JP2014510116A - 抗真菌剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ミカファンギン及びその調製は、藤沢薬品工業に付与された特許文献1に開示されている。ミカファンギンを調製する方法は、一般論文である非特許文献1にも開示されている。従来技術に開示されている方法によると、ミカファンギンは、真菌コレオフォマ・エンペトリ(Coleophoma empetri)F−11899から単離された天然産物FR−901379から得ることができる。FR−901379を酵素的に脱アシル化し、その後4−[5−(4−ペンチルオキシ)フェニル)イソオキサゾール−3−イル]安息香酸のアミドカップリングにより、ミカファンギンを生成することができる。
ミカファンギン生産の向上は、特許文献2に記載されている。この方法は、単離されたミカファンギン側鎖、つまり1−[4−[5−(4−ペンチルオキシ)フェニル)イソオキサゾール−3−イル]ベンゾイルオキシ]−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾールを、脱アシル化ミカファンギンペプチドコアに付加する工程も含む。
上記で参照した従来技術に開示されているミカファンギンを調製する方法の場合は全て、全公知方法が、ミカファンギンペプチドコア、つまりFR−901379との反応の前に活性化ミカファンギン側鎖を分離することを前提としていることを共通の特徴とする。したがって、従来技術の方法は全て、単離形態の活性化ミカファンギン側鎖を介して進行する。
a)式(III)の化合物又はその塩を、
b)カップリング試薬を、工程a)で得られた混合物に添加する工程であって、上記カップリング試薬がカルボジイミドである工程、
c)塩基及び式(II)の化合物又はその塩を、工程b)で得られた混合物に添加する工程。
本発明の更なる実施形態によると、カップリング添加剤は、エチル−2−シアノ(ヒドロキシイミノ)アセタートである。
本発明の更に別の実施形態によると、本発明の工程c)で使用される塩基は、DIPEAである。
本発明の更に別の実施形態によると、塩基は、化学式IIの化合物を添加した後で、工程b)で得られた混合物に添加される。
本発明の更に別の実施形態によると、工程c)で得られたミカファンギン塩は、貧溶媒を使用して沈殿される。
本発明の更に別の実施形態によると、工程c)で得られたミカファンギン塩は、メタノール及びアセトンを添加することにより反応を停止させた後で沈殿される。
本明細書で使用される場合、用語「ミカファンギンペプチドコア」又は「ミカファンギンコア」は、上記に示されている式IIにより表わされるFR−901379からパルミトイル部分を酵素的に脱アシル化することにより生じる化合物である。Fujisawaは、ミカファンギンペプチドコアにFR−179642という名称を割り当て、ミカファンギンペプチドコアのナトリウム塩にはFR−133303という名称を割り当てた。ケミカルアブストラクツにより割り当てられているこの化合物の登録番号は、168110−44−9である。本明細書で使用される場合、ミカファンギンペプチドコアは、この化合物並びにこの化合物の塩、例えばナトリウム塩FR−133303を包含することが意図されている。
ミカファンギン側鎖のミカファンギンペプチドコアへのカップリングに好適な温度は、−5℃〜10℃、好ましくは0℃である。また、上記温度は、塩基を添加する前に達成されていることが好ましい。
下記の反応スキーム1は、本発明のワンポット方法中に生じるミカファンギン側鎖の活性化及び活性化ミカファンギン側鎖のミカファンギンペプチドコアとの反応を示す。
実施例1:活性化ミカファンギン側鎖の生成
FR−195752(10.0g)及びHOBt(5.2g)(12%の水を含む)を、DMF(142ml)に懸濁し、5分間撹拌した。EDC HCl(6.6g)を懸濁物に添加した。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を、426mlのアセトニトリル(ACN)に注ぎ、25℃で18時間撹拌した。白色懸濁物をろ過し、フィルタ上で2時間乾燥させた。単離収量は12.6g(95%)であり、HPLC純度は98.0%であった。
FR−179642(10.0g)を、25℃で10分間撹拌することにより乾燥DMF(200ml)に懸濁した。混合物を0℃に冷却した。ミカファンギン側鎖(4.50g)及び実施例1に記載の活性化された酸を添加し、その後DIPEA(2.25ml)を添加した。物質は全て5分後に溶解し、混合物を0℃で90分間撹拌した。メタノール(50ml)及びアセトン(100m)の混合物を添加し、温度を10℃に上昇させた。混合物を、この温度で60分間撹拌した。酢酸エチル(1000ml)を、2.5時間にわたってゆっくりと添加した。その結果生じた懸濁物を15時間撹拌し、微細な粗ガラス焼結フィルタ板を備えたAldrich社製の1000mlガラス加圧フィルタを使用した加圧ろ過により生成物を収集した。ろ過ケーキを、酢酸エチル(1500ml)で洗浄し、フィルタ上で15分間乾燥させた。25℃の減圧キャビネットで更に3時間乾燥させることにより、12.8g(86%)の白色固形物を得た。
FR−195752(394mg)及びHOBt水和物(197mg)を、25℃でDMF(15ml)に懸濁した。EDC HCl(166mg)を添加し、混合物を、25℃で4時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、DIPEA(0.223ml)を添加し、その後FR−179642(1.00g)を添加した。混合物を0℃で90分間撹拌した。メタノール(2.5ml)及びアセトン(5ml)の混合物を添加し、混合物を10℃に加熱し、60分間撹拌した。酢酸エチル(100ml)を30分間にわたって添加し、その結果生じた懸濁物を10℃で16時間撹拌した。固形生成物を、ろ過で収集し、酢酸エチル(150ml)で洗浄し、フィルタ上で15分間乾燥させた。25℃の減圧キャビネットで更に2時間乾燥させることにより、1.47g(収率98%)の白色固形物を得た。HPLC純度は96.6%であった。
FR−195752(2.06g)及びOxyma(834mg)を、25℃でDMF(60ml)に懸濁した。EDC HCl(1.07g)を添加し、混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物は、鮮やかな黄色溶液になった。黄色溶液を0℃に冷却し、DIPEA(1.1ml)を添加し、その後FR−179642(5.00g)を添加した。混合物を0℃で90分間撹拌した。メタノール(15ml)及びアセトン(30ml)の混合物を添加し、混合物を10℃に加熱し、60分間撹拌した。酢酸エチル(300ml)を30分間にわたって添加し、その結果生じた懸濁物を10℃で20時間撹拌した。固形生成物を、ろ過で収集し、酢酸エチル(100ml)で洗浄し、フィルタ上で15分間乾燥させた。25℃の減圧キャビネットで更に2時間乾燥させることにより、6.68g(収率90%)の白色に近い固形物を得た。
実施例2〜4の粗生成物のHPLCクロマトグラムを、HPLC(逆相クロマトグラフィー)により分析した。表1は、3つの異なる方法を比較するHPLCクロマトグラムの結果を示す(図4a〜4cを参照)。実施例2は、段階的プロセスであり、実施例3及び4は、それぞれHOBt及びOxymaをカップリング添加剤として使用したワンポット法である。Oxymaは、粗生成物のクロマトグラムには存在しない。反応混合物では、Oxymaは、8.5分に出現する。
Claims (14)
- ミカファンギン又はその塩を製造するためのワンポット方法であって、以下の順序の工程、すなわち、
a)式(III)の化合物又はその塩を、ヒドロキシベンゾトリアゾール類及びエチル−2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)アセタートからなる群から選択されるカップリング添加剤と溶媒中で混合する工程、
c)塩基及び式(II)の化合物又はその塩を、工程b)で得られた混合物に添加する工程を含む方法。
- 前記カップリング添加剤が、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールである、請求項1に記載の方法。
- 前記カップリング添加剤が、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールである、請求項1に記載の方法。
- 前記カップリング添加剤が、エチル−2−シアノ(ヒドロキシイミノ)アセタートである、請求項1に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)又はその塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、EDCの塩酸塩である、請求項5に記載の方法。
- 工程a)で使用される溶媒が、DMFである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)で使用される塩基が、DIPEAである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、化学式IIの化合物を添加する前に、工程b)で得られた混合物に添加される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、化学式IIの化合物を添加した後で、工程b)で得られた混合物に添加される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)で得られたミカファンギン塩が沈殿される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)で得られたミカファンギン塩が、貧溶媒を使用することにより沈殿される、請求項11に記載の方法。
- 前記貧溶媒が、酢酸エチルである、請求項12に記載の方法。
- 工程c)で得られたミカファンギン塩が、メタノール及びアセトンを添加することにより反応を停止させた後で沈殿される、請求項11に記載の方法。
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