙酸(32%,在乙酸中,20μl)并在室温(20±3℃)下搅拌混合物90分钟。分别在5分钟、50分钟和90分钟后取出样品并通过HPLC进行分析。加入另一部分过乙酸(32%,在乙酸中,10μl),在30分钟后(总时间是反应开始120分钟后)取出另外的样品并通过HPLC进行分析。在HPLC分析之前,用甲醇将所有样品稀释10倍。下表中总结了HPLC结果(其中,卡泊芬净的相对保留时间(RRT)被设定为1.00)。
实施例2
在0-5℃下,由卡泊芬净((1),R=H)形成卡泊芬净羟胺((1),R=OH)
将卡泊芬净二乙酸盐(50mg)溶解在乙醇(95%,10ml)中。在搅拌条件下,在0-5℃下加入过乙酸(32%,在乙酸中,30μl)并在该温度下搅拌混合物3小时。在90分钟和3小时后取出样品并通过HPLC进行分析。在0-5℃下加入另一部分过乙酸(32%,在乙酸中,10μl),在60分钟后(总时间是反应开始4小时后)取出另外的样品并通过HPLC进行分析。在HPLC分析之前,用甲醇将所有样品稀释2倍。HPLC结果显示:相对于在实施例1中得到的结果,选择性并未提高。
实施例3
制备卡泊芬净羟胺((1),R=OH)
将卡泊芬净二乙酸盐(1g;0.8mmol)溶解在乙醇(95%,20ml)中。在搅拌条件下,加入过乙酸(32%,在乙酸中,0.5ml;2.5mmol)并在室温(20±3℃)下搅拌混合物90分钟。加入另一部分过乙酸(32%,在乙酸中,0.1ml)以使所加入过乙酸的摩尔量达到3mmol。搅拌30分钟之后,在20℃下在真空中浓缩混合物并用水将残余物(5ml)稀释至50ml。将该溶液装载在二氧化硅100C18柱(1个柱床体积(CBV):100ml;直径为2.5cm,H=20cm)上,所述柱用0.15%乙酸预平衡。用8%乙腈/0.15%乙酸(5CBV)、15%乙腈/0.15%乙酸(10CBV)洗脱柱,然后用75%乙腈(4CBV)再生,并用5CBV的0.15%乙酸(5CBV)平衡。级分收集:
-100ml第一级分
-约20ml接下来的级分
合并级分23和40并通过HPLC进行分析:81.5面积%的目标化合物;6.1面积%的卡泊芬净和8.1面积%的未知化合物。在23℃下在真空中蒸发合并的级分并将残余物溶解在0.15%乙酸(5ml)中。将产生的溶液装载在二氧化硅100C18柱(1个柱床体积(CBV):100ml;直径为2.5cm,H=20cm)上,所述柱用0.15%乙酸预平衡。用13%乙腈/0.15%乙酸(10CBV)洗脱柱,并收集如下的级分:
-200ml第一级分
-约20ml接下来的级分
合并级分37和40,然后在20℃下在真空中浓缩并冷冻干燥以产生0.19g作为白色固体的目标产物,其HPLC纯度为89.3面积%。下表中总结了LC/MS分析的结果。
图1(反应混合物和经纯化的目标产物的HPLC结果)和图2(总离子色谱图和提取离子色谱图)中描述了目标产物的UV和TIC色谱图。NMR数据请参见图3和4。
Claims (12)
1.通式(1)的化合物或其盐,
其特征在于:R是羟基。
2.权利要求1所述的化合物,其中所述盐是药学上可接受的盐。
3.权利要求2所述的化合物,其中所述药学上可接受的盐是与有机酸的酸加成盐,所述有机酸包括至少一种选自由乙酸、柠檬酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、帕莫酸、丙酸、琥珀酸和酒石酸组成的组中的有机酸。
4.权利要求3所述的化合物,其中所述药学上可接受的盐是二乙酸盐。
5.组合物,其包含根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物和通式(1)的化合物,其中R是氢。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中所述根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物以0.01-2重量%的量存在。
7.制备根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物的方法,所述方法包括:使卡泊芬净或其盐与氧化剂接触。
8.根据权利要求7所述的方法,所述方法还包括色谱分析和分离。
9.根据权利要求7-8中任意一项所述的方法,其中所述氧化剂是过氧酸。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述过氧酸选自由间-氯过氧苯甲酸、过乙酸、过氧单硫酸和过氧膦酸组成的列表。
11.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物作为抗真菌剂的用途。
12.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物在用于测定卡泊芬净样品的质量的方法中的用途。
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