CN102947327B - 卡泊芬净中间体的纯化 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过硅酸盐来纯化通式(3)的环肽的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于纯化环肽的方法。
发明背景
环肽是其中的端胺基与端羧基形成内部肽键的多肽。几种环肽因其有益的药用特性而闻名。一个范例是作为有效抗真菌剂的棘白菌素(echinocandin)类。环肽可以是天然存在的化合物，但也可以通过全合成或通过天然存在或制备的前驱体的合成或基因改性而得到；后一类称为半合成的环肽。药用棘白菌素的例子是环六肽阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、西洛芬净(cilofungin)和米卡芬净(micafungin)，它们可用于治疗真菌感染、特别是由曲霉菌(Aspergillus)、芽生菌(Blastomyces)、假丝酵母(Candida)、球孢子菌(Coccidioides)和组织胞浆菌(Histoplasma)引起的真菌感染。阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净都是衍生自天然存在的棘白菌素(例如棘白菌素B(echinocandin B)、纽莫康定A0(pneumocandin A0)或纽莫康定B0(pneumocandin B0))的半合成环肽。
尽管大自然可以提供半合成环肽的复杂化学结构的实质性部分，但是在许多所有手性中心都要具有所需构型的情形中，主要的缺点为在发酵期间通常形成贯穿该方法的副产物，最终成为杂质。仅在很少数的例子中，可以按一定方式调整发酵过程以避免杂质的形成。特别是当这些杂质的结构与主要产物密切相关时，它们的除去通常很冗长并且通常需要没有先例的方法，因为所关注的主要产物是化学不稳定的和/或易于外消旋。
用发酵得到的纽莫康定B0(2)来制备卡泊芬净(1)(其中两种化合物中的R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3)是其中杂质的除去成为重要问题的方法。
已描述了在纽莫康定B0(2)(R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3))的发酵中出现的多种结构相关的杂质。实例为：具有额外的甲基官能团的化合物(例如纽莫康定A0、纽莫康定A1、纽莫康定A2、纽莫康定A3、纽莫康定A4、纽莫康定A5、纽莫康定A6)，缺少一个或两个羟基的化合物(例如纽莫康定B1、纽莫康定B2、纽莫康定B5、纽莫康定B6、纽莫康定E0)，具有4-羟基脯氨酸而不是3-羟基脯氨酸片段的化合物(纽莫康定C0)，具有额外的羟基的化合物(例如纽莫康定D0、纽莫康定D2)或近来所述的杂质A(US 2009/0324635)，其中在卡泊芬净结构中，用一个羟基-L-鸟氨酸片段被L-丝氨酸片段代替。
使C0杂质(即，具有4-羟基脯氨酸而不是3-羟基脯氨酸片段的纽莫康定/卡泊芬净环肽结构)最小化是US 2009/0291996的主题，其提倡对要转化为卡泊芬净的纽莫康定B0的起始原料进行纯化。因而，通过色谱法纯化粗制的纽莫康定B0(2)(R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3))，随后从溶剂-反溶剂混合物中结晶。假定期望的结构与杂质之间不仅就在两种分子中存在的多种化学反应位点而言、而且还在电荷、亲水性和分子量方面具有非常高的相似度，则这样的成功分离通常不会被预期用于其它相似的分子，并且看起来是意想不到的结果，并且对于本领域技术人员来说可能仅限于US 2009/0291996中公开的底物。
结构密切相关但是在电子上与纽莫康定显著不同的杂质的除去是仍待实现的一个目标。例如，带有烷基-和芳硫基-官能团而不是羟基官能团的分子在电子上不同于纽莫康定的核心结构。预期这种差异将导致在色谱分析程序中完全不同的行为。
发明内容
与纽莫康定/卡泊芬净核心结构在结构上密切相关的杂质的除去令人惊讶地通过纽莫康定B0向卡泊芬净转化中得到的中间体实现。
在本发明的第一方面，提供了一种使通式(3)的化合物纯化的方法。
其中R1为C(O)R3，而R3为C9-C21烷基、C9-C21烯基、C1-C10烷氧基苯基、C1-C10烷氧基萘基或C1-C10烷氧基三联苯基，并且其中R2为苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基，并且其中X为O或H，H，所述方法包括下列步骤：
(a)将上面所定义的通式(3)的化合物溶于第一溶剂中；
(b)使步骤(a)得到的溶液与硅胶接触；
(c)用第二溶剂洗脱所述通式(3)的化合物。
与US 2009/0291996中描述了其纯化的纽莫康定B0相比，本发明的第一方面的化合物的特征为，通过引入硫基官能团代替羟基导致非常不同的化学行为。进一步不同于纽莫康定核的是其中还用氨基(X＝H，H)代替酰胺官能团(X＝O)的那些分子。与纽莫康定B0相比，这些差异将导致电荷、亲水性和分子量上的差异。因为这些特征中的任何一个或所有在从纽莫康定B0中成功分离C0杂质中起到关键作用，所以预期底物中的主要变化将干扰分离行为。
然而，发现在其中R1为C(O)R3(R3为C9-C21烷基、C9-C21烯基、C1-C10烷氧基苯基、C1-C10烷氧基萘基或C1-C10烷氧基三联苯基)并且其中R2为苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基的化合物(3)中，当其中X为O时，C0杂质(即，具有如上述的R1和R2的化合物(5))的成功除去可以通过使用硅酸盐而实现。这看起来对其中R1为C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3的卡泊芬净核来说特别有用。优选地，基团R2为苯基；优选地，硅酸盐为硅胶。优选地，上面所定义的粗制化合物(3)的溶液被引入与硅酸盐接触。在允许吸附的足够长的时间长度之后，从硅酸盐中分离液相。适当的时间长度为1min到24h，优选为5min到12h。液相的除去可以通过使用各种技术(例如过滤、离心、蒸发等)实现。合适的溶剂是其中能溶解底物的任何溶剂，优选醇，例如乙醇和甲醇。从硅酸盐中洗脱可以通过使用溶剂或溶剂混合物来实现。优选地使用溶剂混合物，其包含醇、酯和水。
在第一实施方式中，用溶剂或溶剂混合物洗脱之前，将上面所得到的硅酸盐和粗制化合物(3)的混合物被应用到硅酸盐的柱中。发现这提高了各种组分之间的分离，尤其是化合物(3)和(5)
还要更加令人惊讶地是，在第二实施方式中，已发现在化合物(3)中，其中R1和R2如上面所定义，X为H，H(例如按J.Org.Chem.2007，72，2335-2343中所述的制备)，不仅可以实现C0杂质的成功分离，还可以分离出众所周知难以除去的另一种杂质。所讨论的杂质是在J.Ind.Microbiol.Biotechnol.2001，26，216-221中报导的所谓的通式(4)的杂质A，其中R1、R2和X如上面所定义。在US 2009/0324635中，报导了使用粗制的最终产物(卡泊芬净)的反相色谱法进行的杂质除去。很明显第二实施方式的同时纯化具有优势，因为规避了额外的步骤并且可以在合成过程的早期步骤中进行。第二实施方式中所用的溶剂或溶剂混合物可以与第一实施方式中提到的相同。优选地，所用的溶剂混合物包含例如0.1到10％的酸，优选0.2到5％的酸，最优选0.5到2％(v/v)的酸。合适的酸为小分子量的酸，例如盐酸、硫酸、甲酸等。优选的酸是乙酸。
在本发明的第二方面，提供了一种组合物，其包含通式(3)的化合物、0.0001重量％到0.2重量％的通式(4)的化合物和/或0.0001重量％到0.2重量％的通式(5)的化合物，其中R1为C(O)R3，R3为C9-C21烷基、C9-C21烯基、C1-C10烷氧基苯基、C1-C10烷氧基萘基或C1-C10烷氧基三联苯基，并且其中R2为苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基，其中X为O或H，H。优选地，R1为C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3和/或R2为苯基。
附图说明
图1是使用乙酸乙酯/甲醇/水(85/9/6，v/v/v)作为洗脱溶剂在硅胶60上的化合物(3)(其中R1为C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3，R2为苯基且X为氧)的纯化的UPLC分析。X-轴：以床体积计的柱级分(床体积为100mL并且分析1/8床体积的级分)。左Y-轴：化合物(3；◆)的测定峰面积。右Y-轴：化合物(4；▲)和(5；■)的测定峰面积，其中R1、R2和X如上面所定义。
图2是使用乙酸乙酯/甲醇/乙酸(76/17/7/1，v/v/v/v)作为洗脱溶剂在硅胶60上的化合物(3)(其中R1为C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3，R2为苯基且X为H，H)的纯化的UPLC分析。X-轴：以床体积计的柱级分(床体积为100mL并且分析1/8床体积的级分)。左Y-轴：化合物(3；◆)的测定峰面积。右Y-轴：化合物(4；▲)和(5；■)的测定峰面积，其中R1、R2和X如上面所定义。
实施例
综述
如WO 2000/008197所述，通过Glarea Lozoyensis(Zalerion arboricola)的发酵得到纽莫康定B0。除非另外指出，可商购的试剂按收到的原样使用。溶剂在3分子筛上干燥。使用Acquity UPLC BEH C181.7μm(2.1*150mm)柱(Art nr 186002353)在下列条件下进行UPLC分析：
-注射体积：2μL
-流量：0.35mL.min-1
-柱温：60℃
-流动相A：50mM磷酸盐缓冲溶液，pH 6.0
-流动相B：75％乙腈
-注入方式：全环路
-梯度：
实施例1
苯硫基-取代的纽莫康定B0(3；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R2＝苯
基；X＝O)的制备和纯化
在下面实验描述中，所有提到的化合物具有标题中所定义的R1、R2和X。
在N2下，将细分的纽莫康定B0(0.68g，测定总的纽莫康定为95％，测定纽莫康定(B0和C0)为81％；0.61mmol纽莫康定)和环己基硼酸(156mg，1.22mmol)加入乙腈(20ml，在的分子筛上预干燥)中。向该悬浮液中添加苯硫酚(190μl，1.86mmol)。使悬浮液冷却并保持在-15℃，加入三氟甲烷磺酸(163μl，1.83mmol)，并使反应混合物在氮气中、在-15℃下保持20小时。随后通过HPLC测定转化率：3h后的样品(50μl反应混合物+20μl0.85M乙酸钠+0.88ml甲醇)的转化率为79％；20h后的转化率为97％。将反应混合物用0.844M三水乙酸钠(2.2ml；1.86mmol)淬灭。将悬浮液加热到17℃并保持2小时，随后冷却到0℃并在0℃下搅拌一整夜，在此期间标题化合物在母液中的浓度从2.1g/l降至1.6g/l。滤出沉淀，用90％的乙腈(3x 10ml)洗涤，并在30℃的真空下干燥，得到0.53g的粗制化合物(3)，为灰白色粉术，HPLC测定为87％。分离收率为77％。
将含有3％的化合物(5)的粗制化合物(3)(300mg)溶于1.8mL甲醇中。加入硅胶60(15-40μm；1.5g)，并在真空、在20℃下将混合物干燥一整夜，得到(3)和硅胶的干燥混合物。用50g在乙酸乙酯/甲醇/水＝85/9/6(v/v/v)的混合物中的硅胶60(15-40μm)填充内径为2cm的柱，得到33cm的床高度(床体积为100mL)。将(3)和硅胶的干燥混合物加载到柱的顶部，用乙酸乙酯/甲醇/水＝85/9/6(v/v/v)在～1bar下以64min/床体积的流量洗脱柱。采集12.5mL的级分，用UPLC分析。结果在下表中给出。
实施例2
化合物(3；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R2＝苯基；X＝H，H)的纯化
在下面实验描述中，所有提到的化合物具有标题中所定义的R1、R2和X。
将含有1％的化合物(4)和3％的化合物(5)的粗制化合物(3)(300mg)溶于2mL甲醇中。加入硅胶60(15-40μm；1.5g)，并在真空、在20℃下将混合物干燥一整夜，得到(3)和硅胶的干燥混合物。用50g在乙酸乙酯/甲醇/水/乙酸＝76/17/7/1(v/v/v/v)的混合物中的硅胶60填充内径为2cm的柱，得到33cm的床高度(床体积为100mL)。将(3)和硅胶的干燥混合物加载到柱的顶部，用乙酸乙酯/甲醇/水/乙酸＝76/17/7/1(v/v/v/v)在～1bar下以64min/床体积的流量洗脱柱。采集12.5mL的级分，用UPLC分析。结果在上表中给出。
Claims (6)
1.一种纯化通式(3)的化合物的方法，
其中R1为C(O)R3，而R3为C9-C21烷基、C9-C21烯基、C1-C10烷氧基苯基、C1-C10烷氧基萘基或C1-C10烷氧基三联苯基，其中R2为苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基，其中X为H,H，所述方法包括下列步骤：
(a)将上面所定义的通式(3)的化合物溶于第一溶剂中；
(b)使步骤(a)中得到的溶液与硅胶接触；
(c)用第二溶剂洗脱所述通式(3)的化合物，
其中，所述第二溶剂包含酯、醇和水，并且所述第二溶剂进一步包含酸。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在进行步骤(c)之前除去所述第一溶剂。
3.如权利要求1或2中任意一项所述的方法，其进一步包括在步骤(c)之后分离通式(3)的所述化合物。
4.如权利要求1到2中任意一项所述的方法，其中，所述第一溶剂是醇。
5.如权利要求1到2中任意一项所述的方法，其中，R1为C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3。
6.如权利要求5所述的方法，其进一步包括将通式(3)的所述化合物转化为卡泊芬净或其药物可接受盐。
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