ES2596103T3 - Purificación de compuestos intermedios de caspofungina - Google Patents

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ES2596103T3 ES11709421.9T ES11709421T ES2596103T3 ES 2596103 T3 ES2596103 T3 ES 2596103T3 ES 11709421 T ES11709421 T ES 11709421T ES 2596103 T3 ES2596103 T3 ES 2596103T3
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De Robertus Mattheus Pater
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Abstract

Método para la purificación de un compuesto de fórmula general (3)**Fórmula** en donde R1 es C(O)R3, siendo R3 alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi C1-C10-fenilo, alcoxi C1-C10-naftilo o alcoxi C1-C10-terfenilo y en donde R2 es 5 bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 4-metoxifenilo o fenilo, y en donde X es O o H,H, que comprende las etapas de: (a) disolver un compuesto de fórmula general (3) tal como se define arriba en un primer disolvente; (b) poner en contacto la disolución obtenida en la etapa (a) con gel de sílice; (c) eluir dicho compuesto de fórmula general (3) con un segundo disolvente que comprende un éster, alcohol y agua.

Description

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DESCRIPCIÓN
Purificación de compuestos intermedios de caspofungina Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para la purificación de ciclopéptidos. Antecedentes de la invención
Los ciclopéptidos son polipéptidos en los que los grupos amino y carboxilo terminales forman un enlace peptídico interno. Varios ciclopéptidos son conocidos por sus propiedades medicinales ventajosas. Un excelente ejemplo de esto es la clase de las equinocandinas que son potentes antifúngicos. Los ciclopéptidos pueden ser compuestos que se producen de forma natural, pero también se pueden obtener por síntesis total o mediante modificación sintética o genética que se produce de forma natural o precursores que se producen de forma natural; a esta última clase se la alude como ciclopéptidos semi-sintéticos. Ejemplos de equinocandinas útiles en medicina son los hexapéptidos cíclicos anidulafungina, caspofungina, cilofungina y micafungina, que son útiles en el tratamiento de infecciones fúngicas, especialmente las provocadas por AspergiHus, Blastomyces, Candida, Coccidioides e Histoplasma. Anidulafungina, caspofungina y micafungina son todas ciclopéptidos semi-sintéticos derivables de equinocandinas que se producen de forma natural tal como, por ejemplo, equinocandina B, pneumocandina Ao o pneumocandina B0.
A pesar de que la naturaleza puede proporcionar una parte sustancial de la estructura química compleja de ciclopéptidos semi-sintéticos, y en muchos casos tienen todos los centros quirales en la configuración requerida, una desventaja importante, sin embargo, es que durante la fermentación se forman a menudo productos secundarios que atraviesan el procedimiento y, finalmente, terminan como impurezas. Sólo en unos pocos casos los procesos de fermentación pueden ajustarse de tal manera que eviten la formación de impurezas. En particular, cuando estas impurezas están estructuralmente muy relacionadas con el producto principal, su separación es, por lo general, tediosa y requiere a menudo enfoques de purificación sin precedentes, dado que los productos principales en cuestión son químicamente inestables y/o propensos a la racemización.
La preparación de caspofungina (1) a partir de pneumocandina B0 (2) (con Ri= C(0)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3) obtenida por fermentación en ambos compuestos), es un procedimiento en el que la separación de impurezas es un problema importante.
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Se ha descrito una multitud de impurezas estructuralmente relacionadas que se producen durante la fermentación de pneumocandina Bo (2, Ri= C(0)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3)). Ejemplos son compuestos que tienen una función metilo adicional (tal como pneumocandina Ao, pneumocandina Ai, pneumocandina A2, pneumocandina A3, pneumocandina A4, pneumocandina A5, pneumocandina Ae), los compuestos que carecen de uno o dos grupos hidroxilo (tales como pneumocandina B1, pneumocandina B2, pneumocandina B5, pneumocandina B6, pneumocandina Eo), compuestos que tienen una 4-hidroxiprolina en lugar de un resto 3-hidroxi-prolina (pneumocandina Co), compuestos que tienen grupos hidroxilo adicionales (tales como pneumocandina Do, pneumocandina D2) o la impureza A descrita recientemente (documento US 2009/0324635) en la que, en la estructura caspofungina, uno de los restos hidroxi-L-ornitina está reemplazado por un resto L-serina.
Minimizar la impureza Co (es decir, la estructura ciclopéptido pneumocandina/caspofungina que tiene un resto 4- hidroxi-prolina en lugar de un resto 3-hidroxi-prolina), es objeto del documento US 2009/0291996, abogando por purificar el material de partida de la pneumocandina Bo para la conversión de caspofungina. Por lo tanto, pneumocandina Bo (2) bruta (con Ri= C(0)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3) se purifica por cromatografía, seguido de cristalización en una mezcla de disolvente-antidisolvente. Dada la gran similitud entre la estructura deseada y la impureza, no sólo en términos de los muchos sitios reactivos diferentes químicos presentes en ambas moléculas, sino también en términos de carga, hidrofilicidad y peso molecular, no se espera normalmente una separación con éxito de este tipo para otras moléculas similares y parece un resultado inesperado y para el experto en la materia probablemente limitado a, los sustratos tal como se describe en el documento US 2009/0291996.
La separación de las impurezas que están estructuralmente muy relacionadas, pero que son electrónicamente diferentes de manera acusada de pneumocandina es un objeto aún por comprobar. Por ejemplo, moléculas que portan una funcionalidad alquil- o aril-tio en lugar de un grupo hidroxilo son electrónicamente diferentes de la estructura del núcleo de pneumocandina. Se espera que dichas diferencias conduzcan a un comportamiento bastante divergente en los distintos procesos cromatográficos
Descripción detallada de la invención
La separación de impurezas que están estructuralmente muy relacionadas con la estructura del núcleo de pneumocandina/caspofungina se logró sorprendentemente con compuestos intermedios que se obtienen en la pneumocandina Bo a la conversión caspofungina.
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la purificación de un compuesto de fórmula general (3)
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en donde Ri es C(0)R3, siendo R3 alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi C1-C1 o-fenilo, alcoxi C1-C1 o-naftilo o alcoxi Ci-Cio-terfenllo y en donde R2 es benclmldazol-2-ilo, benzotiazol-2-llo, 1-metilimidazol-2-ilo, 4-metoxifenilo o fenilo, y en donde X es O o H,H, que comprende las etapas de:
(a) disolver un compuesto de fórmula general (3) tal como se define anteriormente en un primer
disolvente;
(b) poner en contacto la disolución obtenida en la etapa (a) con gel de sílice;
(c) eluir dicho compuesto de fórmula general (3) con un segundo disolvente.
En comparación con pneumocandina Bo, cuya purificación se describe en el documento US 2009/0291996, los compuestos del primer aspecto de la presente Invención se caracterizan en un comportamiento químico bastante diferente provocado por la introducción de una tío-funcionalidad en lugar de un grupo hidroxilo. Aún más alejado del núcleo de pneumocandina son las moléculas en las que también una funcionalidad amida (X = O) se reemplaza por un grupo amina (X = H, H). Estas diferencias, en comparación con pneumocandina Bo, darán lugar a diferencias en la carga, hidrofilicidad y peso molecular. Dado que cualquiera o todas estas características juegan un papel fundamental en la separación satisfactoria de la impureza Co de pneumocandina Bo, es de esperar que los cambios principales en los sustratos perturben el comportamiento de separación.
No obstante, se encontró que en el compuesto (3), siendo R1 C(0)R3, R3 alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi Cr Cio-fenllo, alcoxi Ci-Cio-naftilo o alcoxi Ci-Cio-terc.-fenilo y R2 bencimidazol-2-llo, benzotlazol-2-llo, 1-metlllmldazol- 2-¡lo, 4-metoxifenilo o fenilo, una separación con éxito de la impureza Co (es decir, compuesto (5) con R1 y R2 tal como se describe arriba) podría lograrse utilizando un silicato en el caso en el que X es O. Esto pareció particularmente funcional para el núcleo de caspofungina, en donde R1 es C(0)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3). Preferiblemente, el grupo R2 es fenilo y, preferentemente, el silicato es gel de sílice. Preferiblemente, una disolución del compuesto (3) bruto tal como se define anteriormente se pone en contacto con un silicato. Después de un período de tiempo suficiente para permitir la adsorción, la fase líquida se separa del silicato. Períodos de tiempo apropiados son de 1 min a 24 h, preferiblemente de 5 min a 12 h. La separación de la fase líquida se puede lograr utilizando diversas técnicas tales como filtración, centrifugación, evaporación y similares. Disolventes adecuados son disolventes en los que el sustrato se disuelve con una preferencia por los alcoholes tales como, por ejemplo, etanol y metanol. La elución a partir del silicato se puede efectuar mediante la aplicación de disolventes o mezclas de disolventes. Se emplea una mezcla de disolventes que comprende un alcohol, un éster y agua.
imagen3
En una primera realización, la mezcla de silicato y compuesto (3) bruto obtenida anteriormente se aplica a una columna de silicato antes de la elución con disolvente o mezcla de disolventes. Se encontró que esto aumenta la separación entre los distintos componentes, en particular los compuestos (3) y (5)
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Aún más sorprendente, en una segunda realización, se encontró que en el compuesto (3), con Ri y R2 como se define anteriormente, pero con X, H,H (preparado tal como se describe, por ejemplo, en J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343), no sólo se puede lograr una separación con éxito de la impureza Co, podía separarse también otra impureza que es notoriamente difícil de eliminar. La impureza en cuestión es la llamada impureza A de fórmula general (4) con R1, R2 y X tal como se definen anteriormente, publicado en J. Ind. Microbiol.Biotechnol. 2001, 26, 216-221. En el documento US 2009/0324635, se informó de la separación de la impureza A mediante cromatografía de fase inversa del producto final bruto, caspofungina. Claramente, la purificación simultánea de la segunda realización ofrece ventajas, ya que evita una etapa adicional y se puede realizar en una temprana etapa en el proceso de síntesis. Los disolventes o mezclas de disolventes utilizados en la segunda realización pueden ser el mismo que se ha mencionado en la primera realización. Preferiblemente, se utiliza una mezcla de disolventes que comprende un ácido, por ejemplo de 0,1 a 10%, preferiblemente de 0,2 a 5%, lo más preferiblemente de 0,5 a 2% (v/v). Ácidos adecuados son los ácidos de bajo peso molecular tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico y similares. Un ácido preferido es el ácido acético.
También se describe una composición que comprende un compuesto de fórmula general (3), de 0,0001% a 0,2% en peso de un compuesto de fórmula general (4) y/o de 0,0001% a 0,2% en peso de un compuesto de fórmula general (5), en donde R1 es C(0)R3 siendo R3 alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi C-i-C-io-femlo, alcoxi Ci-C«rnaftilo o alcoxi Ci-Cio-terfenilo y en donde R2 es bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 4-metoxifenilo o fenilo, y en donde X es O o H,H. Preferiblemente R1 es C(0)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3 y/o R2 es fenilo.
Leyenda de las Figuras
La Figura 1 es el análisis UPLC de la purificación del compuesto (3) con R1 es
C(0)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3, R2 es fenilo y X es oxígeno sobre gel de sílice 60 utilizando acetato de etilo/metanol/agua (85/9/6, v/v/v) como disolvente de elución. Eje X: fracciones de la columna en volúmenes de lecho (volumen del lecho es de 100 mL y se analizaron fracciones de 1/8 de volumen de lecho). Izquierda Eje Y: área del pico medida para el compuesto (3; ♦). Derecha Eje Y: área del pico medida para los compuestos (4; A) y (5; ■) con R1, R2 y X como se definen anteriormente.
La Figura 2 es el análisis UPLC de la purificación del compuesto (3) con R1 es
C(0)(CFl2)8CFI(CFl3)CFl2CFI(CH3)CFl2CFl3, R2 es fenilo y X es H,H sobre gel de sílice 60 utilizando acetato de
etilo/metanol/agua/ácido acético (76/17/7/1, v/v/v/v) como disolvente de elución. Eje X: fracciones de la columna en
volúmenes de lecho (volumen del lecho es de 100 mL y se analizaron fracciones de 1/8 de volumen de lecho).
Izquierda Eje Y: área del pico medida para el compuesto (3; ♦). Derecha Eje Y: área del pico medida para los compuestos (4; A) y (5; ■) con R-i, R2 y X como se definen anteriormente.
EJEMPLOS
General
5 Pneumocandina Bo se obtuvo por fermentación de Glarea lozoyensis (Zalerion arboricola) tal como se describe en el documento WO 2000/008197. Reactivos comercialmente disponibles se utilizaron tal como se recibieron, a menos que se mencione de otro modo. Los disolventes se secaron sobre tamices moleculares de 3Á. El análisis UPLC se llevó a cabo utilizando una columna UPLC BEH C18 Acquity 1,7 pm (2,1 * 150 mm) (Art n° 186002353) bajo las siguientes condiciones:
10 - Volumen de inyección: 2 pL
Caudal: 0,35 mL.min'1
Temperatura de la columna: 60°C
Fase móvil A: tampón fosfato 50 mM pH 6,0
Fase móvil B: acetonitrilo al 75%
15 - Modo de inyección: bucle completo
Gradiente:
Tiempo (min)
Flujo %A %B
Inicial
0,35 33 67
25
0,35 33 67
35
0,35 0 100
40
0,35 0 100
45
0,35 33 67
50
0,35 33 67
Ejemplo 1
Preparación y purificación de pneumocandina Bo (3; Ri= C(0)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3; R2 = fenilo; 20 X = O) tiofenilo sustituida
En la siguiente descripción experimental, todos los compuestos mencionados tienen R-i, R2 y X tal como se define en el título.
Pneumocandina Bo finamente dividida bajo nitrógeno (0,68 g, pneumocandinas de ensayo totales 95%, pneumocandina de ensayo (Bo y Co) 81%; 0,61 mmol de pneumocandinas) y ácido ciclohexilborónico (156 mg, 1,22 25 mmol) se añadieron a acetonitrilo (20 mL, pre-secado sobre tamices moleculares de 3Á). A esta suspensión se añadió tiofenol (190 pL, 1,86 mmol). La suspensión se enfrió y se mantuvo a -15°C y se añadió ácido trifluorometanosulfónico (163 pL, 1,83 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a -15°C durante 20 h bajo nitrógeno. La conversión fue seguida por HPLC: muestra después de 3 h (50 pL de mezcla de reacción + 20 pL de acetato de sodio 0,85 M + 0,88 mL de metanol): la conversión fue del 79%; después de 20 h, la conversión fue del 30 97%. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con acetato de sodio trihidrato 0,844 M (2,2 mL; 1,86 mmol). La
suspensión se calentó a 17°C, se mantuvo durante 2 h y se enfrió a 0°C y se agitó a 0°C durante la noche, durante la cual la concentración del compuesto del título en las aguas madre se redujo desde 2,1 hasta 1,6 g.L'1. El precipitado se separó por filtración, se lavó con acetonitrilo al 90% (3x10 mL) y se secó bajo vacío a 30°C, dando 0,53 g de compuesto bruto (3) en forma de un polvo blanquecino con un ensayo por HPLC de 87%. El rendimiento 35 aislado fue del 77%.
El compuesto bruto (3) (300 mg) que contiene 3% de compuesto (5) se disolvió en 1,8 mL de metanol. Se añadió gel de sílice 60 (15-40 pm; 1,5 g) y la mezcla se secó bajo vacío durante la noche a 20°C, dando una mezcla seca de (3) y gel de sílice. Una columna con un diámetro interno de 2 cm se llenó con 50 g de gel de sílice 60 (15-40 pm) en una mezcla de acetato de etilo/metanol/agua = 85/9/6 (v/v/v), dando una altura del lecho de 33 cm (volumen del lecho de 40 100 mL). La mezcla seca de (3) y gel de sílice se cargó en la parte superior de la columna y la columna se eluyó con
acetato de etilo/metanol/agua = 85/9/6 (v/v/v) en ~ 1 bar con un flujo de 64 min por volumen de lecho. Se recogieron fracciones de 12,5 mL y se analizaron con UPLC. Los resultados se dan en la Tabla siguiente.
Volumen de lecho
(3) (área) (4) (área) (5) (área) (4)/(3) (%) (5)/(3) (%) (3) Rendimiento acum. (%) (5)/(3) Acum. (%)
3,250
171269 0 0 0,0 0,54 0
3,375
404972 0 0 0,0 1,8 0
3,500
660080 0 0 0,0 3,9 0
3,625
959459 0 0 0,0 6,9 0
3,750
1291663 2039 0 0,16 0,0 10,9 0
3,875
1619905 7035 0 0,43 0,0 16,0 0
4,000
1930374 14648 0 0,76 0,0 22,1 0
4,125
2115259 18976 0 0,90 0,0 28,7 0
4,250
2429948 27445 0 1,13 0,0 36,3 0
4,375
2732147 34220 0 1,25 0,0 44,9 0
4,500
3119040 41283 0 1,32 0,0 54,6 0
4,625
3454291 51935 0 1,50 0,0 65,5 0
4,750
3479442 60844 0 1,75 0,0 76,4 0
4,875
2928032 58028 156132 1,98 5,3 85,5 0,57
5,000
2242754 48923 187782 2,18 8,4 92,6 1,16
5,125
1331942 32481 217270 2,44 16,3 96,7 1,82
5,250
558307 10073 205982 1,80 36,9 98,5 2,44
5,375
246866 7064 83362 2,86 33,8 99,3 2,69
5,500
145992 4877 35314 3,34 24,2 99,7 2,78
5,625
67959 2789 26817 4,10 39,5 99,9 2,86
5,750
22761 1905 17425 8,37 76,6 100,0 2,91
Ejemplo 2
Purificación del compuesto (3; Ri = C(O)(CH2)8CH(CHa)CH2CH(CHa)CH2CH3; R2 = fenilo; X = H,H)
5 En la siguiente descripción experimental, todos los compuestos mencionados tienen Ri, R2 y X como se definen en el título.
Volumen del lecho
(3) (área) (4) (área) (5) (área) (4)/(3) (%) (5)/(3) (%) (3) Rendimiento acum. (%) (5)/(3) Acum. (%)
5,625
0 0 0 0,0 0,0 0
5,750
1900 1500 0 78,95 o,o 0,0 0
5,875
560284 74180 0 13,46 0,0 1,9 0
6,000
1758759 48507 0 5,35 0,0 7,8 0
6,125
2047428 30912 0 3,55 0,0 14,6 0
6,250
2460372 21572 0 2,59 0,0 22,9 0
6,375
2399033 15398 0 2,08 0,0 30,9 0
6,500
2589642 14678 0 1,75 0,0 39,6 0
6,625
2318404 11991 0 1,55 0,0 47,4 0
6,750
2421938 11532 0 1,39 0,0 55,5 0
6,875
2085308 8580 0 1,28 0,0 62,5 0
7,000
1998696 7717 0 1,19 0,0 69,2 0
7,125
1609967 5102 0 1,13 0,0 74,6 0
7,250
1454946 3859 0 1,08 0,0 79,5 0
7,375
1165706 2967 0 1,04 0,0 83,4 0
7,500
1051984 3040 0 1,01 0,0 86,9 0
7,625
824130 2037 0 0,99 0,0 89,7 0
7,750
700253 1853 0 0,97 0,0 92,0 0
7,875
523113 1379 0 0,95 0,0 93,8 0
8,000
445958 0 7812 0,94 1,8 95,2 0,03
8,125
346115 0 12132 0,93 3,5 96,4 0,07
8,250
286249 0 23667 0,92 8,3 97,4 0,15
8,375
226478 0 40281 0,91 17,8 98,1 0,29
8,500
193583 0 54884 0,91 28,4 98,8 0,47
8,625
147629 0 58063 0,90 39,3 99,3 0,66
8,750
121872 0 62403 0,90 51,2 99,7 0,87
8,875
95516 0 56271 0,89 58,9 100,0 1,06
Compuesto (3) bruto (300 mg) que contiene 1% de compuesto (4) y 3% de compuesto (5) se disolvió en 2 mL de 5 metanol. Se añadió gel de sílice 60 (15-40 pm; 1,5 g) y la mezcla se secó bajo vacío durante la noche a 20°C, dando una mezcla seca de (3) y gel de sílice. Una columna con un diámetro interno de 2 cm se llenó con 50 g de gel de sílice 60 (15-40 pm) en una mezcla de acetato de etilo/metanol/agua/ácido acético = 76/17/7/1 (v/v/v/v), dando una altura del lecho de 33 cm (volumen del lecho de 100 mL). La mezcla seca de (3) y gel de sílice se cargó en la parte superior de la columna y la columna se eluyó con acetato de etilo/metanol/agua/ácido acético = 76/17/7/1 (v/v/v/v) a 10 ~ 1 bar con un flujo de 64 min por volumen de lecho. Fracciones de 12,5 mi se recogieron y analizaron con UPLC.
Los resultados se dan en la Tabla anterior.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Método para la purificación de un compuesto de fórmula general (3)
    imagen1
    en donde R-i es C(0)R3, siendo R3 alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi Ci-Cio-fenilo, alcoxi CrCio-naftilo o alcoxi 5 CrCio-terfenilo y en donde R2 es bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 4-metoxifenilo o fenilo, y en donde X es O o H,H, que comprende las etapas de:
    (a) disolver un compuesto de fórmula general (3) tal como se define arriba en un primer disolvente;
    (b) poner en contacto la disolución obtenida en la etapa (a) con gel de sílice;
    (c) eluir dicho compuesto de fórmula general (3) con un segundo disolvente que comprende un
    10 éster, alcohol y agua.
  2. 2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho primer disolvente se separa antes de realizar la etapa
    (c).
  3. 3. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende el aislamiento de dicho compuesto de fórmula general (3) después de la etapa (c).
    15 4. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho primer disolvente es un
    alcohol.
  4. 5. Método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho segundo disolvente comprende, además, un ácido.
  5. 6. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es C(0)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3.
    20 7. Método de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende, además, la conversión de dicho compuesto de
    fórmula general (3) en caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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