CN102112487B - 制备卡泊芬净及其中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及分子式为VII的新型中间体或者其酸加成盐或者其溶剂化物，其中，R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或-CN；R₂＝R₃＝H或者R₂和R₃一起形成环硼酸盐或硼酸酯；X为选自以下组的辅助基团，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。还涉及利用所述中间体制备卡泊芬净的方法。

Description

制备卡泊芬净及其中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种改进的制备由分子式I表征的卡泊芬净(caspofungin)的方法。

背景技术

卡泊芬净是一种新型的半合成的棘白菌素类(echinocandins)抗真菌剂。该药物通过纽莫康定B₀的合成衍生化制备，而纽莫康定B₀是通过真菌加列罗伊斯(Glarea lozoyensis)的发酵制得。卡泊芬净能阻止真菌细胞壁的必要部分β-(1，3)-D-葡聚糖的生物合成，用于治疗用其他方法难以治疗的或不能容忍其他治疗方法的患者的侵袭性曲霉病，以及用于经验性治疗发热及中性粒细胞减少患者。市售的卡泊芬净为默克公司商标为Cancidas

的双醋酸盐。

卡泊芬净为授权给默克公司的美国专利US 5,378,804所要求保护的化合物。该药物由纽莫康定B₀经过冗长的合成次序制备，整体产率仅为0.7％。前两个合成步骤为欧洲专利申请EP 0 535 967 A2的主题。伯酰胺的还原在两个步骤实现，即脱水并由三聚氯氰提供一个中间腈，再在氯化钴(II)存在下用硼氢化钠还原。缩醛胺(aminal)侧链通过以下方式引入：用2-氨基乙硫醇替代半缩醛胺(hemiaminal)羟基，氧化成砜，随后用1，2-乙二胺替代。

纽莫康定B₀的还原产物，即反应式1中的分子式III，为美国专利US 5,939,384所要求保护。

Journet及其合作者描述了一种伯酰胺在棘白菌素类类似物中的改进的两步还原(Journet等人在有机化学杂志的论文，J.Org.Chem.1999，64，2411-2417)。当三聚氯氰脱水过程在-30℃进行并仔细控制水量，可以得到非常高效的反应。随后在催化氢化条件下以高产率还原所得的腈基。

美国专利US 5,552,521公开了一步式直接将伯酰胺和硼烷络合物还原为相应的胺。在0℃的干四氢呋喃中用过量的硼烷二甲硫醚络合物来处理纽莫康定B₀，可以以43％的产率获得还原产物。将2-氨基乙硫醇替换为硫酚，可以进一步改进改工艺。由于硫酚基可以用1，2-乙二胺直接替换而无须预先将硫化物氧化为砜，可以省去一个反应步骤。但是，硫酚极其恶臭且有剧毒。

美国专利US 5,936,062公开了卡泊芬净合成过程中的硼酯保护。在用硼烷还原伯酰胺前，两个邻二醇系统保护为苯基硼酸酯。随后，酸化反应混合物可以释放被还原的纽莫康定B₀，产率达61％。该专利要求保护纽莫康定B₀的双苯基硼酸盐衍生物。

在酸催化条件下用硫酚处理前，纽莫康定B₀和苯硼酸反应时，可以减少反应杂质，参见美国专利US 7,214,768。苄基位置的差向异构化以及羟基苄基的替代可以在苄醇衍生为硼酸酯时得到抑制。

另外，WO 2007/057141公开了又一种合成卡泊芬净的方法。该方法依赖两步式还原反应经过对应的腈将伯酰胺还原为胺，而且还包括新的中间体。

默克研究实验室的Leonard和其合作者提供了卡泊芬净合成过程的详细描述，该过程据称是实际的生产工艺，参见Leonard等人在有机化学杂志的论文，J.Org.Chem.2007，72，2335-2343。在伯酰胺的还原以及在酸催化条件下引入硫酚基均包括苯硼酸酯保护。报道的从纽莫康定B₀到卡泊芬净的产率为45％。该工艺包括三个化学反应步骤和两个色谱提纯步骤。

由于(Leonard等人)发现直接将半缩醛胺羟基替代为1，2-乙二胺比较困难，引入乙二胺侧链时，两步反应是必须的。根据现有技术的主流方法，含硫亲核试剂诸如硫酚用作助剂，这是因为其容易取代半缩醛胺羟基并且容易直接或在氧化之后被第二种亲核试剂(即1，2-乙二胺)驱除。特别是，硫酚已经在卡泊芬净合成中成功地用作助剂。但是，硫酚极其恶臭且剧毒，在生产规模使用它需要特殊的设备。因此，从环保和经济角度考虑，不需要硫酚的方法是优选的。

由于主流的生产卡泊芬净的方法包括多个合成和提纯步骤，工艺过程中大量的材料被损耗，因此需要一种改进的生产卡泊芬净的方法。另外，现有最高效的工艺有赖于极其恶臭且剧毒的硫酚作为助剂。

发明内容

本发明人发现可以采用如下所示分子式VII的新型中间体来制备卡泊芬净，该中间体可以用作合适的助剂，使得避免使用硫醇例如硫酚成为可能。

或者其酸加成盐(aicd addition sala)或者其溶剂化物(solvate)，其中，

R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或-CN；

R₂＝R₃＝H或者R₂和R₃一起形成环硼酸盐或硼酸酯；

X为选自以下组的辅助基团，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑(tetrazolyl)及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。

根据本发明的一个方面，分子式III的纽莫康定B₀的还原产物和试剂反应以引入辅助基团X，在取代半缩醛胺羟基后提供了中间体IV，参见反应式1。

反应式1

用1，2-乙二胺处理分子式IV的化合物，在取代辅助基团X以及移除可能的保护基团后就得到了卡泊芬净。

因此，本发明提供了分子式VII的化合物

或者其酸加成盐或者其溶剂化物，其中，

R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或-CN；

R₂＝R₃＝H或者R₂和R₃一起形成环硼酸盐或硼酸酯；

X为选自以下组的辅助基团，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑(tetrazolyl)及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。

分子式VII的化合物是一种在合成卡泊芬净及其相关化合物的非常有用的中间体。

根据本发明的另一方面，制备卡泊芬净及其相关化合物的有用的中间体为分子式

或者其酸加成盐或者其溶剂化物，其中，R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或-CN。

根据本发明的又一方面，提供了分子式(VII)，(V)，(V’)和(VI)的化合物，其中，R₁为-CH₂NH₂。

本发明还提供分子式VIII的化合物及其药学上可接受的盐的制备工艺，

该工艺包括如下步骤：

a)分子式VII的化合物或其酸加成盐与1，2-乙二胺进行反应，以获得分子式VIII的化合物及其药学上可接受的盐

其中，R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或-CN；

R₂＝R₃＝H或者R₂和R₃一起形成环硼酸盐或硼酸酯；

X为选自以下组的辅助基团，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑(tetrazolyl)及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接；

b)可选地，分离步骤a)所制得的分子式VIII的化合物及其药学上可接受的盐。

根据本发明的又一方面，提供了一种制备卡泊芬净(I)及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

a)分子式IX的化合物或其酸加成盐

其中，R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或-CN；

与i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，或ii)四唑及其衍生物，进行反应，以获得分子式VII的化合物

其中，R₁为和X如上述定义；R₂＝R₃＝H或者R₂和R₃一起形成环硼酸盐或硼酸酯；

b)随后用1，2-乙二胺取代X，以获得分子式VIII的化合物及其药学上可接受的盐；

c)可选地，如果分子式IX中的R₁为-(CO)NH₂或-CN，分离分子式I的化合物及其药学上可接受的盐，分别在a)或b)之前或之后进行还原反应，以提供分子式I的化合物为最终产物。

根据本发明的又一方面，本发明的方法可以以一锅式缩叠工艺(one-pot telescoped process)进行，其中卡泊芬净由纽莫康定B₀制备而无须分离中间体。

根据本发明的又一方面，通过与吡啶反应引入X，而且分子式VII的化合物为

或者其酸加成盐或者其溶剂化物。

根据本发明的又一方面，通过与四唑反应引入X，而且分子式VII的化合物为

或者其酸加成盐或者其溶剂化物。

具体实施方式

现在参考图以及实例来详细介绍本发明。以下描述和实例意在阐述本发明，不应当理解为对本发明的限制。而且，本领域技术人员可以理解，可以引入各种变化而不超出本发明的范围。因此，也可以理解，本领域技术人员可以想到的本发明的其他实施例也所附的权利要求的范围之内。

申请人发现某些含氮亲核试剂可以替代硫酚作为引入卡泊芬净缩醛胺侧链的辅助基团。在分子式VII中术语“辅助基团”以X标记，且选自以下组，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环及其衍生物，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑及其衍生物，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。

术语“环六肽”在此是指二十一元大环，其包括肽主干的棘白菌素类化合物，尤其是卡泊芬净。

使用根据本发明的辅助基团X可以解决现有技术所报道的、使用硫酚在制备卡泊芬净的合成方法的问题。

已经发现，一些含氮芳香杂环化合物在将纽莫康定B₀转化为卡泊芬净的过程中很有效。用于引入辅助基团的有用的含氮亲核试剂的非限定性实例包括四唑和吡啶。四唑可以在-10℃在酸(诸如三氟甲磺酸)存在的条件下取代半缩醛胺羟基，而吡啶在三氟甲磺酸或吡啶三氟甲烷磺酸盐存在的条件下需要升高的温度。四唑取代半缩醛胺羟基产生中性产物V或V’，而吡啶作为辅助基团时则产生阳离子中间体VI，参见式2。

式2

衍生自四唑和吡啶的辅助基团可以很容易地被1，2-乙二胺所取代，引入卡泊芬净缩醛胺侧链，该工艺可以直接进行也可以在缩叠过程进行或者作为分离该中间体后的单独步骤，以产生卡泊芬净。

可以理解，1，2-乙二胺以外的其他取代物可以用根据本发明的分子式VII的中间体的X来替代。其他有用的非限定性的实例可以在例如WO 2007/057141和美国专利US 5,552,521中找到。

本发明另一个优点是，与现有技术相比，合成卡泊芬净所需的分批过程减少了。本发明的方法也适于一锅式缩叠工艺由纽莫康定B₀制备卡泊芬净。一锅式合成通常是优选的，这是因为其通常导致化学品生产厂家提高的效率和更经济的运转。因而避免了冗长的分离和提纯中间体的步骤。由于节约时间、成本和设备，一锅式合成因此也是优选的。因此，根据本发明，可以通过与苯硼酸反应来保护纽莫康定B₀，随后在四氢呋喃中用硼烷来还原伯酰胺。在反应结束后，可以加入吡啶，将四氢呋喃蒸馏掉。加入三氟甲磺酸后可以用吡啶替换半缩醛胺羟基来引入辅助基团，最后在反应混合物中加入1，2-乙二胺来引入目标侧链。这样，根据本发明在一锅式缩叠工艺中实现了卡泊芬净的制备。

根据实际情况和提纯方法，产品可以分离为自由体或酸加成盐。根据本发明，可以使用任意药学上可以接受的盐。可以理解，本领域技术人员可以根据本发明的教导和公知常识选择适当的药学上可以接受的盐。在以下列出的一些实例中，在三氟甲磺酸存在的条件下，进行了双取代过程，反应混合物用醋酸水溶液进行冷却。色谱提纯条件的变化可以将产物分离为醋酸加成盐或三氟甲磺酸加成盐或混合物。盐的切换可以在单独的化学操作中进行。

实例

现在参考实例详细介绍本发明，但实例不应当理解为对本发明以及所附权利要求的范围的限定。

高效液相色谱(HPLC)分析在以下条件进行：色谱柱WatersSymmetry C18，250x 4.6mm，5μm；柱温：45℃；移动相：溶液A：0.1％v/v高氯酸水溶液，溶液B：乙腈，洗脱梯度67/33A∶B至35/65A∶B；流速：1.5mL/min；检测：205nm；积分设置：峰面积％；溶液：乙腈/水1∶1。在电喷电离条件下获得质谱，该设备在正离子模式运行。以质子化的形式(protonated form)检测分析物。

实例1

分子式VIII的化合物，R ₁ ＝-(CO)NH ₂ ，R ₂ ＝R ₃ ＝H

室温下将纽莫康定B₀(2.02g(克)，1.90mmol(毫摩尔))和三氟甲磺酸(3.0mL(毫升)，5.09g，33.9mmol)溶于吡啶(30mL)中。将混合物加热到80℃并在惰性气氛下搅拌12h(小时)。随后冷却到0℃，加入1，2-乙二胺(1.00mL，0.90g，15.0mmol)，将混合物搅拌过夜。通过将反应混合物加入到水(100mL)和醋酸(21mL，22.0g，0.37mol)的混合物对反应进行冷却，得到pH 5.0的溶液。该溶液装入色谱柱用梯度20％乙腈/80％水至25％乙腈/75％水的溶液洗脱。蒸发有机溶剂并冷冻干燥主馏分(rich cuts)，得到534mg(产率22％)三氟甲磺酸加成盐形式的题述化合物。HPLC纯度：87.8％。

¹H NMR(核磁共振)(600MHz(兆赫兹)，CD₃OD)：δ7.13(2H，d，J 8.6Hz)，6.74(2H，d，J 8.6Hz)，5.08(1H，d，J 4.0Hz)，5.02(1H，d，J 3.5Hz)，4.80(1H，d，J 1.9Hz)，4.56-4.52(m)，4.37(1H，dt，J 9.4，3.9Hz)，4.34(1H，s)，4.31-4.25(m)，4.21(1H，d，J 3.8Hz)，3.99-3.95(m)，3.80-3.75(m)，3.09(1H，ddd，J 12.9，6.5，5.3Hz)，2.98(1H，ddd，J 13.0，6.8，5.3Hz)，2.88(1H，ddd，J 14.9，6.7，5.1Hz)，2.81(1H，ddd，J 13.4，6.7，5.2Hz)，2.73(1H，dd，J 15.4，3.8Hz)，2.46(1H，dd，J 15.4，9.5Hz)，2.42(1H，dd，J 13.4，7.1Hz)，2.26-2.18(m)，2.10-2.03(m)，1.97-1.90(m)，1.63-1.52(m)，1.51-1.46(m)，1.45-1.39(m)，1.38-1.20(m)，1.14(d，J 6.2Hz)，1.12-1.03(m)，0.91(1H，dt，J 13.5，7.0Hz)，0.87(3H，d，J 7.4Hz)，0.85(6H，d，J 6.6Hz)；¹³CNMR(150MHz，CD₃OD)：δ177.0，175.8，173.94，173.92，173.4，172.8，172.6，169.0，158.5，133.1，129.7，121.8(q，¹J_C-F 316Hz)，116.2，77.1，75.8，75.1，71.3，70.6，70.3，69.5，68.1，63.9，62.6，58.6，57.2，56.1，55.3，50.9，47.1，45.9，43.1，40.0，39.7，38.5，38.1，36.8，36.4，34.6，32.9，31.2，31.1，30.8，30.6，30.33，30.32，28.0，27.0，20.7，20.2，19.5，11.6。

实例2

分子式VIII的化合物，R ₁ ＝-(CO)NH ₂ ，R ₂ ＝R ₃ ＝H

将纽莫康定B₀(100mg(毫克)，0.094mmol)溶于吡啶(2mL)中，加入三乙基硅基三氟甲磺酸酯(107μL(微升)，125mg，0.47mmol)。将混合物在80℃搅拌12h并用HPLC监测反应进程。搅拌过夜后，HPLC显示72％转化成新化合物(化合物VI，R₁＝-(CO)NH₂)。LC-MS(液质联用)显示质核比m/z 1126.4为主要产物，这确认了吡啶取代。混合物冷却到室温，加入1，2-乙二胺(2mL)。15分钟后HPLC显示吡啶加入物完全转化为另一种产品，其LC-MS质核比m/z为1107.6为，也就是题述化合物的预测质量。没有对产品进行分离。

实列3

分子式III的化合物

室温下将纽莫康定B₀(1.80g，1.69mmol)、苯硼酸(0.433g，3.55mmol)和四氢呋喃(20mL)搅拌16h(小时)。随后真空蒸发溶剂，在将残留物溶于四氢呋喃(50mL)中。重复该步骤两次，将粉状残留物在50℃干燥19小时。将粉末溶于无水四氢呋喃(75mL)中，加入N，O-二(三甲基硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)(1.3mL，4.89mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，再冷却到0℃，在5分钟内加入硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M(摩尔/升)的四氢呋喃溶液，10mL，10mmol)溶液，再将混合物在该温度下搅拌16小时。加入盐酸水溶液(2.0M，9mL，18mmol)，将反应混合物在0℃搅拌2小时。加入水(100mL)，再用21mm的C18色谱柱分离，用26％乙腈/74％水作为洗脱剂，装载后用15％乙腈/85％的0.014M盐酸溶液清洗色谱柱。汇总主馏分，移除有机溶剂后进行冷冻干燥，得到1.0g(产率57％)盐酸盐形式的题述化合物。HPLC纯度：96.4％。

实例4

分子式V或V’的化合物

将纽莫康定B₀(1.07g，1.00mmol)、苯硼酸(0.244g，2.00mmol)和0.45M的四唑的乙腈溶液(10mL，4.5mmol)的混合物冷却到-10℃。在15分钟内加入三氟甲磺酸(0.453g，3.00mmol)的乙腈(1.5mL)溶液。在该温度柔和搅拌清的反应混合物40小时，然后用乙腈(15mL)稀释。缓慢加入三水醋酸钠(0.408g，3.00mmol)的水溶液，收集沉淀吸滤并用冷乙腈(2份5mL)洗涤。减压干燥后得到1.07g(产率96％)白色固体形式的题述化合物。HPLC纯度：69.3％。LC-MS分析发现质核比m/z 1117.59为主产物，也就是确认了四唑取代。

实例5

卡泊芬净的三氟甲磺酸盐

室温下将根据实例3制备的盐酸盐形式的分子式III的化合物(100mg，0.095mmol)溶于吡啶(2mL)中。加入三氟甲磺酸吡啶(640mg，2.68mmol)，将反应混合物加热到80℃并搅拌8小时。随后冷却到0℃，加入1，2-乙二胺(51μL，0.90g，0.76mmol)。(HPLC显示)反应结束时，加入水(15mL)，然后真空脱除溶剂。加入另一份水(15mL)，pH值调节到大约5.0。加入少量甲醇以保持产品溶解。该溶液装入10mm C18色谱柱用25％乙腈/0.15％醋酸作为洗脱剂。汇集主馏分，去除有机溶剂。冷冻干燥所得的水性溶液，得到41mg(产率32％)卡泊芬净的三氟甲磺酸加成盐。HPLC纯度：96.2％。

¹H NMR(600MHz，CD₃OD)：δ7.11(2H，d，J 8.5Hz)，6.75(2H，d，J8.6Hz)，4.99(1H，d，J 3.3Hz)，4.91(1H，d，J 5.7Hz)，4.69(1H，d，J 2.1Hz)，4.61-4.55(m)，4.54(1H，dd，J 11.6，7.1Hz)，4.49(1H，dd，J 12.9，4.3Hz)，4.33-4.27(m)，4.22(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，4.17(1H，d，J 4.9Hz)，4.08-4.01(m)，3.97(1H，dd，J 11.1，3.1Hz)，3.84-3.76(m)，3.08-3.05(m)，3.01-2.95(m)，2.94-2.88(m)，2.84-2.77(m)，2.43(1H，dd，J 13.0，6.8Hz)，2.30-2.19(m)，2.22-1.94(m)，1.89-1.80(m)，1.65-1.52(m)，1.52-1.46(m)，1.46-1.39(m)，1.38-1.20(m)，1.19-1.14(m)，1.13-1.03(m)，0.91(1H，dt，J 13.8，7.1Hz)，0.87(3H，d，J 7.4Hz)，0.85(6H，d，J 6.6Hz)；¹³C NMR(150MHz，CD₃OD)：δ176.4，174.1，173.7，173.5，172.72，172.71，168.8，158.6，133.0，129.5，121.8(q，¹J_C-F 316.5Hz)，116.2，77.4，75.5，75.1，72.3，71.3，70.2，69.3，68.3，64.3，62.7，58.3，57.1，56.1，56.0，51.2，47.0，45.9，43.4，40.3，39.1，38.5，38.1，36.9，35.9，34.6，32.9，31.2，31.1，30.8，30.62，30.57，30.34，30.31，28.0，27.1，20.7，20.2，19.9，11.6。

实例6

分子式III的化合物

将苯硼酸(2.30g，18.9mmol)加入纽莫康定B₀(10.0g，9.39mmol)在四氢呋喃(500mL)的悬浮液中。将混合物加热至回流温度过夜，然后将回流液通过带有分子筛(

55g)的索氏提取器(soxhlet extractor)来干燥。将温度降至20℃，加入BSTFA(5.0mL，18.8mmol)。将混合物在20℃搅拌1小时，再冷却到0℃，在30分钟内滴入硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的THF溶液，75.0mL，75.0mmol)溶液，再将混合物在0℃搅拌19小时。在15分钟以上时间加入盐酸水溶液(2.0M，50mL，100mmol)，再将温度提高至5℃。加入一份水(550mL)，将混合物在0℃搅拌30分钟。产品用21mm的C18色谱柱分离，用26％乙腈/水作为洗脱剂，最后用20％乙腈/0.014M盐酸溶液清洗。汇总主馏分，移除有机溶剂。对所得水性溶液进行冷冻干燥，得到3.89g(产率38％)盐酸盐形式的题述化合物。HPLC纯度：87.9％。LC-MS：主要产品质核比m/z 1052.10，对应[M+H⁺]。

实例7

卡泊芬净醋酸盐

将根据实例6制备的分子式III的化合物的盐酸盐(10.0g，9.20mmol)、苯硼酸(2.48g，20.3mmol)、四唑的乙腈溶液(0.45M，92mL，41.4mmol)和四氢呋喃(500mL)的混合物冷却至-10℃。以0.5毫升/分钟的速率在反应混合物中加入三氟甲磺酸(4.14g，27.6mmol)的乙腈(20mL)溶液。将混合物搅拌23小时，加入甲醇(75mL)。在30分钟以上时间在15分钟以上时间滴入1，2-乙二胺(46mL，0.69mmol)。升温到至30℃，混合物减压浓缩至约120mL。再将反应混合物在20℃搅拌17小时。通过同时将反应混合物和醋酸(64mL，1.12mmol)加入到第二反应器来冷却反应混合物，该第二反应器装有醋酸(20mL，0.35mmol)和水(600mL)，加入的速率适于将pH值维持在3.8-5.2。混合物装入C18色谱柱，用10％乙腈/0.1M醋酸清洗，随后用10％乙腈/0.15％醋酸溶液清洗。产品用22％乙腈/0.15％醋酸溶液洗脱。汇总主馏分，移除有机溶剂。冷冻干燥后得到3.62g(产率32％)醋酸加成盐形式的卡泊芬净。HPLC纯度：97.9％。LC-MS：主要产品质核比m/z 1094.09，对应[M+H⁺]。

实例8

卡泊芬净，一锅式工艺

纽莫康定B₀(200mg，0.19mmol)悬浮在四氢呋喃(3.0mL)的溶液中，在其中加入苯硼酸(23mg，0.19mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。通过从烧瓶蒸馏四氢呋喃、添加无水四氢呋喃以及持续蒸馏，来共沸式干燥除掉水。混合物冷却至室温，加入BSTFA(15μL，0.56mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，再冷却到0℃。缓慢加入硼烷-二甲基硫醚络合物(0.11mL，1.13mmol)，将混合物搅拌3小时。再加入硼烷-二甲基硫醚络合物(0.06mL，0.62mmol)，将混合物再搅拌4小时。加入四氢呋喃(5.0mL，)，将反应混合物在0℃搅拌过夜。加入吡啶(10mL)和高氯酸水溶液(2.0M，100μL，0.2mmol)，在减压下将混合物浓缩至约3mL。加入三氟甲磺酸(0.3mL，3.38mmol)，将反应混合物在80℃搅拌5小时。混合物冷却至0℃，加入1，2-乙二胺(0.40mL，6.0mmol)。随后在0℃搅拌混合物过夜。利用卡泊芬净的HPLC验证(spiking)实验证实目标化合物在反应混合物中的存在。反应混合物中的卡泊芬净的纯度约为18％。

实例9

卡泊芬净双醋酸酯的结晶化

在室温下，实例7所得的冷却干燥的材料的一部分(413mg，0.34mmol)溶于乙醇(5.5mL)、水(0.52mL)和醋酸(26μL，0.46mmol)的混合物。滴入乙酸乙酯直至稳定的悬浮液产生，6.5mL。将混合物搅拌1小时，加入另一份乙酸乙酯(3.5mL)，再陈化1小时。用吸滤来收集固体材料，在过滤器上干燥30分钟，再在30℃真空干燥2小时。得到236mg(产率57％)产物。LC-MS：主要产品质核比m/z 1093.97，对应[M+H⁺]。

¹H NMR(600MHz，CD₃OD)：δ7.12(2H，d，J 8.6Hz)，6.74(2H，d，J8.6Hz)，4.97(1H，d，J 3.2Hz)，4.92(1H，d，J 5.8Hz)，4.66(1H，d，J 2.1Hz)，4.60(1H，dd，J 3.3，6.2Hz)，4.56-4.50(m)，4.48(1H，dd，J 4.4，12.8Hz)，4.33-4.27(m)，4.22(1H，dd，J 1.6，8.0Hz)，4.18(1H，d，J 4.8Hz)，4.08-4.04(m)，4.03-3.99(m)，3.98(1H，dd，J 3.1，11.1Hz)，3.88-3.78(m)，3.76(1H，d，J 10.5Hz)，3.05(2H，t，J 7.1Hz)，3.03-2.92(m)，2.92-2.85(m)，2.82-2.76(m)，2.41(1H，dd，J 6.7，13.1Hz)，2.30-2.18(m)，2.11-2.01(m)，2.01-1.92(m)，1.90(6H，s)，1.87-1.79(m)，1.65-1.52(m)，1.52-1.45(m)，1.45-1.39(m)，1.39-1.20(m)，1.16(3H，d，J 6.2Hz)，1.13-1.01(m)，0.95-0.89(m)，0.89-0.83(m)；¹³C NMR(150MHz，CD₃OD)：δ180.1，176.3，174.2，173.7，173.5，172.8(2C)，168.9，158.5，133.0，129.6，116.2，77.3，75.6，75.1，72.1，71.3，70.1，69.3，68.2，64.4，62.8，58.4，57.2，56.2，56.0，51.2，47.1，45.9，43.9，40.3，39.0，38.5，38.1，36.9，35.7，34.6，32.9，31.23，31.16，30.80，30.78，30.6，30.4，30.3，28.0，27.1，24.2，20.7，20.2，19.9，11.6。

Claims (11)

1.分子式为VII的化合物

或者其酸加成盐，其中，

R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或-CN;

R₂=R₃=H或者R₂和R₃一起形成环硼酸盐或硼酸酯；

X为选自以下组的辅助基团，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑，其中一个氮原子构成到环六肽的连接。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁为-CH₂NH₂。

3.分子式为V或V’的化合物，

或者其酸加成盐，其中，R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或–CN。

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R₁为-CH₂NH₂。

5.分子式为VI的化合物，

或者其酸加成盐，其中，R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或–CN。

6.根据权利要求5所述的化合物或者其酸加成盐，其特征在于，R₁为-CH₂NH₂。

7.制备分子式为VIII的化合物

或者及其药学上可接受的盐的方法，其包括如下步骤：

a)分子式VII的化合物或其酸加成盐与1，2-乙二胺进行反应，以获得分子式VIII的化合物及其药学上可接受的盐，

其中，R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或-CN;

R₂=R₃=H或者R₂和R₃一起形成环硼酸盐或硼酸酯；

X为选自以下组的辅助基团，该组包括i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环，其中所述N-原子构成到环六肽的连接；以及ii)四唑，其中一个氮原子构成到环六肽的连接；

b)可选地，分离步骤a）所制得的分子式VIII的化合物及其药学上可接受的盐。

8.制备卡泊芬净(I)及其药学上可接受的盐的方法，

该方法包括如下步骤：

a)分子式IX的化合物或其酸加成盐

其中，R₁为-(CO)NH₂，-CH₂NH₂或–CN；

与i)包括至少一个N-原子作为亚胺基的一部分的五元和六元杂环芳香环，或ii)四唑，进行反应，以获得分子式VII的化合物

其中，R₁为和X如上述定义；R₂=R₃=H或者R₂和R₃一起形成环硼酸盐或硼酸酯；

b)随后用1，2-乙二胺取代X，以获得分子式VIII的化合物及其药学上可接受的盐；

c)可选地，如果分子式IX中的R₁为-(CO)NH₂或–CN，分离分子式I的化合物及其药学上可接受的盐，分别在a)或b)之前或之后进行还原反应，以提供分子式I的化合物为最终产物。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤a）至c）以及R₁的还原，以一锅式缩叠工艺进行。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，通过与吡啶反应引入X，而且分子式VII的化合物为

或者其酸加成盐。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，通过与四唑反应引入X，而且分子式VII的化合物为

或者其酸加成盐。