KR19980702021A - 아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법 - Google Patents

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폴록 돈나 엘
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Abstract

화학식 I의 아자 사이클로헥사펩타이드를 제조하는 신규한 방법을 기재한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, RI, RII및 RIII은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

아자 사이클로헥사펩타이드의 제조방법
발명의 배경
본 발명은 미국 특허 제5,378,804호(1995. 1. 3)에 기재되어 있는 아자 사이클로헥사펩타이드의 향상된 제조방법에 관한 것이다. 앞서 이러한 화합물을 제조하는 방법은 다섯 단계를 요구하고 입체선택성 또는 수율이 유의성 있게 높지 않다. 수소화 반응, 금속 수소화물 환원 및 전기화학적 환원과 같은 공지된 1급 아미드의 환원법은 다른 아미드와 뉴모카딘(pneumocadin) 일련중의 작용성 그룹에 부적합한 강력한 조건을 요구한다. 이러한 환원법은 상이하게 치환된 아미드 사이의 화학선택성이 낮다. 본 명세서에 기술한 신규한 방법은 두 단계를 생략하여 본 화합물의 동족체를 더 높은 수율로 더 용이하게 합성하게 한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 아자 사이클로헥사펩타이드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 CH2CH2NH2또는 CH2CONH2이고,
RI은 C9-C21알킬, C9-C21알케닐, C1-C10알콕시페닐, C1-C10알콕시나프틸 또는 C1-C10알콕시테르페닐이며,
RII는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH 또는 (CH2)2-4NRIVRV이고,
RIII은 H, C1-C4알킬 C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH 또는 (CH2)2-4NRIVRV이거나,
RII및 RIII은 함께 (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2O(CH2)2또는 (CH2)2NH(CH2)2이며,
RIV는 H 또는 C1-C4알킬이고,
RV는 H 또는 C1-C4알킬이다.
본 발명의 방법으로 제조된 화합물은 진균 감염 치료에 유용하며 AIDS와 같은 면역결핍 환자에게서 종종 발견되는 뉴모사이스티스 카리니(Pneumocystis carinii)에 기인된 감염의 예방과 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 선행 합성법에서 두 단계를 생략하여 입체선택적이며 높은 수율로 수득하는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
명세서 및 첨부된 청구항을 통해 주어진 화학식 또는 명명은, 이러한 이성체와 혼합물이 존재하는 경우, 라세미성 혼합물 뿐만 아니라 모든 광학이성체와 입체이성체를 포함한다.
용어 알킬은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헥실메틸등).
용어 사이클로알킬은 탄소원자 사이에 이중결합이 교차하거나 공명하지 않는 탄소수 3 내지 15의 알킬 일련을 나타낸다.
용어 알케닐은 예를 들어 비닐, 1-프로펜-2-일, 1-부텐-4-일, 2-부텐-4-일 및 1-펜텐-5-일 등과 같은 그룹을 나타낸다.
용어 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 부톡시, 헵톡시 및 도데실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 옥시알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 통상 하나의 형태가 우세한 입체이성체 형태의 혼합물로서 수득된다. 목적하는 이성체를 우세하게 수득하기 위해서 당해 분야의 숙련공에게 통상적인 기술에 의해 조건을 설정한다. 본 명세서에서 노말 형태로서 나타낸 바람직한 입체이성체 형태를 갖는 화합물은 C-5-오른 위치에서의 그룹이 이 위치에서 평면 아래에 있다. 에피라고 나타낸 것은 C-5-오른 위치에서의 그룹이 평면 위에 있다. C-5-오른 위치는 4-하이드록시 오르니틴 성분상의 5-탄소로서 정의한다.
산 부가염으로서 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 하이드로브롬산, 인산, 황산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 주석산, 석신산, 옥살산, 말산 및 글루탐산 등과 같은 산으로부터의 산이고, 약제학적으로 허용되는 염에 관한 다른 산은 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical Science, 66:2(1977)]에 목록되어 있는 것을 포함한다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물 II를 환원시켜 화학식 III의 화합물 III을 수득하는 단계, 화합물 III을 화학식 IV의 화합물 IV로 전환시키는 단계 및 페닐티오 그룹을 치환시킴으로써 화합물 IV를 화합물 I로 입체선택적으로 전환시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 방법은 화학식 II의 화합물 II를 티오페놀과 반응시켜 화학식 IV-a의 화합물 IV-a를 수득하는 단계, 화합물 IV-a를 환원시켜 화학식 IV의 화합물 IV를 수득하는 단계 및 페닐티오 그룹을 치환시킴으로써 화합물 IV를 화합물 I로 입체선택적으로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 II
화학식 IV
R1이 디메틸트리데실인 화합물 II는 미국 특허 제5,021,341호(1991. 6. 4)에 기술되어 있는 바와 같이 탄소의 제1 원천으로서 만니톨이 풍부한 영양 배지에서 잘레리온 아보리콜라(Zalerion arboricola) ATCC 20868을 배양함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 바람직한 화합물은 아래와 같다.
본 발명은 다음 단계로 설명하며, 여기서 바람직한 반응물은 본 발명의 방법을 좀더 명확하게 나타낸다. 다음 반응식에서 R1은 디메틸트리데실이다.
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 I-1
위에서 나타낸 바와 같이, 단계 I은 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸설파이드, 디페닐설파이드, 디벤질설파이드 또는 1,4-옥사티안과의 보란 또는 디메틸설파이드와의 BH2Cl과 같은 보란 착물이거나, THF 또는 기타 적합한 용매 속의 ZrCl4/NaBH4또는 TiCl4/NaBH4와 같은 금속 붕화물을 사용하여 아미드(화합물 II)를 아민으로 환원시키는 것을 포함한다. 또한 환원은 티타늄 붕화물, 또는 지코늄 붕화물 또는 암모니아, 디메틸아민, 피리딘 또는 피페라진과의 보란 착물을 사용하여 실시할 수 있다. 바람직한 환원제로는 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸설파이드, 디페닐설파이드, 디벤질설파이드 또는 1,4-옥사티안과의 보란 또는 디메틸설파이드와의 BH2Cl과 같은 보란 착물이거나, THF 또는 기타 적합한 용매 속의 ZrCl4/NaBH4또는 TiCl4/NaBH4와 같은 금속 붕화물을 포함한다. 이 환원법으로 전환되지 않는 아미드는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리한다.
단계 II는 화합물 III을 아세토니트릴 속의 티오페놀 및 트리플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 중간체를 함유하는 페닐설파이드를 제조하는 것을 포함한다. 임의의 중간 농도의 산으로 중간체를 우수한 수율로 제조할 수 있을 것으로 예상한다. 4-메톡시티오페놀, 2-머캅토-1-메틸이미다졸 및 2-머캅토벤즈이미다졸과 같은 다른 설파이드를 사용할 수 있다. 화합물 III은 희석된 반응 용액을 역상 C-18 칼럼에 적용시키고 메탄올로 용출시킴으로써 추출한다.
사용된 TFA의 양은 사이클릭 펩타이드의 호모티로신 단편에서의 목적하지 않는 설파이드의 연속적인 형성 뿐만 아니라 치환율에 결정적이다. 아세토니트릴 속의 TFA가 약 5 내지 25%인 경우 가장 우수한 수율을 나타내며 TFA 범위가 약 7 내지 15%인 공정 숙성 시간이 바람직하다.
반응 혼합물에서 출발 물질에 대한 물의 양은 수율에 유의성 있게 영향을 미치지 않는다.
또한 본 단계에서 사용된 티오페놀의 양은 최종 생성물의 수율에 결정적이다. 3 내지 5당량인 경우에 수율이 가장 우수하다.
설파이드 형성에 대한 바람직한 조건은 0℃에서 10% TFA/아세토니트릴 속의 티오페놀이 5당량인 경우이다. 이러한 조건으로, 고체상을 추출한 후 65 내지 70%의 수율로 수득한다.
페닐티오 그룹을 치환시키는 단계 III은 설폰 중간체를 거쳐 앞의 경로를 우회한다. 페닐설파이드를 주위 온도에서 순(neat) 에틸렌디아민(1:3)으로 반응시켜 화합물 I-1을 95% 수율로 제조한다. 약 10℃ 내지 40℃의 온도에서 약 0.5 내지 6.0시간 동안 반응시킨다. 바람직하게는 실온에서 약 1.5시간 동안 반응시킨다. 또한 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 트리플루오로에탄올, 디클로로에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에 용해시킨 에틸렌디아민을 사용하여 반응시킬 수 있다.
본 발명은 다음 실시예로 좀더 상세히 기술하며, 별다른 지시가 없는 한 모든 부, 제조, 비율 및 백분율은 중량을 나타낸다. 실시예에서 R1은 디메틸트리데실이다.
실시예 1
a) 화합물 II로부터 화합물 III의 합성과 분리
화합물 II(15.9g, 순도 89면적%, 수분 3.4중량%, 0.0128mol)을 무수 THF(0.64L)에 가하고 현탁액을 3Å 분자체 층을 통해 환류시켜 수분 10mol% 미만으로 건조시킨다. 추가의 무수 THF를 가하여 혼합물이 원래 용량으로 되게하고 현탁액을 얼음/물/메탄올 욕으로 4℃ 미만으로 냉각시킨다.
순 BH3·SMe2(10.91g, 0.144mol)을 10분에 걸쳐 가하고 반응 혼합물을 0 내지 4℃로 유지시킨다. 반응 숙성의 종결(3.5h)을 나타내는, 출발 물질과 생성물의 비율이 1:1로 될 때까지 반응 진행을 HPLC로 모니터링한다. 4시간 후 혼합물을 -12℃로 냉각시키고 2N HCl(0.036L)로 서서히 급냉시킨다. 이 용액을 물로 1.14L로 희석시킨다. 화합물 III의 정량 수율은 6.60g(47%)이다. 급냉시킨 용액을 4L로 희석시키고 LiChroprep RP-C18 흡착제(158g)의 중압(medium-pressure) 칼럼에 로딩시킨다. 로딩 후 칼럼을 물 1.2L로 세척하고 아민을 1:4v/v 아세토니트릴/물 1.9L로 용출시킨 다음 1:3v/v 아세토니트릴/물 0.38L로 용출시킨다.
풍부한 컷(80면적%)을 합하고 물로 희석하여 1:7.3v/v 아세토니트릴/물 용액(전체 1.70L)으로 한다. 이 혼합물을 물 0.57L로 세척한다. 목적 화합물을 메탄올 0.57L로 용출시킨다. 풍부한 컷 분획(85면적%)을 합하고 회전 증발과 정지 고진공으로 농축시켜 화합물 III(여기서, R1은 디메틸트리데실이다) 염산염 5.92g을 분리 수율 43%로 수득한다.
b) 페닐설파이드 화합물 IV의 제조
화합물 III(5.80g 정량, 0.00533mol)을 무수 아세토니트릴 0.23L로 채우고 -5℃에서 티오페놀(3.10g, 0.028mol)을 가한다. 반응 혼합물 온도를 0℃ 미만으로 유지하기 위해서 TFA(36g, 24.5mL, 0.318mol)를 20분에 걸쳐 가한다. HPLC 정량으로 출발 물질이 3면적% 미만으로 될 때까지 -10℃ 내지 0℃에서 반응을 숙성시킨다. 다음에 반응 혼합물을 5℃ 미만으로 유지하기 위해 냉각시키면서 찬물(0.56L)를 서서히 가한다. 트리플루오로아세트산 염으로서 α-페닐설파이드 부가물과 β-페닐설파이드 부가물의 정량 수율은 4.82g(71%)이다.
이 용액을 전 단계에서 기술한 것과 동일한 칼럼에 로딩시키고 칼럼을 물(0.57L)로 세척한 다음 흡착시킨 유기 화합물을 메탄올(0.50L)로 용출시킨다. 풍부한 컷을 회전 증발과 고진공으로 농축시킨다. 무정형의 기포상 고체로서 조 페닐설파이드 트리플루오로아세트산 염 7.20g(순도 57중량%, 수분 5.1중량%)을 수득한다. 보정 분리 단계로 α-아미날 부분입체이성체와 β-아미날 부분입체이성체를 93:7 혼합물로서 페닐설파이드 4.10g(61%)을 수득한다.
c) 페닐설파이드의 디아민으로의 전환(화합물 I-1)
조 페닐설파이드 트리플루오로메탄설폰산 염(조 8.4g, 순도 57중량%, 0.00377mole)을 주위 온도에서 교반하면서 에틸렌디아민(24mL)을 가한다. 생성된 용액을 치환이 종결될 때까지 1.5시간 동안 교반한 다음 얼음욕으로 냉각시켜 25℃ 미만으로 유지하면서 메탄올(40mL)을 가하고 이어서 아세트산(45mL)을 가한다. 농후한 슬러리가 생성된다. 물(160mL)을 가하여 슬러리를 용해시키고 수층을 헥산(75mL)으로 부드럽게 흔들어 추출한다. 헥산층을 물(40mL)로 재추출하고 합한 수층을 중간 크기의 기공으로 소결된 유리 펀넬을 통해 여과한 다음 용출제로서 22% 아세토니트릴/78% 0.15% 수성 아세트산을 사용하여 직경 C18 칼럼을 사용한 정제 HPLC로 정제한다. 풍부한 컷을 동결건조시켜 순도 85중량%의 화합물 I-1을 디아세테이 염으로서 분리 단계 수율 78%로 4.2g을 수득한다.
d) 화합물 I-1의 결정화
고체(2.3g)를 에탄올(25mL)에 용해시킨 다음 물(2.7mL)을 가한다. 용액을 소결된 유리 펀넬에 통과시켜 불순물을 제거한다. 이 여액에 아세트산(0.14mL)을 가하고 이어서 에틸 아세테이트(14mL)를 서서히 가한다(1.75h). 용액에 종 결정(seed)을 가하고 종 결정상(Seed bed)을 1시간 동안 숙성시킨다. 잔류 에틸 아세테이트(32mL)를 5시간에 걸쳐 가하고 추가로 1시간 동안 숙성시킨다. 결정성 고체를 소결된 유리 펀넬로 모으고 에탄올/에틸 아세테이트/물(각각 6mL/9mL/0.5mL) 용액으로 세척한다. 습윤 케이크를 질소 기류로 건조시켜 화합물 I-1의 디아세트산 염 1.91g(1.75g 정량, 88% 회수)을 수득한다.

Claims (15)

  1. 화학식 II의 화합물을 환원시켜 화학식 III의 화합물 III을 수득하는 단계(a), 화합물 III을 전환시켜 화학식 IV의 화합물 IV를 수득하는 단계(b) 및 페닐티오 그룹을 치환시킴으로써 화합물 IV를 화합물 I로 입체선택적으로 전환시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 I의 아자 사이클로헥사펩타이드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 I에서,
    R1은 CH2CH2NH2또는 CH2CONH2이고,
    RI은 C9-C21알킬, C9-C21알케닐, C1-C10알콕시페닐, C1-C10알콕시나프틸 또는 C1-C10알콕시테르페닐이며,
    RII는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH 또는 (CH2)2-4NRIVRV이고,
    RIII은 H, C1-C4알킬 C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH 또는 (CH2)2-4NRIVRV이거나,
    RII및 RIII은 함께 (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2O(CH2)2또는 (CH2)2NH(CH2)2이며,
    RIV는 H 또는 C1-C4알킬이고,
    RV는 H 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)에서의 환원이 보란 착물 또는 금속 붕화물을 사용하여 수행되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 금속 붕화물이 ZrCl4/NaBH4또는 TiCl4/NaBH4이고 보란 착물이 디메틸설파이드, 디벤질설파이드, 디페닐설파이드, THF 또는 1,4-옥사티안과 착물을 형성하는 보란이거나 디메틸설파이드와 착물을 형성하는 BH2Cl인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 III이 적합한 용매 속에서 티오페놀과 반응하여 페닐설파이드로 전환되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 적합한 용매가 아세토니트릴인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 페닐티오 그룹의 치환이 약 10℃ 내지 40℃의 온도에서 순(neat) 에틸렌디아민 또는 적합한 용매에 용해시킨 에틸렌디아민으로 일어나는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 적합한 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 방법.
  8. 화학식 II의 화합물 II를 티오페놀과 반응시켜 화학식 IV-a의 화합물 IV-a를 수득하는 단계(a),
    화합물 IV-a를 환원시켜 화학식 IV의 화합물 IV를 수득하는 단계(b) 및
    페닐티오 그룹을 치환시켜 화합물 IV를 화합물 I로 입체선택적으로 전환시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 I의 아자 사이클로헥사펩타이드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 IV-a
    화학식 IV
    위의 화학식 I에서,
    R1은 CH2CH2NH2또는 CH2CONH2이고,
    RI은 C9-C21알킬, C9-C21알케닐, C1-C10알콕시페닐, C1-C10알콕시나프틸 또는 C1-C10알콕시테르페닐이며,
    RII는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH 또는 (CH2)2-4NRIVRV이고,
    RIII은 H, C1-C4알킬 C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH 또는 (CH2)2-4NRIVRV이거나,
    RII및 RIII은 함께 (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2O(CH2)2또는 (CH2)2NH(CH2)2이며,
    RIV는 H 또는 C1-C4알킬이고,
    RV는 H 또는 C1-C4알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, 단계(b)에서의 환원이 보란 착물 또는 금속 붕화물을 사용하여 수행되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 금속 붕화물이 ZrCl4/NaBH4또는 TiCl4/NaBH4이고 보란 착물이 디메틸설파이드, 디벤질설파이드, 디페닐설파이드, THF 또는 1,4-옥사티안과 착물을 형성하는 보란이거나 디메틸설파이드와 착물을 형성하는 BH2Cl인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 화합물 II가 적합한 용매 속에서 티오페놀과 반응하여 페닐설파이드로 전환되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 적합한 용매가 아세토니트릴인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 페닐티오 그룹의 치환이 약 10℃ 내지 40℃에서 순 에틸렌디아민 또는 적합한 용매에 용해시킨 에틸렌디아민으로 일어나는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 적합한 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I-1의 화합물이 제조되는 방법.
    화학식 I-1
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