HU217614B - Aza-ciklohexapeptid-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó mikrobaellenes gyógyászati készítmények - Google Patents

Aza-ciklohexapeptid-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó mikrobaellenes gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217614B
HU217614B HU9502703A HU9502703A HU217614B HU 217614 B HU217614 B HU 217614B HU 9502703 A HU9502703 A HU 9502703A HU 9502703 A HU9502703 A HU 9502703A HU 217614 B HU217614 B HU 217614B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
seq
water
compounds
Prior art date
Application number
HU9502703A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502703D0 (en
HUT73496A (en
Inventor
James M. Balkovec
Regina M. Black
Frances Aileen Bouffard
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21867140&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU217614(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of HU9502703D0 publication Critical patent/HU9502703D0/hu
Publication of HUT73496A publication Critical patent/HUT73496A/hu
Publication of HU217614B publication Critical patent/HU217614B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület és savaddíciós sóiképletében R1 jelentése H vagy –OH; R2 jelentése H; R3 jelentése–CH2CN, –CH2CH2NH2 vagy –CH2CONH2 képletű csoport; RI jelentése 9–21szénatomos alkilcsoport; RII jelentése H, 1–4 szénatomos alkilcsoport,–CO–(CH2)1–4NH2 képletű csoport vagy –(CH2)2–4NRIVRV általános képletűcsoport; RIII jelentése H, RIV jelentése H, és RV jelentése H. Atalálmány tárgyköréhez tartozik a hatóanyagként a fenti vegyületetvagy savaddíciós sóját tartalmazó mikrobaellenes gyógyászatikészítmény is. ŕ

Description

A találmány új aza-ciklohexapeptid-származékokra, valamint e vegyületeket tartalmazó mikrobaellenes gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Ismertek gombaellenes hatású ciklusos peptidek (FR A 2 365 554 és FR A 2 340 947). Az első doku- 5 mentum peptidamino-étereket, míg a második dokumentum tetrahidroechinocandin B származékokat ír le. Egyik dokumentum sem ismertet azonban a 4-hidroxiomitin 5-ös helyzetű szénatomján aminhelyettesítőt tartalmazó vegyületeket. Ezen ismert ciklusos peptidek 10 3-hidroxi-4-metil-prolin-helyettesítőt tartalmaznak, 3hidroxi-prolin-helyettesítőt tartalmazó vegyületeket egyik dokumentum sem tár fel.
A találmány szerinti aza-ciklohexapeptid-származékokra, az (I) általános képletű (1-6 szekvenciaazo- 15 nosítási számú) vegyületekre az jellemző, hogy a 4hidroxi-omitin komponens 5-ös helyzetű szénatomjánál (a következőkben: „C-5-om”) a ciklohexapeptidgyűrűhöz kapcsolva nitrogénatomot tartalmaznak.
Ezek a vegyületek az (I) általános képlettel szemléltet- 20 hetők, amely képletben
Rí jelentése H vagy -OH;
R2 jelentése H;
R3 jelentése -CH2CN, -CH2CH2NH2 vagy
-CH2CONH2 képletű csoport; 25
R1 jelentése 9-21 szénatomos alkilcsoport;
R11 jelentése Η, 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
-CO-(CH2)|_4NH2 képletű csoport vagy
-(CH2)2_4NRIVRV általános képletű csoport;
Rin jelentése H, 30
RIV jelentése H, és
Rv jelentése H.
A találmány oltalmi köréhez tartoznak továbbá ezen vegyületek savaddícíós sói is.
A leírásban használt „alkil” kifejezés magában foglalja mind az elágazó, mind pedig az egyenes láncú csoportokat.
A találmány szerinti vegyületeket általában sztereoizomer alakok elegyeként kapjuk, amelyekben rendszerint az egyik alak dominál. A körülményeket szakember elvárható ismeretei alapján be lehet úgy állítani, hogy főleg a kívánt izomer keletkezzék. A leírásban a „normál” alakként jelölt előnyös sztereoizomer vegyületeket a kiviteli példákban az mutatja, hogy a „C-5-om” helyzetben a szaggatott vonalak a sík alá mutatnak. Az „epi” jelölést azokra a vegyületekre alkalmazzuk, amelyekben a „C-5-om” helyzetű csoport a sík fölött helyezkedik el.
Savaddícíós sóként alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sók a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval, borkősavval, borostyánkősavval, oxálsavval, almasavval, glutaminsavval és hasonlókkal, továbbá egyéb olyan savakkal alkotott sók, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókkal kapcsolatban fel vannak sorolva a Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) irodalmi forrásban.
A találmány szerinti azaszármazékok [(I) általános képletű vegyületek] jellemző magjai és ezen vegyületek szekvenciaazonosítói láthatók az I. táblázatban. Minthogy az R1, R11 vagy Rin helyettesítőktől függetlenül a peptidmagok ugyanazok lennének, és minthogy a szekvenciaazonosítási számok a magbeli változatokat jelölik, az aminok és sók szekvenciaazonosítási számai ugyanazok.
1. táblázat
Azavegyülct R. r2 r3 Szekvenciaazonosítási szám
1-1 H H -ch2conh2 1
1-2 H H -ch2cn 2
1-3 H H -ch2ch2nh2 3
1-4 -OH H -ch2conh2 4
1-5 -OH H -ch2cn 5
1-6 -OH H -ch2ch2nh2 6
A gombafertőzések szabályozására különösen kiváló egyik vegyület az (1-6) vegyületként azonosítható vegyület, ahol Rn jelentése -CH2CH2NH2, R111 jelentése H, és R1 jelentése 9,11-dimetil-tridecil-csoport (DMTD), és amelyre (1-6-1) képletű vegyületként hivatkozhatunk (szekvenciaazonosítási szám: 6).
A fenti jelölésben (1-6-1) az első vegyületre utal, amelyben a mag elrendezése 1-6. Minthogy a találmány szerinti összes vegyületben a „C-5-om” helyzetű helyettesítő nitrogénatom, az ezen nitrogénatomon lévő helyettesítők változhatnak, és mégis az összes olyan vegyület szekvenciaazonosítási száma 6, amelyben R], R2 és R3 jelentése azonos.
A vegyületek rövid szénláncú alkoholokban és poláris aprotikus oldószerekben, így dimetil-formamidban (DMF), dimetil-szulfoxidban (DMSO) és piridinben oldhatók. Olyan oldószerekben, mint a dietil-éter és acetonitril, oldhatatlanok.
A találmány szerinti vegyületek antibiotikumként, különösen gombaellenes szerként vagy antiprotozoális szerként hasznosak. Gombaellenes szerként hasznosak mind szálas gombák, mind élesztőgombák befolyásolására. A vegyületek alkalmazhatók emlősökben lévő gombafertőzések kezelésére, különösen a Candida fa55 jók, így C. albicans, C. tropicalis és C. pseudotropicalis, Cryptococcus fajok, így C. neoformans és Aspergillus fajok, így A. fumigatus, A. flavus, A. niger által okozott fertőzések esetén. A vegyületek Pneumocystis carinii által okozott gyulladás kezelésére és/vagy meg60 előzésére is hasznosak, amellyel szemben - az aláb2 biakban ismertetettek szerint - immunveszélyeztetett betegek különösen érzékenyek.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok (A) általános képletű (1-6 szekvenciaazonosítási számú) ciklopeptidekből reakciók sorozata útján, ahol a „C-5om” helyzetű oxigénatomot (amelyre a hemiaminális helyzetű kifejezéssel is utalhatunk) végül nitrogénatommal helyettesítjük. A kiindulási anyagok lehetnek természetes termékek vagy módosított természetes termékek, amint azt a következőkben, a kiindulási anyagok előállítása alcím után ismertetjük. Ha R, jelentése hidroxilcsoport helyett hidrogénatom, az azavegyületet előállíthatjuk egy másik reakciósorozat útján. Először azt az eljárást ismertetjük, amely olyan vegyületek előállítására alkalmazható, amelyekben R, jelentése vagy H, vagy -OH lehet.
A kiindulási anyagok szekvenciaazonosítási száma a II. táblázatban látható.
II. táblázat
Vegyület Rt r2 r3 Kiindulási anyag szekvenciaazonosítási száma
A-l H H -ch2conh2 16
A-2 H H -ch2cn 17
A-3 H H -ch2ch2nh2 18
A-4 -OH H -CH2CONH2 19
A-5 -OH H -ch2cn 20
A-6 -OH H -ch2ch2nh2 21
Az A-4 vegyületet - ha R1 jelentése DMTD - az irodalomban [J. Antibiotics, 45, 1855-1860 (1992)] pneumocandin Bo vegyületként jelölik meg.
Ha az A-1 vegyületben R] és R2 jelentése bármely lehetséges változat, és R3 jelentése -CH2CONH2 (szekvenciaazonosítási szám: 16, 19), ezek közvetlenül alkalmazhatók az első eljárásban. Ha R3 jelentése -CH2CN vagy -CH2CH2NH2, a -CH2CONH2 csoportot - a későbbiekben ismertetettek szerint - először átalakíthatjuk -CH2CN vagy -CH2CH2NH2 csoporttá, és valamennyi módosított vegyületet (szekvenciaazonosítási szám: 17-18,20-21) használhatjuk az első eljárásban, vagy egy lehetséges változatként egy olyan vegyületet, amelyben R3 jelentése -CH2CONH2, alkalmazhatunk a hemiaminális helyzetben nitrogénatomot tartalmazó vegyület előállítására, és a kapott termék
-CH2CONH2 csoportját ezután átalakítjuk -CH2CN vagy -CH2CH2NH2 csoporttá.
Ha R|, R2 és R3 a kiindulási anyagban ugyanaz, mint a termékben, a következő 1. reakcióvázlat szerinti reakciólépéseket használhatjuk. (A * jelölés a „C-5om” vagy hemiaminális helyzetet jelöli.)
Az A lépésben az (A) általános képletű kiindulási anyagot (szekvenciaazonosítási szám: 16-21), alkiltiolt vagy aril-tiolt és savat reagáltatunk aprotikus oldószerben vízmentes körülmények között a reakció lefolyásához kellő ideig, ennek során (B) általános képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 31-36) keletkezik. A III. táblázatban egyes, a (B) általános képletű vegyületek körébe tartozó származékok helyettesítői láthatók. E lépéshez hasznosnak találtuk az amino-etiltiolt.
III. táblázat
Vegyület Rí r2 R3 Kiindulási anyag szekvenciaazonosítási száma
B-l H H -ch2conh2 31
B-2 H H -ch2cn 32
B-3 H H -ch2ch2nh2 33
B-4 -OH H -ch2conh2 34
B-5 -OH H -ch2cn 35
B-6 -OH H -ch2ch2nh2 36
Az A lépéshez alkalmas savak erős szerves savat és ásványi savakat foglalnak magukban. Erős szerves savak példái a kámforszulfonsav, p-toluolszulfonsav és metánszulfonsav. Ásványi savként alkalmazhatjuk a hidrogén-kloridot és a hidrogén-bromidot. Előnyös a kámforszulfonsav.
Alkalmas oldószerek többek között DMF, DMSO, l-metil-2-pirrolidon és hexametil-foszfor-triamid (HMPA). Előnyös a DMF vagy DMSO.
A reakciót általában környezeti hőmérsékleten folytatjuk le, a reakció időtartama 1-10 nap.
HU 217 614 Β
A reakció lefolytatása során a ciklohexapeptid vegyületet, a tiolvegyületet és a savat alkalmas oldószerben addig keverjük, míg a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet ekkor vízzel hígítjuk, és reverz fázisú gyantán eluálószerként (0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó) 10-40 térfogat%-os acetonitril/víz elegyet használva elárasztásos kromatográfiás eljárást folytatunk le. A trifluor-ecetsav jelölése a következőkben: „TFA”. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöményíthetjük és liofilizálhatjuk, és a liofilizált anyagot tisztíthatjuk preparatív, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárás (HPLC) útján.
A HPLC-eljáráshoz szolgáló megfelelő oszlopok kereskedelemben kaphatók, „ZORBAX” (Du Pont), „DeltaPak” (Waters), Bio-Rad (Bio-Rad), „LICHROPREP” RP18 (E. Merck) és hasonló kereskedelmi nevű oszlopokként. Az adott oszlopokat a kiviteli példákban azonosítjuk.
A B lépésben a (B) általános képletű vegyület oxi5 dálása útján szulfont, (C) általános képletű vegyületet (szekvenciaazonosítási szám: 31-45) kapunk. Alkalmas oxidálószerek vagy oxidánsok többek között az „OXONE” (KHSO5-KHSO4-K2SO4 2:1:1, Aldrich Chemicals), metaklór-peroxi-benzoesav és peroxi10 ecetsav. A (C) általános képletű vegyület szekvenciaazonosítási száma ugyanaz, mint a (B) általános képletű vegyületé, minthogy a hemiaminális szénatomhoz kapcsolt atom még mindig kénatom. így a szulfonok szekvenciaazonosítási száma a IV. táblázatban feltün15 tetett.
IV. táblázat
Vegyület Rí r2 r3 Szulfon szekvenciaazonosítási száma
C-l H H -CHjCONHj 31
C-2 H H -CH2CN 32
C-3 H H -ch2ch2nh2 33
C-4 OH H ch2conh2 34
C-5 -OH H ch2cn 35
C-6 -OH H -ch2ch2nh2 36
A tioéter [(B) általános képletű vegyület] szulfonná [(C) általános képletű vegyületté] történő oxidálását az 30 oxidálószer mintegy 2 moláris mennyiségével folytatjuk le. Ha 1 moláris oxidálószert használunk, a termék szulfoxid, amelyet ezután szulfonná alakíthatunk át.
A szulfoxidokat intermedierként alkalmazhatjuk az azavegyületek előállítása során, azonban a szulfonok előnyösek. Ajánlott az oxidálószer csekély feleslege a 2 moláris mennyiséghez viszonyítva.
A reakciót vizes közegben folytatjuk le, előnyösen acetonitril és víz elegyében. Mintegy azonos mennyiségek előnyösek, bár alkalmazható az 1:9-9:1 tartomány.
A reakció lefolytatása során az oxidálószert a (B) általános képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 31-36) 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz elegyben lévő oldatához adjuk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten a (C) általános képletű vegyületet eredményező reakció lefolyásához kellő ideig, általában 30 perc és 1 óra közötti időtartamig állni hagyjuk.
A reakció befejeződése után a vegyületet a reakcióelegyből vízzel történő hígítás és kromatográfiás eljárás útján nyerjük ki. Ehhez a tisztítási lépéshez alkal- 50 más reverz fázisú (Cl8) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárás. Az előnyös eluálószer 30-45 térfogat%os acetonitril/víz (0,1 térfogat% TFA) 5%-os lépésekből álló gradiensként. A megfelelő frakciókat liofilizáljuk a kívánt szulfon köztitermék, a (C) általános képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 31-36) kinyerésére. A köztitermék bomlásra hajlamos, így az 35 izolálást a lehető leggyorsabban el kell végezni.
A (C) általános képletű vegyület átalakítható olyan vegyületté, amelyben a „C-5-om” helyzetben közvetlenül nitrogénatom kapcsolódik. Amint a reakcióvázlaton látható, a (C) általános képletű vegyület alkáli40 fém-aziddal lejátszódó reakciója azidot eredményez abban a helyzetben [(D) általános képletű vegyület], míg aminvegyülettel (ammóniával vagy aminnal) lejátszódó reakciója a „C-5-om” helyzetben aminocsoportot eredményez [(I) képletű vegyület]. A (D) általános 45 képletű vegyület fontos köztitermék a találmány szerinti majdnem összes vegyület számára. A (D) általános képletű vegyület a „C-5-om” helyzetben nitrogénatomot tartalmaz ugyan, minthogy azonban nem termék, számára külön szekvenciaazonosítási számok vannak. A (D) általános képletű vegyület szekvenciaazonosítási számait az V. táblázatban találhatjuk.
V. táblázat
Vegyület Rí r2 r3 Azid szekvenciaazonosítási száma
D-l H H -ch2conh2 46
D-2 H H -ch2cn 47
D-3 H H -ch2ch2nh2 48
HU 217 614 Β
V. táblázat (folytatás)
Vegyület R1 r2 RJ Azid szekvenciaazonosítási száma
D-4 -OH H -CHjCONH, 49
D-5 -OH H -CH2CN 50
D-6 -OH H -ch2ch2nh2 51
Az azidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a szulfon [(C) általános képletű vegyület], szekvenciaazonosítási 10 szám: 31-36] aprotikus oldószerben lévő oldatához alkálifém-azidot adunk környezeti hőmérsékleten, miközben a reakcióelegyet az azid képződésével járó reakció HPLC-elemzéssel meghatározott befejeződéséig keverjük. A reakcióelegyet ezután vizes savval, így 15 trifluor-ecetsavval hígíthatjuk, majd a kívánt azid [(D) általános képletű vegyület] reakcióelegyből történő elválasztására kromatográfiás eljárást folytatunk le. Reverz fázisú (Cl8) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárás 10-25 térfogat%-os acetonitril/víz (0,1 térfogat% TFA) alkalmazásával - 5%-os lépésekből álló gradienst használva - alkalmas ehhez a művelethez.
Az azidot [(D) általános képletű vegyületet] ezután redukálhatjuk szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületté, amely a találmány szerinti vegyületek [(I) általános képletű vegyület, szekvenciaazonosítási szám:
-6] közé tartozik.
A redukálást lefolytathatjuk úgy, hogy az azidot [(D) általános képletű vegyületet] oldószerben, így vízmentes ecetsavban Pd/C katalizátorral keverjük, és 10-20 órán keresztül palacknyomáson hidrogénezzük.
A terméket ezután kinyerhetjük úgy, hogy először a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet liofilizálva az aminvegyületet (szekvenciaazonosítási szám:
-6) kapjuk, ahol az amin primer amin.
Az így kapott amint az alábbiakban ismertetett módon átalakíthatjuk helyettesített aminná.
Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben NRnRin jelentése -NHCH2CH2NH2 vagy generikusan -NH(CH2)2_4NR1VRV, előállíthatunk a szulfonból olyan 40 eljárással, amelynek során egy H2N(CH2)2 4NRIVRV diamint reagáltatunk a szulfonnal [(C) általános képletű vegyülettel, szekvenciaazonosítási szám: 31-36].
A reakciót aprotikus oldószerben, így a fent említett oldószerekben és környezeti hőmérsékleten folytatjuk le. 45 Az aminvegyület mintegy tízszeres moláris feleslegét használjuk. A reakciót 1 órától néhány óráig terjedő időtartam alatt folytathatjuk le.
A reakció lefolytatása során a megfelelő amint a szulfon vízmentes aprotikus oldószerben lévő oldatá- 50 hoz adjuk, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük az (I) általános képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 1-6) előállítására, amelyben a „C-5-om” helyzetű helyettesítő -NRRm. A kívánt vegyületet ezután vizes trifluor-ecetsavval végzett hígítás, majd kromatografálás útján nyerhetjük ki. Reverz fázisú (Cl8) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárás alkalmas 10-25 térfogat%-os acetonitril/víz (0,1 térfogat% TFA) eluálószerrel 5%-os lépésekből álló grandienssel. A megfelelő frakciókat ezután a trifluoracetát-só alakjában lévő tennék kinyerésére liofilizálhatjuk.
A trifluor-acetát-sót átalakíthatjuk a só vízben történő oldása és Bio-Rad AG2-X8(C1-) poliprep típusú oszlopon történő átbocsátás útján, ennek során a terméket hidrokloridsó alakjában kapjuk.
Ha az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, a nitrogénatomot közvetlenül bevihetjük a hemiaminális helyzetbe azidot kialakító reakció útján, amelyet azután aminná redukálunk. A végtermék előállítására ezt adott esetben alkilezhetjük vagy acilezhetjük. 20 A reakciót a következő, 2. reakcióvázlat szemlélteti.
Bár bizonyos, természetben előforduló ciklohexapeptid termékekben R, jelentése hidrogén, R[ jelentése általánosabban hidroxilcsoport. így számos vegyület esetén a 2. reakció vázlatban az (A’) általános képletű 25 vegyületet egy első reakciólépésben állítjuk elő a megfelelő vegyületből, amelyben R, jelentése OH.
A redukált vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő hidroxivegyületet szobahőmérsékleten LiC104-dietil-éter elegyben keverjük, trifluor-ecetsa30 vat, majd trietil-szilánt adunk hozzá, majd az elegyet 4-10 óra időtartamig - vagy amíg a kiindulási hidroxivegyület analitikai HPLC útján már nem mutatható ki gyorsan keveijük. A redukált termék csapadék alakjában való kinyerésére a reakcióelegyet ezután desztillált vízbe 35 öntjük, és a csapadékot szokásos eljárásokkal választjuk el. Az így kapott redukált terméket az azid előállításához használhatjuk tisztítás nélkül vagy tisztítás után.
Olyan termékeket, amelyekben Rf jelentése H, előállíthatunk úgy, hogy HN3 előzetesen elkészített oldatához adjuk a módosított ciklohexapeptidet. HN3 előállítható nátrium-azidból és trifluor-ecetsavból. Az azid előállítására a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le, a terméket szokásos eljárásokkal nyerjük ki és HPLC útján tisztítjuk.
A tisztított azidvegyületet az előzőekben leírthoz hasonló módon palládium/szén útján hidrogénezve aminvegyületté redukálhatjuk.
A fentiek szerint előállított és primer, -NH2 alakjában leírt aminocsoportot tartalmazó aminokat ezután szokásos eljárásokkal alkilezhetjük helyettesített aminocsoport előállítására. Röviden tárgyalva: az alkilezést lefolytathatjuk úgy, hogy megfelelően helyettesített alkil-halogenidet reagáltatunk az aminnal [(I) általános képletű vegyület, NRnRin=NH2; szekvenciaazonosítási 55 szám: 1-6] aprotikus oldószerben bázis jelenlétében a monoszubsztituált amin [(I) általános képletű vegyület, NRnRnl=NHRn, ahol R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)2_4NRIVRV] előállítására. Az utóbbi vegyületet a reakcióelegyből kinyerhetjük szoká60 sós eljárásokkal.
Acilezett aminocsoport előállítására a fentiek szerint előállított és -NH2 primer aminocsoportot tartalmazó aminokat szokásos eljárásokkal acilezhetjük. Az előállítandó acilcsoport -CO(CH2)i_4NH2. Minthogy ez primer aminocsoport, az acilezés lefolytatása előtt az acilezősav aminját többek között benzil-oxi-karbonil-csoporttal védjük. Előnyösen aktivált észtert használunk, amely lehet pentafluor-fenil-észter. Az acilezett termék előállítására az acilezést lefolytathatjuk aprotikus oldószerben környezeti hőmérsékleten 1 órától néhány óráig terjedő időtartamig bázis, így diizopropil-etil-amin jelenlétében. A terméket kinyerhetjük úgy, hogy a reakcióelegyet metanollal hígítjuk és HPLC útján tisztítjuk. A védőcsoportot eltávolíthatjuk szokásos hidrogenolízis útján [(I) általános képletű vegyület, -NRURin=-NHCO(CH2), _4NH2].
A találmány savaddíciós sókat is magában foglal. Az elválasztás szokásos menetében kapott vegyület savaddíciós só, általában a trifluor-ecetsav sója. Az így kapott sót vízben feloldhatjuk és átbocsáthatjuk a kívánt aniont tartalmazó anioncserélő oszlopon. Szilárd tennék alakjában lévő só kinyerésére a kívánt sót tartalmazó eluátumot betöményíthetjük.
A találmány szerinti vegyületek számos gombával szemben hatásosak, különösen a Candida fajokkal szemben. A gombaellenes tulajdonságok szemléltethetők azzal a minimális fungicidkoncentrációval (MFC), amelyet bizonyos Candida organizmusokkal szemben határozunk meg 1 tömeg% dextrózt tartalmazó nitrogénalapú élesztőgomba közegben (YNBD) a mikrotápközeg hígításával lefolytatott vizsgálatokban (DIFCO).
Egy reprezentatív vizsgálatban 100%-os dimetilszulfoxidban (DMSO) 5 mg/ml kezdeti koncentrációban szolubilizáltunk vegyületeket. A feloldást követően a hatóanyag-törzsoldatot vízzel végzett hígítás útján 512 pg/ml koncentrációra hoztuk úgy, hogy a végső DMSO-koncentráció 10% volt. Az oldatot ezután sokcsatornás pipettával egy 96 mérőhelyes lemez első oszlopába pipettáztuk (ahol a mérőhelyek mindegyike 0,075 ml YNBD-t tartalmazott), ezáltal 256 pg/ml hatóanyag-koncentrációt kaptunk. Az első oszlopban lévő vegyületeket az adott sorban rendre 2-szeresen hígítva a 256 pg/ml - 0,12 pg/ml tartományban lévő hatóanyag-koncentrációt kaptunk.
A vizsgálandó szervezetek 4 órás tenyészkultúráit spektrofotométert használva 600 nm-nél - a McFarland szabványnak megfelelő 0,5 értékre állítottuk be. 1-5 104 kolóniaképző egység (CFU)/ml sejtkoncentráció beállítására ezt a szuszpenziót YNBD-ben 1:100 térfogatarányban hígítottuk. A szuszpenzió (0,075 ml) alikvot részeit a mikrotiterlemez egyes mérőhelyeibe oltva 5-25-103 CFU/ml végső sejtpopulációt és 128 pg/ml - 0,06 pg/ml tartományban lévő végső hatóanyag-koncentrációt kaptunk. Mindegyik vizsgálat egy sor hatóanyagmentes ellenőrző mérőhelyet és egy sor sejtmentes ellenőrző mérőhelyet foglalt magában.
óra inkubáció után a mikrotiterlemezeket a sejtek újraszuszpendálása céljából rázóberendezésen óvatosan ráztuk. MIC-2000 típusú inokulátort használtunk arra, hogy a 96 mérőhelyes mikrotiterlemez mindegyik mérőhelyéről 1,5 pl mintát vigyünk át Sabouraud dextróz agar (SDA) közeget tartalmazó, egyetlen tartályos oltólemezre. A beoltott SDA-lemezeket 24 órán át 35 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Az eredmények a VI. táblázatban láthatók.
VI. táblázat
Vegyület* Szervezet
Rt r2 r3 rIH R C. albicans C. parapsilosis c. tropicalis
MY 1055 MY 1028 MY 1750 MY 1010 MY 1012
1. H H -ch2ch2nh. H -CH2CH2NH2 0,250 0,125 0,125 0,125 0,125
2. H H -ch2conh2 H -ch2ch2nh2 1,000 0,500 1,000 1,000 0,500
3. H H -ch2ch2nh2 H H 0,125 <0,060 0,125 <0,060 0,060
4. OH H -ch2ch2nh2 H -ch2ch2nh2 <0,060 0,125 <0,060 <0,060 <0,060
R'=DMTD;
+ savaddíciós sóként
A vegyületek in vivő hatásosságot is mutatnak gombákkal szemben, amit szemléltethetünk az in vitro vizsgálatok azonos vegyületeivel.
Candida albicans MY 1055 éjszakán át tenyésztett SDA-kultúráját steril sóoldatban szuszpendáltattuk, a sejtkoncentrációt hemacitométer berendezéssel állapítottuk meg, és a sejtszuszpenziót 3,75 · 105 sejt/ml értékre állítottuk be. Ezt követően ennek a szuszpenziónak 0,2 ml-ét intravénásán egerek farokvénájába 60 adtuk be úgy, hogy a végső oltóanyag mennyisége
7,5 · 104 sejt/egér volt.
A vizsgálatot ezután úgy folytattuk le, hogy az (I) 55 általános képletű vegyület vizes oldatait különböző koncentrációkban intraperitoneálisan (ip.) négy egymást követő napon keresztül naponta kétszer (b. i. d.) 18-20 g tömegű nőstény DBA/2 típusú egereknek adtuk be, amelyeket előzőleg a fentiekben ismertetett módon Candida albicans sejtekkel fertőztünk meg. Kont6
HU 217 614 Β rollként C. albicans sejtekkel beoltott egereknek desztillált vizet adtunk be intraperitoneálisan. 7 nap múlva az egereket szén-dioxid-gázzal elöltük, mindkét vesét aszeptikusán eltávolítottuk, és 5 ml steril sóoldatot tartalmazó steril polietiléntasakba helyeztük. A veséket a tasakokban homogenizáltuk, steril sóoldatban sorozathígítást végeztünk, és a kapott közeg alikvot részeit SDA-lemezek felületére vittük fel. A lemezeket 35 °C hőmérsékleten 48 órán át inkubáltuk, és az 1 g vesére jutó kolóniaképző egység (CFU) meghatározására megszámoltuk az élesztőgomba-kolóniákat. Az (1), (2), (3) és (4) vegyületek 99%-ot meghaladó mértékben csökkentették a túlélő Candida kolóniaképző egységek számát négy egymást követő napon intraperitoneálisan naponta kétszer beadott 0,09 és 0,375 mg/kg dózis hatására.
A találmány szerinti vegyületek immunveszélyeztetett betegekben Pneumocystis carini fertőzések gátlására vagy csökkentésére is hasznosak. A találmány szerinti vegyületek terápiás vagy fertőzésellenes hatásosságát csökkentett immunitású patkányokon végzett tanulmányokkal lehet szemléltetni.
Egy reprezentatív tanulmányban az 1-6-1 vegyület (R, = -OH; R2=H; R3=-CH2CH2NH2; R'=DMTD; Rn=-CH2CH2NH2; Rin=H) hatásosságát határoztuk meg. Ivóvízbe adagolt (2,0 mg/l) dexazon útján (mintegy 250 g tömegű) Sprague-Dawley típusú patkányok immunitását csökkentettük, és a patkányokat csekély proteintartalmú táplálékon tartottuk 7 héten keresztül, hogy látens fertőzés hatására tüdőhólyag-gyulladás kifejlődését indukáljuk. A gyógyszeres kezelés előtt két patkányt felboncoltunk a Pneumocystis carinii által okozott gyulladás (PCP) jelenlétének igazolására; mindkét patkányban jelen volt a fertőzés. Öt (közelítőleg 150 g tömegű) patkányt 4 napon keresztül naponta kétszer 0,25 ml (desztillált víz) hordozóban lévő 1-6-1 vegyülettel oltottunk be szubkután (se.). Hordozóval végzett kontrollt is lefolytattunk. A kezelési időszak alatt valamennyi állattal folytattuk az ivóvízben a dexazon beadását és a csekély proteintartalmú táplálékon tartást. A kezelés befejeztével valamennyi állatot felboncoltuk, tüdejüket eltávolítottuk és feldolgoztuk, és a kór kiterjedését színezett metszetek mikroszkópos elemzése útján határoztuk meg. Ezen tanulmány eredményei azt mutatták, hogy az 1-6-1 vegyület 0,075 mg/kg mennyiségben adagolva - öt patkányban legalább 90%-os mértékben csökkentette a P. carinii okozta cisztákat, miközben valamennyi patkány túlélő maradt.
A kiváló tulajdonságokat akkor hasznosítjuk a leghatásosabb módon, ha a vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti elegyítési eljárásoknak megfelelően gyógyászati szempontból elfogadható hordozóval új gyógyászati készítményekké formuláljuk.
Az új készítmények legalább a hatóanyag terápiásán gombaellenes vagy gyulladásellenes mennyiségét tartalmazzák. A készítmény általában legalább 1 tömeg% (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. A használat előtt hígításra alkalmas tömény készítmények tartalmazhatnak 90 tömeg% vagy azt meghaladó mennyiségű hatóanyagot. A készítmények magukban foglalnak orális, helyi, parenterális (többek között intraperitoneális, szubkután, intramuszkuláris és intravénás), nazális és kúpként való beadásra alkalmas készítményeket. A készítmények kiszerelhetők oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet alaposan elkeverjük a kívánt közeghez alkalmas komponensekkel.
Orális beadáshoz formuláit készítmények lehetnek folyékony vagy szilárd készítmények. Folyékony készítményhez a gyógyászati hatóanyagot formulálhatjuk folyékony hordozókkal, amelyek többek között lehetnek víz, glikolok, olajok, alkoholok. Szilárd készítmények, így kapszulák és tabletták formulálásához pedig használhatunk szilárd hordozókat, amelyek lehetnek keményítők, cukrok, kaolin, etil-cellulóz, kalcium- és nátrium-karbonát, kalcium-foszfát, talkum, laktóz, általában kenőanyaggal - amely lehet kalcium-sztearát -, kötőanyagokkal, szétesést fokozó anyagokkal és hasonlókkal együtt. Könnyű beadása következtében a legelőnyösebb orális adagolási forma a tabletta és kapszula. A beadás könnyűsége és a dózisok egységes volta miatt különösen előnyös a készítmények (alábbiakban meghatározott) egységadagok alakjában történő formulálása. A találmány egyik aspektusát egységadag alakú készítmények képezik.
Formulálhatunk injektálásra szolgáló készítményeket, amelyek lehetnek szuszpenziók, oldatok, valamint olajos vagy vizes hordozókban - így 0,85 tömeg% nátrium-klorid vagy 5 tömeg% dextróz vizes oldatában képzett emulziók alakjában, és tartalmazhatnak formulálószereket, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat. Adagolhatunk pufferoló hatású anyagokat, valamint adalékanyagokat, így sóoldatot vagy glükózt az oldatok izotóniás jellegének biztosítására. A vegyületet etanol/propilénglikol vagy polietilénglikol közegben is szolubilizálhatjuk csepegtető intravénás beadáshoz. Ezeket a készítményeket ampullákban lévő egységadag vagy több dózist tartalmazó tartály alakjában is előállíthatjuk, előnyösen konzerváló hatású adalékokkal együtt. A hatóanyagok egy további változata por alakú a beadást megelőzően alkalmas hordozóanyaggal történő helyreállítás céljából.
A leírásban használt „egységadag alak” kifejezés fizikailag különálló egységekre vonatkozik, ahol mindegyik egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a gyógyászati hordozóval együtt a kívánt terápiás hatás biztosításához van kiszámítva. Az egységadag alakjai többek között a tabletták, kapszulák, pirulák, port tartalmazó tasakok, ostyák, ampullákba vagy több dózist tartalmazó tartályokba kimért egységek. A találmány szerinti egységadag általában valamely hatóanyagból 100-200 mg-ot tartalmaz.
Ha a vegyületet gombaellenes célra használjuk, a beadás bármely módja használható. Gombafertőzések kezelésére általában orális vagy intravénás beadás alkalmazható.
Ha a vegyületet tüdőhólyagok fertőzése ellen alkalmazzuk, kívánatos, hogy közvetlenül a tüdőt és a hörgőket kezeljük. E célból előnyösek az inhalálási eljárások. Inhalálás útján történő beadáshoz a találmány sze7
HU 217 614 Β rinti vegyületeket célszerűen nyomás alatti kiszerelésekből vagy porlasztókból aeroszol permet alakjában juttatjuk ki. Az előnyös kijuttatási rendszer inhaláláshoz adagolt dózisú inhaláló (MDI) aeroszol, amelyet formulálhatunk az (I) általános képletű vegyület alkalmas vivőanyagokban, így fluorozott szénhidrogénekben vagy szénhidrogénekben lévő szuszpenziója vagy oldata alakjában.
Bár a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk tabletták, kapszulák, helyi készítmények, porok, kúpok és hasonlók alakjában, a vízben és vizes közegben mutatott oldhatóságuk révén azok injektálható formulálásokban és aeroszol permetekhez alkalmas folyékony készítményekben való használatra is alkalmasak.
A következő példák a találmányt szemléltetik anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák.
Az 1 - 3. példák a leírásnak az I. táblázatot követően a találmány szerinti vegyületek elsőként ismertetett eljárással, nevezetesen a szulfonokon keresztül történő eljárással való előállítását szemléltetik. Ez az eljárás bármilyen vegyület előállítására alkalmazható, kedvező kitermelés elérésére azonban olyan termék előállítására kell alkalmazni, ahol R, jelentése -OH.
A 4. és következő példák a vegyületek előállítását a hemiaminális „5-om” helyzetben nitrogénatom közvetlenül oxigénatomra történő helyettesítése útján szemléltetik. Ez az eljárás akkor előnyös, ha R,, R11 és Rin jelentése H.
A 3. példa kiindulási anyagként olyan vegyület alkalmazását szemlélteti, amelyben R3 már -CH2CH2NH2 csoporttá van redukálva a természetben előforduló termék állapotából, ahol R3 jelentése -CH2CONH2. Hasonlóképpen olyan vegyületekhez, amelyekben R3 jelentése -CH2CN, alkalmazhatók a már részlegesen módosított vegyületek.
A 9. és 10. példák annak az átalakításnak a lefolytatását szemléltetik, amikor a hemiaminális oxigénatomot nitrogénatomra cseréljük, majd -CH2CN vagy -CH2CH2NH2 csoporttá alakítjuk.
1. példa (1) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 4)
A. rész
Az l-[4-hidroxi-5-(epi)-amino-etil-tio-N1-(10,12-dimetil-l-oxo-tetradecil)-ornitin]-5-(3-hidroxi-glutamin)-6(3-hidroxi-prolin)-echinocandin B (szekvenciaazonosítási szám: 34) köztitermék előállítása
500 mg (0,47 mmol) pneumocandin Bo (szekvenciaazonosítási szám: 19), 5,34 g (47 mmol) 2-aminoetán-tiol-hidroklorid és 109 mg (0,47 mmol) (1 S)-(+)10-kámforszulfonsav 40 ml vízmentes DMF-ban lévő oldatát 6 napon át 25 °C hőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet 40 ml vízzel hígítottuk, és „LICHROPREP” RP18 típusú (40-63 pm, 15,0 g) töltetű, 10 térfogat% acetonitril/víz eleggyel töltött oszlopon elárasztásos kromatográfiás eljárással kezeltük. Az oszlopot 10-40 térfogat%-os acetonitril/víz eleggyel eluáltuk, ennek során egyenként 10%-os gradiens mellett két 120 ml térfogatú frakciót gyűjtöttünk. A két 40 térfogat%-os acetonitril/víz frakcióból 185 mg anyagot kaptunk, amelyet preparatív HPLC-eljárással tisztítottunk „ZORBAX” C8 típusú (21,2x250 mm) oszlopon az eluálást (0,1 térfogat% TFA-tartalmú) 40-45 térfogat%-os acetonitril/víz eleggyel lefolytatva, ennek során fehér amorf, szilárd anyagként 128 mg l-[4-hidroxi-5-(epi)-amino-etil-tio-N2-( 10,12-dimetil-1 -oxotetradecil)-ornitin]-5-(3-hidroxi-glutamin)-6-(3-hidroxi-prolin)-echinocandin B terméket kaptunk. H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 1,34 (d, J=6,3 Hz, 3H), 2,89 (m, 2H), 4,72 (d, J=4,9 Hz, 1H).
FAB-MS (Li), m/e 1131 (MH+Li)B. rész
Szulfon köztitermék (szekvenciaazonositási szám: 34) előállítása
Az A. részben kapott (444 mg, 0, 358 mmol) tiovegyület 15 ml 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz elegyben lévő kevert oldatához (324 mg, 1,06 mmol káliumhidrogén-perszulfáttal egyenértékű) OXONE-t adtunk. 45 perc után az oldatot azonos térfogatú vízzel hígítottuk, és gyorsan kromatografáltuk, ehhez reverz fázisú (Cl8) elárasztásos kromatográfiás oszlopot használtunk, eluálószerként (0,1 térfogat% TFA-tartalmú) 35-43 térfogat%-os acetonitril/víz elegyet használva 2%-os lépésekből álló gradienssel. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva (86%-os kitermeléssel) 357 mg epi-szulfont kaptunk.
H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 3,48 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,17 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,16 (d, 2H).
C. rész (1) képletű vegyület előállítása; 1-4 vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 4)
1,2 g (0,945 mmol, a B. részben leírtak szerint előállított) epi-szulfon 20 ml vízmentes DMF-ban lévő kevert oldatához (568 mg, 9,45 mmol) etilén-diamint adtunk. 1 óra múlva a reakcióelegy HPLC-elemzése [RP-C18, 40 térfogat% CH3CN/H2O (0,1 térfogat% TFA)] teljes átalakulást jelzett két poláris termékké 37:63 arányban. Reverz fázisú (Cl8) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárás 10-40 térfogat%-os acetonitril/víz (0,1 térfogat% TFA) eluálószerrel 5%-os lépésekből álló gradienssel, majd a megfelelő frakciók azt követő liofilizálása útján 200 mg normál terméket kaptunk (bisz)-trifluor-acetátsó alakjában (kitermelés: 21%).
H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 1,14 (d, J=6,2 Hz, 3H), 2,72 (dd, J=15,4 és 3,8 Hz, 1H), 4,10 (m, H), 5,04 (dd, J=8,7 és 3,2 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=8,5 és 4,2 Hz, 1H), 5,18 (széles s, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8, 6 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 1H),
7.71 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,7 Hz, 1H),
8.71 (d, J=8,7 Hz, 1H).
FAB-MS (Li), m/z 1113,5 (MLi)+
A fenti (bisz)-trifluor-acetát-sót vízben oldottuk, és az oldatot Bio-Rad AG.2-X8 (CE) poliprep oszlopon bocsátottuk át, amelyet további mennyiségű vízzel át mostunk. A terméket tartalmazó eluátumot liofilizálva a fenti vegyületet (bisz)-hidrokloridsó alakjában kaptuk.
A fő terméket tartalmazó frakciók liofilizálása útján az epi-terméket kaptuk.
HU 217 614 Β ‘H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 3,02 (m, 1H),
3.14 (m, 3H),4,16(m, lH),5,10(dd, 1H), 6,76 (d,2H),
7.14 (d, 2H).
FAB-MS (Li), m/z 1113,9 (MLi)+
2. példa (2) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 6)
A. rész
Szulfon köztitermék (szekvenciaazonositási szám: 36) előállítása
Az A-6 (R‘=DMTD; szekvenciaazonosítási szám: 21) kiindulási vegyületet az ilyen vegyületekre vonatkozóan a kiindulási anyagok előállítása című fejezetben leírtak szerint állítottuk elő.
Az A-6 vegyületet ezután az 1. példa A. részében leírtakhoz hasonló módon B-6 epi-tio-vegyületté (szekvenciaazonosítási szám: 36) alakítottuk át.
285 mg (0,241 mmol) B-6 vegyület 14 ml 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz elegyben lévő kevert oldatához (162 mg, 0,530 mmol kálium-hidrogén-perszulfáttal egyenértékű) OXONE-t adtunk. 45 perc múlva az oldatot azonos térfogatú vízzel hígítottuk és kromatografáltuk. Reverz fázisú (Cl8) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárás 30-45 térfogat% acetonitril/víz (0,1 térfogat% TFA) eluálószerrel 5%-os lépésekből álló gradienssel, majd a terméket tartalmazó frakciók liofilizálása útján 212 mg epi-szulfont (C-6 vegyület, szekvenciaazonosítási szám: 36) kaptunk, kitermelés: 84%.
•H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 3,08 (Μ, 2H), 3,46 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,68 (m), 5,05 (M), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,15(d,J=8,5 Hz, 2H).
FAB-MS (Li), m/z 1039,9.
B. rész (2) képletű vegyület (1-6 vegyület; Rn=2-amino-etil; Rn,=H; szekvenciaazonosítási szám 6) előállítása
418 mg (0,305 mmol, az A. részben leírtak szerint előállított) C-6 vegyület 10 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban lévő kevert oldatához (183 mg, 3,05 tnmol) etilén-diamint adtunk. 1 óra múlva a reakcióelegy HPLC-elemzése [RP-C18, 35 térfogat%-os CH3CN/H2O (0,1 térfogat% CF3COOH)j teljes átalakulást mutatott két poláris termékké 36:64 arányban. A reakcióelegyet trifluor-ecetsav vizes oldatával (190 ml H20,0,4 ml CH3COOH) hígítottuk és kromatografáltuk. Reverz fázisú (Cl8) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárás 10-25 térfogat%-os acetonitril/víz (0,1 térfogat% trifluor-ecetsav) eluálószerrel 5%-os lépésekből álló gradienssel, majd a megfelelő frakciók liofilizálása útján 111 mg terméket kaptunk a (trisz)-trifluor-acetát-só alakjában; kitermelés: 25%.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 1,17 (d, J=6,2 Hz), 2,44 (dd, J=7,0 és 13,2 Hz, 1H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,06 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,97 (dd, J=ll,2 és 3,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2H).
FAB-MS (Li), m/z 1099,9 (MLi)+, 1033,9.
A fenti (trisz)-trifluor-acetát-sót vízben oldottuk, és az oldatot Bio-Rad AG2-X8 (CE) poliprep oszlopon bocsátottuk át, amelyet további mennyiségű vízzel átmostunk. A terméket tartalmazó eluátumot liofilizálva 93 mg fenti terméket kaptunk a (trisz)-hidroklorid alakjában.
3. példa (3) képletű vegyület (szekvenciaazonositásiszám: 4)
A. rész
Azid (szekvenciaazonositási szám: 49) előállítása 297 mg (0,257 mmol, 1. példa B. rész szerinti) episzulfon 10 ml vízmentes dimetil-formamidban lévő kevert oldatához (126 mg, 257 mmol) lítium-azidot adtunk. 1 óra múlva a reakcióelegy HPLC-elemzése [RP-18, 40 térfogat%-os CH3CN/H2O (0,1 térfogat% CF3COOH)j teljes átalakulást jelzett egyetlen, lényegében kevéssé poláris termékké. Reverz fázisú (Cl8) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárás 30-65 térfogat%-os acetonitril/víz eluálószerrel 5%-os lépésekből álló gradienssel, majd a terméket tartalmazó frakciók liofilizálása útján a nyers azidot kaptuk. Preparatív HPLC útján [Cl8, 40-45 térfogat%-os CH3CN/H2O (0,1 térfogat% CF3COOH) egy 5%-os lépésből álló gradienssel] azidvegyületet (D-4 vegyületet, szekvenciaazonosítási szám: 49) kaptunk.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 1,14 (d, J=6,l Hz, 3H), 2, 50 (dd, J = 15,6 és 9,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=15,6 és 3,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=11,2 és 3,1 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,56 (m, 3H), 4,98 (dd, J=8,5 és
3.5 Hz, 1H), 5,10 (dd, J=8,3 és 4,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J=8,5 és 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,l Hz, 1H), 8,83 (d, J=8,7 Hz, 1H), 9,00 (d, J=8,5 Hz, 1H).
FAB-MS (Li), m/z 1096,9 (MH+Li)+
IR (Nujol mull, cm ') 2110.
B. rész
Az amin (szekvenciaazonosítási szám: 4) előállítása 137 mg (0,126 mmol) A. részben előállított D-4 azidovegyület és 137 mg 10 tömeg%-os Pd/C (10 ml) vízmentes ecetsavban lévő elegyét 14 órán át palacknyomáson hidrogéneztük. A katalizátort szűrés útján eltávolítottuk, és a szűrletet liofilizálva a nyers amint kaptuk. Preparatív HPLC [Cl8, 36-41 térfogat%-os CH3CN/H2O (0,1 térfogat% CF3COOH) 3%-os lépésekből álló gradienssel lefolytatott] tisztítás, majd azt követően a megfelelő frakciók liofilizálása útján a trifluoracetát-só alakjában az azavegyületet (I-1 vegyület, Rn, Rn‘=H; szekvenciaazonositási szám: 1) kaptuk, kitermelés: 48%.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 1,13 (d, J=6,l Hz, 3H), 2,49 (dd, J = 15,6 és 9,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=15,6 és 3,4 Hz, 1H), 3,97 (dd, J= 11,1 és 3,1 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,47 (dd, J= 11,7 és
5.5 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,10 (m, 1H),
5,14 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,89 (d, J=8,8 Hz, 1H).
FAB-MS (Li), m/z 1071,0 (MLi)+.
A trifluor-acetátot vízben oldottuk, és az oldatot
Bio-Rad AG2-X8 (CE) poliprep oszlopon bocsátottuk
HU 217 614 Β át, amelyet további mennyiségű vízzel átmostunk. A terméket tartalmazó eluátumot liofilizálva hidrokloridként 66 mg 1-4 vegyületet (R11, Rni=H; szekvenciaazonosítási szám: 1) kaptunk.
A következő kísérletekben az A oldószer=95 térfogat% víz/5 térfogat% acetonitril/ 0,1 térfogat% trifluorecetsav, és a B oldószer=95 térfogat% acetonitril/ 5 térfogat% víz/0,1 térfogat% trifluor-ecetsav. Ha a „vákuumban” vagy „rotációs bepárló” kifejezéseket használjuk, azok arra utalnak, hogy az oldószert forgó rendszerű bepárlóban távolítjuk el.
4. példa (4) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 1)
A. rész
Azid közti termék D-l vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 46) előállítása (5,00 g, 4,69 mmol) pneumocandin Bo-t (A-4 vegyületet; szekvenciaazonosítási szám: 19) oldottunk szobahőmérsékleten dietil-éterben lévő 2 mol/1 LiClO4ban. A kevert oldathoz (2,50 ml) trifluor-ecetsavat, majd (5,00 ml) trietil-szilánt adtunk. A heterogén elegyet 6 órán át gyorsan kevertük, amely időtartamot követően analitikai HPLC (Cl8 „ZORBAX”, 45 térfogat% A oldószer/55 térfogat% B oldószer/0,1 térfogat% TFA, 1,5 ml/min) útján pneumocandin Bo kiindulási vegyület nem vagy csak csekély mértékben volt kimutatható. Az elegyet 200 ml desztillált vízbe öntöttük, szűrtük, majd levegőn szárítottuk. A nedves szilárd anyagot dietil-éterrel elkevertük, szűrtük, és levegőn szárítva 5,6 g nyers, egyszeresen redukált pneumocandin Bo vegyületet kaptunk (A-l vegyület; szekvenciaazonosítási szám: 16).
A fenti nyers izolátumot szilárd anyagként előre elkészített HN3-oldathoz adtuk, amelyet úgy állítottunk elő, hogy (3,06 g, 47,0 mmol) NaN3-ot hűtés közben 100 ml trifluor-ecetsavban oldottunk. Szobahőmérsékleten 30 percen át végzett keverés után a reakcióelegyet 350 ml desztillált vízbe öntöttük, és 15 percen át kevertük. A csapadékot szűrtük, metanolban oldottuk, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradó vizet 100%-os etanollal lefolytatott azeotropos eltávolítás útján távolítottuk el. A végső szilárd anyagot az illékony anyagok eltávolítására nagy vákuumban kezeltük. Az elegyet két egyenlő adagban tisztítottuk preparatív HPLC (Cl8, „DELTAPAK”, 60 ml/min., 48 ml-es frakciók) útján 70 térfogat% A/30 térfogat% B és 50 térfogat% A/50 térfogat% B közötti lépcsős gradiens eluálást alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítettük (a meghatározást lambda=220 és 277 nm-nél UV-megfigyeléssel végeztük). A szennyezett frakciókat egyesítettük, és a fentiekben leírthoz hasonló módon újra feldolgoztuk. Ily módon összesen 1,78 g D-l azidot (szekvenciaazonosítási szám: 46) kaptunk (kitermelés: 35%).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5, 11 (d, 1H) 4,98 (d, 1H), 2, 74 (dd, 1H), 1,13 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1081 (MH+Li)+.
B. rész (4) képletű amin (1-1 vegyület, R11, R,!I=H; szekvenciaazonosításiszám: 1) előállítása
A fentiek szerint előállított (1,50 g) tisztított azidot (D-l vegyületet) 40 ml metanolban oldottuk. (15 ml) 33 tömeg%-os vizes ecetsavoldatot, majd 0,20 g 10 tömeg%-os Pd/C-t adtunk hozzá, majd a reakcióedényt N2-nel öblítettük. A lombikon belüli légteret hidrogénnel helyettesítettük, és az elegyet 3 órán át H2atmoszféra alatt gyorsan kevertük. A szuszpenziót 0,2 μιτι-es üveg szűrőtégelyen keresztül szűrtük, és a tiszta oldatot vákuumban száraz állapotig betöményítettük. A maradékot közelítőleg 20 ml desztillált vízben feloldottuk, majd kifagyasztva és liofilizálva fehér, szilárd anyagként 1,47 g kívánt aminvegyületet (szekvenciaazonosítási szám: 1) kaptunk (kitermelés: 95%). 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,15 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1055 (MH + Li)+.
5. példa (5) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 1)
A. rész
Benzil-oxi-karbonil köztitermék vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 1) előállítása ml dimetil-formamidban (200 mg, 0,180 mmol) 4. példa szerinti (4) képletű amint és pentafluor-fenil-Nbenzil-oxi-karbonil-3-amino-propanoátot oldottunk. (0,035 ml, 0,198 mmol) diizopropil-etil-amint adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet 2 ml metanollal hígítottuk, és preparatív HPLC útján tisztítottuk (Cl8, „DELTAPAK”, lépcsős gradiens: 70 térfogat% A/30 térfogat% B - 48 térfogat% A/52 térfogat% B, 48 ml-es frakciók). Az UV-elnyelés (220, 277 nm) által meghatározott megfelelő frakciókat egyesítettük, és a kívánt köztitermék 100 mg-jának biztosítására kifagyasztottuk és liofilizáltuk (kitermelés: 44%).
•H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,32 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,64 (bd, 1H), 1, 18 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1259 (MLi)+.
B. rész (5) képletű 3-amino-propanoil vegyület előállítása; 1-1 vegyület, Rn = 00(01^2^13 Rm = H (szekvenciaazonosítási szám: 1) ml metanol, 1 ml víz és 0, 2 ml ecetsav elegyében (94 mg, 0,075 mmol) A. rész szerinti benzil-oxi-karbonilt oldottunk. (48 mg) 10 tömeg%-os Pd/C-t adtunk hozzá, és a reakcióedényt N2 gázzal átfűvattuk. Ezután a reakcióedényt H2 gázzal fűvattuk át, és az elegyet 2 órán át légköri nyomású H2 gáz alatt intenzíven kevertük. Az illékony vegyületeket vákuumban eltávolítva szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot mintegy 4 ml 50 térfogat%-os vizes acetonitrilben oldottuk, kifagyasztva és liofilizálva fehér, szilárd anyagként 80 mg (5) képletű kívánt vegyületet kaptunk (kitermelés: 91%).
•H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1125 (MLi)+.
6. példa (6) képletű vegyület (szekvenciaazonositási szám: 1) (6) képletű N-metil-amino vegyület előállítása; 1-1 vegyület, R!,= CHZ; R,n = H (szekvenciaazonosítási szám: 1)
0,5 ml száraz dimetil-formamidban (45,6 mg, 0,135 mmol) 5. példa szerinti (5) képletű amint oldottunk. (0,021 ml, 0,338 mmol) jód-metánt, majd (0,0824 ml, 0,473 mmol) diizopropil-etil-amint adtunk hozzá. Környezeti hőmérsékleten 24 órán át végzett keverés után az illékony vegyületeket vákuumban eltávolítottuk, és a nyersterméket tömegspektrométerrel elemeztük. FAB-MS (Li), m/z 1068 (MLi)+.
7. példa (7) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 1)
A. rész
Nitril (N-ciano-metil) köztitermék előállítása; 1-1 vegyület, Rn =CH2CN; Ru,=H (szekvenciaazonosítási szám: 1) ml száraz dimetil-formamidban (500 mg, 0,451 mmol) 4. példában leírtak szerint előállított amint oldottunk. (0,063 ml, 0,902 mmol), egy vékony vízmentes magnézium-szulfát/nátrium-hidrogén-karbonát rétegen történő átvezetés útján előtisztított bróm-acetonitrilt, majd pedig (0,157 ml, 0,902 mmol) diizopropil-etilamint adtunk hozzá. Az átlátszó reakcióelegyet 12 órán át kevertük, majd kis mennyiségű vízzel hígítottuk. Az oldatot preparatív HPLC útján tisztítottuk (Cl8, „DELTAPAK”, lépcsős gradiens: 70 térfogat% A/30 térfogat% B - 47 térfogat% A/53 térfogat% B, 48 ml-es frakciók). A 220 és 277 nm-nél fellépő UV-elnyelés útján meghatározott megfelelő frakciókat összegyűjtöttük, kifagyasztottuk és liofilizálva vízben oldhatatlan szilárd anyagként 338 mg kívánt ciano-metil közti termék vegyületet kaptunk (kitermelés: 62%).
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,76 (dd, 1H), 1,15 (d,3H).
FAB-MS (Li), m/z 1094 (MH+Li)+.
B. rész (7) képletű N-amino-etil-vegyület előállítása; 1-1 vegyület, Rn = (CHfiiNHi; R,n=H (szekvenciaazonosítási szám: 1)
A fentiek szerint előállított (300 mg, 0,249 mmol) nitrilt (ciano-metilt) 5,0 ml metanolban oldottunk. Ezután (237 mg, 0,997 mmol) nikkel(II)-klorid-hexahidrátot adtunk hozzá. Az oldathoz három részletben (189 mg, 4,99 mmol) nátrium-bór-hidridet adtunk. Közvetlenül ezután fekete csapadék képződött, és az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten kevertük. A heterogén elegyet mintegy 20-40 ml vízzel hígítottuk, és közelítőleg 10-15 ml 2 mol/l-es HCl-at adtunk hozzá. A keverést 45 percen át folytattuk, amíg a fekete csapadék oldódott, és kékeszöld oldat maradt vissza. Tisztítást preparatív HPLC útján folytattunk (Cl8, „DELTAPAK”, lépcsős gradiens: 70 térfogat% A/30 térfogat% B 55 térfogat% A/45 térfogat% B, 48 ml-es frakciók). A 220 és 277 nm-nél fellépő UV-elnyelés útján meghatározott megfelelő frakciókat összegyűjtöttük, kifagyasztottuk és liofilizálva 180 mg kívánt terméket kaptunk (kitermelés: 55%). Az anyagot 30 ml vízben oldottuk, és egy (Cb alakú) ioncserélő oszlopon bocsátottuk át, majd desztillált vízzel öblítettük. Az oldatot kifagyasztva és liofilizálva fehér, szilárd anyagként 149 mg (7) képletű (szekvenciaazonosítási szám: 1) kívánt aminoetil-vegyületet kaptunk (kitermelés: 94%).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,11 (dd, 1H), 5,07 (dd, 1H), 1,14 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1098 (MH + Li)+.
8. példa (8) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 2)
A. rész
Azid köztitermék előállítása (szekvenciaazonosítási szám: 47) ml - dietil-éterben lévő - 2 mol/1 koncentrációjú LiClO4-oldatban (2,00 g, 1,91 mmol) pneumocandin Bo nitrilt (szekvenciaazonosítási szám: 20) oldottunk. (2,00 ml) trietil-szilám, majd (1,00 ml) trifluor-ecetsavat adtunk hozzá, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 6 órán át intenzíven kevertük. Az elegyet 300 ml vízbe öntöttük, 15 percen át kevertük és szűrtük. A szűrőlepényt minimális mennyiségű metanolban feloldottuk, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A viszszamaradó vizet 100%-os etanollal azeotropként eltávolítottuk, és a maradékot éjszakán át nagyvákuumban kezelve, a maradékot eltávolítva kaptuk a terméket (szekvenciaazonosítási szám: 17), amely a benzilcsoport szénatomjánál egyszeresen redukált.
A fenti nyers, szilárd anyagot és (1,26 g, 19,4 mmol) nátrium-azidot keverőrúddal és hűtést szolgáló fürdővel ellátott gömblombikba vittük be. Lassan (50 ml) trifluor-ecetsavat adtunk hozzá, a hűtést szolgáló fürdőt eltávolítottuk és az elegyet 2 órán át kevertük. Az elegyet 300 ml vízbe öntöttük és szűrtük. A szilárd anyagot metanolban feloldottuk, és az illékony anyagok eltávolítására rotációs bepárlóban kezeltük és nagyvákuumban szivattyúztuk. A nyers anyagot preparatív HPLC útján (Cl8, „DELTAPAK”, lépcsős gradiens: 55 térfogat% A/45 térfogat% B - 45 térfogat% A/55 térfogat% B, 56 ml-es frakciók) tisztítottuk. A megfelelő frakciókat 220 és 277 nm-nél az UV-elnyelés útján meghatározva összegyűjtöttük, kifagyasztottuk és liofilizálva 0,59 g kívánt azid köztiterméket (szekvenciaazonosítási szám: 47) kaptunk (kitermelés: 29%).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,17 (d,3H).
FAB-MS (Li), m/z 1036 (M-N2+Li)+.
B. rész
A (8) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám 48) előállítása
Az A. részből származó (0,15 g, 0,142 mmol) tisztított azidot 4 ml metanol, 1 ml víz és 0, 5 ml ecetsav elegyében oldottuk. Az oldathoz (50 mg) 10 tömeg%-os Pd/C-t adtunk. A reakcióedényt N2, majd H2 gázzal öblítettük. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 5 órán át intenzíven kevertük légköri H2-nyomáson. 0,2 μιη-es üveg szűrőtégelyen keresztül végzett szűrés, majd azt
HU 217 614 Β követően az illékony anyagok vákuumban történt eltávolítása útján 0,124 g (8) képletű kívánt vegyületet állítottunk elő fehér szilárd anyag alakjában, 1-2 vegyület; R, rhi=H; R'=DMTD (szekvenciaazonosítási szám: 2, kitermelés: 80%).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1037 (MH+Li)+.
9. példa (9) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 3) (9) képletű amin előállítása (szekvenciaazonosítási szám: 3)
A 8. példa A. része szerinti (44 mg, 0,0416 mmol) tisztított azid-nitrilt 1,5 ml metanolban oldottuk, majd (59 mg, 0,25 mmol) COCl2-6H2O-ot adtunk hozzá. Ezt követően óvatosan, részletekben (8x12 mg, 2,50 mmol) NaBH4-et adtunk hozzá. A fekete, heterogén reakcióelegyet 30 percen át környezeti hőmérsékleten kevertük. A reakciót 1,5 ml 2 mol/1 koncentrációjú HC1 és a csapadék oldására elégséges ecetsav hozzáadása útján befagyasztottuk. A halvány színű oldatot 3 ml vízzel hígítottuk, és preparatív HPLC útján (Cl8, „ZORBAX”, lépcsős gradiens: 70 térfogat% A/30 térfogat% B - 60 térfogat% A/40 térfogat% B, 15 ml/min, 15 ml térfogatú frakciók) tisztítottuk. A 210 és 277-nél fellépő UVelnyelés által meghatározott megfelelő frakciókat összegyűjtöttük, kifagyasztottuk és liofilizálva fehér, szilárd anyagként 38 mg (9) képletű kívánt vegyületet kaptunk (kitermelés: 72%).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 6,69 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,17 (d, 3H). FAB-MS (Li), m/z 1041 (MH + Li)+.
10. példa (10) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 3)
A. rész
Bisz-nitril köztitermék vegyület előállítása 1-2 vegyület, R,1=CH2CN; R,u—H; R!=DMTD, (szekvenciaazonosltási szám: 2)
A 8. példa B. része szerinti (500 mg, 0,459 mmol) nitril-amin vegyületet 3 ml száraz dimetil-formamidban feloldottuk. Előzetesen vékony vízmentes magnéziumszulfát/nátrium-hidrogén-karbonát anyagú rétegszűrőn való átbocsátással tisztított (0,064 ml, 0,917 mmol) brómacetonitrilt, majd (0,155 ml, 0,917 mmol) diizopropiletil-amint adtunk hozzá. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, majd preparatív HPLC útján (Cl8, „DELTAPAK”, 60 ml/min, lépcsős gradiens: 70 térfogat% A/30 térfogat% B - 50 térfogat% A/50 térfögat% B, 48 ml térfogatú frakciók) tisztítottuk. A 220 és 277 nmnél mutatott UV-elnyelés alapján meghatározott megfelelő frakciókat összegyűjtöttük, kifagyasztottuk és liofilizálva 198 mg kívánt 1-2 vegyületet kaptunk (kitermelés: 36%); R=CH2CN; R'=H.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,08 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1076 (MH+Li)+.
B. rész
A (10) képletű vegyület (szekvenciaazonosítási szám: 3) előállítása
Az A. rész szerinti (184 mg, 0,155 mmol) bisznitrilt 3 ml metanolban oldottuk. A metanolban (148 mg, 0,621 mmol) NiCl2-6H2O-0t oldottunk, és (117 mg, 3,1 mmol) NaBH4-et adtunk hozzá három részletben. 5 perc múlva (148 mg, 0,621 mmol) CoCl2 · 6H2O-ot adtunk hozzá, és egy percen keresztül kevertük. További 117 mg NaBH4 hozzáadása után a keverést 15 percen keresztül folytattuk. A reakció befejezésére NaBH4 további 60 mg-os részletét adagoltuk. Az elegyet vízzel hígítottuk, 2 mol/1 koncentrációjú HC1 útján megsavanyítottuk, és a fekete csapadék feloldódásáig kevertük. Preparatív HPLC útján (Cl8, „ZORBAX”, 15 ml/min, lépcsős gradiens: 70 térfogat% A/30 térfogat% B 55 térfogat% A/45 térfogat% B, 22,5 ml térfogatú frakciók, 220, 277 nm) végzett tisztítás a liofilizálás után szilárd anyagot eredményezett. A szilárd anyagot vízben oldottuk, és (CU formájú) ioncserélő oszlopon bocsátottuk át, kifagyasztva és liofilizálva fehér, szilárd anyagként 81,1 mg (10) képletű kívánt vegyületet kaptunk (kitermelés: 44%; 1-3 vegyület, szekvenciaazonosítási szám: 3).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) o 7,00 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3-3,3 (m, 6H), 1,18 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1084 (MH+Li)+.
11. példa
1000 sajtolt, egyenként 500 mg (2) képletű vegyületet [1-6 vegyület (R=2-amino-etil-csoport; R'=H), szekvenciaazonosítási szám: 6] tartalmazó tablettát készítettünk a VII. táblázat szerinti formulálásból.
VII. táblázat
Vegyület g
2. példa szerinti vegyület 500
Keményítő 750
Kétbázisú kalcium-foszfát, szárítatlan 5000
Kalcium-sztearát 2,5
A finoman porított alkotórészeket jól elkeverjük és 10 tömeg%-os keményítőpasztával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és tablettákká sajtoljuk.
12. példa
1000 darab, egyenként ugyanazon vegyület 500 mgját tartalmazó kemény zselatinkapszulát készítünk a VIII. táblázatban megadott formulálásból.
Vili. táblázat
Vegyület g
2. példa szerinti vegyület 500
Keményítő 250
Laktóz 750
VIII. táblázat (folytatás)
Vegyület g
Talkum 250
Kalcium-sztearát 10
Az alkotórészek egyöntetű elegyét keverés útján készítjük el és kétrészes keményzselatin kapszulák töltésére használjuk.
13. példa
Aeroszolkompozíciót készíthetünk a IX. táblázat szerinti formulálás alapján.
IX. táblázat
Vegyület Palackonként
2. példa szerinti vegyület 24 mg
Lecitin NF folyadékkoncentrátum 1,2 mg
Triklór-fluor-metán, NF 4,026 mg
Diklór-difluor-metán, NF 12,15 g
14. példa
250 ml injektálható oldatot készíthetünk hagyományos eljárásokkal a következő formulálás alapján: dextróz 12,5 g víz 250 ml
4. példa szerinti vegyület 400 mg.
Az alkotórészeket összekeverjük és ezt követően a felhasználáshoz sterilizáljuk.
Kiindulási anyagok előállítása
A-4 - ha R1 jelentése DMTD - előállítható Zalerion arboricola ATCC 206868 elsődleges szénforrásként mannitolt tartalmazó tápközegben az 5 021 341 lajstromszámú USA szabadalmi leírás szerinti tenyésztése útján.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R] jelentése H, előállíthatjuk a 4. példa A. részében leírt módon.
Olyan vegyületeket, amelyekben R3 jelentése -CH2CN, így A-2 és A-5 vegyületeket előállíthatunk olyan vegyületnek cianur-klorid feleslegével aprotikus oldószerben lefolytatott reakciója útján, amely a megfelelő helyzetben karboxamidcsoportot tartalmaz. Ebben a reakcióban alkalmazhatunk molekulaszűrőt. A reakció befejeződése után - ha alkalmaztunk molekulaszűrőt, eltávolítjuk azt - a nitrilvegyület előállítására a szűrletet betöményítjük, amint azt az 5 348 940 számú USA szabadalmi leírás részletesen ismerteti.
Olyan vegyületeket, amelyekben R3 jelentése -CH2CH2NH2, így A-3 és A-6 képletű vegyületeket előállíthatunk a nitril kémiai vagy katalitikus redukálása útján. Ezt célszerűen úgy folytatjuk le, hogy nagy moláris feleslegű nátrium-bór-hidridet alkalmazunk kobalt-kloriddal, amint az EP 0 535 967 számú dokumentum részletesebben leírja.
Olyan kiindulási anyagokat, amelyekben R1 jelentése a természetes termékekben lévő csoporttól eltérő, előállíthatunk a természetes termék lipofil csoportjának dezacilezése útján úgy, hogy a természetes terméket tápközegben dezacilező enzim hatásának tesszük ki mindaddig, amíg a dezacilezés lényegében lefolyik, először a fenti enzimet Pseuodomondaceae vagy Actinoplanaceae családhoz tartozó mikroorganizmus tenyésztésével [Experentia 34, 1670 (1978); US 4 293 482], a dezacilezett ciklopeptidet kinyerve, majd a dezacilezett ciklopeptidet oly módon acilezve, hogy megfelelő R'COX aktív észterrel keveijük össze, és ezáltal a kívánt acilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet kapjuk.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület és savaddíciós sói, amely képletben
    R] jelentése H vagy -OH;
    R2 jelentése H;
    R3 jelentése -CH2CN, -CH2CH2NH2 vagy
    -CH2CONH2 képletű csoport;
    R[ jelentése 9-21 szénatomos alkilcsoport;
    R11 jelentése Η, 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    -CO-(CH2),_4NH2 képletű csoport vagy
    -C(CH2)2_4NRIVRV általános képletű csoport;
    R][I jelentése H,
    R1V jelentése H, és Rv jelentése H.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R) jelentése -OH, R2 jelentése H, R3 jelentése -CH2CONH2 képletű csoport, R1 jelentése 9,11dimetil-tridecil-csoport, Rn jelentése -CH2CH2NH2 képletű csoport, és R111 jelentése H, RIV és Rv jelentése H.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R) jelentése -OH, R2 jelentése H, R3 jelentése -CH2CH2NH2 képletű csoport, R1 jelentése 9,11dimetil-tridecil-csoport, Rn jelentése -CH2CH2NH2 képletű csoport, és R'n jelentése H, RIV és Rv jelentése H.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Rj jelentése -OH, R2 jelentése H, R3 jelentése -CH2CONH2 képletű csoport, R1 jelentése 9,11-dimetil-tridecil-csoport, Rn és R111 jelentése H, RIV és Rv jelentése H.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R| jelentése H, R2 jelentése H, R3 jelentése -CH2CONH2 képletű csoport, R1 jelentése 9,11dimetil-tridecil-csoport, R11 és Rin jelentése H, R[v és Rv jelentése H.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése H, R2 jelentése H, R3 jelentése -CH2CONH2 képletű csoport, R1 jelentése 9,11-dimetil-tridecil-csoport, Rn jelentése -COCH2CH2NH2 képletű csoport, és Rin jelentése H, RIV és Rv jelentése H.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R) jelentése H, R2 jelentése H, R3 jelentése -CH2CONH2 képletű csoport, R1 jelentése 9,11-dime13
    HU 217 614 Β til-tridecil-csoport, R11 jelentése -CH2CH2NH2 képletű csoport, R111 jelentése H, RIV és Rv jelentése H.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R, jelentése H, R2 jelentése H, R3 jelentése -CH2CH2NH2 képletű csoport, R1 jelentése 9,11dimetil-tridecil-csoport, Rn és R111 jelentése H, RIV és Rv jelentése H.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R| jelentése H, R2 jelentése H, R3 jelentése -CH2CH2NH2 képletű csoport, R1 jelentése 9,11-dimetil-tridecil-csoport, Rn jelentése -CH2CH2NH2 képletű csoport, és RI[I jelentése H, RIV és Rv jelentése H.
  10. 10. Mikrobaellenes gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy abból képzett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóval alkotott keverékben.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy abból képzett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót tartalmaz.
HU9502703A 1993-03-16 1994-03-10 Aza-ciklohexapeptid-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó mikrobaellenes gyógyászati készítmények HU217614B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/032,847 US5378804A (en) 1993-03-16 1993-03-16 Aza cyclohexapeptide compounds
PCT/US1994/002580 WO1994021677A1 (en) 1993-03-16 1994-03-10 Aza cyclohexapeptide compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502703D0 HU9502703D0 (en) 1995-11-28
HUT73496A HUT73496A (en) 1996-08-28
HU217614B true HU217614B (hu) 2000-03-28

Family

ID=21867140

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502703A HU217614B (hu) 1993-03-16 1994-03-10 Aza-ciklohexapeptid-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó mikrobaellenes gyógyászati készítmények
HU95P/P00565P HU211890A9 (en) 1993-03-16 1995-06-29 Aza cyclohexapeptide compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00565P HU211890A9 (en) 1993-03-16 1995-06-29 Aza cyclohexapeptide compounds

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5378804A (hu)
EP (1) EP0620232B1 (hu)
JP (1) JP2568474B2 (hu)
KR (1) KR100329693B1 (hu)
CN (1) CN1098274C (hu)
AT (1) ATE186736T1 (hu)
AU (1) AU668804B2 (hu)
BG (1) BG63047B1 (hu)
BR (2) BR9406009A (hu)
CA (1) CA2118757C (hu)
CZ (1) CZ286235B6 (hu)
DE (2) DE10299013I2 (hu)
DK (1) DK0620232T3 (hu)
ES (1) ES2139043T3 (hu)
FI (1) FI109542B (hu)
GR (1) GR3031872T3 (hu)
HK (1) HK1008674A1 (hu)
HR (1) HRP940161B1 (hu)
HU (2) HU217614B (hu)
IL (1) IL108892A (hu)
LU (1) LU90875I2 (hu)
LV (1) LV12574B (hu)
NL (1) NL300076I2 (hu)
NO (2) NO318372B1 (hu)
NZ (1) NZ263360A (hu)
PL (1) PL179261B1 (hu)
RO (1) RO113246B1 (hu)
RU (1) RU2122548C1 (hu)
SI (1) SI9420013B (hu)
SK (1) SK282527B6 (hu)
UA (1) UA59329C2 (hu)
WO (1) WO1994021677A1 (hu)
ZA (1) ZA941807B (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874403A (en) * 1992-10-15 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Amino acid conjugates of cyclohexapeptidyl amines
US5378804A (en) * 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5948753A (en) * 1993-05-04 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds
AU692043B2 (en) * 1994-08-23 1998-05-28 Merck & Co., Inc. An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides
US5516757A (en) * 1994-09-16 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use
EP0781141B1 (en) * 1994-09-16 2002-09-04 Merck & Co. Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5514651A (en) * 1994-09-16 1996-05-07 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5516756A (en) * 1994-10-31 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
JP2966936B2 (ja) * 1995-01-26 1999-10-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規抗真菌シクロヘキサペプチド
US5552521A (en) * 1995-02-10 1996-09-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
CA2235824A1 (en) * 1995-11-09 1997-05-15 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use
PE63998A1 (es) * 1996-04-19 1998-10-30 Merck & Co Inc Composiciones anti-fungosas
US5952300A (en) * 1996-04-19 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions
HRP970318B1 (en) * 1996-06-14 2002-06-30 Merck & Co Inc A process for preparing certain aza cyclohexapeptides
USRE38984E1 (en) * 1996-09-12 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Antifungal combination therapy
EE03748B1 (et) * 1996-09-12 2002-06-17 Merck & Co., Inc. Pneumokandiinderivaat kasutamiseks seenhaiguste ravis
US5854212A (en) * 1996-10-23 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use
US5936062A (en) * 1997-06-12 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
JP2003505468A (ja) * 1999-07-27 2003-02-12 アヴェンティス ファルマ ドイチェラント ゲーエムベーハー 新規なシクロヘキサペプチド化合物、それらの製造方法及びそれらの医薬品としての使用
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AR035808A1 (es) * 2001-04-12 2004-07-14 Merck & Co Inc Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas
US7214768B2 (en) * 2002-04-08 2007-05-08 Merck & Co., Inc. Echinocandin process
ES2298821T3 (es) 2003-07-22 2008-05-16 Theravance, Inc. Utilizacion de un agente antifungico de equinocandina en combinacion con un agente antibacteriano glicopeptidico.
EP1730180A4 (en) * 2004-02-24 2008-06-18 Commw Scient Ind Res Org ANTIFUNGAL PEPTIDES
EP1785432A1 (en) 2005-11-15 2007-05-16 Sandoz AG Process and intermediates for the synthesis of caspofungin.
KR101536781B1 (ko) * 2006-07-26 2015-07-14 산도즈 아게 카스포펀진 제형
TW200826957A (en) * 2006-10-16 2008-07-01 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Purification processes for echinocandin-type compounds
EP2170362B1 (en) 2007-06-26 2015-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Lyophilized anti-fungal composition
US20090075870A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched caspofungin
US20090291996A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ferenc Korodi Caspofungin free of caspofungin Co
US8048853B2 (en) * 2008-06-13 2011-11-01 Xellia Pharmaceuticals Aps Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof
EP2183271A1 (en) * 2008-06-25 2010-05-12 TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Caspofungin free of caspofungin impurity a
EP2240507A2 (en) * 2008-06-25 2010-10-20 TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides
WO2010064219A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin
TW201024322A (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate
WO2010108637A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Axellia Pharmaceuticals Aps Crystalline compound
CN101602795B (zh) * 2009-07-20 2011-12-21 中国人民解放军第二军医大学 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法
EP2463293A4 (en) * 2009-08-06 2013-06-05 Shanghai Techwell Biopharm Co AZACYCLOHEXAPEPTIDE BZW. ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT, MANUFACTURING PROCESS AND USE
US8751760B2 (en) * 2009-10-01 2014-06-10 Dell Products L.P. Systems and methods for power state transitioning in an information handling system
CN101792486A (zh) * 2010-04-12 2010-08-04 浙江海正药业股份有限公司 一种合成醋酸卡泊芬净的方法
CN102219832B (zh) 2010-04-15 2013-08-21 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法
JP5914486B2 (ja) 2010-09-20 2016-05-11 クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスＸｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ カスポファンギン組成物
ES2581562T3 (es) * 2010-09-29 2016-09-06 Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd Procedimiento para purificar compuestos lipopeptídicos cíclicos o sales de los mismos
AU2011307733B2 (en) * 2010-09-30 2015-03-26 Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. Method for purifying cyclic lipopeptide or salt thereof
CN102367268B (zh) 2010-11-10 2013-11-06 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净类似物及其用途
CN102367269B (zh) 2010-11-10 2013-11-06 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途
CN102367267B (zh) 2010-11-10 2013-09-04 上海天伟生物制药有限公司 一种卡泊芬净的制备方法
KR101331984B1 (ko) 2010-12-09 2013-11-25 종근당바이오 주식회사 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체
CA2826086A1 (en) * 2011-01-03 2012-07-12 Biocon Limited Process for preparation of caspofungin acetate and intermediates
CN102618606B (zh) * 2011-01-30 2014-09-10 浙江海正药业股份有限公司 一种棘白菌素生物转化方法
HUE036778T2 (hu) 2011-03-03 2018-07-30 Cidara Therapeutics Inc Gombaellenes szerek és alkalmazásuk
CN102746384B (zh) 2011-04-22 2016-01-20 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途
MX2013012161A (es) 2011-04-28 2014-07-30 Unitris Biopharma Co Ltd Compuesto intermedio de la sintesis de caspofungina y metodo de preparacion de la misma.
ES2957620T3 (es) 2012-03-19 2024-01-23 Cidara Therapeutics Inc Regímenes de dosificación para los compuestos de la clase de las equinocandinas
WO2014081443A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Fresenius Kabi Usa, Llc Caspofungin acetate formulations
CN112110991A (zh) * 2014-12-24 2020-12-22 上海天伟生物制药有限公司 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途
US9675659B2 (en) 2015-08-21 2017-06-13 Trilogy Therapeutics, Inc. Methods of treating lung infection with caspofungin
EP3399995A4 (en) 2016-01-08 2019-08-21 Cidara Therapeutics, Inc. METHODS FOR PREVENTING AND TREATING PNEUMOCYSTIS INFECTIONS
US11712459B2 (en) 2016-03-16 2023-08-01 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
WO2017185030A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Fresenius Kabi Usa, Llc Caspofungin formulation with low impurities
EP3651801A4 (en) 2017-07-12 2021-04-07 Cidara Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF MUSHROOM INFECTION
WO2019157453A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Trilogy Therapeutics, Inc. Caspofungin compositions for inhalation
EP3620462A1 (en) 2018-09-04 2020-03-11 Xellia Pharmaceuticals ApS Process for the preparation of caspofungin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2704030A1 (de) * 1976-02-12 1977-08-18 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
BE851310A (fr) * 1976-02-12 1977-08-10 Sandoz Sa Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
DE2742435A1 (de) * 1976-09-28 1978-04-06 Sandoz Ag Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung
US4293485A (en) * 1979-12-13 1981-10-06 Eli Lilly And Company Derivatives of S31794/F-1 nucleus
US4293489A (en) * 1979-12-13 1981-10-06 Eli Lilly And Company Derivatives of A-30912A nucleus
EP0030844A1 (en) * 1979-12-13 1981-06-24 Eli Lilly And Company Recovery process for A-30912 antibiotics
US4320053A (en) * 1979-12-13 1982-03-16 Eli Lilly And Company Derivatives of A-30912D nucleus
US4287120A (en) * 1979-12-13 1981-09-01 Eli Lilly And Company Derivatives of S31794/F-1 nucleus
DE3030554A1 (de) * 1980-08-13 1982-03-25 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Einbrennlacke
US4931352A (en) * 1987-10-07 1990-06-05 Merck & Co., Inc. Antifungal fermentation product
US5166135A (en) * 1988-09-12 1992-11-24 Merck & Company, Inc. Method for the control of pneumocystis carinii
DK173802B1 (da) * 1988-09-12 2001-11-05 Merck & Co Inc Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner
NZ234225A (en) * 1989-06-30 1993-09-27 Merck & Co Inc Antibiotic from zalerion arboricola and its use as an antifungal agent and antipneumocystis agent
US5202309A (en) * 1989-06-30 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Antibiotic cyclopeptide fermentation product
US5021341A (en) * 1990-03-12 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol
US5194377A (en) * 1989-06-30 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Antibiotic agent
GB8925593D0 (en) * 1989-11-13 1990-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr901379 substance and preparation thereof
US5159059A (en) * 1990-05-29 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds
CZ288974B6 (cs) * 1992-03-19 2001-10-17 Eli Lilly And Company Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití
US5378804A (en) * 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5516757A (en) * 1994-09-16 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use
US5516756A (en) * 1994-10-31 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2568474B2 (ja) 1997-01-08
LU90875I2 (en) 2002-03-04
FI954327A (fi) 1995-09-14
CZ235895A3 (en) 1996-02-14
HU9502703D0 (en) 1995-11-28
DK0620232T3 (da) 2000-03-13
LV12574B (en) 2001-04-20
DE69421639D1 (de) 1999-12-23
FI954327A0 (fi) 1995-09-14
NZ263360A (en) 1997-08-22
NL300076I2 (nl) 2002-04-02
NO318372B1 (no) 2005-03-14
PL310634A1 (en) 1995-12-27
RU2122548C1 (ru) 1998-11-27
SI9420013A (en) 1996-08-31
NO953648L (no) 1995-11-15
US5792746A (en) 1998-08-11
NO2005020I2 (no) 2008-12-01
CN1119441A (zh) 1996-03-27
NL300076I1 (nl) 2002-03-01
FI109542B (fi) 2002-08-30
HU211890A9 (en) 1995-12-28
IL108892A (en) 1998-07-15
GR3031872T3 (en) 2000-02-29
RO113246B1 (ro) 1998-05-29
CA2118757A1 (en) 1994-09-17
PL179261B1 (pl) 2000-08-31
WO1994021677A1 (en) 1994-09-29
DE69421639T2 (de) 2000-06-08
BR9406009A (pt) 1995-12-26
ZA941807B (en) 1994-10-13
IL108892A0 (en) 1994-06-24
AU5783294A (en) 1994-09-22
BG63047B1 (bg) 2001-02-28
LV12574A (en) 2000-11-20
SK282527B6 (sk) 2002-10-08
ES2139043T3 (es) 2000-02-01
UA59329C2 (uk) 2003-09-15
CA2118757C (en) 2002-05-14
HRP940161B1 (en) 2001-04-30
DE10299013I2 (de) 2009-11-19
ATE186736T1 (de) 1999-12-15
JPH06321986A (ja) 1994-11-22
US5514650A (en) 1996-05-07
KR960701092A (ko) 1996-02-24
CN1098274C (zh) 2003-01-08
AU668804B2 (en) 1996-05-16
EP0620232B1 (en) 1999-11-17
HK1008674A1 (en) 1999-05-14
DE10299013I1 (de) 2003-01-23
BR1100273A (pt) 1999-10-13
KR100329693B1 (ko) 2002-08-14
EP0620232A1 (en) 1994-10-19
US5378804A (en) 1995-01-03
NO2005020I1 (no) 2005-09-13
NO953648D0 (no) 1995-09-15
CZ286235B6 (cs) 2000-02-16
SK113695A3 (en) 1996-02-07
HRP940161A2 (en) 1996-08-31
HUT73496A (en) 1996-08-28
BG99999A (bg) 1996-04-30
SI9420013B (sl) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217614B (hu) Aza-ciklohexapeptid-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó mikrobaellenes gyógyászati készítmények
EP0805685B1 (en) Novel antifungal cyclohexapeptides
US5516756A (en) Aza cyclohexapeptide compounds
US5668105A (en) Aza cyclohexapeptide compounds
US5514651A (en) Aza cyclohexapeptide compounds
US5914313A (en) 1- 4-hydroxy-5-aminoethyloxy-N2 -(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)ornithine!-5-(3-hydroxyglutamine)-6-(3-hydroxyproline)echinocandin B, other aminoalkyl derivatives and salts thereof
EP0539088B1 (en) Echinocandin b derivative
JPH0742315B2 (ja) アミノアルキルチオエーテル化合物
US20060035820A1 (en) New derivatives of echinocandine, their preparation process and their use as antifungals
CA2197209C (en) Aza cyclohexapeptide compounds
US5854212A (en) Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US