NO318372B1 - Azasykloheksapeptidforbindelser, antimikrobielt preparat og anvendelse av disse forbindelser ved fremstilling av et farmasoytisk preparat. - Google Patents
Azasykloheksapeptidforbindelser, antimikrobielt preparat og anvendelse av disse forbindelser ved fremstilling av et farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO318372B1 NO318372B1 NO19953648A NO953648A NO318372B1 NO 318372 B1 NO318372 B1 NO 318372B1 NO 19953648 A NO19953648 A NO 19953648A NO 953648 A NO953648 A NO 953648A NO 318372 B1 NO318372 B1 NO 318372B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- preparation
- acid
- seq
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 121
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- -1 9,11-dimethyltridecyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZVDGZUVHJGGWSG-BKLSDQPFSA-N (2s)-2,5-diamino-4-hydroxypentanoic acid Chemical compound NCC(O)C[C@H](N)C(O)=O ZVDGZUVHJGGWSG-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000003875 hemiaminal group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000144175 Lophium arboricola Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical class C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035660 Pneumocystis Infections Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNFVXFXEIGUSBZ-AOIFVJIMSA-N (2s)-2,5-diamino-3-hydroxy-5-oxopentanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C(O)CC(N)=O JNFVXFXEIGUSBZ-AOIFVJIMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- DFQUSLQYURJBIT-MFKXNLKNSA-N C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)CC(C)CC)[C@H](O)CC(N)=O)=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)CC(C)CC)[C@H](O)CC(N)=O)=CC=C(O)C=C1 DFQUSLQYURJBIT-MFKXNLKNSA-N 0.000 description 1
- 101100240517 Caenorhabditis elegans nhr-11 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 208000025598 Pneumocystis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003473 anti-pneumocystis Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000002374 hemiaminals Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZDXSOOBRDLVPON-UHFFFAOYSA-K magnesium;sodium;hydrogen carbonate;sulfate Chemical compound [Na+].[Mg+2].OC([O-])=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZDXSOOBRDLVPON-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108010023461 pneumocandin A(0) Proteins 0.000 description 1
- 108010016309 pneumocandin B(0) Proteins 0.000 description 1
- DQXPFAADCTZLNL-FXDJFZINSA-N pneumocandin B0 Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CC(N)=O)=CC=C(O)C=C1 DQXPFAADCTZLNL-FXDJFZINSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M potassium;sulfooxy sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 102220007331 rs111033633 Human genes 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot visse azasykloheksapeptidforbindelser og farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Azasykloheksapeptidforbindelsene ifølge oppfinnelsen, forbindelse I (sekv.ID nr. 1-15), er karakterisert ved å ha et nitrogen bundet til sykloheksapeptidringen ved 5-karbonet av 4-hydroksyornitinkomponenten (heretter "C-5-orn").
Forbindelsene er kjennetegnet ved formelen
hvori
Ri er H eller OH;
R2 er H, CH3 eller OH;
R3 er CH2CN eller CH2CH2NH2;
R<1> er C9-C2i-alkyl, C9-C2i-alkenyl, Ci-Cio-alkoksyfenyl eller
Ci - Cio - al koksyna f t y 1 ;
R11 er H, Ci-C4-alkyl, C3-C4-alkenyl, (CH2)2.4OH,
(CH2)2_4NR<IV>R<V>, CO(CH2)i.4NH2;
R11<1> er H, Ci-C4-alkyl, C3-C4-alkenyl, (CH2)2.4OH,
CCH2)2-4NR<IV>R<V>, eller
R<11> og
R11<1> tatt sammen er -(CH2)4-, -(CH2)S-, - (CH2) 20 (CH2) 2- eller - (CH2)2-NH- (CH2)2-;
RIV er H eller Ci-C4-alkyl;
Rv er H eller Cj.-C4-alkyl; og
syreaddisjonssalter derav.
Hvor uttrykket "alkyl", "alkenyl" eller "alkoksy" anvendes, er dette beregnet på å innbefatte forgrenede så vel som rettkjedede radikaler.
Franske patentpublikasjoner nr. FR2365554 og FR2340947 innlevert av Sandoz S.A., beskriver echinocandin B-analoger som har en eterbinding ved 5-stillingen av 4-hydroksyornitinsubstitu-enten med et utall kjedende grupper. Europeisk patentpublikasjon nr. EPO 359529 innlevert av Merck & Co. Inc., beskriver analoger av echinocandin B som har en hydrogensubstituent eller en hydroksyl- eller eterbinding ved 5-stillingen av 4-hydroksyorni-tinsubstituenten og R'<1>'<1->substituentene, spesifikt H, CH3 eller CH2CONH2. Europeisk patentpublikasjon nr. EPO 405997 innlevert av Merck & Co., Inc., beskriver analoger av echinocandin B som har en hydroksylgruppe ved 5-stillingen av 4-hydroksyornitinsubsti-tuenten og CH2CONH2-substituenten av 3-hydroksylglutaminresten.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen erholdes generelt som blandinger av stereoisomere former hvori én form vanligvis dominerer. Betingelsene kan justeres med midler som fagmannen normalt kjenner til for i overveiende grad å oppnå den ønskede isomer. Forbindelsene med foretrukket stereoisomer form angitt her som den "normale" form, kan ses i utførelseseksemplene med de stiplede linjer under planet ved "C-5-orn"-stillingen. Betegn-elsen "epi" er blitt anvendt for de forbindelser hvori gruppen ved "C-5-orn"-stillingen er over planet.
Farmasøytisk akseptable salter egnet som syreaddisjonssalter, er de fra syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, maleinsyre, sitronsyre, eddiksyre, vinsyre, ravsyre, oksalsyre, eplesyre, glutamsyre og lignende, og innbefatter andre syrer relatert til de farmasøytisk akseptable salter som er angitt i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2
(1977).
Representative kjerner for azaderivatene ifølge oppfinnelsen (forbindelse I) og sekvens-ID for disse forbindelser kan ses i den etterfølgende tabell. Da peptidkjernen vil være den samme uten hensyn til substituentene R<1>, R11 eller R<111>, og da sekvensidentitetsnummeret er gitt for kjernevariasjonene, har aminene og saltene den samme sekvens-ID. Én av forbindelsene som er særlig glimrende for kontroll av mykotiske infeksjoner, er forbindelsen identifiserbar som forbindelse 1-6 hvori R<11> er H, R<111> er CH2CH2NH2 og R<1> er 9,11-dimetyltridecyl (DMTD), og som kan refereres til spesifikt som forbindel se 1-6-1 (sekv.ID nr. 6).
I den ovenfor angitte betegnelse refererer 1-6-1 til den første forbindelse hvori kjernearrangementet er 1-6. Da substituenten ved "C-5-orn" er nitrogen i alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan substituentene på angitte nitrogen variere, og fremdeles vil alle forbindelser som har de samme Ri, R2 og R3, være sekv.ID nr. 6.
Forbindelsene er løselige i lavere alkoholer og polare, aprotiske løsningsmidler slik som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) og pyridin. De er uløselige i løsningsmidler slik som dietyleter og acetonitril.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare som et antibiotisk middel, spesielt som et antifungalt middel eller som et antiprotozoalt middel. Som antifungale midler er de anvendbare for kontroll av både trådsopp og gjær. De er spesielt tilpasset til å kunne anvendes for behandling av mykotiske infeksjoner i pattedyr, spesielt de som forårsakes av Candida-arter, slik som C. albicans, C. tropicalis og C. pseudotropicalis, Cryptococcus-arter slik som C. neoformans og Aspergi11 us-arter slik som A. fumigatus, A. flavus, A. Niger. De er også anvendbare for behandling og/eller forhindring av Pneumocystis carinii pneumonia som immunsvekkede pasienter er spesielt ømfintlige for, som beskrevet senere.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra syklopeptider med formelen ved en serie reaksjoner hvori oksygenatomet ved "C-5-orn" (som også kan angis som den hemiaminale stilling) sluttelig erstattes av nitrogen. Utgangsmaterialene kan være naturlige produkter eller modifiserte, naturlige produkter som beskrevet senere. Når Ri er hydrogen i stedet for hydroksyl, kan azaproduktforbind-elsene fremstilles ved en alternativ serie av reaksjoner. Metoden som er anvendbar for fremstilling av forbindelser hvori Ri kan være enten H eller OH, beskrives først.
Sekvens-ID for utgangsmaterialene ses i den følgende tabell:
Forbindelsene A-4 og A-7 er blitt identifisert i lit-teraturen (J. Antiobiotics 45, 1855-60, des. 1992) som pneumocandin B0 og pneumocandin A0 når R<1> = DMTD.
Når Ri og R2 i forbindelse A-I er representert ved hvilken som helst av de mulige variabler og R3 er -H, CH3 eller
-CH2CONH2 (sekv.ID nr. 16, 19, 22, 25-27 og 30), kan disse anvendes direkte i den første metode. Når R3 er -CH2CN eller -CH2CH2NH2( kan gruppen -CH2CONH2 først omdannes til -CH2CN eller -CH2CH2NH2 som beskrevet senere, og alle de modifiserte forbindelser (sekv.ID nr. 17-18, 20-21, 23-24, 28-29) anvendt i den første metode, eller alternativt, en forbindelse hvori R3 er -CH2CONH2, kan anvendes for å fremstille en forbindelse med N ved den hemiaminale stilling, og -CH2CONH2 av det resulterende produkt omdannes deretter til -CH2CN eller -CH2CH2NH2.
Når Ri, R2 og R3 i utgangsmaterialet er det samme som i produktet, kan følgende sekvens først anvendes.
I trinn A bevirkes utgangsmaterialforbindelse A (sekv.ID nr. 16-30), alkyltiol eller aryltiol og syre å reagere i et aprotisk løsningsmiddel under vannfrie betingelser i et tidsrom tilstrekkelig til at reaksjonen finner sted med dannelse av forbindelse B (sekv.ID nr. 31-45), som ses i den etterfølgende tabell. Aminoetyltiol er blitt funnet å være anvendbar for dette trinn.
For trinn A innbefatter egnede syrer sterke, organiske syrer og mineralsyrer. Eksempler på sterke, organiske syrer er kamfersulfonsyre, p-toluensulfonsyre og metansulfonsyre. Mineralsyrer innbefatter saltsyre og hydrobromsyre. Kamfersulfonsyre er foretrukket.
Egnede løsningsmidler innbefatter DMF, DMSO, l-metyl-2-pyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid (HMPA). DMF eller DMSO er foretrukket.
Reaksjonen utføres generelt ved omgivende temperatur i fra 1 til ca. 10 dager.
Ved utførelse av reaksjonen omrøres sykloheksapeptid-forbindelsen, tiolforbindelsen og syren sammen i et egnet løs-ningsmiddel inntil reaksjonen er hovedsakelig fullført. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med vann og flashkromato-graferes på reversfaseharpikser under anvendelse av 10 til 40% acetonitril/vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) som elueringsmiddel. Trifluoreddiksyre kan heretter betegnes som "TFA". Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt, kan konsentreres og lyofiliseres, og det lyofiliserte materiale renses ved preparativ væskekromatografi med høy ytelse (HPLC).
Egnede kolonner for HPLC er kommersielt tilgjengelige kolonner solgt under varemerker eller handelsnavn slik som "Zorbax" (DuPont), "DeltaPak" (Waters), "Bio-Rad" (Bio-Rad), "Lichroprep" RP18 (E. Merck). De spesifikke kolonner er identifisert i utførelseseksemplene.
I trinn B erholdes forbindelse C (sekv.ID nr. 31-45), et sulfon ved oksidasjon av forbindelse B. Egnede oksidasjons-midler eller oksidanter innbefatter "Oxon", (KHS05-KHS04-K2S04 2:1:1, Aldrich Chemicals) metaklorperoksybenzosyre og perok-syeddiksyre. Sekvens-ID av forbindelse C er den samme som den til forbindelse B da atomet bundet til det hemiaminale karbon, fremdeles er svovel. Sekvens-ID for sulfonene er således som følger:
Oksidasjon av tioeteren (forbindelse B) til sulfonet (forbindelse C) utføres med ca. to molarmengder av oksidanten. Når én molarmengde oksidant anvendes, er produktet et sulfoksid som deretter kan omdannes til sulfonet. Sulfoksidene kan anvendes som et mellomprodukt ved dannelse av azaforbindelsene, men sulfonet er foretrukket. Et svakt overskudd over den to molar mengde av oksidasjonsmidlet anvendes.
Reaksjonen utføres i et vandig medium, fortrinnsvis en blanding av acetonitril og vann. Tilnærmet like mengder er foretrukket selv om et område på 1:9 til 9:1 kan anvendes.
Ved utførelse av reaksjonen tilsettes oksidanten til en løsning av forbindelse B (sekv.ID nr. 31-45) i 1:1 acetonitril/vann, og blandingen tillates å stå ved omgivende temperatur i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen for å oppnå forbindelse C generelt fra 30 minutter til 1 time.
Etter fullførelse av reaksjonen gjenvinnes forbindelsen fra reaksjonsblandingen ved fortynning med vann og kromatografering. Reversfase(C18)flashkolonnekromatografi er egnet i dette rensetrinn. Det foretrukne elueringsmiddel er 30-45% acetonitril/vann (0,1% TFA) i 5% trinngradienter. De egnede fraksjoner lyofiliseres for å gjenvinne det ønskede sulfonmellomprodukt, forbindelse C (sekv.ID nr. 31-45). Mellomproduktet er tilbøyelig til å være labilt slik at isoleringen skal utføres så hurtig som mulig.
Forbindelse C kan omdannes til en forbindelse med et nitrogen direkte bundet til "C-5-orn". Som det ses i strøm-ningsdiagrammet, gir reaksjonen mellom forbindelse C og et alkalimetallazid et azid ved denne stilling (forbindelse D), mens omsetning med en aminforbindelse (ammoniakk eller amin) gir en aminogruppe ved "C-5-orn"-stillingen (forbindelse I). Forbindelse D er et viktig mellomprodukt for de fleste av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Selv om forbindelse D har nitrogen ved "C-5-orn" da det ikke er et produkt, er separate sekvens-ID-nummere tilskrevet forbindelse D. Sekvens-ID-nummere for forbindelse D finnes i etterfølgende tabell.
Azidet kan erholdes ved tilsetning av alkalimetallazid under omrøring ved omgivende temperatur til en løsning av sulfonet (forbindelse C; sekv.ID nr. 31-45) i et aprotisk løs-ningsmiddel i et tilstrekkelig tidsrom til å fullføre reaksjonen med dannelse av azidet som bestemt ved HPLC-analyse. Reaksjonsblandingen kan deretter fortynnes med vandig syre slik som trifluoreddiksyre og deretter kromatograferes for å separere den ønskede azidforbindelse (forbindelse D) fra reaksjonsblandingen. Reversfase(C18)flashkolonnekromatografi under anvendelse av 10-25% acetonitril/vann (0,1% TFA) i 5% trinn-gradienter er egnet for denne prosedyre.
Azidet (forbindelse D) kan deretter reduseres til en forbindelse med en fri aminogruppe som er blant produktene (forbindelse I, sekv.ID nr. 1-15) ifølge oppfinnelsen.
Reduksjonen kan utføres ved blanding av azidforbind-elsen (forbindelse I) med Pd/C i et løsningsmiddel slik som iseddik og hydrogenering under ballongtrykk i 10 til 20 timer. Produktet kan deretter gjenvinnes ved først å fjerne katalysatoren ved filtrering og lyofilisere filtratet under dannelse av aminforbindelsen (sekv.ID nr. 1-15) hvori aminet er et primært amin.
Det således erholdte amin kan omdannes til et substituert amin som beskrevet i det etterfølgende.
Forbindelse I hvori -NR^R<111> er representert ved -NHCH2CH2NH3 eller generisk ved -NH(CH2) 2_4NRIVRV, kan fremstilles fra sulfonet ved en metode hvori et diamin H2N(CH2) 2.4NRIVRV bevirkes til å reagere med sulfonet (forbindelse C, sekv.ID nr. 31-45).
Reaksjonen utføres i et aprotisk løsningsmiddel slik som de som er nevnt tidligere, og ved omgivende temperatur. Ca. 10-dobbelt, molart overskudd av aminforbindelsen anvendes. Reaksjonen kan utføres i løpet av 1 til flere timer.
Ved utførelse av reaksjonen tilsettes det egnede amin til en løsning av sulfonet i vannfritt, aprotisk løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivende temperatur under dannelse av forbindelse I (sekv.ID nr. 1-15) hvori substituenten ved "C-5-orn" er -NRIJRII<X>. Den ønskede forbindelse kan deretter gjenvinnes ved fortynning med vandig trifluoreddiksyre og deretter kromatografering. Reversfase(C18)flashkolonnekromato-grafi og eluering med 10 til 25% acetonitril/vann (0,1% TFA) i 5% trinngradienter er egnet. De egnede fraksjoner kan lyofiliseres for å gjenvinne produktet som et trifluoracetatsalt.
Trifluoracetatsaltet kan omdannes ved oppløsning av saltet i vann og føring gjennom en "Bio-Rad" AG2-X8(Cl-)-poly-prep-kolonne og gjenvinning av produktet som hydrokloridsaltet.
Når Ri i formel (I) er hydrogen, forbindelse I' (sekv.ID nr. 1-3, 15), kan nitrogenet innføres direkte i den hemiaminale stilling ved en omsetning for å danne azidet, som deretter reduseres til et amin som eventuelt kan alkyleres eller acyleres for å oppnå det sluttelige produkt. Reaksjonen ses i det etterfølgende strømningsdiagram.
Selv om Ri er hydrogen i enkelte naturlige syklohek-sapeptidprodukter, er Ri mer vanlig hydroksyl. For et utall av forbindelsene fremstilles forbindelse A<1> i strømningsdiagrammet som et første trinn fra den tilsvarende forbindelse hvori Ri er
OH.
Fremstilling av den reduserte forbindelse kan utføres ved omrøring av den egnede hydroksyforbindelse i LiCl04-dietyleter ved romtemperatur, tilsetning av trifluoreddiksyre etterfulgt av trietylsilan, hvorpå blandingen underkastes en hurtig omrøring i fra 4 til 10 timer eller inntil hydroksyutgangsfor-bindelsen ikke lenger er påvisbar ved analytisk HPLC. Reaksjonsblandingen helles deretter over i destillert vann under dannelse av det reduserte produkt som et bunnfall som deretter gjenvinnes ved konvensjonelle prosedyrer. Det således erholdte, reduserte produkt kan anvendes med eller uten rensing ved fremstilling av azidet.
Produkter hvori Ri er H, kan erholdes ved tilsetning av det modifiserte sykloheksapeptid til en fordannet løsning av HN3. HN3 kan fremstilles fra natriumazid og trifluoreddiksyre. Reaksjonen tillates å finne sted ved romtemperatur under dannelse av azidproduktet som kan gjenvinnes ved konvensjonelle prosedyrer og renses ved HPLC.
Den rensede azidforbindelse kan reduseres til aminforbindelsen ved hydrogenering med palladium/karbon på en måte som er lik den som tidligere er beskrevet.
Aminene fremstilt som ovenfor og med en primær aminogruppe -NH2 som beskrevet, kan deretter alkyleres på konvensjonell måte under dannelse av den substituerte aminogruppe. Kort angitt, kan alkylering utføres ved å bevirke at et egnet, substituert alkylhalogenid får reagere med aminet (forbindelse I, NR<II>R<111>= NH2; sekvens-ID nr. 1-15) i et aprotisk løsningsmiddel i nærvær av en base, under dannelse av det monosubstituerte amin (forbindelse I, NR^R<111> = NHR11 hvori R<11> er d-C4-alkyl, C3-C4-alkenyl, (CH2)2.4OH, og (CH2) 2.4NRrvRv) . Den sistnevnte kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer.
Aminene fremstilt som ovenfor beskrevet og med en primær aminogruppe -NH2, kan acyleres på konvensjonell måte for å oppnå en acylert aminogruppe. Den acylgruppe som tas i betrakt-ning, er CO (CH2) i-4NH2. Da denne er en primær aminogruppe, be-skyttes aminogruppen av den acylerende syre slik som med en benzyloksykarbonylgruppe før acyleringen utføres. En aktivert ester slik som pentafluorfenylesteren, anvendes fortrinnsvis. Acyleringen kan utføres i et aprotisk løsningsmiddel i nærvær av base slik som diisopropyletylamin, ved omgivende temperatur i fra 1 til flere timer under dannelse av acyleringsproduktet. Produktet kan gjenvinnes ved fortynning av reaksjonsblandingen med metanol og surgjøring ved HPLC. Den beskyttende gruppe kan fjernes ved konvensjonell hydrogenolyse. (Forbindelse I,
-NR"R<iri> -NHCO (CH2) i-4NH2)
AttiinforbindeIsene hvori aminogruppen ved den hemiaminale stilling er totalt substituert, dvs. når verken R<11> eller R<111> er
hydrogen, fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av sulfonet (forbindelse B, sekv.ID nr. 31-45) med et passende substituert amin RIIR<III>NH. Reaksjonen kan utføres ved tilsetning av aminet til en omrørt løsning av sulfonet i et tilstrekkelig tidsrom til at reaksjonen kan finne sted. Produktet kan gjenvinnes ved rensing ved preparativ HPLC og lyofilisering av de egnede komponenter.
Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssalter. Forbindelsen i det normale isoleringsforløp erholdes som et syre-addisjonssalt. Generelt er dette som et trifluoreddiksyresalt. Det således erholdte salt kan oppløses i vann og føres gjennom en anionbytterkolonne som bærer det ønskede anion. Eluatet inneholdende det ønskede salt, kan konsentreres for å gjenvinne saltet som et fast produkt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive overfor mange fungi og i særdeleshet overfor Candida-arter. De antifungale egenskaper kan illustreres ved bestemmelse av den mini-male, fungicide konsentrasjon (MFC) mot visse Candida-organismer i en mikrokraftfortynningsutprøvning utført i et "Yeast Nitrogen Base"- (DIFCO) medium med 1% dextrose (YNBD).
I en representativ utprøvning ble forbindelsene oppløst i 100% dimetylsulfoksid (DMSO) til en startkonsentrasjon på
5 mg/ml. Så snart legemiddelmaterialet var oppløst, ble det brakt til en konsentrasjon på 512 ug/ral ved fortynning i vann slik at den sluttelige DMSO-konsentrasjon var ca. 10%. Løsningen ble deretter utlevert via en multikanalpipette i en første kolonne av en 96-brønnsplate (hver brønn inneholdt 0,075 ml YNBD), noe som resulterte i en legemiddelkonsentrasjon på 256 ug/ml. Forbindelsene i den første kolonne ble fortynnet todobbelt over rekkene til en sluttlegemiddelkonsentrasjon varierende fra 256 ug/ml til 0,12 ug/ml. 4 timer gamle kraftkulturer av de organismer som skulle testes, ble justert under anvendelse av et spektrofotometer ved 600 nm for å svare til en 0,5 McFarland-standard. Denne suspensjon ble fortynnet 1:100 i YNBD under dannelse av en cellekonsen-trasjon på 1-5 x 10<4> kolonidannende enheter (CFU)/ml. Aliquoter av suspensjonen (0,075 ml) ble inokulert i hver brønn av mikrotiterplaten, noe som resulterte i et sluttelig celleinokulum på 5-25 x IO<3> CFU/ml og sluttelige legemiddelkonsentrasjoner varierende fra 128 ug/ml til 0,06 ug/ml. Hver utprøvning innbefattet én rekke for legemiddelfrie kontroilbrønner og én rekke for celle-frie kontroilbrønner.
Etter 24 timers inkubering ble mikrotiterplatene ristet forsiktig på en rister for å resuspendere cellene. MIC-2000-inokulator ble anvendt for å overføre en 1,5 mikroliters prøve fra hver brønn av 96-brønns mikrotiterplaten til en enkel reser-voar- inokulumplate inneholdende Sabouraud dekstroseagar (SDA). De inokulerte SDA-plater ble inkubert i 24 timer ved 3 5°C. Resultatene var som følger:
Forbindelsene viser også in vivo- effektivitet overfor fungi som kan vises med de samme forbindelser som i in vitro-utprøvningen.
En SDA-kultur av Candida albicans MY 1055 dyrket over natten, ble suspendert i sterilt saltvann, og cellekonsentra-sjonen ble bestemt ved hemacytometertelling, og cellesuspensjonen ble justert til 3,75 x IO<5> celler/ml. 0,2 ml av denne suspensjon ble deretter administrert I.V. i halevenen til mus slik at det sluttelige inokulum var 7,5 x IO<4> celler/mus.
Utprøvningen ble deretter utført ved administrering av vandige løsninger av forbindelse I til forskjellige konsentra-sjoner intraperitonealt (I.P.) to ganger daglig (b.i.d.) i fire påfølgende dager til DBA/2-hunnmus på 18 til 20 g som på forhånd var blitt infisert med Candida albicans på den ovenfor beskrevne måte. Destillert vann ble .administrert I.P. til C. albicans-utfordrede mus som kontroller. Etter 7 dager ble musene avlivet med karbondioksidgass, parede nyrer ble fjernet aseptisk og anbrakt i sterile polyetylenposer inneholdende 5 ml sterilt saltvann. Nyrene ble homogenisert i posene, serievis fortynnet i sterilt saltvann, og aliquoter ble utspredt på overflaten av SDA-plater. Platene ble inkubert ved 35°C i 48 timer, og gjærkolo-niene ble nummerert for bestemmelse av kolonidannende enheter (CFU) pr. g nyre. Forbindelsene (1), (2), (3) og (4) ga >99% reduksjon av gjenvinnbare Candida CFU-er ved 0,09 og 0,375 mg/kg I.P. to ganger daglig i fire påfølgende dager.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendbare for inhibering eller lindring av Pneumocystis carinii-infeksjoner i immunsvekkede pasienter. Virksomheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for terapeutiske eller antiinfeksjonsformål kan demonstreres i studier på immunundertrykkede rotter.
I en representativ studie ble effektiviteten av forbindelse 1-6-1 (Ri = OH; R2 = H; R3 = CH2CH2NH2; R<1> DMTD; R<11> = H; R11<1> = CH2CH2NH2) bestemt. Sprague-Dawley-rotter (som veide ca. 250 g) ble immunundertrykket med deksason i drikkevannet
(2,0 mg/l) og ble opprettholdt på en lav proteindiett i 7 uker for å fremkalle utvikling av pneumocystis pneumonia fra en latent infeksjon. Før legemiddelbehandling ble to rotter avlivet for å bekrefte nærvær av Pneumocystis carinii pneumonia (PCP); og
begge rotter ble funnet å ha infeksjoner. Fem rotter (som veide ca. 150 g) ble injisert subkutant (sc) to ganger daglig i fire dager med forbindelse I-6-l i 0,25 ml bærer (destillert vann). En bærerkontroll ble også utført. Alle dyrene fortsatte å motta deksason i drikkevannet og en lav proteindiett under behandlings-perioden. Ved fullførelsen av behandlingen ble alle dyrene avlivet, lungene ble fjernet og bearbeidet, og graden av sykdom ble bestemt ved mikroskopisk analyse av beisede snitt. Resultatene av denne studie viste at forbindelse 1-6-1 reduserte P. carinii-cyster i 5 rotter med minst 90% når de ble dosert til 0. 075 mg/kg, og hvor alle rotter overlevde.
De glimrende egenskaper utnyttes mest effektivt når forbindelsen formuleres i nye, farmasøytiske preparater med en farmasøytisk akseptabel bærer i henhold til konvensjonelle, f armasøyt i ske formulerings teknikker.
De nye preparater inneholder minst en terapeutisk, antifungal eller antipneumocystis-mengde av den aktive forbindelse. Generelt inneholder preparatet minst 1 vekt% av forbindelse 1. Konsentratpreparater egnet for fortynning før bruk, kan inneholde 90 vekt% eller mer. Preparatene innbefatter preparater egnet for oral, topisk, parenteral (innbefattende intraperitone-al, subkutan, intramuskulær og intravenøs), nasal og stikkpille-administrering, eller innblåsning. Preparatene kan forpakkes ved intim blanding av forbindelse I med komponentene egnet for det ønskede medium.
Preparater formulert for oral administrering, kan være et væskepreparat eller et fast preparat. For væskepreparat kan det terapeutiske middel formuleres med væskeformige bærere slik som vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende, og for faste preparater slik som kapsler og tabletter, med faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, etylcellulose, kalsium- og natriumkarbonat, kalsiumfosfat, kaolin, talkum, laktose, generelt med et smøremiddel slik som kalsiumstearat, sammen med binde-midler, oppbrytende midler og lignende. På grunn av deres enkle administrering representerer tabletter og kapsler den mest for-delaktige orale doseringsform. Det er spesielt fordelaktig å formulere preparatene i enhetsdoseringsform (som definert i det etterfølgende) for enkel administrering og jevn dosering. Preparater i enhetsdoseringsform utgjør et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Preparater kan formuleres for injeksjon og kan anta slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bærere slik som 0,85% natriumklorid eller 5% dekstrose i vann, og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspenderings-, stabiliserings- og/eller disperger-ingsmidler. Buffermidler så vel som additiver slik som saltvann eller glukose, kan tilsettes for å gjøre løsningene isotoniske. Forbindelsen kan også oppløses i alkohol/propylenglykol eller polyetylenglykol for intravenøs dryppadministrering. Preparatene kan også presenteres i enhetsdoseringsform i ampuller eller multidosebeholdere, fortrinnsvis med tilsatt konserveringsmiddel. Alternativt kan de aktive bestanddeler være i pulverform for rekonstituering med en egnet bærer før administrering.
Uttrykket "enhetsdoseringsform" som anvendt i beskriv-else og krav, refererer til fysikalsk atskilte enheter, idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktiv bestanddel beregnet på å gi den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoserings-former er tabletter, kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, opp-målte enheter i ampuller eller i multidosebeholdere og lignende. En enhetsdose ifølge oppfinnelsen vil generelt inneholde fra 100 til 200 mg av én av forbindelsene.
Når forbindelsen skal anvendes for antifungal bruk, kan enhver administreringsmetode anvendes. For behandling av mykotiske infeksjoner anvendes vanligvis oral eller intravenøs administrering.
Når forbindelsen skal anvendes for kontroll av pneumocystis-infeksjoner, er det ønskelig å behandle lunger og bronkier direkte. Av denne grunn er inhaleringsmetoder foretrukne. For administrering ved inhalering avgis forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i form av en aerosolspraypresentaBjon fra komprimerte forpakninger eller forstøvere. Det foretrukne av-leveringssystem for inhalering er en inhaleringsaerosol med opp-målt dose (MDI) som kan formuleres som en suspensjon eller løs-ning av forbindelse I i egnede drivmidler, slik som fluorkarboner eller hydrokarboner.
Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som tabletter, kapsler, topiske preparater, inhaleringspulvere, stikkpiller og lignende, gjør løseligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i vann og vandige medier dem tilpasset for anvendelse i injiserbare formuleringer og også i væskeformige preparater egnet for aerosolspray.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Del A. Fremstilling av sulfonmellomprodukt ( sekv. ID nr. 36)
Utgangsforbindelsen, forbindelse A-6 R<1> = DMTD (sekv.ID nr. 21), ble fremstilt som beskrevet for en slik forbindelse i avsnittet med tittel Fremstilling av utgangsmaterialer.
Forbindelse A-6 ble deretter omdannet til epi-tiofor-bindelsen, forbindelse B-6 (sekv.ID nr. 36).
Til en omrørt løsning av 285 mg (0,241 mmol) av forbindelse B-6 i 14 ml 1:1 acetonitril/vann ble det tilsatt "Oxone"
(162 mg ekvivalent med 0,530 mmol kaliumhydrogenpersulfat). Etter en periode på 45 minutter ble løsningen fortynnet med et likt volum vann og kromatografert. Reversfase(C18)flashkolonnekrornato-
grafi og eluering med 30-45% acetonitril/vann (0,1% trifluor-eddikayre) i 5% trinngradienter ble etterfulgt av lyofilisering av de produkthoIdige fraksjoner under dannelse av 212 mg av epi-sulfonet (forbindelse C-6, sekv.ID nr. 36). Utbytte = 84%.
<*>H NMR (400 MHz, CD30D) 5 3,08 (M, 2H) , 3,46 (t, ;J=6,6 Hz, 2H), 3,68 (m), 5,05 (M), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 2H). ;FAB-MS (Li), m/z 1039,9. ;Del B. Fremstilling av produktet av formel ( 2) ( forbindelse I-6;R11 H; R<111> = 2- aminoetyl) ,- sekv. ID nr. 6 ;Til en omrørt løsning av forbindelse C-6 (fremstilt som beskrevet i del A, 418 mg, 0,305 mmol) i 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble det tilsatt etylendiamin (183 mg, 3,05 mmol). Etter en periode på 1 time indikerte HPLC-analyse (RP-C18, 35% CH3CN/H20 (0,1% CF3COOH)) av reaksjonsblandingen fullstendig omdannelse til to polare produkter i et forhold på 36:64. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vandig trifluoreddiksyre ;(190 ml H20, 0,4 ml CF3COOH) og kromatograf ert. Reversfase(C18)-flashkolonnekromatografi og eluering med 10-25% acetonitril/vann (0,1% trifluoreddiksyre) i 5% trinngradienter ble etterfulgt av lyofilisering av de egnede fraksjoner under dannelse av 111 mg av produktet som (tris)trifluoracetatsaltet: Utbytte = 25%. ;<X>H NMR (400 MHz, CD30D) 5 1,17 (d, J=6,2 Hz), 2,44 (dd, J=7,0 og 13,2 Hz,'lH), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,06 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,97 (dd, J=ll,2 og 3,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,70 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,75 Hz (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2H). ;FAB-MS (Li), m/z 1099,9 (MLi)<+>, 1033,9. ;(Tris)trifluoracetatsaltet erholdt ovenfor, ble oppløst i H20, og løsningen ble ført gjennom en "Bio-Rad" AG2-X8 (Cl")-polyprep-kolonne og ble vasket med ytterligere vann. Det produkt-holdige eluat ble lyofilisert under dannelse av 93 mg av den ovenfor angitte forbindelse som (tris)hydrokloridet. ;Eksempel 2 ;;A. Fremstilling av azidmellomproduktforbindelsen ( sekv. ID ;nr. 47) ;Pneumocandin B0-nitril (sekv.ID nr. 20) (2,00 g, ;1,91 mmol) ble oppløst i 24 ml 2 M LiCl04 - dietyleter. 2,00 ml trietylsilan etterfulgt av 1,00 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt, og blandingen ble hurtig omrørt ved omgivende temperatur i 6 timer. Blandingen ble helt over i 300 ml vann, ble omrørt i 15 minutter og filtrert. Filterkaken ble oppløst i en minimal mengde metanol, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende vann ble fjernet azeotropt med 100% etanol, og residuet ble underkastet høyvakuum over natten for å fjerne flyktige bestanddeler under dannelse av et produkt (sekv.ID nr. ;17) som var monoredusert ved det benzyliske karbon. ;Det urene, faste materiale erholdt ovenfor og natriumazid (1,26 g, 19,4 mmol) ble anbrakt i en rundkolbe utstyrt med en rørestav og et kjølebad. 50 ml trifluoreddiksyre ble langsomt tilsatt, kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Den ble helt over i 300 ml vann og filtrert. Det faste materiale ble oppløst i metanol, ble rotasjonsfordampet og pumpet under høyvakuum for å fjerne flyktige bestanddeler. Det urene materiale ble renset ved preparativ HPLC (C18 "Deltapak", trinngradient: 55% A/45% B til 45% A/55% B, 56 ml fraksjoner). De egnede fraksjoner som bestemt ved UV-absorbans ved 220 og 277 nm, ble samlet, fryst og lyofilisert under dannelse av 0,59 g (29%) av det ønskede azidmellomprodukt (sekv.ID nr. 47). ;<*>H NMR (400 MHz, CD30D) S 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,17 (d, 3H) .
FAB-MS (Li), m/z 1036 (M-N2+Li)<+.>
B. Fremstilling av forbindelsen av formel ( 8) ( sekv. ID nr.
48)
Det rensede azid fra del A (0,15 g, 0,142 mmol) ble oppløst i en blanding av 4 ml metanol, 1 ml vann og 0,5 ml eddiksyre. 50 mg 10% Pd-C ble tilsatt til løsningen. Reak-sjonskolben ble spylt med N2 og deretter med H2. Blandingen ble hurtig omrørt ved omgivende temperatur i 5 timer under 1 at-mosfære H2. Etterfølgende filtrering gjennom en 0,2 um fritte og fjerning av de flyktige bestanddeler i vakuum ga 0,124 g (80%) av den ønskede forbindelse av formel (8) forbindelse 1-2; R11, R<111> = H; R<1> = DMTD (sekv.ID nr. 2) som et hvitt, fast materiale.
<l>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,00 (d, 2H) , 6,69 (d, 2H) , 5,04 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1037 (MH+Li)<+>.
Eksempel 3
Fremstilling av aminforbindelsen av formel ( 9) ( sekv. ID nr. 3)
Det rensede azidnitril fra eksempel 2, del A (44 mg, 0,0416 mmol) ble oppløst i 1,5 ml metanol etterfulgt av CoCl2-6 H20 (59 mg, 0,25 mmol). NaBH4 (8 x 12 mg, 2,50 mmol) ble deretter forsiktig tilsatt i porsjoner. Den sorte, heterogene reaksjonsblanding ble omrørt i 30 minutter ved omgivende temperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av ca. 1,5 ml 2 N HC1 og nok eddiksyre til å oppløse bunnfallet. Den bleke løsning ble fortynnet med 3 ml vann og renset ved preparativ HPLC (C18 "Zorbax", trinngradient: 70% A/30% B til 60% A/40% B, 15 ml/min, 15 ml fraksjoner). De egnede fraksjoner som bestemt ved UV-absorbans ved 210 og 277 nm, ble samlet, fryst og lyofilisert under dannelse av 38 mg (72%) av den ønskede forbindelse av formel (9) som et hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 6,99 (d, 2H) , 6,70 (d, 2H) , 5,11 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,17 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1041 (MH+Li)<+>.
Eksempel 4
A. Fremstilling av bis- nitrilmellomproduktforbindelsen
( forbindelse 1- 2; R<11> = H; R<111> = CH2CN; R<1> = DMTD)
( sekv. ID nr. 2)
Nitrilaminforbindelsen fra eksempel 2, del B (500 mg, 0,459 mmol) ble oppløst i 3 ml tørt dimetylformamid. Bromacetonitril som på forhånd var blitt renset ved å bli ført gjennom en liten plugg av magnesiumsulfat-natriumbikarbonat (0,064 ml, 0,917 mmol), ble tilsatt, etterfulgt av diisopropyletylamin (0,155 ml, 0,917 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Den ble fortynnet med vann og renset ved preparativ HPLC (C18 "Deltapak", 60 ml/min, trinngradient: 70% A/30% B til 50% A/50% B, 48 ml fraksjoner). De egnede fraksjoner som bestemt ved UV-absorbans ved 220 og 277 nm, ble samlet, fryst og lyofilisert under dannelse av 198 mg (36%) av den ønskede forbindelse 1-2; R<11> = H; R<111> = CH2C<N.>
<X>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,00 (d, 2H) , 6,69 (d, 2H) , 5,08 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1076 (MH+Li)<+>.
B. Fremstilling av forbindelsen av formel ( 10) ( sekv. ID
nr. 3)
Bis-nitrilet fra del A (184 mg, 0,155 mmol) ble oppløst i 3 ml metanol. NiCl2-6 H20 (148 mg, 0,621 mmol) ble oppløst i metanolen, og NaBH4 (117 mg, 3,1 mmol) ble tilsatt i tre porsjoner. Etter 5 minutter ble CoCl2-6 H20 (148 mg, 0,621 mmol) tilsatt og ble omrørt i ca. 1 minutt. Ytterligere 117 mg NaBH4 ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 15 minutter. En ytterligere 60 mg porsjon av NaBH4 ble tilsatt for å drive reaksjonen til fullførelse. Blandingen ble fortynnet med vann, surgjort med 2 N HC1 og omrørt inntil det sorte bunnfall ble oppløst. Rensing ved preparativ HPLC (C18 "Zorbax", 15 ml/min, trinngradient: 70% A/30% B til 55% A/45% B, 22,5 ml fraksjoner, 220, 277 nm) ga etter lyofilisering et fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i vann og ført gjennom en ionebytterkolonne (Cl"-form), ble fryst og lyofilisert under dannelse av 81,1 mg (44%) av den ønskede forbindelse av formel (10) (forbindelse 1-3 (sekv.ID nr. 3) som et hvitt, fast materiale.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,00 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3-3,3 (m, 6H), 1,18 (d, 3H).
FAB-MS (Li), m/z 1084 (MH+Li)<+>.
Eksempel 5- 6
I operasjoner utført på en lignende måte som beskrevet tidligere, ble de egnede, naturlige syklopeptidprodukter eller modifiserte, naturlige produkter erholdt som beskrevet senere ved fremstilling av utgangsmaterialer, oppløst i separate operasjoner i LiCl04-dietyleter, og til dette ble det tilsatt under omrøring trifluoreddiksyre og trietylsilan i 5 til 10 timer. Blandingen ble deretter helt over i vann, ble filtrert, og det faste materiale ble omrørt med dietyleter og deretter filtrert og lufttørket under dannelse av syklopeptid hvori Ri var blitt redusert til H.
Den monoreduserte forbindelse ble tilsatt til en på forhånd dannet løsning av HN3 (fra NaN3 og trifluoreddiksyre) under avkjøling og ble omrørt ved romtemperatur i fra 30 minutter til 1 time og ble deretter helt over i vann under dannelse av azidproduktet som ble gjenvunnet på samme måte som beskrevet tidligere.
Azidet ble hydrogenert som beskrevet tidligere under anvendelse av Pd/C som katalysator, og produktet ble gjenvunnet fra filtratet etter separering av katalysatoren.
Produktene erholdt på denne måte, var som følger:
Eksempel 7
I operasjoner utført på lignende måte med hva som er beskrevet tidligere, ble forbindelsen oppløst i dimetylformamid, hvorpå renset bromacetonitril ble tilsatt etterfulgt av diisopropyletylamin, og blandingen ble omrørt i fra 12 til 18 timer under dannelse av en nitril- (en N-cyanmetyl-) forbindelse. Den sistnevnte ble renset ved preparativ HPLC.
Nitrilet ble oppløst i metanol og redusert kjemisk under anvendelse av nikkel(II)klorid og natriumborhydrid under dannelse av aminoetylsubstituerte forbindelser som følger:
Eksempel 8- 9
I operasjoner utført på en lignende måte med hva som er beskrevet tidligere, kan forbindelser med de nedenfor angitte substituenter fremstilles:
Eksempel 10- 11
I operasjoner utført på en lignende måte med hva som er beskrevet tidligere, ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 12
Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på lignende måte med hva som er beskrevet i eksempel 1, del B, under anvendelse av dimetylamin i stedet for etylendiamin, under dannelse av en forbindelse med molekylvekt = 1334,43.
Eksempel 13
Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstilt på en lignende måte med hva som er beskrevet i eksempel 12, ved anvendelse av piperidin i stedet for dimetylamin, under dannelse av en forbindelse med molekylvekt på 1374.
Eksempel 14
1000 sammenpressede tabletter hver inneholdende
500 mg av forbindelsen av formel (2) [forbindelse 1-6 (R11= H; R11<1> = 2-aminometyl) sekv.ID nr. 6], ble fremstilt fra følgende formulering:
Fint pulverformede bestanddeler ble blandet grundig og granulert med 10% stivelsespasta. Granuleringen ble tørket og presset til tabletter.
Eksempel 15
1000 harde gelatinkapsler hver inneholdende 500 mg av den samme forbindelse, ble fremstilt fra følgende formulering:
En jevn blanding av bestanddelene ble fremstilt ved blanding og ble anvendt for å fylle todelte, harde gelatinkapsler.
Eksempel 16
Et aerosolpreparat kan fremstilles med følgende formulering :
Eksempel 17
250 ml av en injiserbar løsning kan fremstilles ved konvensjonelle prosedyrer og med følgende formulering:
Bestanddelene blandes og steriliseres deretter for anvendelse.
Fremstilling av utgangsmaterialer
A-4 når R<1> er DMTD, kan fremstilles ved dyrkning av Zalerion arboricola ATCC 206868 i næringsmedium med mannitol som den primære karbonkilde som beskrevet i US patentskrift 5 021 341, 4. juni 1991.
A-7 når R<1> er DMTD, kan fremstilles ved dyrkning av Zalerion arboricola ATCC 20868 i næringsmedium som beskrevet i US patentskrift nr. 4 931 352, 5. juni 1990.
A-10 når R<1> er linoleyl, kan fremstilles, ved dyrkning av Aspergillus nidulans NRRL 11440 i næringsmedium som beskrevet i US patentskrift nr. 4 288 549, 8. september 1981.
A-ll når R<1> er 11-metyltridecyl, kan fremstilles ved dyrkning av Aspergillus sydowi i næringsmedium som beskrevet i J. Antibiotics XL (nr. 3), s. 28 (1987).
A-12 kan produseres ved dyrkning av Zalerion arboricola ATCC 20958 i næringsmedium som beskrevet i søknad med serienr. 07/630 457, innlevert 19. desember 1990 (Atty dok. nr. 18268).
Forbindelsene hvori Ri er H, kan fremstilles som beskrevet tidligere.
Forbindelser hvori R3 er CH2CN, slik som A-2, A-5 og A-8, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med en karboksamidgruppe i den tilsvarende stilling med overskudd av cyanursyreklorid i et aprotisk løsningsmiddel. Molekylsiler kan anvendes i denne reaksjon. Etter fullførelse av reaksjonen fjernes silene hvis disse anvendes, og filtratet konsentreres under dannelse av nitrilforbindelsen som er fullstendig beskrevet i søknad med serienr. 936 434, 3. september 1992.
Forbindelser hvori R3 ér CH2CH2NH2 slik som A-3, A-6 og A-9, kan fremstilles ved enten en kjemisk eller katalytisk reduksjon av nitrilet. Den utføres hensiktsmessig under anvendelse av et stort, molart overskudd av natriumborhydrid med koboltklorid, som mer fullstendig beskrevet i søknad med serienr. 936 558, 3. september 1992.
Utgangsmaterialer hvori R<1> er en forskjellig gruppe fra den til det naturlige produkt, kan erholdes ved deacylering av den lipofile gruppe av det naturlige produkt ved å underkaste det naturlige produkt i et næringsmedium et deacylerende enzym inntil hovedsakelig deacylering finner sted, hvilket enzym først er blitt erholdt ved dyrkning av en mikroorganisme av familien Pseudomondaceae eller Actinoplanaceae, som beskrevet i Experentia 34, 1670 (1978) eller US 4 293 482, gjenvinning av det deacylerte syklopeptid og deretter acylering av det deacylerte syklopeptid ved blanding med en egnet, aktiv ester R<J>C0X, under dannelse av forbindelse A med den ønskede acylgruppe.
Claims (7)
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvori
Ri er H eller OH;
R2 er H, CH3 eller OH;
R3 er CH2CN eller CH2CH2NH2;
R<1> er C9-C2i-alkyl, C9-C2i-alkenyl, Ci-Cio-alkoksyfenyl eller
Ci-Cio-alkoksynaf tyl ;
R<11> er H, Ci-C4-alkyl, C3-C4-alkenyl, (CH2)2.4OH,
(CH2) 2.4NRIVRV, CO (CH2) i .4NH2 ;
R<1>11 er H, Cx-C4-alkyl, C3-C4-alkenyl, (CH2)2.4OH,
{CH2)2.4NR<IV>R<V>, eller
R" og
R<1>11 tatt sammen er -(CH2)4-, -(CH2)S-, - (CH2) 20 (CH2) 2- eller -{CH2)2-NH- (CH2)2-;
RIV er H eller Ci-C4-alkyl;
Rv er H eller Ci-C4-alkyl; og
syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at Ri er OH, R2 er H, R3 er CH2CH2NH2, R<1> er 9,11-dimetyltridecyl, R<11> er H og R<111> er -CH2CH2NH2.
3. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at Ri er H, R2 er H, R3 er CH2CH2NH2. R<1> er 9,11-dimetyltridecyl, R11 og R<111> er H.
4. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at Ri er H, R2 er H, R3 er CH2CH2NH2| R<1> er 9,11-dimetyltridecyl, R<11> er H og R<111> er CH2CH2NH2.
5. Antimikrobielt preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved formelen:
og syreaddisjonssalter derav.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av mykotiske infeksjoner, i særdeleshet pneumocystis pneumonia i immunsvekkede pasienter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/032,847 US5378804A (en) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | Aza cyclohexapeptide compounds |
| PCT/US1994/002580 WO1994021677A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-03-10 | Aza cyclohexapeptide compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO953648D0 NO953648D0 (no) | 1995-09-15 |
| NO953648L NO953648L (no) | 1995-11-15 |
| NO318372B1 true NO318372B1 (no) | 2005-03-14 |
Family
ID=21867140
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19953648A NO318372B1 (no) | 1993-03-16 | 1995-09-15 | Azasykloheksapeptidforbindelser, antimikrobielt preparat og anvendelse av disse forbindelser ved fremstilling av et farmasoytisk preparat. |
| NO2005020C NO2005020I2 (no) | 1993-03-16 | 2005-09-13 | Caspofungin, eventuelt i form av et farmasoeytisk akseptabelt salt saerlig caspofungiacetat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2005020C NO2005020I2 (no) | 1993-03-16 | 2005-09-13 | Caspofungin, eventuelt i form av et farmasoeytisk akseptabelt salt saerlig caspofungiacetat |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5378804A (no) |
| EP (1) | EP0620232B1 (no) |
| JP (1) | JP2568474B2 (no) |
| KR (1) | KR100329693B1 (no) |
| CN (1) | CN1098274C (no) |
| AT (1) | ATE186736T1 (no) |
| AU (1) | AU668804B2 (no) |
| BG (1) | BG63047B1 (no) |
| BR (2) | BR9406009A (no) |
| CA (1) | CA2118757C (no) |
| CZ (1) | CZ286235B6 (no) |
| DE (2) | DE69421639T2 (no) |
| DK (1) | DK0620232T3 (no) |
| ES (1) | ES2139043T3 (no) |
| FI (1) | FI109542B (no) |
| GR (1) | GR3031872T3 (no) |
| HK (1) | HK1008674A1 (no) |
| HR (1) | HRP940161B1 (no) |
| HU (2) | HU217614B (no) |
| IL (1) | IL108892A (no) |
| LU (1) | LU90875I2 (no) |
| LV (1) | LV12574B (no) |
| NL (1) | NL300076I2 (no) |
| NO (2) | NO318372B1 (no) |
| NZ (1) | NZ263360A (no) |
| PL (1) | PL179261B1 (no) |
| RO (1) | RO113246B1 (no) |
| RU (1) | RU2122548C1 (no) |
| SI (1) | SI9420013B (no) |
| SK (1) | SK282527B6 (no) |
| UA (1) | UA59329C2 (no) |
| WO (1) | WO1994021677A1 (no) |
| ZA (1) | ZA941807B (no) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874403A (en) * | 1992-10-15 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Amino acid conjugates of cyclohexapeptidyl amines |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5948753A (en) * | 1993-05-04 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| AU692043B2 (en) * | 1994-08-23 | 1998-05-28 | Merck & Co., Inc. | An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides |
| US5514651A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-07 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| ATE223226T1 (de) * | 1994-09-16 | 2002-09-15 | Merck & Co Inc | Azazyklohexapeptid-verbindungen |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| ATE206054T1 (de) * | 1995-01-26 | 2001-10-15 | Merck & Co Inc | Neue fungizide cyclohexapeptide |
| US5552521A (en) * | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| WO1997017365A1 (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| AR006598A1 (es) * | 1996-04-19 | 1999-09-08 | Merck Sharp & Dohme | "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación" |
| HRP970318B1 (en) * | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| US6069126A (en) * | 1996-09-12 | 2000-05-30 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| PT925070E (pt) * | 1996-09-12 | 2003-12-31 | Merck & Co Inc | Terapia de combinacao antifungica |
| US5854212A (en) * | 1996-10-23 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| US5936062A (en) * | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| US7166572B1 (en) * | 1999-07-27 | 2007-01-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cyclohexapeptide compounds, processes for their production and their use as a pharmaceutical |
| AR035808A1 (es) * | 2001-04-12 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US7214768B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
| ATE381957T1 (de) | 2003-07-22 | 2008-01-15 | Theravance Inc | Verwendung eines antimykotischen echinocandin- mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel |
| CA2557333A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antifungal peptides |
| EP1785432A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| SI2049142T2 (sl) | 2006-07-26 | 2016-04-29 | Sandoz Ag | Formulacije kaspofungina |
| TW200826957A (en) * | 2006-10-16 | 2008-07-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Purification processes for echinocandin-type compounds |
| JP5537425B2 (ja) * | 2007-06-26 | 2014-07-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 凍結乾燥抗真菌組成物 |
| US20090075870A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched caspofungin |
| WO2009142761A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Caspofungin bo free of caspofungin co |
| US8048853B2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| WO2010008493A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-01-21 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| KR20110011704A (ko) * | 2008-06-25 | 2011-02-08 | 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 | 카스포펀진 불순물 ａ를 함유하지 않는 카스포펀진 |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
| TW201024322A (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate |
| WO2010108637A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Axellia Pharmaceuticals Aps | Crystalline compound |
| CN101602795B (zh) * | 2009-07-20 | 2011-12-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法 |
| EP2463293A4 (en) * | 2009-08-06 | 2013-06-05 | Shanghai Techwell Biopharm Co | AZACYCLOHEXAPEPTIDE BZW. ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT, MANUFACTURING PROCESS AND USE |
| US8751760B2 (en) * | 2009-10-01 | 2014-06-10 | Dell Products L.P. | Systems and methods for power state transitioning in an information handling system |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102219832B (zh) * | 2010-04-15 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法 |
| RS55216B1 (sr) | 2010-09-20 | 2017-02-28 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Kompozicija kaspofungina |
| US8927690B2 (en) * | 2010-09-29 | 2015-01-06 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. | Process for purifying cyclolipopeptide compounds or the salts thereof |
| AU2011307733B2 (en) * | 2010-09-30 | 2015-03-26 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. | Method for purifying cyclic lipopeptide or salt thereof |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| CN102367268B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| KR101331984B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| EP2661441A4 (en) * | 2011-01-03 | 2015-04-08 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETATE CASPOFUNGIN AND ITS INTERMEDIATES |
| CN102618606B (zh) * | 2011-01-30 | 2014-09-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种棘白菌素生物转化方法 |
| LT2680873T (lt) | 2011-03-03 | 2017-11-27 | Cidara Therapeutics, Inc. | Priešgrybeliniai agentai ir jų panaudojimas |
| CN102746384B (zh) | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| US9321779B2 (en) | 2011-04-28 | 2016-04-26 | Unitris Biopharma Co., Ltd. | Intermediate for synthesizing caspofungin and preparation method thereof |
| RU2639483C2 (ru) | 2012-03-19 | 2017-12-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| CA2888625A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin acetate formulations |
| CN105481952B (zh) * | 2014-12-24 | 2020-12-29 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 |
| WO2017034961A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Methods of treating lung infection with caspofungin |
| CN108883152A (zh) | 2016-01-08 | 2018-11-23 | 奇达拉治疗公司 | 防止和治疗肺孢子虫感染的方法 |
| EP4268896A3 (en) | 2016-03-16 | 2024-01-03 | Cidara Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for treatment of fungal infections |
| WO2017185030A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin formulation with low impurities |
| US11197909B2 (en) | 2017-07-12 | 2021-12-14 | Cidara Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of fungal infections |
| WO2019157453A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Caspofungin compositions for inhalation |
| EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE851310A (fr) * | 1976-02-12 | 1977-08-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b |
| DE2704030A1 (de) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE2742435A1 (de) * | 1976-09-28 | 1978-04-06 | Sandoz Ag | Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung |
| US4287120A (en) * | 1979-12-13 | 1981-09-01 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| US4293485A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| GB2065130A (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Lilly Co Eli | Recovery process for a-30912 antibiotics |
| US4320053A (en) * | 1979-12-13 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912D nucleus |
| US4293489A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| DE3030554A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-03-25 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Einbrennlacke |
| US4931352A (en) * | 1987-10-07 | 1990-06-05 | Merck & Co., Inc. | Antifungal fermentation product |
| US5166135A (en) * | 1988-09-12 | 1992-11-24 | Merck & Company, Inc. | Method for the control of pneumocystis carinii |
| DK173802B1 (da) * | 1988-09-12 | 2001-11-05 | Merck & Co Inc | Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner |
| US5021341A (en) * | 1990-03-12 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol |
| US5202309A (en) * | 1989-06-30 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic cyclopeptide fermentation product |
| NZ234225A (en) * | 1989-06-30 | 1993-09-27 | Merck & Co Inc | Antibiotic from zalerion arboricola and its use as an antifungal agent and antipneumocystis agent |
| US5194377A (en) * | 1989-06-30 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent |
| GB8925593D0 (en) * | 1989-11-13 | 1990-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901379 substance and preparation thereof |
| US5159059A (en) * | 1990-05-29 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds |
| CA2091663C (en) * | 1992-03-19 | 2007-10-30 | Frederick Joseph Burkhardt | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
-
1993
- 1993-03-16 US US08/032,847 patent/US5378804A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-08 IL IL10889294A patent/IL108892A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 DK DK94200604T patent/DK0620232T3/da active
- 1994-03-09 DE DE69421639T patent/DE69421639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 ES ES94200604T patent/ES2139043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 AT AT94200604T patent/ATE186736T1/de active
- 1994-03-09 EP EP94200604A patent/EP0620232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DE DE10299013C patent/DE10299013I2/de active Active
- 1994-03-10 HU HU9502703A patent/HU217614B/hu unknown
- 1994-03-10 RU RU95121639A patent/RU2122548C1/ru active
- 1994-03-10 SI SI9420013A patent/SI9420013B/sl unknown
- 1994-03-10 CZ CZ19952358A patent/CZ286235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 CN CN94191487A patent/CN1098274C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 WO PCT/US1994/002580 patent/WO1994021677A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-10 PL PL94310634A patent/PL179261B1/pl unknown
- 1994-03-10 HR HR940161A patent/HRP940161B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 NZ NZ263360A patent/NZ263360A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 BR BR9406009A patent/BR9406009A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-10 KR KR1019950703954A patent/KR100329693B1/ko active IP Right Grant
- 1994-03-10 CA CA002118757A patent/CA2118757C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 SK SK1136-95A patent/SK282527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 RO RO95-01594A patent/RO113246B1/ro unknown
- 1994-03-15 ZA ZA941807A patent/ZA941807B/xx unknown
- 1994-03-15 JP JP6044091A patent/JP2568474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-15 AU AU57832/94A patent/AU668804B2/en not_active Expired
- 1994-08-29 US US08/298,479 patent/US5514650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-03 UA UA95094151A patent/UA59329C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00565P patent/HU211890A9/hu unknown
- 1995-09-13 BG BG99999A patent/BG63047B1/bg unknown
- 1995-09-14 FI FI954327A patent/FI109542B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO19953648A patent/NO318372B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-28 US US08/741,645 patent/US5792746A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-16 BR BR1100273-5A patent/BR1100273A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-07-20 HK HK98109267A patent/HK1008674A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402878T patent/GR3031872T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-07 LV LVP-00-119A patent/LV12574B/en unknown
-
2001
- 2001-12-18 NL NL300076C patent/NL300076I2/nl unknown
-
2002
- 2002-01-03 LU LU90875C patent/LU90875I2/xx unknown
-
2005
- 2005-09-13 NO NO2005020C patent/NO2005020I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318372B1 (no) | Azasykloheksapeptidforbindelser, antimikrobielt preparat og anvendelse av disse forbindelser ved fremstilling av et farmasoytisk preparat. | |
| US5854213A (en) | Antifungal cyclohexapeptides | |
| US5516756A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5668105A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5514651A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5914313A (en) | 1- 4-hydroxy-5-aminoethyloxy-N2 -(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)ornithine!-5-(3-hydroxyglutamine)-6-(3-hydroxyproline)echinocandin B, other aminoalkyl derivatives and salts thereof | |
| JPH0742315B2 (ja) | アミノアルキルチオエーテル化合物 | |
| AU707664B2 (en) | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use | |
| US5854212A (en) | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use | |
| CA2197209C (en) | Aza cyclohexapeptide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: CASPOFUNGIN "MSD" - CASPOFUNGIN, 50 MG, 50 MG OG 70 MG PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVAESKE (CANCIDAS); NAT. REG. NO/DATE: EU/1/01/196/001/NO-003/NO 20011114; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/01/196/001-003 20011025 Spc suppl protection certif: 2005020 Filing date: 20050913 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: CASPOFUNGIN "MSD" - CASPOFUNGIN, 50 MG, 50 MG OG 70 MG PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVAESKE (CANCIDAS); NAT. REG. NO/DATE: EU/1/01/196/001/NO-003/NO 20011114; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/01/196/001-003 20011025 Spc suppl protection certif: 2005020 Filing date: 20050913 Extension date: 20161025 |
|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCK | Change in the validity period of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: CASPOFUNGIN, EVENTUELT I FORM AV ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT SAERLIG CASPOFUNGINACETAT; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/01/196/001/NO-003/NO 20011114; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/01/196/001-003 20011025 Spc suppl protection certif: 2005020 Filing date: 20050913 |
|
| SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 2005020 Effective date: 20161025 |