RU2489442C2 - Способ получения каспофунгина и его промежуточных соединений - Google Patents
Способ получения каспофунгина и его промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2489442C2 RU2489442C2 RU2011100815/04A RU2011100815A RU2489442C2 RU 2489442 C2 RU2489442 C2 RU 2489442C2 RU 2011100815/04 A RU2011100815/04 A RU 2011100815/04A RU 2011100815 A RU2011100815 A RU 2011100815A RU 2489442 C2 RU2489442 C2 RU 2489442C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid addition
- addition salt
- solvate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям формулы или к их кислотно-аддитивным солям или сольватам, где R1 представляет собой -(СО)NH2, -CH2NH2 или -CN; R2=R3=H или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты; Х представляет собой вспомогательную группу, состоящую из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца, содержащего, по меньшей мере, один атом N, который является частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца, и ii) тетразолила, для которого атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца, а также настоящее изобретение относится к способу получения каспофунгина с применением указанных промежуточных соединений. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения каспофунгина, представленного формулой I:
Уровень техники
Каспофунгин представляет собой первый член нового класса полусинтетических противогрибковых средств, принадлежащих к классу эхинокандинов. Лекарственное средство получают посредством синтетической дериватизации пневмикандина B0, который образуется при ферментации гриба Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует биосинтез β-(1,3)-D-глюкана, интегрального компонента клеточной стенки гриба, и он показан при лечении инвазивного аспергиллеза у пациентов, не восприимчивых или устойчивых к другим терапиям, а также представляет собой эмпирическую терапию предполагаемых грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой и нейтропенией. Каспофунгин продается в виде его диацетатной соли фирмой «Merck & Co.» под торговым названием «Cancidas®».
Каспофунгин заявлен в патенте США 5378804, который выдан «Merck & Co». Лекарственное средство получали из пневмокандина B0 посредством очень длинной синтетической последовательности с общим выходом 0,7%. Первые две стадии синтеза представляют собой объект патентной заявки EP 0535967 A2. Восстановление первичного амида осуществляли в две стадии, т.е., дегидратацией с помощью цианурхлорида, позволяющей получить промежуточный нитрил, который восстанавливали с помощью боргидрида в присутствии хлорида кобальта(II). Аминальную боковую цепь вводили посредством замещения 2-аминоэтантиолом гемиаминальной гидрокси-группы, окисления до сульфона, с последующим замещением на 1,2-диаминоэтан.
Продукт восстановления пневмокандина B0, соединение формулы III в Схеме 1, заявлен в патенте США 5939384.
Journet и соавторы описывают улучшенное двухстадийное восстановление первичного амида близкого аналога эхинокандина (Journet et al, J. Org. Chem. 1999, 64, 2411-2417). Весьма эффективная реакция была получена после проведения дегидратации цианурхлорида при -30°C с тщательным контролем содержания воды. Полученную в результате нитрильную группу позднее восстановили в условиях каталитического гидрирования с высоким выходом.
Восстановление первичного амида с помощью борановых комплексов непосредственно до соответствующего амина путем одностадийного процесса раскрыто в патенте США 5552521. Когда пневмокандин B0 обрабатывали избытком боран-диметилсульфидного комплекса в сухом ТГФ при 0°C, продукт восстановления получали с выходом 43%. Способ дополнительно улучшали, заменяя 2-аминоэтантиол тиофенолом. Одну стадию реакции пропускали, поскольку тиофенольная группа может быть непосредственно замещена на 1,2-диаминоэтан без предварительного окисления сульфида до сульфона. Однако тиофенол обладает крайне неприятным запахом и достаточно токсичен.
Применение защиты в виде сложного эфира бороновой кислоты при синтезе каспофунгина описано в патенте США 5936062. Перед восстановлением с помощью борана первичного амида, две вицинальные диольные системы защищают в виде сложных эфиров фенилбороновой кислоты. С помощью кислотного выделения продукта реакционной смеси затем высвобождают восстановленный пневмокандин B0 с выходом 61%. В патенте заявлено производное пневмокандина B0 в виде бис(фенилбороната).
Если пневмокандин B0 реагирует с фенилбороновой кислотой перед обработкой тиофенолом в условиях кислотного катализа, то при осуществлении способа могут быть минимизированы определенные примеси, см. также патент США 7214768. При дериватизации бензилового спирта в боронатный эфир подавляется эпимеризация бензильного положения, а также замещение бензильной гидрокси-группы.
Кроме того, в WO 2007/057141 раскрыт еще один способ синтеза каспофунгина. Способ базируется на двухстадийном восстановлении первичного амида до амина через соответствующий нитрил и включает новые промежуточные соединения. Leonard и соавторы в «Merck Research Laboratories)) представили подробное описание разработки синтеза каспофунгина, и представленный способ, как считается, является востребованным в производстве, Leonard et al, J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343. Защита в виде фенилборонатного эфира включена в восстановление первичного амида, а также в способ введения тиофенола в условиях кислотного катализа. Общий выход каспофунгина из пневмокандина Во, как сообщают, составляет 45%. Способ состоит из трех стадий химической реакции и двух хроматографических очисток.
Было обнаружено, что замещение гемиаминальной гидрокси-группы непосредственно на 1,2-диаминоэтан является трудным (Leonard et al.), и что для введения боковой цепи этилендиамина необходима двухстадийная последовательность действий. Согласно распространенному методу, раскрытому в известном уровне техники, серосодержащие нуклеофилы, такие как тиофенол, использовались в качестве вспомогательных групп, поскольку они легко замещают гемиаминальную гидрокси-группу, и могут удаляться с помощью второго нуклеофила (т.е. 1,2-диаминоэтана) непосредственно после окисления. Конкретно, при синтезе каспофунгина в качестве вспомогательной группы успешно применялся тиофенол. Однако тиофенол обладает очень неприятным запахом и токсичен, и его использование в промышленном масштабе требует специального оборудования. Таким образом, как с экономической, так и с экологической точки зрения благоприятным является способ, не зависящий от использования тиофенола.
Необходимость создания улучшенного способа получения каспофунгина существует из-за того, что распространенные способы получения каспофунгина включают много стадий синтеза и очистки, а во время осуществления способа теряется существенное количество вещества. Кроме того, наиболее эффективные доступные способы базируются на использовании в качестве вспомогательной группы токсичного и обладающего очень неприятным запахом тиофенола.
Раскрытие изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что каспофунгин может быть получен при использовании нового промежуточного соединения формулы VII, продемонстрированного ниже, которое дает возможность избежать использования тиолов, таких как тиофенол, для введения подходящей вспомогательной группы.
или при использовании его кислотно-аддитивной соли или сольвата, где R1 представляет собой -(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN;
R2=R3=H или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты;
X представляет собой вспомогательную группу, выбранную из группы, состоящей из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца и его производных, содержащих, по меньшей мере, один атом N, являющийся частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца и ii) тетразолила и его производных, для которых атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца.
Согласно одному аспекту изобретения продукт восстановления пневмокандина B0 формулы III вступает в реакцию с реагентом для введения вспомогательной группы X, с получением промежуточного соединения IV после замещения гемиаминальной гидрокси-группы, см. также Схему 1.
Схема 1
При обработке соединения формулы IV 1,2-диаминоэтаном, после замещения вспомогательной группы X и удаления потенциальных защитных групп высвобождается каспофунгин.
В настоящем изобретении, таким образом, обеспечивается соединение формулы VII
или его кислотно-аддитивная соль или сольват, где R1 представляет собой -(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN;
R2=R3=H или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты;
X представляет собой вспомогательную группу, выбранную из группы, состоящей из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца и их производных, содержащих, по меньшей мере, один атом N, являющийся частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца, и ii) тетразолила и его производных, для которых атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца.
Соединение формулы VII конкретно применяется в качестве промежуточного соединения при синтезе каспофунгина и родственных соединений.
Согласно еще одному аспекту, предлагаются промежуточные соединения, применяемые при получении каспофунгина и родственных соединений, имеющие формулу
или их кислотно-аддитивная соль или сольват, где R1 представляет собой -(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN. Согласно другому аспекту, предлагается соединение формулы (VII), (V), (V') и (VI), где R1 представляет собой -CH2NH2.
В настоящем изобретении также предлагается способ получения соединения формулы VIII
или его фармацевтически приемлемой соли, содержащий стадии
a) вступления в реакцию соединения формулы VII или его кислотно-аддитивной соли
где R1 представляет собой -(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN;
R2=R3=H или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты;
X представляет собой вспомогательную группу, выбранную из группы, состоящей из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца и его производных, содержащих, по меньшей мере, один атом N, который является частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца и ii) тетразолила и его производных, для которых атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца, с 1,2-диаминоэтаном с получением соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли и b) необязательно выделения соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли, полученной на стадии a).
Согласно еще одному аспекту, предлагается способ получения каспофунгина (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный способ содержит стадии
a) реакции соединения формулы IX или его кислотно-аддитивной соли
где R1 представляет собой -(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN, с i) пяти- или шестичленным ароматическим гетероциклическим соединением и его производными, содержащими, по меньшей мере, один атом N, являющимися частью иминогруппы, или с ii) тетразолом и его производными с образованием соединения формулы VII
где R1 и X определены выше;
R2=R3=H или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты;
b) последующего замещения X на 1,2-диаминоэтан с получением соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли.
c) необязательно, выделения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при том условии, что если R1 в формуле IX представляет собой -(CO)NH2 или -CN, то восстановление проводят перед или после стадии a) или b), соответственно, с получением соединения формулы I в качестве конечного продукта.
Согласно другому аспекту, способ согласно настоящему изобретению может быть осуществлен в виде однореакторного сокращенного способа, где каспофунгин синтезируют из пневмокандина B0 без выделения любых промежуточных соединений.
Согласно одному аспекту способа по настоящему изобретению, X вводят в реакцию с пиридином, и соединение формулы VII представляет собой
или его кислотно-аддитивную соль или сольват.
Согласно еще одному аспекту способа по настоящему изобретению, X вводят в реакцию с тетразолом, и соединение формулы VII представляет собой
или его кислотно-аддитивную соль или сольват.
Осуществление изобретения
Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на чертежи и примеры. Следующее описание и примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и никоим образом не должны рассматриваться как ограничения. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что различные модификации могут быть введены, не выходя за рамки изобретения. Соответственно, понятно, что другие воплощения настоящего изобретения, которые находятся в компетенции специалиста, находятся в рамках приложенной формулы изобретения.
Мы обнаружили, что определенные азот-содержащие нуклеофилы могут заменять тиофенол в качестве вспомогательной группы при введении аминальной боковой цепи каспофунгина. Термин «вспомогательная группа», обозначающий X в формуле VII, выбран из группы, состоящей из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца и его производных, содержащих, по меньшей мере, один атом N, являющийся частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца и ii) тетразолила и его производных, для которых атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца.
Термин «циклогексапептидное кольцо», при использовании в настоящем документе, обозначает 21-членный макроцикл, представляющий собой пептидный остов соединений, принадлежащих к семейству эхинокандинов, конкретно, к каспофунгину.
Применение вспомогательной группы X согласно настоящему изобретению решает задачи использования тиофенола в способе синтеза для получения каспофунгина, описанном в документах предыдущего уровня техники.
Было обнаружено, что некоторые азот-содержащие ароматические гетероциклические соединения эффективны при превращении пневмокандина B0 в каспофунгин. Конкретные примеры применяемых азот-содержащих нуклеофилов для введения вспомогательных групп представляют собой тетразол и пиридин. Тетразол может замещать гемиаминальную гидрокси-группу при -10°C в присутствии кислоты, такой как трифлатная кислота, в то время как пиридин требует повышенных температур в присутствии, например, трифлатной кислоты или трифлата пиридиния. Когда тетразол замещает гемиаминальную гидрокси-группу, то получаются нейтральные соединения V или V, в то время как катионное промежуточное соединение VI образуется, когда пиридин вводится в качестве вспомогательной группы,
Схема 2
Вспомогательные группы, полученные из тетразола и пиридина, легко замещаются на 1,2-диаминоэтан введением аминальной боковой цепи каспофунгина, или непосредственно с помощью сокращенного способа, или с помощью отдельной стадии после выделения промежуточного соединения с получением каспофунгина.
Следует понимать, что другие заместители, отличные от 1,2-диаминоэтана, также могут замещать X с использованием промежуточных соединений формулы VII согласно настоящему изобретению. Конкретные примеры других используемых заместителей могут быть обнаружены, например, в WO 2007/057141 и в патенте США 5552521.
Другое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что количество периодических процессов в синтезе каспофунгина уменьшено по сравнению с предыдущим уровнем техники. Способ по настоящему изобретению также подходит для однореакторного сокращенного синтеза каспофунгина из пневмокандина B0. Однореакторный синтез, как правило, является благоприятным, поскольку он часто приводит в результате к получению повышенной эффективности и более экономичной работе химического производства.
Таким образом, избегают длительных процессов разделения и стадий очистки. Однореакторный синтез, таким образом, также является предпочтительным благодаря получаемой в результате экономии времени, затрат и оборудования. Согласно настоящему изобретению пневмокандин Во, таким образом, может быть защищен путем реакции с фенилбороновой кислотой с последующим восстановлением первичного амида с помощью борана в ТГФ. Пиридин может быть добавлен после завершения реакции, а ТГФ может быть отогнан. Замещение гемиаминальной гидрокси-группы с помощью пиридина и введение вспомогательной группы может быть осуществлено при добавлении трифлатной кислоты, и наконец, может быть введена целевая боковая цепь путем добавления 1,2-диаминоэтана к реакционной смеси. Получение каспофунгина, таким образом, осуществляется с помощью однореакторного сокращенного способа согласно настоящему изобретению.
В зависимости от выделения продукта реакции и метода очистки, продукт может быть выделен в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли. Согласно настоящему изобретению может использоваться любая фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. Следует понимать, что специалист на основе раскрытия настоящего изобретения и своих общих знаний способен выбрать подходящую фармацевтическую соль. В некоторых из примеров, приведенных ниже, была осуществлена последовательность двойного замещения в присутствии трифлатной кислоты, и реакционную смесь гасили с помощью водной уксусной кислоты. Варьирование условий хроматографической очистки дает возможность выделения продукта в виде аддитивной соли как уксусной кислоты, так и трифлатной кислоты, или в виде их смеси. Переключение с соли на соль также может проводиться в виде отдельной химической операции.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры, которые не могут рассматриваться как ограничивающие или лимитирующие объем настоящего изобретения и приложенной формулы изобретения.
ВЭЖХ-анализы проводили с помощью колонки «Waters Symmetry C18», 250×4,6 мм, 100 Å, 5 мкм; Температура колонки: 45°C; Подвижная фаза: Раствор A: 0,1% об./об. Водная перхлорная кислота, Раствор B: ацетонитрил, градиент элюции от 67/33 A:B до 35/65 A:B; Поток: 1,5 мл/мин; Детектирование: 205 нм; Установка Интегратора: Площадь пика %; Раствор растворителя: ацетонитрил/вода 1:1. Масс-спектры получали с помощью ионизации электрораспылением, и прибор запускали в положительном режиме. Аналиты детектировали в протонированной форме.
Пример 1
Соединение формулы VIII. R1=-(CO)NH2-R2=R1=H
Пневмокандин B0 (2,02 г, 1,90 ммоль) и трифлатную кислоту (3 мл, 5,09 г, 33,9 ммоль) растворяли в пиридине (30 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 12 ч в атмосфере инертного газа. После охлаждения до 0°С, добавляли 1,2-диаминоэтан (1 мл, 0,90 г, 15 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию блокировали путем добавления реакционной смеси к смеси воды (100 мл) и уксусной кислоты (21 мл, 22 г, 0,37 моль), с получением в результате раствора с pH 5. Раствор загружали в хроматографическую 10 мм колонку «C18» с элюцией в градиенте от 20% ацетонитрила/80% воды до 25% ацетонитрила/75% воды. Выпаривание органического растворителя и лиофилизация богатых фракций давали 534 мг (22% выход) титульного соединения в виде соли присоединения трифлатной кислоты. Чистота, ВЭЖХ: 87,8%.
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD): δ 7,13 (2Н, d, J 8,6 Гц), 6,74 (2Н, d, J 8,6 Гц), 5,08 (1H, d, J 4 Гц), 5,02 (1Н, d, J 3,5 Гц), 4,80 (1Н, d, J 1,9 Гц), 4,56-4,52 (m), 4,37 (1Н, dt, J 9,4, 3,9 Гц), 4,34 (1H, s), 4,31-4,25 (m), 4,21 (1H, d, J 3,8 Гц), 3,99-3,95 (m), 3,80-3,75 (m), 3,09 (1H, ddd, J 12,9, 6,5, 5,3 Гц), 2,98 (1H, ddd, J 13,0, 6,8, 5,3 Гц), 2,88 (1H, ddd, J 14,9, 6,7, 5,1 Гц), 2,81 (1H, ddd, J 13,4, 6,7, 5,2 Гц), 2,73 (1H, dd, J 15,4, 3,8 Гц), 2,46 (1H, dd, J 15,4, 9,5 Гц), 2,42 (1H, dd, J 13,4, 7,1 Гц), 2,26-2,18 (m), 2,10-2,03 (m), 1,97-1,90 (m), 1,63-1,52 (m), 1,51-1,46 (m), 1,45-1,39 (m), 1,38-1,20 (m), 1,14 (d, J 6,2 Гц), 1,12-1,03 (m), 0,91 (1H, dt, J 13,5, 7,0 Гц), 0,87 (3H, d, J 7,4 Гц), 0,85 (6H, d, J 6,6 Гц); 13C ЯМР (150 МГц, CD3OD): δ 177,0, 175,8, 173,94, 173,92, 173,4, 172,8, 172,6, 169,0, 158,5, 133,1, 129,7, 121,8 (q, 1Jc-F 316 Гц), 116,2, 77,1, 75,8, 75,1, 71,3, 70,6, 70,3, 69,5, 68,1, 63,9, 62,6, 58,6, 57,2, 56,1, 55,3, 50,9, 47,1, 45,9, 43,1, 40,0, 39,7, 38,5, 38,1, 36,8, 36,4, 34,6, 32,9, 31,2, 31,1, 30,8, 30,6, 30,33, 30,32, 28,0, 27,0, 20,7, 20,2, 19,5, 11,6.
Пример 2
Соединение Формулы VIII. R1=-(CO)NH2, R2=R1=H
Пневмокандин B0 (100 мг, 0,094 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл), и добавляли триэтилсилил трифлат (107 мкл, 125 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C, в то время как развитие реакции отслеживали с помощью ВЭЖХ. После перемешивания в течение ночи с помощью ВЭЖХ выявили 72%-превращение в новое соединение (соединение VI с R1=-(CO)NH2). ЖХ-МС давала массу 1126,4 m/z для основного продукта, подтверждая замещение пиридина. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1,2-диаминоэтан (2 мл). Через 15 мин с помощью ВЭЖХ продемонстрировали полное превращение продукта присоединения пиридина в другой новый продукт, для которого ЖХ-МС давала массу m/z 1107,6, представляющую собой ожидаемую массу титульного соединения. Продукт не выделяли.
Пример 3
Соединение формулы III
Смесь пневмокандина B0 (1,80 г, 1,69 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,433 г, 3,55 ммоль) и ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и оставшееся вещество растворяли в ТГФ (50 мл). Этот процесс повторяли дважды, и затем порошкообразный осадок сушили при 50°C в вакууме в течение 19 ч. Порошок растворяли в безводном ТГФ (75 мл), и добавляли N(9-бис(триметилсилил)трифторацетамид (BSTFA) (1,3 мл, 4,89 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, и охлаждали до 0°C. Раствор комплекса борана-ТГФ (1 M в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль) добавляли в течение 5 мин, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Добавляли водную соляную кислоту (2 M, 9 мл, 18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл), и продукт выделяли с помощью хроматографии на 21 мм колонке «C18» с использованием в качестве элюента 26% ацетонитрила/74% воды, после промывки колонки с помощью 15% ацетонитрила/85% 0,014 M HCl после загрузки. Богатые фракции собирали и лиофилизовали после удаления органического растворителя. Выход: 1 г (57%) титульного соединения в виде соли HCl. Чистота, ВЭЖХ: 96,4%.
Пример 4
Соединение формулы V или V'
Смесь пневмокандина B0 (1,07 г, 1 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,244 г, 2 ммоль) и 0,45 M тетразола в ацетонитриле (10 мл, 4,5 ммоль) охлаждали до -10°C. Добавляли раствор трифлатной кислоты (0,453 г, 3 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) в течение 15 мин. Прозрачную реакционную смесь мягко перемешивали при этой температуре в течение 40 ч и затем разводили в ацетонитриле (15 мл). Медленно добавляли раствор ацетата натрия тригидрата (0,408 г, 3 ммоль) в воде, и осадок собирали путем фильтрования с отсасыванием и промывали холодным ацетонитрилом (2×5 мл). Сушка при пониженном давлении давала на выходе 1,07 г (96% выход) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Чистота, ВЭЖХ: 69,3%. Замещение тетразола подтверждали с помощью анализа ЖХ-МС, который давал значение m/z 1117,59 для основного продукта.
Пример 5
Каспофунгин в виде соли трифлатной кислоты
Соединение формулы III в виде HCl-соли (100 мг, 0,095 ммоль), полученной согласно Примеру 3, растворяли в пиридине (2 мл) при комнатной температуре. Добавляли трифлат пиридиния (640 мг, 2,86 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 8 ч. Смесь охлаждали до 0°C, и добавляли 1,2-диаминоэтан (51 мкл, 0,76 ммоль). Когда реакция завершалась (ВЭЖХ), добавляли воду (15 мл) и растворители удаляли под вакуумом. Добавляли другую часть воды (15 мл) и pH доводили до ~5. Добавляли небольшое количество метанола для поддержания продукта в растворенном виде. Раствор загружали в 10 мм колонку «C18», и продукт элюировали с использованием в качестве элюента 25% ацетонитрила/0,15% уксусной кислоты. Богатые фракции собирали, и удаляли органический растворитель. Лиофилизация полученного в результате водного раствора дала на выходе 41 мг (32% выход) каспофунгина в виде соли присоединения трифлатной кислоты. Чистота, ВЭЖХ: 96,2%.
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD): δ 7,11 (2Н, d, J 8,5 Гц), 6,75 (2Н, d, J 8,6 Гц), 4,99 (1H, d, J 3,3 Гц), 4,91 (1Н, d, J 5,7 Гц), 4,69 (1Н, d, J 2,1 Гц), 4,61-4,55 (m), 4,54 (1Н, dd, J 11,6, 7,1 Гц), 4,49 (1H, dd, J 12,9, 4,3 Гц), 4,33-4,27 (m), 4,22 (1H, dd, J 8,0, 1,5 Гц), 4,17 (1H, d, J 4,9 Гц), 4,08-4,01 (m), 3,97 (1H, dd, J 11,1, 3,1 Гц), 3,84-3,76 (m), 3,08-3,05 (m), 3,01-2,95 (m), 2,94-2,88 (m), 2,84-2,77 (m), 2,43 (1H, dd, J 13,0, 6,8 Гц), 2,30-2,19 (m), 2,22-1,94 (m), 1,89-1,80 (m), 1,65-1,52 (m), 1,52-1,46 (m), 1,46-1,39 (m), 1,38-1,20 (m), 1,19-1,14 (m), 1,13-1,03 (m), 0,91 (1H, dt, J 13,8, 7,1 Гц), 0,87 (3H, d, J 7,4 Гц), 0,85 (6H, d, J 6,6 Гц); 13C ЯМР (150 МГц, CD3OD): δ 176,4, 174,1, 173,7, 173,5, 172,72, 172,71, 168,8, 158,6, 133,0, 129,5, 121,8 (q, 1J0-F 316,5 Гц), 116,2, 77,4, 75,5, 75,1, 72,3, 71,3, 70,2, 69,3, 68,3, 64,3, 62,7, 58,3, 57,1, 56,1, 56,0, 51,2, 47,0, 45,9, 43,4, 40,3, 39,1, 38,5, 38,1, 36,9, 35,9, 34,6, 32,9, 31,2, 31,1, 30,8, 30,62, 30,57, 30,34, 30,31, 28,0, 27,1, 20,7, 20,2, 19,9, 11,6.
Пример 6
Соединение формулы III
Фенилбороновую кислоту (2,30 г, 18,9 ммоль) добавляли к суспензии пневмокандина B0 (10 г, 9,39 ммоль) в ТГФ (500 мл). Смесь нагревали при температуре флегмы в течение ночи и сушили путем пропускания рефлюксата через экстрактор Сокслета, содержащий молекулярные сита (3 Å, 55 г). Температуру понижали до 20°C, и добавляли BSTFA (5 мл, 18,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°C и охлаждали до 0°C. Добавляли комплекс боран-ТГФ (1 M в ТГФ, 75 мл, 75 ммоль) по каплям в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 0°C в течение 19 ч. Добавляли водную соляную кислоту (2 M, 50 мл, 100 ммоль) в течение 15 мин, и температуру повышали до 5°C. Добавляли воду (550 мл) одной частью, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Продукт выделяли с помощью хроматографии на 21 мм колонке «C18», элюировали с помощью 26% ацетонитрила/воды, после промывки с помощью 20% ацетонитрила/0,014 М HCl. Богатые фракции собирали, и удаляли органический растворитель. Лиофилизация водного раствора давала на выходе 3,89 г (38% выход) титульного соединения в виде соли HCl. Чистота, ВЭЖХ: 87,9%. ЖХ-МС: главный продукт m/z 1052,10, соответствующее [M+H+].
Пример 7
Каспофунгин в виде соли уксусной кислоты
Смесь соединения формулы III в виде соли HCl (10 г, 9,20 ммоль), полученной согласно Примеру 6, фенилбороновой кислоты (2,48 г, 20,3 ммоль), тетразола в ацетонитриле (0,45 M, 92 мл, 41,4 ммоль) и ТГФ (40 мл) охлаждали до -10°C. К реакционной смеси добавляли раствор трифлатной кислоты (4,14 г, 27,6 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) со скоростью 0,5 мл/мин. Смесь перемешивали в течение 23 ч, и добавляли метанол (75 мл). Добавляли по каплям 1,2-диаминоэтан (46 мл, 0,69 моль) в течение 30 мин. Температуру повышали до 30°C, и смесь концентрировали при пониженном давлении примерно до 120 мл. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 17 ч. Смесь блокировали путем одновременного добавления реакционной смеси и уксусной кислоты (64 мл, 1,12 моль) во второй реактор, загруженный уксусной кислотой (20 мл, 0,35 моль) и водой (600 мл), со скоростью добавления, подходящей для поддержания pH в интервале 3,8-5,2. Смесь загружали в колонку «C18», и колонку промывали с помощью 10% ацетонитрила/0,1 M уксусной кислоты, с последующей промывкой с помощью 10%) ацетонитрила/0,15% уксусной кислоты. Продукт элюировали с помощью 22%) ацетонитрила/0,15% уксусной кислоты. Богатые фракции собирали, и удаляли органический растворитель. Лиофилизация давала на выходе 3,62 г (32% выход) каспофунгина в виде соли присоединения уксусной кислоты. Чистота, ВЭЖХ: 97,9%. ЖХ-МС: m/z главного продукта 1094,09, соответствующее [M+Н+].
Пример 8
Каспофунгин, однореакторный процесс
Пневмокандин B0 (200 мг, 0,19 ммоль) суспендировали в ТГФ (3 мл), и добавляли фенилбороновую кислоту (23 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду удаляли азеотропно путем перегонки ТГФ из колбы, добавления безводного ТГФ, и продолжительной перегонки до высушивания. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли безводный ТГФ (3 мл), с последующим добавлением BSTFA (15 мкл, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и охлаждали до 0°C. Медленно добавляли комплекс борана-DMS (0,11 мл, 1,13 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество комплекса борана-DMS (0,06 мл, 0,62 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Добавляли ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 0°C, Добавляли пиридин (10 мл) и водную соляную кислоту (2 М, 100 мкл, 0,2 ммоль) и смесь концентрировали при пониженном давлении примерно до 3 мл. Добавляли трифлатную кислоту (0,3 мл, 3,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 0°C, и добавляли 1,2-диаминоэтан (0,4 мл, 6 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение ночи при 0°C. Эксперименты с получением ВЭЖХ пиков каспофунгина подтвердили присутствие целевого соединения в реакционной смеси. Чистота каспофунгина в реакционной смеси составила 18%.
Пример 9
Кристаллизация диацетата каспофунгина
Часть лиофилизованного вещества, полученного в Примере 7 (413 мг, 0,34 ммоль), растворяли в смеси этанола (5,5 мл), воды (0,52 мл) и уксусной кислоты (26 мкл, 0,46 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли по каплям этилацетат до образования стабильной суспензии, 6,5 мл. Смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли другую часть этилацетата (3,5 мл), и смесь выдерживали в течение еще 1 ч. Твердое вещество собирали с помощью фильтрования с отсасыванием, сушили на фильтре в течение 30 мин, и дополнительно сушили при 30°С в вакууме в течение 2 ч. Выход: 236 мг (57%). ЖХ-МС: m/z главного продукта 1093,97, соответствующее [М+H+].
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD): δ 7,12 (2Н, d, J 8,6 Гц), 6,74 (2Н, d, J 8,6 Гц), 4,97 (1Н, d, J 3,2 Гц), 4,92 (1Н, d, J 5,8 Гц), 4,66 (1Н, d, J 2,1 Гц), 4,60 (1H, dd, J 3,3, 6,2 Гц), 4,56-4,50 (m), 4,48 (1H, dd, J 4,4, 12,8 Гц), 4,33-4,27 (m), 4,22 (1H, dd, J 1,6, 8,0 Гц), 4,18 (1H, d, J 4,8 Гц), 4,08-4,04 (m), 4,03-3,99 (m), 3,98 (1H, dd, J 3,1, 11,1 Гц), 3,88-3,78 (m), 3,76 (1H, d, J 10,5 Гц), 3,05 (2H, t, J 7,1 Гц), 3,03-2,92 (m), 2,92-2,85 (m), 2,82-2,76 (m), 2,41 (1H, dd, J 6,7, 13,1 Гц), 2,30-2,18 (m), 2,11-2,01 (m), 2,01-1,92 (m), 1,90 (6H, s), 1,87-1,79 (m), 1,65-1,52 (m), 1,52-1,45 (m), 1,45-1,39 (m), 1,39-1,20 (m), 1,16 (3H, d, J 6,2 Гц), 1,13-1,01 (m), 0,95-0,89 (m), 0,89-0,83 (m); 13C ЯМР (150 МГц, CD3OD): δ 180,1, 176,3, 174,2, 173,7, 173,5, 172,8 (2C), 168,9, 158,5, 133,0, 129,6, 116,2, 77,3, 75,6, 75,1, 72,1, 71,3, 70,1, 69,3, 68,2, 64,4, 62,8, 58,4, 57,2, 56,2, 56,0, 51,2, 47,1, 45,9, 43,9, 40,3, 39,0, 38,5, 38,1, 36,9, 35,7, 34,6, 32,9, 31,23, 31,16, 30,80, 30,78, 30,6, 30,4, 30,3, 28,0, 27,1, 24,2, 20,7, 20,2, 19,9, 11,6.
Claims (11)
1. Соединение формулы VII
или его кислотно-аддитивная соль или сольват, где R1 представляет собой
-(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN;
R2=R3=Н или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты;
Х представляет собой вспомогательную группу, выбранную из группы, состоящей из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца, содержащего, по меньшей мере, один атом N, который является частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца и ii) тетразолила, для которого атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца.
или его кислотно-аддитивная соль или сольват, где R1 представляет собой
-(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN;
R2=R3=Н или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты;
Х представляет собой вспомогательную группу, выбранную из группы, состоящей из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца, содержащего, по меньшей мере, один атом N, который является частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца и ii) тетразолила, для которого атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -CH2NH2.
4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой -CH2NH2.
6. Соединение по п.5, где R1 представляет собой -CH2NH2 или его кислотно-аддитивная соль или сольват.
7. Способ получения соединения формулы VIII
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии
а) реакции с 1,2-диаминоэтаном соединения формулы VII или его кислотно-аддитивной соли
где R1 представляет собой -(СО)NH2, -CH2NH2 или -CN;
R2=R3=Н или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты:
Х представляет собой вспомогательную группу, выбранную из группы, состоящей из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца, содержащего, по меньшей мере, один атом N, который является частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца и ii) тетразолила, для которого атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца, с получением соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли и
b) необязательно, выделения соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли, полученной на стадии а).
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии
а) реакции с 1,2-диаминоэтаном соединения формулы VII или его кислотно-аддитивной соли
где R1 представляет собой -(СО)NH2, -CH2NH2 или -CN;
R2=R3=Н или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты:
Х представляет собой вспомогательную группу, выбранную из группы, состоящей из i) пяти- или шестичленного гетероциклического ароматического кольца, содержащего, по меньшей мере, один атом N, который является частью иминогруппы, где указанный атом N образует место присоединения циклогексапептидного кольца и ii) тетразолила, для которого атом азота образует место присоединения циклогексапептидного кольца, с получением соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли и
b) необязательно, выделения соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли, полученной на стадии а).
8. Способ получения каспофунгина (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии
а) реакции соединения формулы IX или его кислотно-аддитивной соли
где R1 представляет собой -(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN, с i) пяти- или шестичленным ароматическим гетероциклическим соединением, содержащим, по меньшей мере, один атом N, являющийся частью иминогруппы, или с ii) тетразолом с образованием соединения формулы VII
где R1 и Х определены выше;
R2=R3=H или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты;
b) последующего замещения Х на 1,2-диаминоэтан с получением соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли
с) необязательно, выделения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что если R1 в формуле IX представляет собой -(CO)NH2 или -CN, то восстановление проводят перед или после стадии a) или b) соответственно с получением на выходе соединения формулы I в качестве конечного продукта.
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии
а) реакции соединения формулы IX или его кислотно-аддитивной соли
где R1 представляет собой -(CO)NH2, -CH2NH2 или -CN, с i) пяти- или шестичленным ароматическим гетероциклическим соединением, содержащим, по меньшей мере, один атом N, являющийся частью иминогруппы, или с ii) тетразолом с образованием соединения формулы VII
где R1 и Х определены выше;
R2=R3=H или R2 и R3 вместе образуют циклический боронат или эфир борной кислоты;
b) последующего замещения Х на 1,2-диаминоэтан с получением соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли
с) необязательно, выделения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что если R1 в формуле IX представляет собой -(CO)NH2 или -CN, то восстановление проводят перед или после стадии a) или b) соответственно с получением на выходе соединения формулы I в качестве конечного продукта.
9. Способ по п.8, где стадии a)-с), включающие восстановление R1, проводят в виде однореакторного сокращенного способа.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/138,488 | 2008-06-13 | ||
US12/138,488 US8048853B2 (en) | 2008-06-13 | 2008-06-13 | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
PCT/NO2009/000218 WO2009151341A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-06-11 | Process for preparing caspofungin and intermediates thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011100815A RU2011100815A (ru) | 2012-07-20 |
RU2489442C2 true RU2489442C2 (ru) | 2013-08-10 |
Family
ID=41011915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011100815/04A RU2489442C2 (ru) | 2008-06-13 | 2009-06-11 | Способ получения каспофунгина и его промежуточных соединений |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8048853B2 (ru) |
EP (1) | EP2307445B1 (ru) |
JP (1) | JP5604423B2 (ru) |
CN (1) | CN102112487B (ru) |
AU (1) | AU2009258343B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0915036A2 (ru) |
CA (1) | CA2727567C (ru) |
DK (1) | DK2307445T3 (ru) |
ES (1) | ES2394059T3 (ru) |
HR (1) | HRP20121026T1 (ru) |
IL (1) | IL209919A (ru) |
PL (1) | PL2307445T3 (ru) |
RU (1) | RU2489442C2 (ru) |
SI (1) | SI2307445T1 (ru) |
WO (1) | WO2009151341A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010064219A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
WO2012041801A1 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Method for isolating a cyclohexapeptide |
KR101331984B1 (ko) * | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
CN102746384B (zh) * | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
CN103483426A (zh) * | 2012-06-14 | 2014-01-01 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种氮杂环己肽的制备方法 |
CN105481952B (zh) * | 2014-12-24 | 2020-12-29 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 |
CN105440109B (zh) * | 2015-11-26 | 2019-03-05 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
CN111808172B (zh) * | 2019-04-12 | 2023-05-12 | 上海森辉医药有限公司 | 肺念菌素b0衍生物及其制备方法和用途 |
CN111233981A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-05 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
CN113801202A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种醋酸卡泊芬净杂质g的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2122548C1 (ru) * | 1993-03-16 | 1998-11-27 | Мерк Энд Ко., Инк. | Циклические пептиды или их аддитивные соли кислоты, композиция, проявляющая противогрибковую и антипневмоцистную активность, способ лечения грибковых инфекций |
WO2007057141A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Sandoz Ag | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5336756A (en) | 1991-05-01 | 1994-08-09 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline cyclic lipopeptides |
US5939384A (en) | 1991-10-01 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
US6030944A (en) | 1991-10-01 | 2000-02-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compounds |
US5348940A (en) | 1991-10-01 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl hydroxypropionitrile compounds |
JP3657989B2 (ja) | 1994-09-16 | 2005-06-08 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アザシクロヘキサペプチド化合物 |
US5552521A (en) | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
US5952300A (en) | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
AR006598A1 (es) | 1996-04-19 | 1999-09-08 | Merck Sharp & Dohme | "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación" |
HRP970318B1 (en) | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
US5936062A (en) | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
CA2380176A1 (en) * | 1999-07-27 | 2001-02-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Novel cyclohexapeptide compounds, processes for their production and their use as a pharmaceutical |
US7214768B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
WO2007027141A1 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Abb Research Ltd | Wind mill power flow control with dump load and power converter |
-
2008
- 2008-06-13 US US12/138,488 patent/US8048853B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-11 PL PL09762722T patent/PL2307445T3/pl unknown
- 2009-06-11 ES ES09762722T patent/ES2394059T3/es active Active
- 2009-06-11 BR BRPI0915036A patent/BRPI0915036A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-11 JP JP2011513444A patent/JP5604423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-11 SI SI200930394T patent/SI2307445T1/sl unknown
- 2009-06-11 AU AU2009258343A patent/AU2009258343B2/en not_active Ceased
- 2009-06-11 WO PCT/NO2009/000218 patent/WO2009151341A1/en active Application Filing
- 2009-06-11 RU RU2011100815/04A patent/RU2489442C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-11 EP EP09762722A patent/EP2307445B1/en not_active Not-in-force
- 2009-06-11 CN CN200980121924.4A patent/CN102112487B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-11 DK DK09762722.8T patent/DK2307445T3/da active
- 2009-06-11 CA CA2727567A patent/CA2727567C/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-09 IL IL209919A patent/IL209919A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-13 HR HRP20121026AT patent/HRP20121026T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2122548C1 (ru) * | 1993-03-16 | 1998-11-27 | Мерк Энд Ко., Инк. | Циклические пептиды или их аддитивные соли кислоты, композиция, проявляющая противогрибковую и антипневмоцистную активность, способ лечения грибковых инфекций |
WO2007057141A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Sandoz Ag | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LEONARD WILLIAM R. J.R. et al, Synthesis of the antifungal beta-1,3-glucan synthase inhibitor CANCIDAS (caspofungin acetate) from pneumocandin B-0. Journal of organic chemistry. 2007, vol.72, no.7, p.2335-2343. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009151341A1 (en) | 2009-12-17 |
IL209919A0 (en) | 2011-02-28 |
JP2011524871A (ja) | 2011-09-08 |
ES2394059T3 (es) | 2013-01-16 |
CN102112487B (zh) | 2014-05-07 |
JP5604423B2 (ja) | 2014-10-08 |
EP2307445B1 (en) | 2012-09-26 |
AU2009258343B2 (en) | 2012-09-13 |
US8048853B2 (en) | 2011-11-01 |
SI2307445T1 (sl) | 2013-01-31 |
IL209919A (en) | 2015-01-29 |
CA2727567A1 (en) | 2009-12-17 |
EP2307445A1 (en) | 2011-04-13 |
HRP20121026T1 (hr) | 2013-01-31 |
DK2307445T3 (da) | 2013-01-14 |
CA2727567C (en) | 2014-08-05 |
PL2307445T3 (pl) | 2013-03-29 |
AU2009258343A1 (en) | 2009-12-17 |
CN102112487A (zh) | 2011-06-29 |
RU2011100815A (ru) | 2012-07-20 |
US20090312541A1 (en) | 2009-12-17 |
BRPI0915036A2 (pt) | 2015-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2489442C2 (ru) | Способ получения каспофунгина и его промежуточных соединений | |
IL210011A (en) | TDM-based synchronized communication in controlling interference scenarios | |
JP4966314B2 (ja) | カスポファンギンの合成のための方法および中間体 | |
KR100249589B1 (ko) | 아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법 | |
EP2427477B1 (en) | Method for the preparation of cyclopeptides | |
RU2528635C2 (ru) | Способ очистки азациклогексапептида или его соли | |
JP7292751B2 (ja) | 抗体薬物複合体用薬物リンカーmc-mmafの調製方法及びその中間体 | |
US8912309B2 (en) | Preparation method for caspofungin | |
EP2668958B1 (en) | Caspofungin analog and applications thereof | |
EP2703409B1 (en) | Intermediate for synthesizing caspofungin and preparation method therefor | |
WO2010064219A1 (en) | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin | |
KR101331984B1 (ko) | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
HUE029412T2 (en) | New bacitracin antibiotics | |
JP4734656B2 (ja) | Pf1022類の製造法 | |
EP3620462A1 (en) | Process for the preparation of caspofungin | |
KR20010042916A (ko) | 에키노칸딘계 펩티드를 그의 c4-호모티로신 모노데옥시유사체로 전환시키는 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170612 |