ES2603582T3 - Métodos para la fabricación de un agente antifúngico - Google Patents

Métodos para la fabricación de un agente antifúngico Download PDF

Info

Publication number
ES2603582T3
ES2603582T3 ES12712244.8T ES12712244T ES2603582T3 ES 2603582 T3 ES2603582 T3 ES 2603582T3 ES 12712244 T ES12712244 T ES 12712244T ES 2603582 T3 ES2603582 T3 ES 2603582T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
micafungin
salt
process according
coupling
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12712244.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Sølvi GUNNES
Harald Halvorsen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xellia Pharmaceuticals ApS
Original Assignee
Xellia Pharmaceuticals ApS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xellia Pharmaceuticals ApS filed Critical Xellia Pharmaceuticals ApS
Application granted granted Critical
Publication of ES2603582T3 publication Critical patent/ES2603582T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un proceso de un solo recipiente para la fabricación de la micafungina o una sal del mismo que comprende el siguiente orden de etapas: a) mezclar un compuesto de la fórmula (III)**Fórmula** o una sal del mismo, y un aditivo de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en hidroxibenzotriazoles y etil-2-ciano-2-(hidroxiimino)acetato en un solvente; b) adicionar un reactivo de acoplamiento a la mezcla obtenida en la etapa a), en donde dicho reactivo de acoplamiento es una carbodiimida; c) adicionar una base y un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** o una sal del mismo a la mezcla obtenida en la etapa b).

Description

5
10
15
20
25
30
DESCRIPCION
Metodos para la fabricacion de un agente antifungico Campo de la invencion:
La presente invencion se refiere a un proceso mejorado para la preparacion de la micafungina o sales de la misma. Estado de la tecnica:
La micafungina es una equinocandina con actividad antifungica representada por la formula (I):
imagen1
La micafungina tambien es conocida como pneumocandina A0, 1-[(4R,5R)-4,5-dihidroxi-W2-[4-[5-[4-(pentiloxi)fenil]- 3-isoxazolil]benzoil]-L-ornitina]-4-[(4S)-4-hidroxi-4-[4-hidroxi-3-(sulfooxi)fenil]-L-treonina]. La micafungina sodica es mas conocida como FK-463. Los numeros de registro asignados por Chemical Abstracts son 235114-32-6 para la micafungina y 208538-73-2 para la micafungina sodica.
La actividad antifungica de la micafungina se debe a su capacidad para inhibir la 1,3-p-D-glucano sintasa y conduce asf a la lisis de celulas fungicas. La micafungina es, por lo tanto, util en el tratamiento de diversas infecciones; Entre otras, infecciones causadas por cepas de, por ejemplo, Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor, Actifromyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia y Fusarium. La micafungina es el ingrediente activo en los farmacos aprobados Mycamine® y Funguard® que se utilizan en el tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por Candida.
La micafungina es el segundo agente antifungico aprobado en la serie de equinocandina y ahora se utiliza en todo el mundo en quimioterapia para infecciones fungicas potencialmente mortales.
La micafungina y la preparacion de la misma se revela en la Patente de los Estados Unidos No. 6,107,458 concedida para Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Un metodo para preparar la micafungina tambien se describe en la Tesis General, "Process Development of Micafungin, a Novel Lipopeptide Antifungal Agent" de Ohigashi et al. in Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, vol. 64, No. 12, Dec. 2006. De acuerdo con los metodos descritos en la tecnica anterior, la micafungina se puede obtener a traves de FR-901379, un producto natural aislado del hongo Coleophoma empetri F-11899. La micafungina se puede producir por desacilacion enzimatica de FR-901379, seguido por el acoplamiento de la amida del acido 4-[5-(4-pentiloxi)fenil)isoxazol-3-il] benzoico.
Un metodo para preparar la micafungina tambien se revela en Fromtling et al., supra. El nucleo del peptido obtenido despues de la desacilacion de FR-901379 esta de acuerdo con Fromtling et al. reacilado con una cadena lateral activada, 1-[4-[5-(4-pentiloxi) fenil)isoxazol-3-il]benzoil]benzotriazol 3-oxido.
Diversos metodos para la fabricacion de la micafungina sodica tambien se revelan en Hashimoto et al., The Journal of Antibiotics (2009) 62, 27-35.
Una produccion mejorada de la micafungina se describe en US7199248. Este metodo tambien comprende una etapa de adicion de la cadena lateral de la micafungina aislada, esto es 1-[4-[5-(4-pentiloxi)fenil)isoxazol-3-il]benzoiloxi]- 1H-1,2,3-benzotriazol al nucleo del peptido de la micafungina desacilado.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ohigashi et al., Organic Process Research & Development, 2005, vol. 9, paginas 179-184, revelaron un proceso de produccion industrial de la micafungina optimizado que tambien implicaba el aislamiento de la cadena lateral de la micafungina activada.
Para todos los metodos para preparar la micafungina revelados en la tecnica anterior como se ha mencionado anteriormente, es una caractenstica comun que todos los metodos conocidos presuponen la separacion de la cadena lateral de la micafungina activada antes de la reaccion con el nucleo del peptido de la micafungina, esto es FR-901379. Por lo tanto, todos los procesos de la tecnica anterior proceden a traves de una forma aislada de la cadena lateral de la micafungina activada.
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo mejorado e industrialmente mas eficiente para preparar la micafungina.
Resumen de la invencion
El objeto de la presente invencion de acuerdo con un aspecto se consigue mediante el uso de un proceso que implica la activacion de la cadena lateral de la micafungina y el acoplamiento de dicha cadena lateral de la micafungina con el nucleo del peptido de la micafungina en un procedimiento de un solo recipiente. Es decir, el proceso de la presente invencion implica la acilacion del nucleo del peptido de la micafungina sin aislar la cadena lateral de la micafungina activada de su mezcla de reaccion correspondiente. En otro aspecto, la invencion implica la activacion y el acoplamiento de la cadena lateral de la micafungina con el peptido del nucleo de la micafungina en una mezcla de reaccion. Por lo tanto, se proporciona un metodo, en donde no es necesaria la etapa de aislar la cadena lateral de la micafungina activada.
El acoplamiento de un compuesto acido como la cadena lateral de la micafungina con un nucleo peptfdico, como nucleo de la micafungina, puede dar como resultado diversos subproductos no deseados. Entre otras cosas, se hace referencia a Ohigashi et al, 2006, supra, inter alia, discutiendo la necesidad de supresion de las reacciones secundarias en la reaccion de acilacion debido a la presencia de una multitud de grupos funcionales en el nucleo de la micafungina. Ohigashi et al. 2006, ademas, ensenan que existe una necesidad de condiciones de purificacion optimas para los intermedios del proceso. A pesar de las ensenanzas de la tecnica anterior, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el acoplamiento de la cadena lateral de la micafungina puede activarse y acoplarse directamente al nucleo de la micafungina sin necesidad de separar una etapa de separacion aislando la cadena lateral de la micafungina activada y en donde el acoplamiento satisfactorio con una generacion de impurezas minima. El metodo de la presente invencion proporciona ventajas comparadas con el metodo de la tecnica anterior que presupone la separacion de la cadena lateral de la micafungina activada. Por ejemplo, un proceso de un solo recipiente es mas eficiente desde un punto de vista industrial con respecto al tiempo de proceso mas corto debido a la omision de una etapa de aislamiento. Ademas, con una mejor utilizacion de la cadena lateral de la micafungina activada, no se perdera ningun producto debido a una etapa de aislamiento/purificacion dando como resultado un rendimiento globalmente mejor.
Mas espedficamente, la presente invencion proporciona un proceso de un solo recipiente para la fabricacion de la micafungina o una sal del mismo que comprende el siguiente orden de etapas:
a) mezclar un compuesto de la formula (III)
imagen2
o una sal del mismo, y un aditivo de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en hidroxibenzotriazoles y etil-2 - ciano - 2- (hidroxiimino) acetato en un solvente;
b) adicionar un reactivo de acoplamiento a la mezcla obtenida en la etapa a), en donde dicho reactivo de acoplamiento es una carbodiimida;
c) adicionar una base y un compuesto de formula (II)
5
10
15
20
25
imagen3
o una sal del mismo a la mezcla obtenida en la etapa b)
De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, el aditivo de acoplamiento es 1-hidroxi-benzotriazol.
De acuerdo con otra realizacion de la invencion, el aditivo de acoplamiento es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
De acuerdo con incluso otra realizacion de la invencion, el aditivo de acoplamiento es etil-2-ciano (hidroxiimino) acetato.
De acuerdo con otra realizacion de la invencion, el reactivo de acoplamiento es 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) o una sal de la misma, preferiblemente la sal clorhidrato de EDC.
De acuerdo con otra realizacion de la invencion, el solvente utilizado en la etapa a) anterior es DMF.
De acuerdo con incluso otra realizacion de la invencion, la base utilizada en la etapa c) de la presente invencion es DIPEA.
De acuerdo con incluso otra realizacion de la invencion, la base se adiciona a la mezcla obtenida en la etapa b) antes de adicionar el compuesto de formula II.
De acuerdo con incluso otra realizacion de la invencion, la base se adiciona a la mezcla obtenida en la etapa b) despues de adicionar el compuesto de formula II.
De acuerdo con otra realizacion adicional de la invencion, se precipita la sal de la micafungina obtenida en la etapa c).
De acuerdo con otra realizacion adicional, se precipita la sal de la micafungina obtenida en la etapa c), utilizando un antisolvente.
De acuerdo con otra realizacion adicional de la invencion, se precipita la sal de la micafungina obtenida en la etapa c) con acetato de etilo.
De acuerdo con otra realizacion adicional de la invencion, se precipita la sal de la micafungina obtenida en la etapa c) despues de inactivar la reaccion mediante la adicion de metanol y acetona.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 es un esquema de reaccion que ilustra la reaccion como se describe en el Ejemplo 1, esto es la reaccion separada de la cadena lateral de la micafungina y un aditivo de acoplamiento representado HOBt.
La figura 2 es un esquema de reaccion que ilustra la reaccion como se describe en el Ejemplo 2, esto es, la reaccion separada del nucleo del peptido de la micafungina y el producto de la reaccion mostrado en la figura 1.
La figura 3 es un esquema de reaccion que ilustra las reacciones descritas en el Ejemplo 3 y el Ejemplo 4, esto es, cuando la activacion de la cadena lateral de la micafungina y la reaccion con el nucleo del peptido de la micafungina se realiza en un proceso de un solo recipiente de acuerdo con la presente invencion.
La figura 4a representa un cromatograma del producto del proceso escalonado revelado en el Ejemplo 2.
5 La figura 4b representa un cromatograma del producto del proceso de un solo recipiente revelado en el Ejemplo 3.
La figura 4c representa un cromatograma del producto del proceso de un solo recipiente revelado en el Ejemplo 4.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, la micafungina es cualquier compuesto que comprenda la estructura
imagen4
10 o las sales del mismo. La expresion "sales del mismo" pretende abarcar cualquier sal de la micafungina que pueda ser util para el proposito de preparacion y/o purificacion de la micafungina o cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables de la micafungina util como ingrediente activo en una formulacion medicinal. A este respecto, una lista no limitativa de sales de la micafungina es la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de diisopropiletilamina (DIPEA), etc.
15 De acuerdo con la presente invencion, la micafungina se prepara en un solo recipiente mediante en primer lugar: a) mezcla de la cadena lateral de la micafungina con un aditivo de acoplamiento, b) a continuacion, adicion de un reactivo de acoplamiento a la mezcla de la etapa a), y c) finalmente adicion a esta mezcla una base y un compuesto de formula II como se ha descrito anteriormente, esto es, el nucleo del peptido de la micafungina.
La cadena lateral de la micafungina en forma acida es el compuesto con el nombre qmmico acido 4- [5-(4-pentiloxi) 20 fenil] -isoxazol-3-il] benzoico. El numero de registro asignado por Chemical abstracts es 179162-55-1 y el nombre asignado por Fujisawa es FR-195752. Este compuesto, que en este documento tambien se denomina cadena lateral de la micafungina, en forma acida, se puede representar por la formula III.
imagen5
El nucleo del peptido de la micafungina esta representado por la formula II.
5
10
15
20
25
30
35
imagen6
El termino "Nucleo de peptido de la micafungina", como se utiliza en este documento, pretende abarcar tambien las sales del compuesto de formula II. Por ejemplo, la sal sodica del compuesto anterior tambien se conoce como FR- 179642 (Fromtling et al. in Drugs of the Future, 1998, Vol 23, No 12, pagina 1273-1278).
En la micafungina, la cadena lateral de la micafungina esta acoplada al nucleo del peptido de la micafungina por un enlace amida. En la tecnica anterior se revelan diversos metodos para la formacion de enlaces amida, es decir la reaccion de un acido carboxflico y una amina, y se utilizan en la smtesis de peptidos. Para la mayona, la formacion de un enlace amida requiere el uso de la activacion del acido carboxflico utilizando un reactivo de acoplamiento y un aditivo de acoplamiento, vease Madeleine M. Joullie and Kenneth M. Lassen, in Arkivoc, 2010 (viii), 189-250 and Eric Valeur and Mark Bradley, 2009, Chem. Soc. Rev., 38, 606-631. Tambien hay ejemplos en los que se preparan estructuras peptfdicas muy sencillas por formacion de enlaces amida en un procedimiento de un solo recipiente, vease Pu et al., 2009, Organic Process Research & Development, 13, 321-314, en donde un metodo para la preparacion de peptidos en una mezcla de etanol acuosa.
Sin embargo, en ninguna parte de la tecnica anterior se encuentra un procedimiento de un solo recipiente para el acoplamiento de un acido carboxflico con un grupo amina de una molecula compleja tal como el nucleo del peptido de la micafungina sugerido.
Como se utiliza en este documento, el termino “nucleo del peptido de la micafungina” o “nucleo de la micafungina” es el compuesto resultante de la desacilacion enzimatica de la unidad estructural palmitoilo de FR-901379, representado por la formula II representada anteriormente. Fujisawa asigno el nombre FR-179642 para el nucleo del peptido de la micafungina y el nombre FR-133303 para la sal sodica del nucleo del peptido de la micafungina. El numero de registro asignado para este compuesto por Chemical Abstracts es 168110-44-9. Como se utiliza en este documento, el nucleo del peptido de la micafungina pretende abarcar este compuesto, asf como sales de este compuesto, por ejemplo, la sal sodica FR-133303.
La primera etapa del metodo de un solo recipiente de acuerdo con la presente invencion es la mezcla de la cadena lateral de la micafungina y un aditivo de acoplamiento. Despues de dicha mezcla, se adiciona un reactivo de acoplamiento a la mezcla que da como resultado la activacion de la cadena lateral de la micafungina y la reaccion con el aditivo de reaccion.
El termino "aditivo de acoplamiento" como se utiliza en este documento representa cualquier compuesto que potencie la reactividad de la cadena lateral de la micafungina activada y facilita el acoplamiento a la amina primaria del nucleo del peptido de la micafungina. La ventaja de usar un aditivo de acoplamiento es que reduce la formacion de subproductos.
Existe una amplia gama de aditivos de acoplamiento (vease Chem. Soc. Rev., 2009, vol. 38, pagina 606-631 de Valeur and Bradley). El termino hidroxibenzotriazoles pretende abarcar los hidroxibenzotriazoles, los hidroxazabenzotriazoles y sus derivados sustituidos. Por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol, etc.
5
10
15
20
25
30
35
De acuerdo con el metodo de la presente invencion, se ha demostrado que el 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y el acetato 2-ciano-2-(hidroxiimino) de etilo (Oxyma Pure®, CAS no 3849-21-6, en lo sucesivo Oxima) son utiles. El uso de dichos aditivos de acoplamiento da como resultado una baja formacion de impurezas y altos rendimientos de la micafungina deseada.
El termino "reactivos de acoplamiento" como se utiliza de acuerdo con la presente invencion es cualquier compuesto capaz de activar el acido carboxflico de la cadena lateral de la micafungina, en presencia del aditivo de acoplamiento, y facilitar asf su reaccion con la amina de la estructura central de la micafungina.
Como un reactivo de acoplamiento de acuerdo con la presente invencion, un derivado de carbodiimida, representado por la siguiente formula: Ra-N=C=N-Rb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alifatico, heteroalifatico, carbodclico o un grupo heterodclico, se pueden utilizar, todos dichos grupos opcionalmente sustituidos. De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se utiliza 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) como reactivo de acoplamiento. De acuerdo con un aspecto preferido del presente metodo, la sal clorhidrato de EDC se utiliza como un reactivo de acoplamiento.
Se conoce en la tecnica anterior que las carbodiimidas se pueden utilizar como reactivos de acoplamiento, vease por ejemplo Valeur and Bradley, Chem. Soc. Rev junio de 2008. El oxfgeno cargado negativamente de la cadena lateral de la micafungina idealmente actuara como un nucleofilo, atacando el carbono central de los grupos diimida. El metodo de la presente invencion se ilustra a continuacion utilizando oxima como un aditivo de acoplamiento y EDC como un reactivo de acoplamiento, vease el esquema 1.
Los solventes apropiados para la reaccion en un solo recipiente comprenden solventes organicos aproticos polares. Una lista no limitante de solventes apropiados incluye dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), etc., y mezclas de los mismos.
Las bases apropiadas para la reaccion en un solo recipiente comprenden bases organicas o inorganicas capaces de protonar el grupo amina en el nucleo del peptido de la micafungina. Una lista no limitante de bases apropiadas incluye DIPEA, NaHCO3, Na2CO3 etc.
Las temperaturas apropiadas para la activacion de la cadena lateral de la micafungina son desde 0°C a 40°C, preferiblemente de 20°C-30°C.
Las temperaturas apropiadas para el acoplamiento de la cadena lateral de la micafungina con el nucleo del peptido de la micafungina son de -5°C a 10°C, preferiblemente a 0°C. Tambien se prefiere alcanzar dicha temperatura antes de la adicion de la base.
El tiempo de reaccion total apropiado para el procedimiento de un solo recipiente es de aproximadamente 4 h a 20 h. Preferiblemente, 2-4 h para la activacion de la cadena lateral de la micafungina y 90 minutos a 2 h para el acoplamiento de la micafungina activada al nucleo del peptido de la micafungina.
Es importante que el reactivo de acoplamiento se adicione despues de la mezcla del aditivo de acoplamiento y la cadena lateral de la micafungina.
El esquema de reaccion 1, a continuacion, ilustra la activacion de la cadena lateral de la micafungina y la reaccion de la cadena lateral de la micafungina activada con el nucleo del peptido de la micafungina que ocurre en el proceso de un solo recipiente de la presente invencion.
imagen7
OCGH2)4CHa
OCCH^CHj
OtCH^CHs
Esquema de reaccion 1:
LDC.HCI
DMF, 25 UC
Qxima
DMF. 0 UC
Nucleo de la micofungma
Micofungina
Despues del acoplamiento de la cadena lateral de la micafungina con el nucleo del peptido de la micafungina, el producto de la misma se puede precipitar como una sal de la micafungina. El termino "sal de la micafungina" puede ser a este respecto cualquier sal farmaceuticamente activa o una sal util para purificacion adicional de la 5 micafungina. En este ultimo caso, la sal de la micafungina puede ser, por ejemplo, la sal de N,N-diisopropil etilamina (DIPEA). Cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la micafungina se puede preparar adicionalmente utilizando un producto de la micafungina preparado de acuerdo con la presente invencion. Las sales farmaceuticamente aceptables utiles se pueden seleccionar del grupo que consiste en la sal de sodio y la sal de potasio.
La micafungina preparada de acuerdo con la presente invencion puede ademas purificarse opcionalmente utilizando 10 metodos bien conocidos para el experto en el arte. De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, el producto de la etapa c) de la presente invencion se transforma en la sal DIPEA de la micafungina y despues se transfiere a una sal farmaceuticamente aceptable de la micafungina, tal como la sal sodica de la micafungina y se purifica adicionalmente por cromatograffa
La micafungina que se prepara de acuerdo con la presente invencion se puede utilizar en la fabricacion de una 15 composicion farmaceutica util para el tratamiento y prevencion de enfermedades infecciosas en mairnferos, incluyendo seres humanos y animales. Dicha composicion farmaceutica se puede preparar utilizando tecnicas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
estandar bien conocidas en la tecnica. La composicion farmaceutica tambien se puede someter a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion.
Por ejemplo, una composicion farmaceutica se puede preparar a partir de una unidad de dosificacion que contiene una cantidad dada de la micafungina purificada, sola o en combinacion con otro ingrediente activo, y junto con excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino "excipiente farmaceuticamente aceptable" se refiere a uno o mas materiales de formulacion apropiados para llevar a cabo o potenciar el suministro de la micafungina contenida en la composicion farmaceutica a los pacientes que la necesitan. Un "excipiente farmaceuticamente aceptable" tambien puede estar representado por la presencia de adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, soluciones reguladoras y similares. La lactosa es un ejemplo de un estabilizante apropiado para la micafungina, especialmente en forma liofilizada. El experto sera muy consciente de los diversos excipientes farmaceuticos disponibles para la preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden compuestos antifungicos como la micafungina. La composicion de acuerdo con la presente invencion se puede preparar para permitir la administracion parenteral, por ejemplo, administracion intravenosa.
El paciente que necesita una composicion de acuerdo con la presente invencion se puede administrar con una dosis apropiada de la micafungina. Una dosis diaria apropiada para un ser humano o mairnfero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores. La dosis diaria se puede determinar por el experto en la tecnica utilizando metodos rutinarios y que se usan comunmente para el tratamiento y prevencion de infecciones cuando se administra Mycamine®.
A partir de los siguientes ejemplos, un experto reconocera las muchas ventajas de la presente invencion. Ademas, los experimentos y resultados a continuacion deben entenderse que sirven solamente como ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 Fabricacion de la cadena lateral de la micafungina activada
Se suspendieron FR-195752 (10.0 g) y HOBt (5.2 g) (que contema 12% de agua) en DMF (142 mL) y se agitaron durante 5 min. Se adiciono EDC HCl (6.6 g) a la suspension. La mezcla de reaccion se agito durante 4 h a 25°C. La mezcla de reaccion se vertio en 426 mL de acetonitrilo (ACN) y se agito durante 18 h a 25°C. La suspension blanca se filtro y se seco sobre el filtro, durante 2 h. El rendimiento aislado fue 12.6 g (95%) con pureza por HPLC: 98.0%
Ejemplo 2 Acoplamiento de la cadena lateral de la micafungina activada con el nucleo del peptido de la micafungina.
Se suspendio FR-179642 (10.0 g) en DMF seco (200 mL) agitando a 25°C, durante 10 min. La mezcla se enfrio a 0°C. Se anadieron cadena lateral de la micafungina (4.50 g) y el acido activado descrito en el Ejemplo 1, seguido de DIPEA (2.25 mL). Todo el material se disolvio despues de 5 min, y la mezcla se agito durante 90 min a 0°C. Se adiciono una mezcla de metanol (50 mL) y acetona (100 mL), y se elevo la temperatura a 10°C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 60 min. Se adiciono lentamente acetato de etilo (1000 mL) durante 2.5 h. La suspension resultante se agito durante 15 h, y el producto se recogio por filtracion a presion utilizando el filtro de presion de vidrio de 1000 mL Aldrich equipado con un disco de filtro sinterizado de vidrio grueso-fino. La torta de filtracion se lavo con acetato de etilo (1500 mL) y se seco en el filtro durante 15 minutos. El secado adicional en una estufa a vado a 25°C durante 3 horas proporciono 12.8 g (86%) de un solido de color blanco.
Ejemplo 3: Activacion y acoplamiento de la cadena lateral de la micafungina con el nucleo del peptido de la micafungina
Se suspendieron FR-195752 (394 mg) e hidrato de HOBt (197 mg) en DMF (15 mL) a 25°C. Se adiciono EDC HCl (166 mg) y la mezcla se agito a 25°C, durante 4 h. La mezcla se enfrio a 0°C y se adiciono DIPEA (0.223 mL) seguido de FR-179642 (1.00 g). La mezcla se agito durante 90 minutos a 0°C. Se adiciono una mezcla de metanol (2.5 mL) y acetona (5 mL), y la mezcla se calento a 10°C y se agito durante 60 min. Se adiciono acetato de etilo (100 mL) durante 30 min, y la suspension resultante se agito durante 16 h a 10°C. El producto solido se recogio por filtracion, se lavo con acetato de etilo (150 mL) y se seco en el filtro durante 15 min. El secado adicional en una vitrina de vado a 25°C durante 2 h proporciono 1.47 g (98% de rendimiento) de un solido de color blanco. Pureza por HPLC 96.6%
Ejemplo 4: Activacion y acoplamiento de la cadena lateral de la micafungina con el nucleo del peptido de la micafungina
Se suspendieron FR-195752 (2.06 g) y oxima (834 mg) en DMF (60 mL) a 25°C. Se adiciono EDC HCl (1.07 g) y la mezcla se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se convirtio en una solucion de color amarillo brillante. La solucion amarilla se enfrio a 0°C y se adiciono DIPEA (1.1 mL) seguido de FR-179642 (5.00 g). La mezcla se agito durante 90 minutos a 0°C. Se adiciono una mezcla de metanol (15 mL) y acetona (30 mL), y la mezcla se calento a 10°C y se agito durante 60 min. Se adiciono acetato de etilo (300 mL) durante 30 min, y la suspension resultante se agito durante 20 h a 10°C. El producto solido se recogio por filtracion, se lavo con acetato de etilo (100 mL) y se seco en el filtro durante 15 min. El secado adicional en la vitrina de vado a 25°C durante 2 h proporciono: 6.68 g (rendimiento 90%) de un solido de color blanco crema.
Ejemplo 5: Comparacion de los cromatogramas de los Ejemplos 2-4.
Los cromatogramas de HPLC de los productos en bruto de los Ejemplos 2-4 se analizaron por HPLC (cromatograffa de fase reversa). La Tabla 1 muestra los resultados de los cromatogramas de HPLC comparando los 3 procesos diferentes (vease Figura 4a-4c). El Ejemplo 2 es proceso en etapas y los Ejemplos 3 y 4 son los procedimientos de 5 un solo recipiente que utilizan HOBt y oxima como aditivos de acoplamiento, respectivamente. La oxima no esta presente en el cromatograma en el producto en bruto. En la mezcla de reaccion aparece la oxima a 8.5 min.
Tabla 1: Cromatograma de HPLC de los productos en bruto aislados de los Ejemplos 2-4.
RRT 0.26 RRT 0.42 RRT 0.60 RRT 1 RRT 1.31 RRT 1.35 RRT 1.39
FR-179642 HOBt Oxima Micafungina Impureza Impureza Impureza
Ejemplo 2
0.27% 0.59% - 96.67% 0.06%
Ejemplo 3
0.07% 0.72% - 96.62% 0.12%
Ejemplo 4
0.16% - - 98.00% 0.10% 0.14% 0.12%
Los procesos 3 y 4 son mas eficaces puesto que se utiliza menos solvente y se reducen los tiempos de reaccion, ya 10 que se evita el aislamiento del acido activado. Los rendimientos en peso son significativamente mejores en los procedimientos de un solo recipiente, que son 98% y 95% en los Ejemplos 3 y 4 respectivamente, en comparacion con solo el 82% en el metodo de la tecnica anterior. Como se ve por los ejemplos, el metodo de un solo recipiente de acuerdo con la presente solicitud permite la produccion de la micafungina tan pura como los metodos en etapas de la tecnica anterior, pero con mejor rendimiento y aproximadamente la misma pureza del producto en bruto como 15 se ve en las figuras 4a-c.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    Reivindicaciones
    1. Un proceso de un solo recipiente para la fabricacion de la micafungina o una sal del mismo que comprende el siguiente orden de etapas:
    a) mezclar un compuesto de la formula (III)
    imagen1
    o una sal del mismo, y un aditivo de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en hidroxibenzotriazoles y etil-2-ciano-2-(hidroxiimino)acetato en un solvente;
    b) adicionar un reactivo de acoplamiento a la mezcla obtenida en la etapa a), en donde dicho reactivo de acoplamiento es una carbodiimida;
    c) adicionar una base y un compuesto de formula (II)
    imagen2
    o una sal del mismo a la mezcla obtenida en la etapa b).
  2. 2. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el aditivo de acoplamiento es 1-hidroxi-benzotriazol.
  3. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el aditivo de acoplamiento es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
  4. 4. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el aditivo de acoplamiento es etil-2- ciano(hidroxiimino)acetato.
  5. 5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el reactivo de acoplamiento es 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o una sal de la misma.
  6. 6. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde el reactivo de acoplamiento es la sal clorhidrato de EDC.
  7. 7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el solvente utilizado en la etapa a) es DMF.
  8. 8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la base utilizada en la etapa c) es DIPEA.
  9. 9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la base se adiciona a la mezcla obtenida en la etapa b) antes de adicionar el compuesto de formula II.
  10. 10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la base se adiciona a la mezcla obtenida en la etapa b) despues de adicionar el compuesto de formula II.
    5 11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
    10, en donde la sal de la micafungina obtenida en la etapa c) se precipita.
  11. 12. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la sal de la micafungina obtenida en la etapa c) se precipita utilizando un antisolvente.
  12. 13. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde el antisolvente es acetato de etilo.
    10 14. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la sal de la micafungina obtenida en la etapa c) se
    precipita despues de inactivar la reaccion mediante la adicion de metanol y acetona.
ES12712244.8T 2011-04-04 2012-03-26 Métodos para la fabricación de un agente antifúngico Active ES2603582T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161471218P 2011-04-04 2011-04-04
US201161471218P 2011-04-04
PCT/EP2012/055284 WO2012136498A1 (en) 2011-04-04 2012-03-26 Methods for manufacturing an antifungal agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2603582T3 true ES2603582T3 (es) 2017-02-28

Family

ID=45930661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12712244.8T Active ES2603582T3 (es) 2011-04-04 2012-03-26 Métodos para la fabricación de un agente antifúngico

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8981055B2 (es)
EP (1) EP2694531B1 (es)
JP (1) JP6017534B2 (es)
KR (1) KR101969384B1 (es)
CN (1) CN103492409B (es)
AU (1) AU2012238928B2 (es)
BR (1) BR112013023531A2 (es)
CA (1) CA2829511C (es)
DK (1) DK2694531T3 (es)
ES (1) ES2603582T3 (es)
HR (1) HRP20161519T1 (es)
HU (1) HUE030157T2 (es)
IL (1) IL228623A (es)
PL (1) PL2694531T3 (es)
RS (1) RS55371B1 (es)
SI (1) SI2694531T1 (es)
WO (1) WO2012136498A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102775476B (zh) * 2011-05-12 2015-01-07 上海天伟生物制药有限公司 一种米卡芬净钠盐的制备方法
CN102627689B (zh) * 2012-03-30 2014-08-06 上海天伟生物制药有限公司 一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途
US20150218221A1 (en) * 2012-09-24 2015-08-06 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Method for producing a cyclic peptide
CN103145810B (zh) * 2012-12-20 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备米卡芬净的方法
US10954272B2 (en) * 2014-12-11 2021-03-23 Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V. Method for acylating a cyclic peptide
CN105777869B (zh) * 2014-12-24 2019-09-27 上海天伟生物制药有限公司 环肽类化合物的组合物
CN106866650A (zh) * 2017-01-09 2017-06-20 博瑞生物医药泰兴市有限公司 一种米卡芬净的合成与提纯方法
CN111606901A (zh) * 2020-06-16 2020-09-01 大桐制药（中国）有限责任公司 一种米卡芬净侧链中间体的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901379A (fr) 1943-09-10 1945-07-25 Télégraphie par variations de fréquence
US6107458A (en) * 1994-10-07 2000-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
JP4784093B2 (ja) 2002-08-08 2011-09-28 アステラス製薬株式会社 イソオキサゾリル安息香酸の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US8981055B2 (en) 2015-03-17
RS55371B1 (sr) 2017-03-31
CN103492409B (zh) 2015-09-23
KR20140026454A (ko) 2014-03-05
AU2012238928B2 (en) 2016-05-26
JP6017534B2 (ja) 2016-11-02
US20140371422A1 (en) 2014-12-18
HRP20161519T1 (hr) 2017-01-13
HUE030157T2 (en) 2017-04-28
DK2694531T3 (en) 2016-12-12
JP2014510116A (ja) 2014-04-24
BR112013023531A2 (pt) 2016-12-06
CA2829511A1 (en) 2012-10-11
IL228623A (en) 2016-07-31
CA2829511C (en) 2019-07-09
AU2012238928A1 (en) 2013-09-26
SI2694531T1 (sl) 2017-01-31
KR101969384B1 (ko) 2019-04-16
EP2694531A1 (en) 2014-02-12
PL2694531T3 (pl) 2017-02-28
RU2013147309A (ru) 2015-05-10
EP2694531B1 (en) 2016-09-14
WO2012136498A1 (en) 2012-10-11
IL228623A0 (en) 2013-12-31
CN103492409A (zh) 2014-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2603582T3 (es) Métodos para la fabricación de un agente antifúngico
AU2016200468B2 (en) High purity cyclopeptide compound as well as preparation method and use thereof
KR102643707B1 (ko) Mtorc 조절제 및 이의 용도
KR102258630B1 (ko) 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법
ES2691895T3 (es) Peptidomiméticos en horquilla beta
US10421954B2 (en) Hybrid polymers, pharmaceutical compositions and methods of synthesizing the same
US20200157144A1 (en) Antimicrobial peptidomimetics
JP3891503B2 (ja) 製薬学的に活性なβ−アミノ酸類の許容性の改善
EP3328877B1 (en) Peptoid
Chatterjee et al. Synthesis and characterization of two potential impurities (des‐ethyl‐Ganirelix) generated in the Ganirelix manufacturing process
RU2575237C2 (ru) Способ изготовления противогрибкового агента
US9518088B2 (en) Peptide-phospholipid conjugates
WO2023039482A1 (en) Prodrugs of antibiotic teixobactin
US20180312537A1 (en) Method of modifying a peptide
WO2014158952A1 (en) Hydrochloride salts of an antibiotic compound
CN112714760A (zh) 依达拉奉前体药物化合物及其在治疗或改善神经退行性或运动神经元疾病中的医药用途