JPH0742315B2 - アミノアルキルチオエーテル化合物 - Google Patents

アミノアルキルチオエーテル化合物

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JPH0742315B2
JPH0742315B2 JP4304793A JP30479392A JPH0742315B2 JP H0742315 B2 JPH0742315 B2 JP H0742315B2 JP 4304793 A JP4304793 A JP 4304793A JP 30479392 A JP30479392 A JP 30479392A JP H0742315 B2 JPH0742315 B2 JP H0742315B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ある種のアミノアルキルチオエ
ーテル、すなわち、化合物Ａ（配列番号 ＳＥＱ ＩＤ
１〜３）に係わる。この化合物は、（Ａ）下記の式
【０００２】
【化４】 で表されるアミノアルキルチオエーテル、すなわち、化
合物Ａ−Ｉ（配列番号１〜３）ないし、その酸付加塩、
または、（Ｂ）下記の式
【０００３】
【化５】 で表されるアンモニウムアルキルチオエーテル、すなわ
ち、化合物Ａ−II（配列番号１〜３）である。
【０００４】前記ならびに後続の式において、Ｒ1 は、
Ｈ、ＯＨ、または、ＣＨ3 であり、Ｒ2 は、Ｃ9 −Ｃ21
アルキル、Ｃ9 −Ｃ21アルケニル、または、Ｃ1 −Ｃ10
アルコキシフェニルであり、ＲI 、ＲII、ＲIII は、そ
れぞれ独立に水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、またはベンジ
ルであり、Ｘ- は、製薬的に受容可能な塩の陰イオンで
あり、かつ、ｎは、２から６の数である。
【０００５】以後、「アミノアルキルチオエーテル化合
物」という表現を用いる場合には、式（Ａ−Ｉ）のアミ
ノアルキルチオエーテル、その酸付加塩、ならびに、式
（Ａ−II）のアンモニウムアルキルチオエーテルを含む
ものとする。「化合物Ａ−Ｉ」は、酸付加塩に加えて、
遊離塩基をも指すものとし、「化合物Ａ−II」は、第４
アンモニウム塩を指すものとする。
【０００６】「アルキル」、「アルケニル」または「ア
ルコキシ」という表現を用いる場合には、分枝鎖に加え
て、直鎖の基をも含むのものとする。
【０００７】酸付加塩として適する製薬的に受容可能な
塩、および、第４塩の陰イオンを提供する塩とは、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン
酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グ
ルタミン酸等の酸から得られるものであって、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）に挙げてある、製薬的
に受容可能な塩に係わる他の酸も含む。
【０００８】チオエーテル化合物、すなわち化合物Ｉの
代表的核、および、それらの化合物に対する配列ＩＤ番
号は、下記の表に見られる。アミノ酸核はＲ2 および置
換基ＲI 、ＲII、ＲIII に係わらず同一であるから、配
列番号は核変種に対して付けられる。したがって、アミ
ノアルキルチオエーテルの窒素上に親脂質性の異なる側
鎖もしくは置換基を有する化合物同様、アミンとアンモ
ニウム塩が同じ配列番号を持つことがある。
【０００９】 チオエーテル化合物 Ｒ1 配列番号 Ａ−１ Ｈ １ Ａ−２ ＣＨ3 ２ Ａ−３ ＯＨ ３ 抗真菌感染、抗ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染抑止用の
抗生物質として特に有用な化合物は、下記の化学式で表
される。
【００１０】
【化６】 化合物が第４化形態でない場合、それは、低級アルコー
ルのような溶媒、ジメチル・スルフォキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジンの
ような極性の非プロトン溶媒に溶解する。それは、エー
テルやアセトニトリルのような溶媒に不溶である。
【００１１】化合物が第４化形態である場合は、それ
は、水にも溶解する。
【００１２】本発明の化合物は、抗生物質として、特
に、抗真菌剤として有用である。抗真菌剤として、それ
は、線維性真菌、酵母のいずれの抑止にも有効である。
それは、特に、哺乳類における真菌性感染、特に、Ｃ．
ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、
Ｃ． ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ． ｐａ
ｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのようなカンジダ種によるもの、
Ｓａｃｃｈｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅに代表
されるサッカロミセス種によるもの、の治療に用いるの
に適している。それはまた、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ
ｃａｒｉｎｉｉ肺炎の治療およびまたは緩解にも有効
である。この肺炎には、免疫不全患者が特にかかりやす
い。
【００１３】アミノまたは非第４化形態のアミノアルキ
ルチオエーテエルである本発明の化合物は、ミクロヘキ
サペプチド化合物（化合物Ｅ：配列番号４〜６）、アミ
ノアルカン・チオール、カンファースルフォン酸を次の
ように反応させることによって調製することができる。
すなわち、これらの化合物を、無水条件で、反応を生ず
るのに十分な時間、非プロトン溶媒中で反応させ、所期
の産物として、下記の反応式に見られるような化合物Ａ
−Ｉ、または、Ａ−IIを形成させる。
【００１４】
【化７】 適当な酸としては、強い有機酸または、鉱物酸がある。
強い有機酸の例は、カンファースルフォン酸、ｐ−トル
エンスルフォン酸、メタンスルフォン酸である。鉱物酸
には、塩酸、臭化水素酸がある。塩酸とカンファースル
フォン酸が好ましい。
【００１５】開始原料（Ｅ）の配列番号は、下記の表に
見られるようなものである。
【００１６】 開始原料（Ｅ） Ｒ1 配列番号 Ｅ−１ Ｈ ４ Ｅ−２ ＣＨ3 ５ Ｅ−３ ＯＨ ６ 適当な溶媒としては、ジメチルフォルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチル・スルフォキシド（ＤＭＳＯ）、１−メ
チル−２−ピロリドン、および、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド（ＨＭＰＡ）がある。ＤＭＦまたはＤＭＳＯが
好ましい。
【００１７】反応は通常、周囲温度で、１から約１０日
に渡って行われる。
【００１８】反応を実施するには、シクロヘキサペプチ
ド化合物、アミノアルカンチオール、および、カンファ
ースルフォン酸ないしその他の酸縮合剤を適当な溶媒中
で攪拌し、これを、反応がほぼ完了するまで続ける。次
に、この反応混合物を、水で希釈し、１０から４０％の
アセトニトリル／水を溶出液として用い、逆相樹脂上に
フラッシュ・クロマトグラフする。所期の産物を含む分
画を濃縮、乾燥凍結してもよいし、この凍結資料を、調
製用ＨＰＬＣによって精製してもよい。
【００１９】本発明の化合物は、多くの真菌、特にカン
ジダ種に対して抑制作用を持つ。この抗真菌作用は、あ
る種のカンジダ菌に対する最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）を
培養液希釈定量法で定量することによって示すことがで
きる。これは、１％デキストロースを含むＹｅａｓｔ
Ｎｉｔｏｒｏｇｅｎ Ｂａｓｅ培地（ＹＮＢＤ、Ｄｉｆ
ｃｏ）を用いて実施する。
【００２０】この定量法を実施するに当たって、化合物
Ａ−Ｉａを１０％ジメチル・スルフォキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に溶解し、２５６０μｇ／ｍｌまで希釈した。次
に、この化合物を、ＹＮＢＤ中で、２５６μｇ／ｍｌま
で希釈した。この懸濁液０．１５ｍｌを、９６ウェル・
プレートの第１列に分配した（各ウェルは、ＹＮＢＤ
０．１５ｍｌを含む）。これにより、薬剤濃度は、１２
８μｇ／ｍｌとなった。次に、第１列から、２倍希釈を
行い、最終的に、１２８から０．０６μｇ／ｍｌに至る
薬剤濃度を得た。
【００２１】サブロー・デキストロース寒天で培養して
おいた酵母培養体をＹＮブロス（Ｄｉｆｃｏ）に移し、
攪拌しながら（２５０ｒｐｍ）、３５℃で、一晩インキ
ュベートした。インキュベーション後、各培養体を滅菌
水で希釈し、最終的に１〜５×１０6 コロニー形成単位
（ＣＦＵ）／ｍｌの濃度を得た。
【００２２】９６ウェル・ミクロプレートに、ＭＩＣ−
２０００（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を用いて、接種した。こ
れは、ウェル当たり１．５ｍｌを与えるから、最終的
に、ウェル当たり、１．５〜７．５×１０3 個の細胞を
もたらしたことになる。このミクロプレートを、３５℃
で、２４時間インキュベートした。最小抑制濃度（ＭＩ
Ｃ）は、肉眼的に観察される成長を与えない、薬剤の最
低濃度とした。
【００２３】ＭＩＣを記録した後、プレートを振とうし
て、細胞を再懸濁した。その後、９６ウェル・ミクロプ
レートのウェルから１．５μｌの標本を、サブロー・デ
キストロース寒天を含む、単一ウェル・トレーに移し
た。接種したトレーを、２８℃で、２４時間インキュベ
ートし、次に、最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）の読み取りを
行った。ＭＦＣは、スポット当たり無成長ないし４個を
越えないコロニーを与える、薬剤の最低濃度と定義し
た。結果は下記の通りである。
【００２４】 微生物 ＭＦＣ（μｇ／ｍｌ） Ｃ． Ａｌｂｉｃａｎｓ ＭＹ １０２８ ０．５Ｃ． Ａｌｂｉｃａｎｓ ＭＹ １０５５ ０．５Ｃ． Ａｌｂｉｃａｎｓ ＭＹ １７３０ ０．１２５Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ＭＹ １０１２ ０．１２５Ｃ． ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ＭＹ １１００ ０．２５Ｃ． ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ ＭＹ １０１０ ０．２５ この化合物はまた、真菌に対して生体内でも活性を示
す。これは、化合物Ａ−Ｉａで例示することができる。
【００２５】Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＭＹ
１０５５の一晩インキュベートしたＳＤＡ培養体から
の成長物を、減菌生食液中に懸濁し、細胞濃度を血球計
数法により定量し、細胞懸濁液を３．７５×１０5 細胞
／ｍｌに調整した。次に、この懸濁液の０．２ミリリッ
トルを、マウスの尾静脈に静注した。この際、最終接種
体が、１マウス当たり、７．５×１０4 細胞となるよう
にした。
【００２６】定量は次のようにして行った。すなわち、
各種濃度の化合物Ａ−Ｉａの水溶液を、１日２回（ｂ．
ｉ．ｄ．）、連続４日間、１８から２０グラムの雌性Ｄ
ＢＡ／２マウスの腹腔内（Ｉ．Ｐ．）に投与した。この
マウスはあらかじめ、上記のやり方で、Ｃａｎｄｉｄａ
ａｌｂｉｃａｎｓで感染させてある。Ｃ． ａｌｂｉ
ｃａｎｓで免疫誘発したマウスに蒸留水を腹腔内投与
し、これをコントロールとした。７日後、マウスを二酸
化炭素ガスで屠殺し、両腎臓を無菌的に摘出し、これ
を、５ミリリットルの滅菌生食液を含む、滅菌ポリエチ
レン・バッグ中に移した。この腎臓をバッグ中でホモジ
ェネートし、滅菌生食液で連続希釈し、分液をＳＤＡプ
レート上に展開した。プレートを３５℃で４８時間イン
キュベートし、酵母コロニーを数え、腎臓１グラム当た
りの、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の定量を行った。化
合物Ａ−Ｉａは、０．４ｍｇ／ｋｇを１日２度連続４日
間腹腔内に注入すると、回収可能なＣａｎｄｉｄａ Ｃ
ＦＵを９９％減退させた。
【００２７】本発明の化合物はまた、免疫不全患者にお
けるＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ感染を
抑制ないし緩解するのにも有効である可能性がある。治
療ないし感染予防目的に対して、本発明化合物がどのよ
うに有効であるかを見るには、免疫抑制ラットに関する
実験で調べて見ればよい。この実験においては、スプレ
ーグ・ドーリィ・ラット（体重約２５０ｇ）を、飲用水
に混ぜたデキサゾン（２．０ｍｇ／Ｌ）で免疫抑制し、
かつ、７週間低タンパク食餌で養い、潜伏感染によるｐ
ｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎を起こさせた。薬物治療の
前に、２匹のラットを屠殺し、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉ
ｓ ｃａｒｉｎｉｉ肺炎（ＰＣＰ）の存在を確認した。
５匹のラット（体重約１５０グラム）に、１日２回、４
日間、皮下に（ｓｃ）、０．２５ｍｌの担体（蒸留水）
に溶解した化合物Ａ−Ｉａを注入した。搬送体コントロ
ールも行った。投与期間中ずっと、動物には全て飲用水
に溶解したデキサゾンと、低タンパク食餌を与えた。投
与の終了時に、全ての動物を屠殺し、肺を摘出・処理
し、病気の程度を、染色したスライドを検鏡して調べ、
嚢胞の有無を確かめた。嚢胞がどのように予防された
か、減退したかは、処置ラットの肺のスライドを、未処
置コントロールないし溶媒コントロールの肺における嚢
胞数と比較して得た。
【００２８】本化合物を、通常の製薬混合法を用いて、
ある製薬的に受容可能な担体と処方して、新規の製薬組
成物にした時に、著明な薬剤活性作用を最も有効に活用
することができた。
【００２９】その新規の組成物は、少なくとも、活性化
合物の、抗真菌性、抗ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓの治療
有効量を含む。一般に、この組成物は、化合物Ｘすなわ
ち、成分の１つを、少なくとも重量で１％を含む。使用
前の希釈に適した濃縮組成物は、重量にして９０％以上
を含む。この組成物としては、経口、局所塗布、非経口
（腹腔内、皮下、筋注、静注を含む）、鼻孔、直腸投
与、もしくは、吸入に適当な組成物が含まれる。この組
成物は、化合物Ｘを、所期の媒質に適当な成分と密に混
合して、あらかじめパックしてもよい。
【００３０】経口投与用に処方された組成物は、液体組
成物でも、固体組成物でもよい。液体製剤の場合には、
治療薬剤を、水、グリコール、油、アルコール等のよう
な液性担体と処方してもよい。また、カプセルや錠剤の
ような固体製剤の場合には、デンプン、糖分、カオリ
ン、エチル・セルロース、重炭酸カルシウムと重炭酸ナ
トリウム、リン酸カルシウム、カオリン、タルク、ラク
トース等のような固相担体と、一般に、ステアリン酸カ
ルシウムのような潤滑剤と、結合材、崩壊剤等と一緒に
混合してもよい。投与が易しいので、錠剤やカプセル
は、経口剤形としては、最も有利である。この組成を、
単位剤形（この後で定義する）として処方するのは殊に
有利である。なぜなら、投与が容易で、用量が斉一にな
るからである。単位用量形の組成物は、本発明の一面を
形成する。
【００３１】組成物は、注射用に処方してもよい。注射
用には、油性ないし水性担体中の懸濁液、溶液、また
は、乳液のような形であってもよい。担体には、例え
ば、０．８５パーセント塩化ナトリウム水溶液、５パー
セントデキストロース水溶液がある。組成物は、懸濁
剤、安定剤、および／または、分散剤のような処方剤を
含んでいてもよい。緩衝剤、および、生食液ないしグル
コースのような添加剤を加えて、溶液を等張性にしても
よい。化合物はまた、アルコール／プロピレン・グリコ
ールまたはポリエチレン・グリコールに溶解して、静注
滴下投与に用いてもよい。この組成物はまた、アンプル
ないし多投与容器に入れて、できれば保存剤を添加し
て、単位投与形としてもよい。それとは別に、活性成分
を粉末形とし、これにより、投与前に適当な担体と再処
方することができるようにしてもよい。
【００３２】本明細書、請求項で用いる「単位投与形」
および類似の用語は、物理的にばらばらの単位を指し、
各単位は、製薬担体と結合して所期の治療効果を発揮す
るように計算された、規定量の活性成分を含む。このよ
うな単位投与形の例としては、錠剤、カプセル、丸薬、
包装末、オブラート末、アンプル入りないし多投与容器
入り秤量単位等がある。本発明の単位用量は、一般に、
化合物の１つを、１００から２００ミリグラム含む。
【００３３】この化合物を抗真菌剤として用いる場合に
は、どのような投与法を用いてもよい。真菌感染を治療
するには、多くの場合、経口投与が望ましい。
【００３４】この化合物をｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感
染の抑止に用いるのであれば、直接肺、気管支を治療す
るのが望ましい。このためには、吸入法が好ましい。吸
入による投与には、本発明の化合物を、加圧パックない
し噴霧器から、エロゾル・スプレーの形で与えるのが便
利である。吸入のための、望ましい配送システムは、用
量計量吸入エロゾル（ＭＤＩ）であって、このエロゾル
は、化合物Ａ−ＩないしＡ−IIを、過フッ化炭化水素や
炭化水素のような適当な駆動剤に溶解した懸濁液ないし
溶液として処方する。
【００３５】本発明の化合物は、錠剤、カプセル、局所
塗布用組成、吸入末、座薬、その他として用いることが
できるが、また一方で、本発明の化合物の、水や水性溶
媒に対する溶解性から、それらは、注入用処方にも、ま
た、エロゾル・スプレーにふさわしい液体組成物として
も、好適なものとなる。
【００３６】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するものであ
って、制限的なものと解釈してはならない。
【００３７】実施例１ １−［４−ヒドロキシ−５−アミノエチルチオ−Ｎ2 −
（10，12−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニ
チン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３
−ヒドロキシプロリン）エキノカンジン Ｂ トリフル
オロアセテート（配列番号１）
【００３８】
【化８】 ５００ミリグラム（０．４７ミリモル）の１−［４，５
−ジヒドロキシ−Ｎ2−（10，12−ジメチル−１−オキ
ソテトラデシル）オルニチン］−５−（３−ヒドロキシ
−グルタミン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）エキ
ノカンジン Ｂ、５．３４グラム（４７ミリモル）の２
−アミノエタンチオール塩酸塩、および、１０９ミリグ
ラム（０．４７ミリモル）の（１Ｓ）−（＋）−１０−
カンファースルフォン酸を、４０ミリリットルの無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドに溶解した溶液を、２
５℃で、６日間攪拌した。反応混合物を、４０ミリリッ
トルの水で希釈し、１０％のアセトニトリル／水でパッ
クした“ＬＩＣＨＲＯＰＲＥＰ”（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）Ｒ
Ｐ１８（４０〜６３μｍ、１５．０ｇ）上でフラッシュ
・クロマトグラフした。カラムを、１０〜４０％のアセ
トニトリル／水で溶出し、各１０％勾配毎に、２個の１
２０ミリリットル分画を収集した。第２の、３０％アセ
トニトリル／水分画を濃縮・乾燥凍結し、１００ミリグ
ラムの試料を得た。この試料を、調製用ＨＰＬＣ“ＺＯ
ＲＢＡＸ”Ｃ８ ２１．２×２５０ｍｍ、３５〜４０％
ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（０．１％ ＣＦ3 ＣＯＯＨ）
で、１０ｍｌ／分で精製し、６４ミリグラム（１２％）
の１−［４−ヒドロキシ−５−アミノエチルチオ−Ｎ2
−（10，12−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オル
ニチン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−
（３−ヒドロキシプロリン）エキノカンジン Ｂ トリ
フルオロアセテート（Ａ−Ｉａ）を白い無定形固体とし
て得た。 1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．１４（ｄ、３、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ3 −ｔｈｒ
ｅｏ）、２．８３（ｍ、２、ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ3 + Ｃ
Ｆ3 ＣＯＯ- ）、５．４４（ｄ、１、Ｊ＝１．８Ｈｚ、
Ｈ５ ｏｒｎ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉ）、ｍ／ｅ １１
３１（Ｍ＋Ｈ＋Ｌｉ）+ 。
【００３９】２個の、４０％アセトニトリル／水分画か
ら、１８５ミリグラムの試料が得られ、これを、上記の
カラムを用いて、調製用ＨＰＬＣによって精製し、４０
〜４５％のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ
酢酸）で溶出し、１−［４−ヒドロキシ−５−（エピ）
−アミノエチルチオ−Ｎ2 −（10，12−ジメチル−１−
オキソテトラデシル）オルニチン］−５−（３−ヒドロ
キシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）エ
キノカンジン Ｂ トリフルオロアセテート（Ａ−Ｉ
ａ）（１２８ｍｇ、２４％）を、白色無定形の固体とし
て得た。 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3 ＯＤ）δ
１．３４（ｄ、３、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＣＨ3 −ｔｈｒｅ
ｏ）、２．８９（ｍ、２、ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ3 ＋ＣＦ
3 ＣＯＯ-）、４．７２（ｄ、１、Ｊ＝４．９Ｈｚ、Ｈ
５ ｏｒｎ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉ）、ｍ／ｅ １１３
１（Ｍ＋Ｈ＋Ｌｉ）+ 。
【００４０】実施例２
【００４１】
【化９】 ５００ミリグラムの化合物Ａ−Ｉａ（配列番号１）（実
施例１に記載するやり方で調製）と、１００当量の塩化
トリメチルアンモニウムエタンチオールに、１０９ミリ
グラム（１当量）のカンファースルフォン酸を加え、得
られた混合物を、室温で、攪拌した。これを、ＨＰＬＣ
分析によって開始物質が転換されたことが判明するまで
続けた。次に、反応混合物を直接“ＺＯＲＢＡＸ”（２
１．２ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カラムに注入し、４０／６
０アセトニトリル／水（０．１％ＣＦ3 ＣＯＯＨ）、１
０ｍｌ／分で、溶出した。ＨＰＬＣで定量して純粋と判
明した分画をプールし、凍結乾燥し、所期の化合物Ａ−
IIａ（配列番号１）とした。これは、分子量１２７９．
５のトリフルオロ酢酸塩であった。
【００４２】実施例３ 実施例１、２で記載された通りに実施した操作で、Ｒ1
がＣＨ3 であり、下記のような他の置換基（ここに、Ｒ
III が、Ｈ以外のものであれば、Ｘ- はＣＦ3ＣＯＯ-
である）を有する化合物を調製した。
【００４３】 化合物 Ｒ2 ＲI ＲII ＲIII 配列番号 III-A ＤＭＴＤ* CH3 CH3 − ２ III-B リノレイル CH3 CH3 − ２ III-C リノレイル CH3 CH3 CH3 ２ III-D -C6 Ｈ4 OC8 Ｈ17 CH2 Ｃ6 Ｈ5 CH3 − ２ III-E -C6 Ｈ4 OC8 Ｈ17 CH3 CH3 CH3 ２ * ＤＭＴＤ＝９、１１−ジメチルトリデシル実施例４ 実施例１、２で記載された通りに実施した操作で、Ｒ1
がＯＨであり、下記のような他の置換基（ここに、Ｒ
III が、Ｈ以外のものであれば、Ｘ- はＣＦ3 ＣＯＯ-
である）を有する下記のような化合物を調製した。
【００４４】 化合物 Ｒ2 ＲI ＲII ＲIII 配列番号 IV-A ＤＭＴＤ CH3 CH3 − ３ IV-B リノレイル CH3 CH3 − ３ IV-C リノレイル CH3 CH3 CH3 ３ IV-D -C6 Ｈ4 OC8 Ｈ17 CH2 Ｃ5 CH3 − ３ IV-E -C6 Ｈ4 OC8 Ｈ17 CH3 CH3 CH3 ３ 実施例５ 各々５００ｍｇの化合物Ａ−Ｉａを含む、１０００個の
圧縮錠剤を、下記の処方に基づいて調製した。
【００４５】化合物 グラム 化合物Ａ−Ｉａ ５００ 澱粉 ７５０ 二塩基性リン酸カルシウム、含水 ５０００ ステアリン酸カルシウム ２．５ 微粉末成分をよく混合し、１０％澱粉ペーストで顆粒状
にした。この顆粒物を乾燥・圧縮し錠剤とした。
【００４６】実施例６ 各々５００ｍｇの化合物Ａ−IIａを含む、１０００個の
硬ゼラチン・カプセルを、下記の処方に基づいて調製し
た。
【００４７】化合物 グラム 化合物Ａ−IIａ ５００ 澱粉 ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ この成分の均一混合物を、混ぜ合わせることによって調
整し、これを用いて、２片合体式硬ゼラチン・カプセル
を満たした。
【００４８】実施例７ 下記のような処方を持つエロゾル組成物を調製してもよ
い。
【００４９】 キャニスター当たり 実施例III −Ｄの化合物 ２４ｍｇ レシチンＮＦ液、濃縮 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ実施例８ ２５０ミリリットルの注射液を、通例の方法によって、
下記の処方を持つように調製してもよい。
【００５０】 デキストロース １２．５ｇ 水 ２５０ｍｌ 実施例IV−Ａの化合物 成分を混合し、その後滅菌し、使用に備える。
【００５１】開始原料の調製 この化合物用の開始原料は、天然産物か、天然産物の誘
導体である。
【００５２】下記の化合物は、適当な微生物を、下記に
記載する栄養液で培養することによって生産した天然産
物である。
【００５３】Ｅ−１は、炭素の主要供給源としてマンニ
トールを添加した栄養液で、Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂ
ｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ ２０８６８を培養すること
によって生産することができる。これについては、アメ
リカ特許５，０２１，３４１、１９９１年６月４日に記
載してある通りである。
【００５４】Ｅ−２は、Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒ
ｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ ２０８６８を、アメリカ特許
４，９３１，３５２、１９９０年６月５日に記載してあ
る通り、栄養液で培養して生産してもよいし、もしく
は、アメリカ特許４，９６８，６０８、１９９０年１１
月６日に記載してある通り、グリセロール添加栄養液で
培養してもよい。
【００５５】異なるＲ2 を持つＥ−２核は、アメリカ特
許４，１７３，６２９に記載してある通り、Ａｃｒｏｐ
ｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｌｉｍｏｎｉｓｐｏｒａを栄養
液で培養して生産してもよい。
【００５６】Ｒ2 が天然産物のものと異なる基である開
始原料は次にようにして得ることができる。すなわち、
天然産物中の親脂質基を脱アシル化する。それには、栄
養液中の天然産物を、相当な脱アシル化が起こるまで、
脱アシル化酵素の作用に付す。このような酵素は、Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎｄａｃｅａｅまたはＡｃｔｉｎｏｐｌａ
ｎａｃｅａｅ族の微生物を培養することによって初めて
得られた。これについては、Ｅｘｐｅｒｅｎｔｉａ ３
４、１６７０（１９７８）またはアメリカ特許４，２９
３，４８２に記載してある通りである。さらにその後、
この脱アシル化シクロペプチドを回収し、この脱アシル
化したシクロペプチドをアシル化する。それには、これ
を、適当な活性エステルＲ2 ＣＯＸと混合する。このよ
うにして所期のアシル基を持つ化合物Ｅを得る。これに
ついては、アメリカ特許４，２８７，１２０に記載して
ある通りである。
【００５７】Ｅ−３は、炭素、窒素、無機塩の同化性供
給源を含む栄養液中で、Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒ
ｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ ７４０３０を好気性条件下で培
養することによって生産してもよい。特に、アンモニウ
ム塩を窒素の直接供給源とし、一塩基性リン酸カリウム
をｐＨコントロール用に用い、炭素の主要供給源として
マンニトールを添加させて生産してもよい。
【００５８】配列リスト （１）配列番号１に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ）長さ：６ （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖 ：ＮＡ （Ｄ）形態：円形 （ｉｉ）分子形 ペプチド （ｘｉ）配列 Ｘａａ Ｔｈｒ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ １ ５ （２）配列番号２に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ）長さ：６ （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖 ：ＮＡ （Ｄ）形態：円形 （ｉｉ）分子形 ペプチド （ｘｉ）配列 Ｘａａ Ｔｈｒ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ １ ５ （３）配列番号３に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ）長さ：６ （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖 ：ＮＡ （Ｄ）形態：円形 （ｉｉ）分子形 ペプチド （ｘｉ）配列 Ｘａａ Ｔｈｒ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ １ ５ （４）配列番号４に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ）長さ：６ （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖 ：ＮＡ （Ｄ）形態：円形 （ｉｉ）分子形 ペプチド （ｘｉ）配列 Ｘａａ Ｔｈｒ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ １ ５ （５）配列番号５に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ）長さ：６ （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖 ：ＮＡ （Ｄ）形態：円形 （ｉｉ）分子形 ペプチド （ｘｉ）配列 Ｘａａ Ｔｈｒ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ １ ５ （６）配列番号６に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ）長さ：６ （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖 ：ＮＡ （Ｄ）形態：円形 （ｉｉ）分子形 ペプチド （ｘｉ）配列 Ｘａａ Ｔｈｒ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ Ｘａａ １ ５

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （Ａ）下記の式で表されるアミノアルキ
    ルチオエーテル、 【化１】 または、その酸付加塩、および （Ｂ）下記の式で表されるアンモニウムアルキルチオエ
    ーテル 【化２】 から成るグループから選ばれた化合物。ここに、Ｒ
    1 は、Ｈ、ＯＨ、または、ＣＨ3 であり、Ｒ2 は、Ｃ9
    −Ｃ21アルキル、Ｃ9 −Ｃ21アルケニル、または、Ｃ1
    −Ｃ10アルコキシフェニルであり、ＲI 、ＲII、ＲIII
    はそれぞれ独立に水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、または、
    ベンジルであり、Ｘ- は製薬的に受容可能な塩の陰イオ
    ンであり、かつ、ｎが２から６までの数である。
  2. 【請求項２】 下記の化学式を持つ化合物。 【化３】
  3. 【請求項３】 ある量の請求項１の化合物を、ある製薬
    的に受容可能な担体中に含む抗生物質組成物。
  4. 【請求項４】 単位投与形態の請求項３による組成物で
    あって、請求項１の化合物が、１０ミリグラムから２０
    ０ミリグラムの量で存在するもの。
  5. 【請求項５】 請求項１の化合物の治療量を投与するこ
    とから成るヒトを含まない動物における真菌性感染の治
    療法。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物の予防量ないし治療量
    を投与することから成るヒトを含まない動物におけるＰ
    ｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｃ ｃａｒｉｎｉｉ感染の予防な
    いし治療法。
  7. 【請求項７】 Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎ
    ｉｉに感染した免疫不全であるヒトを含まない動物の肺
    における嚢胞形成の予防法、ないし、形成嚢法の減退法
    であって、請求項１の化合物の、嚢法予防の有効量、な
    いし、減退有効量を投与することから成る方法。
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