RO113246B1 - Compusi azaciclohexapeptidici - Google Patents
Compusi azaciclohexapeptidici Download PDFInfo
- Publication number
- RO113246B1 RO113246B1 RO95-01594A RO9501594A RO113246B1 RO 113246 B1 RO113246 B1 RO 113246B1 RO 9501594 A RO9501594 A RO 9501594A RO 113246 B1 RO113246 B1 RO 113246B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- seq
- xaa xaa
- sequence
- type
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 187
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 9,11-dimethyltridecyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 60
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 15
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002374 hemiaminals Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000144175 Lophium arboricola Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical class [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZXTMZICNNDFU-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KPZXTMZICNNDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNFVXFXEIGUSBZ-AOIFVJIMSA-N (2s)-2,5-diamino-3-hydroxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)CC(N)=O JNFVXFXEIGUSBZ-AOIFVJIMSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YVJCCFYYZBHAMK-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(O)O YVJCCFYYZBHAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237074 Centris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078495 calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 description 1
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la compuși azaciclohexapeptidici cu proprietăți antibiotice, care se folosesc în tratamentul unor infecții.
In literatura de specialitate (FR-A22365554), sunt cunoscuți compușii cu formula generală (I):
zRl
CH2— CH2(CH2)m— N
I XR2
R3 (I)
Acești compuși sunt mai puțin activi față de agenții patogeni fungici cum ar fi Candida șl Aspergillus decât compușii din prezenta invenție.
In brevetul FR-A-2340947, sunt prezentați compușii cu formula generală:
r4—o-a-n<+,/R2
I XR3 (RJn (X')n
care sunt mai puțin activi decât agenții patogeni fungici menționați anterior.
In EP-A-0359529, sunt descriși compușii cu formula generală:
care sunt utilizați pentru tratamentul pneumoniei Pneumocystis.
Acești compuși sunt mai puțini stabili și prezintă o activitate relativ scăzută.
In EP-405977, este prezentat compusul cu formula:
care este materia primă pentru compușii din prezenta invenție. El diferă prin substituenții din două poziții ale hexapeptidei ciclice.
Problema, pe care o rezolvă invenția, este aceea că compușii azaciclohexapeptidice au un atom de azot atașat de ciclul hexapeptidic prin atomul de carbon 5 a compusului 4-hidroxiornitina (C-
5-orn).
Prezenta invenție înlătură dezavantajele compușilor mai sus menționați, prin aceea că compușii azaciclohexapeptidici au formula în care:
RO 113246 Bl
Rt este H sau OH;
R2 este H, CH3 sau QH;
R3 este H, CH3, CH2CN, CH2CH2
NH2 sau CH2CONH2;
R1 este Cg-C21 alchil, C -£ 2șl- 5 chenil, 0,-0^ alcoxifenil, sau C^C^ alcoxinaftil;
R este H.CȚ-C^ alchil, C3-C4 alchenil, (CH2)2^0H, (CH2]24NRivRv și CO(CH2]^NH2; io
R' este H,C.j-C4 alchil, C3-C4 alchenil, (CH2)2^0H, (CH2]mNRivRv sau
R și R' legați între ei sunt -(CH2]4, -CH2]5 , -('cH2)20(CH2)2- sau -(CH2) 2 NH îs (CH2]2-;
RIV este H sau Cq-C4 alchil;
Rv este H sau C1 C4 alchil; și săruri de adiție acide ale acestora.
Termenii de “alchil”, “alchenil” sau 20 “alcoxi” se referă atât la radicalii cu catenă liniară, cât și la radicalii cu catenă ramificată.
Compușii din prezenta invenție se obțin în general ca amestecuri de ste- 25 reoizomeri în care una dintre formele izomerice predomină. Condițiile de reacție pot fi astfel alese, încât să se obțină predominant stereoizomerul dorit. Compușii cu o stereoizomerie preferată, desemnați în această lucrare ca “forme normale”, sunt ilustrați în exemplele practice cu linii întrerupte sub planul poziției C-5-orn. Acei compuși desemnați ca “epi” au gruparea de la atomul C- 5orn deasupra planului.
Sărurile acceptabile farmaceutic și care se obțin prin adiție de acizi sunt sărurile acizilor clorhidric, bromhidric, fosforic, sulfuric, maleic, citric, acetic, tartaric, succinic, oxalic, malic, glutamic și a altora asemănători, și includ alți acizi înrudiți cu sărurile acceptabile farmaceutic enumerate în Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977], Tabelul următor cuprinde atât nucleele reprezentative pentru compușii aza ai prezentei invenții (compusul I], cât și secvențele de identificare (Secv. ID] ale acestora. Cum nucleele peptidice vor fi aceleași indiferent de substituenții R', R și R' și cum numărul de identificare al secvenței definește variații ale nucleului, aminele și sărurile au aceleași secvențe ID.
| Compus aza | R1 | r2 | r3 | Secv.lD nr. |
| 1-1 | H | H | ch2conh2 | 1 |
| I-2 | H | H | ch2cn | 2 |
| I-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 3 |
| I-4 | OH | H | ch2conh2 | 4 |
| I-5 | OH | H | ch2cn | 5 |
| I-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 6 |
| I-7 | OH | ch3 | ch2conh2 | 7 |
| I-8 | OH | ch3 | ch2cn | 8 |
| I-9 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 9 |
| 1-10 | OH | ch3 | ch3 | 10 |
| 1-11 | OH | ch3 | H | 11 |
| 1-12 | OH | OH | ch2conh2 | 12 |
| 1-13 | OH | OH | ch2cn | 13 |
| 1-14 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 14 |
| 1-15 | H | ch3 | ch3 | 15 |
RO 113246 Bl foxid (DMSO) și piridina. Ei sunt insolubili în solvenți cum ar fi dietil eterul și acetonitrilul.
Compușii din prezenta invenție pot fi obținuți din ciclopeptide cu formula:
Remarcabil prin acțiunea pe care o prezintă în controlul infecțiilor micotice este Compusul 1-6 în care R este H, R111 este CH2CH2NH2 iar R1 este 9,11-dimetiltridecil (DMTD), pe care îl vom denumi 5 Compusul 1-6-1 (Secv, ID nr.6).
Secv. ID nr.6
In reprezentarea de mai sus 1-6-1 20 se referă la primul compus în care aranjamentul nuclear este I-6. Cum toți compușii prezentei invenții au în poziția “C-5-orn” un atom de azot, deși substituenții acestui atom pot fi diferiți, toți 25 compușii care prezintă aceiași Rv R2 și R3 vor fi Secv. ID nr. 6..
Compușii sunt solubili în alcooli slabi și în solvenți aprotici, ca, de exemplu, dimetilformamidă (DMF), dimetil sul- 30
Secv. ID nr. 1-15 printr-o serie de reacții în care atomul de oxigen din poziția “C-5-orn” (care poate fi desemnată și ca poziție hemiaminală) este înlocuit cu azotul. Sinteza acestor compuși poate porni atât de la compuși naturali, cât și de la derivați ai acestora. Când R1 este H în loc de OH, compusul aza poate fi obținut prin mai multe serii diferite de reacții.
In cele ce urmează, va fi descrisă metoda de obținere a compușilor aza în care R., este H, fie OH. In tabelul următor, sunt trecute secvențele de identificare ale compușilor inițiali.
| Compus | R1 | r2 | r3 | Compus inițial |
| A-1 | H | H | ch2conh2 | 16 |
| A-2 | H | H | ch2cn | 17 |
| A-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 18 |
| A-4 | OH | H | ch2conh2 | 19 |
| A-5 | OH | H | ch2cn | 20 |
| A-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 21 |
| A-7 | OH | ch3 | CHpCONHp | 22 |
| A-8 | OH | ch3 | CH2CN | 23 |
| A-9 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 24 |
| A-1O | OH | CH, | ch3 | 25 |
| A-11 | OH | CH3 | H | 26 |
| A-12 | OH | OH | CH2C0NH2 | 27 |
| A-13 | OH | OH | CHpCN | 28 |
| A-14 | OH | OH | CH2CH2NH2 | 29 |
| A-15 | H | CH, | CH, | 30 |
RO 113246 Bl
Literatura de specialitate (J.
Antibioics 45, 1855-60, Dec. 1992) se referă la compușii A-4 și A-7 ca pneumocandina Bo și, respectiv, pneumocandina Ao, atunci când R' este DMTD.
Compusul A-4 când R' este DMTD poate fi sintetizat prin cultivarea Zalerion arboricola ATCC206868 pe un mediu nutritiv conținând manitol ca sursă primară de carbon, conform brevetului US 5 021 341
Compusul A-7 când R' este DMTD poate fi sintetizat prin cultivarea Zalerion arboricola ATCC206868 pe un mediu nutritiv, conform brevetului US 4 931 352
Compusul A-10 când R' este linoleil poate fi sintetizat prin cultivarea Aspergillus nidulans NRRL11440 pe un mediu nutritiv, conform brevetului US 4 288 549
Compusul A-11 când R' este 11metiltridecil poate fi sintetizat prin cultivarea Aspergillus nidulans pe un mediu nutritiv, conform J.Antibiotics XL (nr.3), p.28 [1987],
Compușii în care R3 este CH2CN, ca, de exemplu, A-2, A-5 și A-8 pot fi obținuți în urma reacției dintre un compus care în poziția de corespondență, are o grupare carboxiamidică, și clorcian aflat în exces, reacția decurgând într-un solvent aprotic. In aceas tă reacție, pot fi folosite și sitele moleculare.
La sfârșitul reacției, sitele moleculare, dacă au fost folosite, sunt îndepărtate, iar filtratul este concentrat în vederea obținerii compusului nitrilic.
Compușii în care R3 este CH2 CH2NH2, ca, de exemplu, A-3, A-6 și A9, pot fi obținuți atât prin reducerea chimică, cât și prin reducerea catalitică a nitrilului. Este recomandată folosirea unui exces mare de borohidrură de sodiu, față de clorură de cobalt.
Compușii inițiali în care R1 este o grupare diferită de cea care se găsește în compușii naturali, pot fi obținuți prin dezacilarea grupării lipofile prezente în acești compuși naturali, prin tratarea acestora cu o enzimă de dezacilare, în mediu nutritiv, până când are loc dezacilarea. Enzimă este obținută mai întâi prin cultivarea pe mediu nutritiv a microorganismelor din familia Pseudomondaceae sau Actinoplanaceae, conform brevetului US 4 293 482, recuperânduse ciclopeptida dezacilată, și apoi acilând ciclopeptida dezacilată prin amestecare cu un ester activ adecvat R'CDX, obținându-se astfel Compusul A cu gruparea acil dorită.
Când în compusul A-1, R1 și R2 sunt reprezentați de oricare dintre substituenții posibili, iar R3 este H, CH3 sau CH2C0NH2 (Secv. ID nr. 16, 19, 22, 2527 și 30), ei pot fi folosiți direct în această primă metodă de lucru. Când R3 este CH2CN sau CH2CH2NH2, gruparea CH2C0NH2 poate fi transformată întâi în CHSCN și CH2CH2NH2, iar toți compușii modificați (Secv. ID nr. 17, 18, 20-21, 23-24, 28-29) folosiți în prima metodă, sau alternativ; un compus în care R3 este CH2CONHa poate fi folosit în obținerea unui compus cu azot în poziția hemiaminală, iar gruparea CH2CONH2 a acestui compus rezultat poate fi transformată apoi în CH2CN sau CH2CH2NH2.
Când R1t R2 și R3 ai compusului inițial sunt aceiași ca și în produsul final, are loc următoarea schemă de reacții:
(A)
Secv. IO nr. 16-30
O. W
-Z—NH ) etapa B (B)
Secv. ID nr. 31-45 * Poziția este poziția C-orn sau poziția heminală
RO 113246 Bl
h2n
(I)
Secv. ID nr. 1-15
In etapa A, compusul inițial, compusul A (Secv. ID nr. 16-30] alchiltiolic sau ariltiolic, reacționează cu acidul întrun solvent aprotic în condiții anhidre, un timp suficient de lung pentru a se forma compusul B (Secv. ID nr. 31-45) din tabelul următor. In această etapă, se observă că prezența aminoetiltiolului în mediul de reacție este necesară.
| Compus | Ri | r2 | r3 | Compus intermediar sulfuric |
| B-1 | H | H | CHpCONHp | 31 |
| B-2 | H | H | CH2CN | 32 |
| B-3 | H | H | CH2CHpNHp | 33 |
| B-4 | OH | H | CHpCONHp | 34 |
| B-5 | OH | H | CHpCN | 35 |
| B-6 | OH | H | CHpCHpNHp | 36 |
| B-7 | OH | ch3 | CHpCONHp | 37 |
| B-8 | OH | CHg | CHpCN | 38 |
| B-9 | OH | ch3 | CHpCHpNHp | 39 |
| B-10 | OH | ch3 | ch3 | 40 |
| B-11 | OH | ch3 | H | 41 |
| B-1 2 | OH | OH | CH2C0NHp | 42 |
| B-13 | OH | OH | CHpCN | 43 |
| B-14 | OH | OH | CHpCHpNHp | 44 |
| B-15 | H | ch3 | CH3 | 45 |
RO 113246 Bl
Pentru această etapă A, acizii adecvați sunt acizii organici puternici și acizii minerali. Exemple de acizi organici puternici sunt acidul camforsulfonic, acidul p-toluensulfonic și acidul metan- 5 sulfonic. Acizii minerali folosiți în această etapă sunt acidul clorhidric și acidul bromhidric. Este preferat acidul camforsulfonic.
Solvenții adecvați sunt DMF, io DMSO, 1-metil-2-pirolidona și hexametilen triamida acidului fosforic (HMPA). Solvenții folosiți, de preferință, sunt DMF și DMSO.
Reacția are loc de obicei, la tem- 15 peratura camerei, timp de 1 până la 10 zile.
In realizarea reacției compusului ciclohexapeptidic, compusul tiolic și acidul sunt amestecați într-un solvent adec- 20 vat până când reacția este aproape totală. Amestecul de reacție este apoi diluat cu apa și supus flash cromatografiei pe o rășină de fază inversă, folosindu-se ca eluant un amestec de 10 25 până la 40% de acetonitril/apă (conținând 0,1% acid trifluoracetic). Acidul trifluoracetic este prescurtat în continuare ca TFA. Fracțiunile conținând compusul dorit sunt concentrate și liofilizate, iar produsul liofilizat este purificat prin cromatografie preparativă de înaltă performanță în fază lichidă (HPLC).
Coloanele adecvate pentru HPLC sunt comercializate sub denumiri ca “ZORBAX” (DePONT), (Waters),. Bio-Rad “LICHROPREP” RP18 “DeltaPAK” (Bio-Rad), (E.Merck).
Coloanele folosite sunt prezentate în exemplele de realizare a invenției. In etapa B, se obține compusul C (Secv. ID nr. 31-45) o sulfonă, prin oxidarea com pusului B. Ca agenți oxidanți se folosesc OXONE”, (KHS05 x KHS04 x K2S04 în raport de 2:1:1, Aldrich Chemicals], acidul metaclorperoxibenzoic și acidul peroxiacetic. Cum de atomul de carbon din poziția hemiaminală este legat tot un atom de sulf, secvențele ID ale Compusului C sunt aceleași cu ale Compusului B. Astfel, secvențele ID ale sulfonelor sunt:
| Compus | R1 | r2 | r3 | Sulfonă Secv.lD nr. |
| C-1 | H | H | ch2conh2 | 31 |
| 02 | H | H | ch2cn | 32 |
| 03 | H | H | ch2ch2nh2 | 33 |
| 04 | OH | H | ch2conh2 | 34 |
| 05 | OH | H | ch2cn | 35 |
| 06 | OH | H | ch2ch2nh2 | 36 |
| 07 | OH | CHa | ch2conh2 | 37 |
| 08 | OH | ch3 | ch2cn | 38 |
| 09 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 39 |
| O10 | OH | ch3 | ch3 | 40 |
| C-11 | OH | ch3 | H | 41 |
| 012 | OH | OH | ch2conh2 | 42 |
| 013 | OH | OH | ch2cn | 43 |
| 014 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 44 |
| 015 | H | ch3 | ch3 | 45 |
RO 113246 Bl
Oxidarea tioeterului [Compusul B) la sulfonă (compusul C) are loc cu o cantitate dublă de oxidant, exprimată în moli. Când se folosește o parte [exprimată în moli) de oxidant, se obține un 5 sulfoxid care poate fi transformat ulterior în sulfonă. In sinteza compușilor aza, se pot folosi ca intermediari și sulfoxizii, dar totuși sunt preferate sulfonele. Agentul de oxidare este folosit într-un mic exces io peste raportul molar de 2:1 amintit.
Reacția este realizată în mediu apos, de preferat un amestec de acetonitril și apă. Este recomandată folosirea de cantități aproximativ egale, deși 15 pot fi utilizate si raporturi între 1:9 si 9:1.
In realizarea reacției, oxidantul este adăugat la soluția Compusului B (Secv. ID nr. 31-45) în acetonitril/apă în 20 raport de 1:1, iar amestecul de reacție este lăsat la temperatura camerei un timp suficient pentru ca reacția de obținere a Compusului C să fie completă, în general între 30 de min și 1 h. 25
După terminarea reacției, compusul este recuperat din amestecul de reacție prin diluare cu apă și cromatografiere. Pentru această etapă de purificare, este recomandată flalsh croma- 30 tografierea pe o coloană de fază inversă (C18). Agentul eluant este un amestec de acetonitril/apă 30...45% (conținând 0,1% TFA), treptele de concentrație ale gradientului fiind de 5 %. In vederea recuperării intermediarului sulfonic dorit (Serve. ID nr.31-45), fracțiunile adecvate sunt liofilizate. Cum acest intermediar este labil, izolarea sa trebuie realizată cât se poate de repede.
Compusul C poate fi transformat într-un compus care să prezinte atomul de azot legat direct la poziția C-5-orn. După cum se poate vedea în diagrama următoare, în urma reacției Compusului C cu azida unui metal alcalin se obține o azidă în această poziție (Compusul D), în timp ce reacția cu un compus aminic (amină sau amoniac), duce la formarea unei grupări aminice în poziția C-5-orn (Compusul I). Compusul D este un intermediar deosebit de important pentru majoritatea compușilor din prezenta invenție. Deși Compusul D prezintă în poziția C-5-orn un atom de azot, cum el nu este unul dintre produșii finali, i se atribuie numere ale secvențelor de identificare deosebite. Numerele secvențelor de identificare deosebite. Numerele secvențelor de identificare pentru Compusul D sunt trecute în tabelul următor.
| Compus | R, | r2 | r3 | Azidă |
| D-1 | H | H | CHpCONHp | 46 |
| D-2 | H | H | CHpCN | 47 |
| D-3 | H | H | CHpCH2NHp | 48 |
| D-4 | □H | H | CHpCONHp | 49 |
| D-5 | Oh | H | CHpCN | 50 |
| D-6 | OH | H | CHpCHpNHp | 51 |
| D-7 | □H | CH, | CHpCONHp | 51 |
| D-8 | OH | ch3 | CHpCN | 53 |
| D-9 | OH | ch3 | CHpCHpNHp | 54 |
| D-10 | OH | ch3 | ch3 | 55 |
| D-11 | OH | ch3 | H | 56 |
| D-12 | OH | OH | CH2C0NH2 | 57 |
| D-13 | OH | OH | CH2CN | 58 |
| D-14 | OH | OH | CHpCHpNHp | 59 |
| D-15 | H | CH, | CH, | 60 |
RO 113246 Bl
Azida este obținută prin adăugarea azidei metalului alcalin în soluția de sulfonă (compusul C; Secv. ID nr. 31-45] într-un solvent aprotic, sub agitare la temperatura camerei, un timp suficient de lung pentru terminarea reacției de formare a azidei, determinată prin HPLC. Amestecul de reacție este apoi diluat cu soluția apoasă a unui acid, cum ar fi acidul trifluoracetic, și apoi cromatografiat în scopul separării azidei dorite (Compusul D] din amestecul de reacție. Pentru acest procedeu este recomandată flash cromatografierea pe o coloană de fază inversă (C18], folosinduse ca eluant un amestec acetonitril/apă de 10 ... 25 % (conținând 0,1% TFA), treptele gradientului fiind de 5%.
Azida (Compusul D] este apoi redusă la un alt compus având o grupare aminică liberă și care se numără printre compușii finali (Compusul I, Secv. ID nr. 1 - 15] ai acestei invenții.
Reacția este realizată prin amestecarea compusului azidic (Compusul I] cu Pd/Cîntr-un solvent, ca de exemplu, acidul acetic glacial, barbotându-se hidrogen sub presiune, timp de 10 ... 20
h. Produsul este apoi recuperat prin îndepărtarea catalizatorului prin filtrare, urmată de liofilizarea filtratului în vederea obținerii compusului aminic (Secv. ID nr. 1 - 15] în care gruparea aminică este primară.
Amina astfel obținută poate fi transformată apoi într-o amină substituită, după cum a fost descris anterior.
Compusul I în care -ΝΡ'^' este reprezentat de-NHCH2CH2NH2 sau, mai general, de -NH(CH2]2^NRIVRV poate fi obținut din sulfonă printr-o metodă în cadrul căreia o diamină -NH(CH2)2-4NR lv Rv reacționează cu această sulfonă [Compusul C, Secv., ID nr. 31-45],
Această reacție are loc într-un solvent aprotic ca cei amintiți anterior, la temperatura camerei. Compusul aminic este folosit într-un raport molar de 10:1. Timpul de reacție este de una până la mai multe ore.
La realizarea reacției, amina a decvată este adăugată la soluția sulfonei realizată într-un solvent aprotic anhidru, iar amestecul de reacție este lăsat sub agitare la temperatura camerei în vederea obținerii Compusului I (Secv. ID nr. 115) în care substituentul poziției C-5-orn este -NR'^III. Compusul dorit este apoi recuperat prin diluare cu soluția apoasă a acidului trifluoracetic urmată de cromatografie. Pentru această etapă, este indicată flash cromatografia, folosindu-se o coloană de fază inversă (C18), eluarea realizându-se cu un amestec de acetonitril/apă de 10 ... 25% (conținând 0,1% TFA), treptele gradientului fiind de 5%. Fracțiunile de interes sunt liofilizate pentru recuperarea produsului sub forma unei sări a acidului trifluoracetic.
Acest trifluoracetat este transformat prin dizolvare în apă și trece printr-o coloană Bio-Rad AG2-X8 (C1-) poliprep, produsul recuperându-se sub formă de clorhidrat.
Când R1 din formula (I) este hidrogen, Compusul Γ (Secv. ID nr. 1-3, 15), azotul poate fi introdus în poziția hemiaminală direct, printr-o reacție în care se formează azida, care apoi este redusă la o amină ce poate fi alchilată sau acilată în vederea obținerii produsului final. Reacția este reprezentată în figura următoare:
H,N ,0H
H2,10%Pd-C n 2 )—{ /-” 1
R-i este mai frecvent hidroxil, deși există compuși ciclici hexapeptidici naturali în care acesta este reprezentat de hidrogen. Astfel, pentru anumiți compuși, Compusul A’ din diagrama urmăRO 113246 Bl toare este obținut ca o primă etapă din compusul corespunzător în care R., este
OH.
Compusul redus este obținut prin adăugarea la compusul hidroxilic adecvat în LiCI04-dietil eter, sub agitare la temperatura camerei, a acidului trifluoracetic urmat de trietilsilan și apoi prin agitarea rapidă a amestecului de reacție timp de 4 până la 10 h sau până când compusul hidroxilic inițial nu mai este detectabil prin HPLC analitică. Amestecul de reacție este apoi turnat în apă distilată pentru obținerea produsului redus sub forma unui precipitat ce poate fi apoi recuperat prin procedeele convenționale. Produsul redus astfel obținut poate fi folosit pentru sinteza azidei atât în stare purificată, cât și nepurificată.
Produsele în care R1 este hidrogen sunt obținute prin adăugarea de hexapeptide ciclice modificate la o soluție de NH3. NH3 este obținută din azida de sodiu și acidul trifluoracetic. Reacția are loc la temperatura camerei în scopul obținerii produsului azidic ce este recuperat apoi prin metode clasice și purificat prin HPLC.
Compusul azidic purificat este redus la compusul aminic prin hidrogenare cu Pd/C într-o manieră asemănătoare celei descrise anterior.
Aminele sintetizate după cum a fost descris mai sus și având gruparea aminică primară -NH2, sunt alchilate apoi prin mijloace convenționale în vederea obținerii grupării aminice substituite. Alchilarea se poate realiza prin reacția dintre halogenura alcalină a unui compus alchilic cu o amină (Compusul I, NR R' =NHa; Secv. ID nr. 1-15) într-un solvent aprotic în prezența unei baze, obținânduse amina monosubstituită (Compusul I, NRRI=NHRI unde R este CrC4 alchil, C3-C4 alchenil, (CH2]240H și (CH2]24NR ,v Rv). Acest ultim compus este recuperat din amestecul de reacție prin metode clasice.
Pentru obținerea grupărilor aminice acilate, aminele preparate ca mai sus și având o grupare aminică primară, se pot acila prin metode convenționale.
Gruparea acil la care ne referim este CO(CHa]14NH2. Cum aceasta este o grupare aminică primară, înainte ca reacția de acilare să aibă loc, gruparea aminică a acidului cu care se realizează acilarea, este protejată, de exemplu cu o grupare benziloxicarbonil. De preferință, se utilizează un ester activat, cum ar fi de exemplu, esterul pentafluorfenil. Pentru obținerea produsului de acilare, reacția are loc la temperatura camerei, într-un solvent aprotic, în prezența unei baze, de exemplu, diizopropil etilamina, timp de una până la mai multe ore. Produsul este recuperat prin diluare cu metanol și purificare prin HPLC. Gruparea protectoare este îndepărtată prin hidrogenoliză clasică (Compusul I. - NR R' =-NHCO(CH2]14NHs],
Compușii aminici în care grupările aminice din poziția hemiaminală sunt substituite total, de exmeplu când nici R nici R1 nu sunt hidrogen, sunt obținuți de preferință prin reacția sulfonei (Compusul B, Secv. ID nr. 31-45] cu o amină adecvat substituită RRIIINH.
R11 Rni hC OH
Reacția este realizată prin adăugarea aminei la soluția de sulfonă aflată sub agitare, un timp suficient de lung. Produsul poate fi recuperat prin purificare prin HPLC preparativă și liofilizarea compușilor adecvați.
Invenția cuprinde și sărurile obținute prin adiție de acizi. In mod normal, compusul este obținut ca o sare prin adiție de acizi. In general, aceasta este o sare a acidului trifluoracetic. Sarea astfel obținută este dizolvată în apă și apoi trecută printr-o coloană schimbătoare de anioni, purtătoare a anionului dorit. Eluatul conținând sarea dorită, este concentrată pentru a fi apoi recuperată sub forma unui produs solid.
Compușii prezentei invenții au activitate împotriva a numeroși fungi, în special a speciilor de Candida. Proprietățile antifungice sunt evidențate de conRO 113246 Bl centrația minimă fungicidă ( minimum fungicidal concentration - MFC) determinată împotriva anumitor organisme Candida prin analizarea diluțiilor bulionului realizată într-un mediu Yeast Nitro- 5 gen Base (DIFCO) cu 1% dextroză (YNBD).
Intr-unui din experimente, compușii au fost solubilizați în dimetil sulfoxid (DMSO) 100 %, obținându-se o concen- io trație inițială de 5 mg/ml. Odată dizolvați compușii de interes, concentrația soluției stoc astfel obținută este ajustată la 512 pg/ml prin diluare cu apă, concentrația finală a DMSO devenind 10%. Soluția 15 este introdusă cu ajutorul unei pipete multicanal în prima coloană a unei plăcuțe cu 96 de godeuri (fiecare godeu conținând 0,075 ml de YNBD], rezultând o concentrație a medicamentului de 256 20 pg/ml. Compușii din prima coloană sunt diluați de două ori astfel încât concentrația finală să fie între 256 și 0,12 pg/ml.
Concentrația unor culturi în 25 bulion, de patru ore, de organisme de testat, a fost ajustată prin măsurarea absorbției la 600 nm, astfel încât să fie egală cu un standard de 0,5 unități Mc.Farland. Această suspensie este diluată 1:100 cu YNBD, astfel încât concentrația celulară să devină 1-5x104 CFU/ml (unități formatoare de colonii colony forming units - CFU). Părți ale suspensiei (0,075 ml) sunt inoculate în fiecare godeu al plăcuței, rezultând o concentrație celulară finală a inoculului de 5-25 x 103 CFU/ml, iar concentrațiile finale ale medicamentului sunt între 128 și 0,06 pg/ml. In fiecare experiment, se utilizează un rând martor de godeuri în care lipsește medicamentul și un rând martor de godeuri fără celule.
După 24 h de incubare, celulele sunt resuspendate prin agitarea ușoară a plăcuței cu godeuri. Din fiecare godeu al plăcuței, se transferă într-un rezervor unic conținând agar dextroză Sabouraud (SDA), probe de câte 1,5 microlitri, operația realizându-se cu ajutorul unui inoculator MIC-2000. Plăcuțele cu SDA inoculate sunt incubate timp de 24 h la 35°C. Rezultatele sunt următoarele:
| Organism | ||
| Compus # | C.albicans | C. C.tropicalis parapsilosis |
| R, | r2 | Ra | R | R'“ | MY1055 | MY1O28 | MY1750 | MY1010 | MY1012 | |
| 1) | H | H | ch2ch2nh2 | H | CH2CH2NHa | 0,250 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| 2) | H | H | ch2conh2 | H | ch2ch2nh2 | 1,00 | 0,500 | 1000 | 1,000 | 0,500 |
| 3) | H | H | ch2ch2nh2 | H | H | 0,125 | <0,060 | 0,125 | <0,060 | 0,060 |
| 4) | OH | H | ch2ch2nh2 | H | ch2ch2nh2 | <0,060 | 0,125 | <0,060 | <0,060 | <0,060 |
*R1 = DMTD # ca săruri prin adiție de acizi
Eficiența compușilor împotriva fun- 40 gilor este demonstrată atât prin experimente in vivo cât și in vitro.
O cultură de o noapte de Candida albicans MY 1055, în mediu SDA, este suspendată în mediu salin steril, iar con- 45 centrația celulară a suspensiei astfel obținută, determinată prin numărare cu hemcitometrul, este ajustată la 3,75 x 105 cel/ml. Apoi, din această suspensie au fost administrați intravenos (i.v.) 0,2 50 ml în vena caudală a șoarecilor astfel încât inoculul final conține 7,5 x 104 cel/șoarece.
Experimentele sunt realizate apoi prin administrarea intraperitoneală (i.p.) de soluții apoase de diferite concentrații ale compusului I, de două ori pe zi, timp de patru consecutiv, la femele de șoareci DBA, cântărind între 18 și 20 de g/2 șoareci și care fuseseră infectate în prealabil cu Candida albicans în maniera
RO 113246 Bl descrisă mai sus. Ca martori s-au folosit șoareci infectați cu Candida albicans la care s-a administrat intraperitoneal apă distilată. După șapte zile, șoarecii sunt sacrificați prin gazare cu dioxid de carbon, iar rinichii pereche sunt izolați aseptic și plasați în saci sterili de polietilenă conținând 5 ml de ser fiziologic. Rinichii sunt omogenizați în interiorul sacilor, se realizează diluții seriale cu ser fiziologic, iar părți din aceste suspensii sunt distribuite în plăcuțe cu SDA. Aceste plăcuțe sunt incubate timp de 48 h la 35°C, iar coloniile de drojdii sunt numărate pentru determinarea unităților formatoare de colonii (CFU) per gram de rinichi. Compuși (1), (2), (3) și (4), administrați intravenos în concentrații între 0,09 și 0,375 mg/kg, de două ori pe zi, timp de patru zile consecutiv, au dus la diminuarea cu mai mult de 99% a CFU de Candida.
De asemenea, compușii din prezenta invenție sunt utili și la inhibarea sau ameliorarea infecțiilor cauzate de Pneumocystis carinii la pacienții cu deficiențe ale istemului imunitar. Eficacitatea compușilor prezentei invenții în terapii sau ca agenți antiinfecțioși este demonstrată de studii efectuate pe șobolani imunosupresați.
Intr-unui dintre experimente a fost determinată eficacitatea compusului I-61 (R, = OH; Rs = H; R3 = CH2CH2NH2; R' = DMTD; R = H; R1 = CH2CH2NH2). Șobolanii Sprague-Dawley (cântărind aproximativ 250 g) au fost imunopresați prin administrare de dexazonă în apa de băut (0,2 mg/l) și a unei diete sărace în proteine, timp de șate săptămâni, permițându-se astfel dezvoltarea pneumoniei cauzată de Pneumocystis carinii, din infecții latente. înainte de începerea tratamentului, doi șobolani au fost sacrificați pentru a se confirma existența infecției; ambii șobolani prezentau infecția. Cinci șobolani (cântărind aproximativ 150 g) sunt injectați subcutanat (s.c.), de două ori pe zi, timp de patru zile consecutiv, cu Compusul 1-6-1 în 0,25 ml de vehicul (apă distilată). S-a realizat, de asemenea un martor vehicul. In timpul tratamentului medicamentos, se continuă administrarea de dexazonă în apa de băut, cât și a dietei sărace în proteine la tot lotul de animale. La sfârșitul tratamentului, toți șobolanii au fost sacrificați, plămânii izolați și prelucrați, gravitatea maladiei fiind determinată prin analizarea la microscop a secțiunilor colorate specific. Conform rezultatelor acestui studiu, Compusul J-6-1 administrat în doze de 0,075 mg/kg determină reducerea chisturilor de Pneumocystis carinii la cinci șobolani cu cel puțin 90%, toți șobolanii supraviețuind.
Proprietățile deosebite ale compușilor din această invenție sunt mai eficient utilizate atunci când aceștia sunt introduși în compoziții farmaceutice cuplați cu un purtător acceptabil farmaceutic, conform tehnicilor farmaceutice clasice de sinteză.
Aceste compoziții farmaceutice conțin compusul activ într-o astfel de concentrație care are acțiunea antifungică sau antipneumocistică. In general, compozițiile conțin cel puțin 1% în greutate din Compusul I. Compozițiile concentrate, care sunt diluate înainte de folosire, conțin 90% sau mai multe (raport în greutate) din compus. Compozițiile includ produși ce pot fi administrați pe cale orală, topică, parentală (inclusiv intraperitoneală, subcutanată, intramusculară și intravenoasă), nazală, ca supozitor sau prin inhalare. Compozițiile sunt concepute ca amestecuri ale Compusului I cu substanțele adecvate mediului dorit.
Compozițiile formulate pentru administrare orală pot fi sub formă lichidă sau solidă. In cazul preparatelor lichide, agentul terapeutic poate fi conceput cu purtători lichizi, ca, de exemplu, apă, glicoli, uleiuri, alcooli și alții asemenea, iar preparatele solide cum ar fi capsulele sau tabletele, cu purtători solizi ca, de exemplu, amidon, zaharuri, caolină, etilceluloză, carbonat de calciu și de potasiu, fosfat de calciu, talc, lactoză, în general asociați cu un librifiant, cum ar fi stearatul de calciu și agenți de dezintegrare a liganzilor. Datorită ușurinței cu care sunt administrate, tabletele și cap
RO 113246 Bl sulele reprezintă forma de dozare orală cea mai avantajoasă. Este deosebit de avantajoasă conceperea compozițiilor sub forma unităților de dozare (după cum vor fi definite în continuare) atât datorită ușurinței de administrare, cât și a uniformității dozelor.
Compozițiile pot fi concepute pentru injecții, putând fi sub formă de suspensii, soluții sau emulsii în vehicule uleioase sau apoase, ca, de exmeplu, clorura de sodiu 0,85% sau dextroză 5% în apă și pot conține agenți de formulare, cum ar fi agenți pentru suspendare, stabilizatori și/sau agenți de dispersie. Pentru ca soluțiile să devină izotonice, se pot adăuga atât agenți tampon, cât și aditivi, cum ar fi glucoza sau ser fiziologic. In cazul administrării intravenoase în picătură, compușii mai pot fi solubilizați în amestecuri de alcool/propilen glicol sau polietilen glicol. Aceste compoziții se prezintă sub forma unităților de dozare ca fiole sau recipiente cu mai multe doze, preferabil adăugându-se conservanți. In mod alternativ, substanțele active pot fi sub formă de pulbere atunci când înainte de administrare sunt combinate cu un vehicul adecvat.
Termenul de “unitate de dozare” folosit în cadrul descrierii se referă la unități fizic discrete, fiecare conținând o cantitate bine determinată de compus activ, astfel calculată încât să aibă efectul terapeutic dorit împreună cu purtătorul acceptabil farmaceutic. Exemple de astfel de unități de dozare sunt tabletele, capsulele, pilulele, pachetele cu pulbere, unitățile măsurate din fiole sau recipiente cu mai multe doze, etc. O unitate de dozare conține, în general, între 100 și 200 miligrame dintr-un compus.
Atunci când compusul are activitate antifungică, poate fi folosită oricare dintre căile de administrare. De obicei, pentru tratarea infecțiilor micotice se realizează administrarea pe cale orală sau intravenoasă.
Când compusul este folosit în controlul infecțiilor pneumocistice, este de preferat tratarea directă a plămânilor și a bronhiilor. Din acest motiv, este indicată administrarea prin inhalare. Pentru administrarea prin inhalare, compușii din prezenta invenție sunt formulați sub formă de sprayuri cu aerosoli ca duze sub presiune sau atomizoare. Pentru inhalare, este recomandată administrarea sub formă de aerosoli în duze de inhalare bine determinate (MDI) care sunt concepuți atât ca o suspensie, cât și ca o soluție a Compusului I în solvenți adecvați, cum ar fi fluoro carburile și hidrocarburile.
Deși compușii prezentei invenții pot fi folosiți ca tablete, capsule, compoziții topice, pulberi pentru inhalare, supozitoare etc., solubilitatea lor în apă și în medii apoase îi face potriviți pentru folosirea sub forme injectabile, și, de asemenea, sub formă de compoziții lichide adecvate utilizării ca aerosoli.
Compușii conform invenției prezintă, următoarele avantaje:
- au proprietăți antibiotice, antifungice și antipneumocistice crescute;
- sunt mai stabili și mai activi decât compușii cunoscuți.
In continuare, se dau exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. In acest exemplu, este descrisă metoda de sinteză a compușilor conform invenției care folosește ca intermediar sulfona. Această metodă este utilzată atunci când se urmărește obținerea unei cantități mari de produs final în care este OH, deși această metodă se poate folosi pentru obținerea 'oricăruia dintre compuși.
2HCI
□ soluție obținută prin adăugarea în 40 de ml DMF anhidru, a 500 mg
RO 113246 Bl (0,47 mmoli) de pneumocandină Bo (Secv. ID nr. 19), 5,34 g (47 mmoli) de clorhidrat de 2-amino-etandiol și 109 mg (0,47 mmoli) de acid (1S)-(+)-10-camforsulfonic este lăsată sub agitare timp de 6 zile la 25°C. Amestecul de reacție este diluat cu 40 ml de apă și apoi flash cromatografiat pe “LICHROPREP” RP18 (40 - 63pm, 15,0 g) echilibrată cu un amestec acetonitril/apă 10%. Coloana este eluată cu un amestec acetonitril/apă între 10 și 40%, colectându-se două fracțiuni de câte 120 ml la fiecare treaptă de 10% a gradientului. Din cele două fracțiuni colectate la concentrația de 40% acetonitril/apă s-au obținut 185 mg de produs care este purificat în continuare prin HPLC preparativă pe “ZORBAX” C8 (21,2 x 250 mm), eluarea realizându-se cu un amestec de acetonitril/apă de 40 ... 45% (conținând 0,1 % TFA), rezultând în final 128 mg de 1[4-hidroxi-5-(epi)-aminoetiltio-N2-( 10,12dimetil-1-oxotetradecil)-ornitin]-5-(3-hidroxiglutamin)-6-(3-hidroxiprolin) echinocandina B, sub forma unei sări a acidului trifluoracetic, solidă, amorfă, de culoare albă.
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ1,34 (d, J=6,3 Hz, 3H), 2,98 (m, 2H), 4,72 (d, J=4,9 Hz, 1H)
FAB-SM (Li), m/e 1131 (MH + Li)+
La soluția de compus tiolic (444 mg, 0,358 mmoli] obținut în prima parte, realizată în 15 ml acetonitril/apă în raport de 1:1, s-a adăugat OXONA” (324 mg ceea ce este echivalent cu 1,06 mmoli de persulfat acid de potasiu). După aproximativ 45 de min, soluția este diluată cu un volum egal de apă și apoi cromatografiată rapid prin flash cromatografie, folosindu-se o coloană de fază inversă (C18), eluarea realizându-se cu un amestec de acetonitril/apă de 35...43% (conținând 0,1% TFA], treptele de concentrație ale gradientului fiind de 2%. Fracțiunile conținând produsul sunt liofilizate și astfel se obțin 357 mg (cu un randament de 86 %) de epi-sulfonă.
1H RMN (400 MHz, CDaOD) δ 3,48 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,17 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,16 (d, 2H).
La soluția de epi-sulfonă (obținută după a fost descris mai sus), preparată prin dizolvarea a 1,2 g (0,945 mmoli) de episulfonă în 20 ml de DMF anhidru, s-a adăugat sub agitare etilendiamina (568 mg, 9,45 mmoli). După o oră, analizarea prin HPLC (RP-C18, 40 % CH3CN/H20 conținând 0,1% TFA) a amestecului de reacție a indicat apariția a doi produși de reacție, cu caracter polar, în raport de 37:63. Flash cromatografia pe coloana de fază inversă folosindu-se ca eluant un amestec de acetonitril/apă de 10...40% (conținând 0,1 %TFA), treptele gradientului de concentrație fiind de 5%, urmată de liofilizarea fracțiunilor adecvate conduce la obținerea a 200 mg (randament de 21%) de produs normal sub formă de sare a acidului (b/s)- trifluoracetic.
Ή RMN (400 MHz, CD30D) δ 1,14 (d, J=6,2 Hz, 3H), 2,72 (dd, J=15,4 și 3,8 Hz, 1H), 4,10 (m, H), 5,04 [dd, J=8,7 și 3,2 Hz,1H), 5,09 (dd, J=8,5 și 4,2 Hz, 1H), 5,18 (br s, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,6 2H),
7,47 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J=8,7 Hz, 1H).
FAB-SM (Li), m/z 1113,5 (M Li]+
Această sare a acidului (b/'s)-trifluoracetic este dizolvată în H20, iar soluția este trecută printr-o coloană BioRad AG2-X8 (CI) poliprep, spălându-se cu apă. Eluatul care conține produsul de interes este liofilizat, obținându-se compușii sub formă de (bis) clorhidrați.
Prin liofilizarea fracțiunilor care conțin produsul majoritar, se obține epiprodusul.
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 3,02 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H],6,76 (d, 2H), 7,14 (d, 2H).
FAB-SM (Li), m/z 1113,9 (MLi)+ Exemplul 2. Și în acest exemplu, este descrisă metoda de sinteză a compușilor conform invenției care folosește ca intermediar sulfona. Această metodă este utilizată atunci când se urmărește obținerea unei cantități mari de produs final în care R1 este QH, deși această
RO 113246 Bl metodă se poate folosi pentru obținerea oricăruia dintre compuși:
Compusul inițial, Compusul A-6 R'=DMTD (Secv. ID nr. 21] este obținut prin procedeul descris anterior.
Compusul A-6 este apoi transformat în compusul epi-tiolic Compusul B6 (Secv. ID nr. 36) în mod similar celui descris în exemplul 1.
La o soluție sub agitare obținută prin dizolvarea a 285 mg (0,241 mmoli] de Compus B-6 în 14 ml de amestec de acetonitril/apă în raport de 1:1, s-a adăugat “QXCNĂ” (162 mg ceea ce este echivalent cu 0,530 mmoli de persulfat acid de potasiu). După aproximativ 45 min, soluția este diluată cu un volum egal de apă și apoi cromatografiată. Flash cromatografierea acestei soluții folosindu-se o coloană de fază inversă (C18), eluarea realizându-se cu un amestec de acetonitril/apă de 30 ... 45% (conținând 0,1 % TFA), treptele de concentrație ale gradientului fiind de 5% urmată de liofilizarea fracțiunilor ce conțin produsul de interes și astfel se obțin 212 mg (cu un randament de 84 %) de epi-sulfonă (Compusul C-6, Secv. ID nr. 36).
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 3,08 (m, 2H), 3,46 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,68 (m), 5,05 (m), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 2H).
FAB-SM (Li), m/z 1039,9
La soluția aflată sub agitare a Compusului C-6 obținut după cum a fost descris mai sus (418 mg, 0,305 mmoli) în 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida se adaugă etilendiamina (183 mg, 3,05 mmoli). După o oră, analizarea amestecului de reacție prin HPLC (RP-C18, 35% CH3CN/H20 conținând 0,1 % TFA) a indicat apariția a doi produși de reacție, cu caracter polar, în raport de 36:64.
Amestecul de reacție este diluat cu o soluție apoasă a acidului trifluoracetic (190 ml H20, 0,4 ml de CF3 COOH) și apoi cromatografiat. Prin flash cromatografie pe coloana de fază inversă (C18) folosindu-se ca eluant un amestec de acetonitril/apă de 10 ... 25% (conținând 0,1% TFA), treptele gradientului de concentrație fiind de 5%, urmată de liofilizarea fracțiunilor adecvate conduce la obținerea a 111mg de produs sub formă de sare a acidului (tris)-trifluoracetic.
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 1,17 (d, J=6,2 Hz), 2,44 (dd, J=7,0 și 13,2 Hz, 4H), 3,06 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,97 (dd, J=11,2 și 3,2 Hz, 1H], 4,03 (m, 2H), 4,70 (d, J=2,3 Hz, 1H], 5,00 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,75 Hz (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2H). FAB-SM (Li), m/z 1099,9 (M Li)+,
1033,9
Această sare a acidului (tris)-trifluoracetic este dizolvată în H20, iar soluția este trecută printr-o coloană BioRad AG2-X8 (CI) poliprep, spălându-se cu apă. Eluatul care conține produsul de interes este liofilizat obținându-se 93 mg de compus ca (tris) clorhidrat.
Exemplul 3. Și în acest exemplu, este descrisă metoda de sinteză a compușilor conform invenției care folosește ca intermediar sulfona. Această metodă este utilizată atunci când se urmărește obținerea unei cantități mari de produs final în care Rq este OH, deși această metodă se poate folosi pentru obținerea oricăruia dintre compuși.
Tot în acest exemplu, este ilustrată folosirea drept compus inițial a unui compus în care R3 este redus de la CH2C0NH2, cum se găsește în compusul natural, la CH2CH2NH2. In mod similar, pentru compușii în care R3 este -CH2CN se pot folosi compuși parțial modificați
RO 113246 Bl
La o soluție aflată sub agitare, obținută prin dizolvarea a 297 mg (□,257 mmoli] de epi-sulfonă (exemplul
1], Tn 10 ml de dimetilformamidă anhidră, s-a adăugat azida de litiu (126 mg, 257 mmoli). După o oră, analizarea amestecului de reacție prin HPLC ( RPC18, 40% CH3CN/H20 conținând 0,1 % TFA) a arătat formarea unui singur produs cu mult mai puțin polar. Prin flash cromatografia amestecului de reacție pe coloana de fază inversă (C181 folosinduse ca eluant un amestec de acetonitril/apă de 30 ... 65%, treptele gradientului de concentrație fiind de 5%, urmată de liofilizarea fracțiunilor ce conțin produsul de interes de obține azida brută. Prin HPLC preparativă (C18, 40 ... 45% CH3CN/H20 conținând 0,1 % TFA) într-o singură treaptă de concentrație a gradientului de 5% se obține un compus azidic. Compusul D-4 (Secv.lD nr.49). 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 1,14 (d, J=6,1 Hz, 3H), 2,50 (dd, J=15,6 și 3,3 Hz, 1H], 3,95 (dd, J=11,2 și 3,1Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,56 (m, 3H), 4,98 (dd, J=8,5 și 3,5 Hz, 1H), 5,10 (dd, J=8,3 și 4,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J=8,5 și 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 2H),
7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,1 Hz, 1H], 8,83 ( d, J=8,7 Hz, 1H), 9,00 (d, J=8,5 Hz, 1H).
FAB-SM (Li), m/s 1096,9 (MH + Li]+ IR (Nujol mull, cm'1] 2110
Intr-un amestec al compusului D-4 (137 mg, 0,126 mmoli) cu 10% Pd/C (137 mg) în 10 ml de acid acetic glacial, se barbotează hidrogen sub presiune timp de 14 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, iar filtratul este liofilizat pentru obținerea aminei brute. In urma purificării prin HPLC preparativă (C18, 35 ... 41%CH3CN/H20 conținând 0,1% TFA) în trepte de concentrație ale gradientului de 3%, urmată de liofilizarea fracțiunilor adecvate se obține compusul aza, Compusul 1-1, R, R'-H (Secv. IO nr. 1] sub formă de sare a acidului trifluoracetic, cu un randament de 48%.
1H RMN (400 Mhz, CD30D) δ 1,13 (d, J=6,1 Hz, 3H), 2,49 (dd, J= 1 5,6 și 9,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=15,6 și 3,4, 1H), 3,97 [dd, J=11,1 și 3,1 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H], 4,11 (m, 1H), 4,47 (dd, J=11,7 și 5,5 Hz, 1H], 4,57 (m, 2H], 5,00 (m, 1H],5,10 (m,1H), 5,14 (d, J=2,2 Hz, 1H], 6,74 (d, J= 8,6 Hz, 2H),
7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H], 7,42 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,89 [d, J=8,8 Hz, 1H). FAB-SM (Li), m/z 1071 ,□ (M Li)+
Trifluoracetatul astfel obținut este dizolvat în H20, iar soluția este trecută printr-o coloană Bio-Rad AG2-X8 (CI) poliprep, spălându-se cu apă. Eluatul care conține produsul de interes este liofilizat, obținându-se 66 mg din compusul I-4, R, R'=H (Secv. ID nr. 1) sub formă de clorhidrat.
Exemplul 4. In acest exemplu, Solventul A = 95% apă/5% acetonitril/ 0,1% acid trifluoracetic, iar Solventul B = 95 % acetonitril/ 5% apă/0,1 % acid trifluoracetic. Termenele de in vacuo sau rotoevaporare se referă la îndepărtarea unui solvent pe un evaporator rotativ.
Tot în acest exemplu, este ilustrată obținerea produșilor finali prin înlocuirea directă a atomului de oxigen din poziția hemiaminală C-5-orn cu un atom de azot. Această metodă este indicată mai ales atunci când Rn este H, iar R și R' sunt H.
RO 113246 Bl •HOAc H,N OH
HO Secv. ID nr. 1 □ cantitate de 5,00 a (4,69 mmoli) de pneumocandină B (Compusul o
A-4; Secv. ID nr.19) este dizolvată în LiCID4-dietil eter 2M, la temperatura camerei. La această soluție, se adaugă, sub agitare, 2,50 ml de acid trifluoracetic, urmat de 5,00 ml de trietilsilan. Acest amestec eterogen este agitat puternic, timp de 6 h, până când pneumocandina Bo inițială, nu a mai putut fi detectată prin analiza HPLC analitică (C1 8 “ZORBAX”, Solvent A 45%/ Solvent B 55%/ TFA 0,1%, 1,5 ml/min). Amestecul este turnat în 200 ml de apă distilată, filtrat și apoi uscat. Produsul umed obținut este amestecat cu dietil eter, filtrat și apoi uscat, rezultând astfel
5,6 g de pneumocandină Bo monoredusă brută ( compusul A-1; Secv. ID nr. 16).
Produsul brut de mai sus este adăugat, în stare solidă, la o soluție de HN3 obținută prin dizolvarea a 3,06 g (47,0 mmoli) NaN3 în 100 ml de acid trifluoracetic, operația realizându-se cu răcire. După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, amestecul de reacție este turnat în 350 ml de apă distilată, agitarea continuând încă 15 min. Precipitatul este filtrat, dizolvat în metanol și apoi solventul este îndepărtat in vacuo. Apa care a rămas este îndepărtată prin separare azeotropă cu etanol 100%. Pentru îndepărtarea compușilor volatili, solidul final este supus unui vid puternic. Amestecul, împărțit în două părți, este purificat prin HPLC preparativă (C18 “DELTAPAK”, 60 ml/min, fracțiuni de câte 48 ml) folosindu-se un gradient de concentrație a eluatului între 70% A/ 30% B și 50% A/50% B. Fracțiunile adecvate (determinate prin măsurarea absorbției în UV la 220 și 277 nm] sunt combinate. Fracțiunile impure sunt, de asemenea, combinate și prelucrate într-o manieră asemănătoare. Astfel, în final, s-au obținut, 1,78 g de azidă D-1 (Secv. ID nr.46).
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,02 (d, 2H], 6,69 (d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,11 (d, 1H], 4,98 (d, 1H), 2,74 (dd, 1H],
1,13 (d, 3H).
FAB-SM (Li], m/z 1081 (MH + Li]+ □ cantitate de 1,50 g de compus azidic D-1 sintetizat ca mai sus și purificat, este dizolvat în 40 ml de metanol. Se adaugă 15 ml de soluție apoasă de acid acetic 33%, și, apoi, 0,20 g de Pd/C 10%, după care în vasul de reacție este barbotat N2. Ulterior, în vasul de reacție se barbotează H2, iar amestecul de reacție este agitat rapid timp de 3 h. Suspensia este filtrată prin frita de 0,2 pm, iar soluția limpede este concentrată prin uscare in vacuo. Reziduul este dizolvat în aproximativ 20 ml de apă distilată, înghețat și liofilizat, obținându-se
1,47 g (randament 95%) de compus aminic dorit (Secv. ID nr.1] sub forma unui compus solid de culoare albă.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (d, 2H], 6,69 (d, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,15 (d, 3H), FAB-SM (Li), m/z 1055 (MH + Li)+
Exemplul 5. In acest exemplu, Solventul A = 95% apă/5% acetonitril/0,1% acid trifluoracetic, iar Solventul B = 95% acetonitril/ 5% apă/0,1 % acid trifluoracetic. Termenele de in vacuo sau rotoevaporare se referă la îndepărtarea unui solvent pe un evaporator rotativ.
Tot în acest exemplu, este ilustrată obținerea produșilor finali prin înlocuirea directă a atomului de oxigen din poziția hemiaminală C-5-orn cu un atom de azot. Această metodă este indicată mai ales atunci când R1 este H, iar R și R' sunt H.
RO 113246 Bl
cantitate de 2OO mg (0,180 mmoli) de amină corespunzătoare formulei (4) este dizolvată împreună cu pentafluorfenil N-benziloxicarbonil-3-aminopropanoatîn 1 ml de dimetilformamidă. După ce s-au mai adăugat 0,035 ml (0,198 mmoli) de diizopropiletilamina în amestecul de reacție, acesta este lăsat sub agitare la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul de reacție este diluat cu 2 ml de metanol și apoi este purificat prin HPLC preparativă (C 18 DELTAPAK”, 60 ml/min, treptele gradientului fiind cuprinse între 70% A/30% B 48% A/52 % B, fracțiunile fiind de 48 ml). Fracțiunile adecvate determinate prin măsurarea absorbției în UV la 220 și 277 nm sunt combinate, înghețate și liofilizate, obținându-se astfel 100 mg (randament 44%) de intermediar dorit. 1H RMN (400 MHz, CD30D] δ 7,32 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,64 (bd, 1H), 1,18 (d, 3H).
FAB-SM (Li), m/z 1259 (M Li)+
O cantitate de 94 mg (0,075 mmoli] de compus benziloxicarbonilic este dizolvat într-un amestec conținând ml de metanol, 1 ml de apă și 0,2 ml acid acetic. La acestea se adaugă 48 mg de Pd/C 10%, după care în vasul de reacție este barbotat N2. Ulterior, în vasul de reacție se barbotează H2, iar amestecul de reacție este agitat puternic timp de 2 h, în atmosferă de H2 la 1 at. îndepărtarea compușilor volatili se efectuează in vacuo, rezultând un compus solid. Acesta este dizolvat în aproximativ ml de soluție apoasă de acetonitril 50 %, înghețat și apoi liofilizat, obținându-se 80 m g (randament 91%) din compusul cu formula (5), sub forma unei substanțe solide de culoare albă.
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,10 (d, 1H], 4,99 (d, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,91 (S, 3H),
1,17 (d, 3H).
FAB-SM (Li), m/z 1125 (M Li
Exemplul 6. In acest exemplu, Solventul A = 95% apă/5% acetonitril/O,1 % acid trifluoracetic iar Solventul B = 95% acetonitril/5% apă/0,1 acid trifluoracetic. Termenele de in vacuo sau rotoevaporare se referă la îndepărtarea unui solvent pe un evaporator rotativ.
Tot în acest exemplu, este ilustrată obținerea produșilor finali prin înlocuirea directă a atomului de oxigen din poziția hemiaminală C-5-orn cu un atom de azot. Această metodă este indicată mai ales atunci când R1 este H, iar R și R' sunt H.
H3CHN OH -HJ
HO
O cantitate de 45,6 mg (0,135 mmoli) de amină cu formula (5) este dizolvată în 0,5 ml de dimetilformamidă anhidră. La această soluție, se adaugă 0,021 ml (0,338 mmoli) de iodmetan și apoi 0,0824 ml (0,473 mmoli] de diizopropiletilamină. După ce este agitată timp de 24 h la temperatura camerei, compușii volatili sunt îndepărtați in vacuo, rezultând un produs brut ce este analizat prin spectormetrie de masă.
FAB-SM (Li), m/z 1068 (M Li)+
Exemplul 7. In acest exemplu, Solventul A = 95% apă/5% acetonitril/ 0,1 % acid trifluoracetic, iar Solventul B = 95% acetonitril/5% apă/0,1% acid
RO 113246 Bl trifluoracetic. Termenele de in vacuo sau rotoevaporare se referă la îndepărtarea unui solvent pe un evaporator rotativ.
Tot în acest exemplu, este ilustrată obținerea produșilor finali prin înlocuirea directă a atomului de oxigen din poziția hemiaminală C-5-orn cu un atom de azot. Această metodă este indicată mai ales atunci când Rq este H, iar R și R1 sunt H.
Compusul aminic preparat după cum este descris în exemplul 4, în cantitate de 500 mg (0,451 mmoli) este dizolvat în 3 ml de dimetilformamidă anhidră. La această soluție, se adaugă 0,063 ml (0,902 mmoli) de bromacetonitril purificat anterior prin trecerea printr-un filtru de sulfat de magneziubicarbonat de sodiu și 0,157 ml (0,902 mmoli) de diizopropiletilamina. Amestecul de reacție este lăsat sub agitare timp de 12 h, după care este diluat cu un volum mic de apă. Soluția este purificată prin HPLC preparativă (C18 “DELTAPAK”, treptele gradientului fiind cuprinde între 70% A/30% B și 47% A/53% B, fracțiunile fiind de 48 ml). Fracțiunile adecvate determinate prin măsurarea absorbției în UV la 220 și 277 nm sunt combinate, înghețate și liofilizate, obținându-se astfel 338 mg (randament 62%) din compusul intermediar cianometilic dorit, sub forma unui compus solid insolubil în apă.
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,01 (d, 2H], 6,69 (d, 2H), 5,12 (dd, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,76 (dd, 1H], 1,15 (d, 3H),
FAB-SM (Li), m/s 1094 (MH + Li]+
O cantitate de 300 mg (0,249 mmoli) de compus nitrilic (cianometilic) de mai sus este dizolvată în 5,0 ml de metanol. In continuare, se adaugă în trei porțiuni, o cantitate totală de 189 mg (4,99 mmoli] de borohidrură de sodiu]. Se formează imediat un precipitat negru, iar amestecul de reacție este lăsat sub agitare timp de 15 min la temperatura camerei. Acest amestec heterogen este diluat cu aproximativ 20 ... 40 ml de apă, după care se adaugă circa 10 ... 15 ml de HCI 2N. Agitarea continuă timp de încă 45 min până când precipitatul negru se dizolvă complet, rămânând o soluție de culoare albastru-verde. Purificarea se realizează prin HPLC preparativă (C18 DELTAPAK”, treptele gradientului de concentrație fiind cuprinse între 70% A/ 30% B și 55% A/ 45% B, fracțiunile fiind de câte 48 ml). Fracțiunile adecvate determinate prin măsurarea absorbției în UV la 220 și 277 nm sunt combinate, înghețate și liofilizate, obținându-se astfel 180 mg (randament 55%) din produsul dorit. Acesta este dizolvat în 30 de ml de apă și trecut printr-o coloană schimbătoare de ioni ( forma CI), eluându-se cu apă distilată. Soluția este înghețată și liofilizată, rezultând 149 mg (randament 94%) din compusul aminoetilic corespunzător formulei (7), (Secv. ID nr. 1) sub forma unui produs solid de culoare albă. 1H RMN (400 MHz, CD30D] δ 7,01 (d, 2H], 6,69 (d, 2H], 5,11 (dd, 1H], 5,07 (dd, 1H), 1,14 (d, 3H),
FAB-SM (Li), m/z 1098 (MH + Li]+
Exemplul 8. Și în acest exemplu, Solventul A = 95 % apă/5% acetonitril/0,1% acid trifluoracetic, iar Solventul B = 95% acetonitril/5% apă/0,1 % acid trifluoracetic. Termenele de in vacuo sau rotoevaporare se referă la îndepărtarea unui solvent pe un evaporator rotativ.
Tot în acest exemplu, este ilustrată obținerea produților finali prin înlocuirea directă a atomului de oxigen din poziția hemiaminală C-5-orn cu un atom de azot. Această metodă este indicată mai ales atunci când R., este H, iar Rll și
RO 113246 Bl
In 24 ml de LiCI04-dietil eter 2M se dizolvă 2,00 g (1,91 mmoli) de nitril de pneumocandină Bo (Secv. ID nr.2O). La această soluție, se adaugă 2,00 ml de trietilsilan și apoi 1,00 ml de acid trifluoracetic, iar amestecul de reacție este supus unei agitări puternice, la temperatura camerei, timp de 6 h. Amestecul este turnat în 300 ml de apă, agitat timp de 15 min, după care este filtrat. Compusul solid astfel izolat este dizolvat într-un volum minim de metanol, după care solventul este îndepărtat in vacuo. Apa care a rămas este îndepărtată prin separarea azeotropă cu etanol 100%, iar reziduul este supus peste noapte unui vid înalt, în scopul îndepărtării compușilor volatili, pentru obținerea produsului mono redus la atomul de carbon benzilic (Secv. ID nr. 17).
Compusul solid brut de mai sus este așezat împreună cu 1,26 g (19,4 mmoli) azidă de sodiu, într-un balon cu fund rotund care are un agitator magnetic, așezat într-o baie de răcire. După adăugarea lentă a 50 ml de acid trifluoracetic, baia de răcire este îndepărtată, iar agitarea continuă încă timp de 2 h. Amestecul de reacție este apoi turnat în 300 ml de apă și filtrat, partea solidă fiind ulterior dizolvată în metanol, rotoevaporată și supusă unui vacuum înalt în scopul îndepărtării compușilor volatili. Produsul brut este purificat prin HPLC preparativă (C18 “DELTAPAK”, treptele gradientului de concentrație fiind între 55 % A/45 B și 45%' A/55% B, fracțiunile fiind de câte 56 ml). Fracțiunile adecvate, determinate prin măsu rarea absorbției în UV la 220 și 277 nm, sunt combinate, înghețate și apoi liofilizate, rezultând 0,59 g (randament
29%) din intermediarul azidic dorit (Secv.
ID nr. 47).
1H RMN [400 MHz, CD3OD), δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H),
1,17 (d, 3H).
FAB-SM (Li), m/z 1036 (M-N2 + Li)+
Intr-un amestec conținând 4 ml de metanol, 1 ml de apă și 0,5 ml de acid acetic se adaugă 0,15 mg (0,142 mmoli) de azidă purificată. La această soluție, se adaugă 50 mg de Pd/C 10%. In vasul de reacție, se barbotează N2, și apoi H2. Amestecul de reacție este agitat puternic timp de 5 h, la temperatura camerei, în atmosferă de H2 sub presiunea de 1 at. După filtrare prin trecere printr-o frită cu diametrul porilor de 0,2 pm, și îndepărtarea compușilor volatili in vacuo se obțin 0,124 g [randament 80%) din compusul dorit, corespunzător formulei (8). Compusul I-2; R, R'=H; R'= DMTD [Secv. ID nr.2) sub forma unui compus solid de culoare albă. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H). FAB-SM (Li), m/z 1037 (MH + Li)+
Exemplul 9. In acest exemplu, este ilustrată substituția oxigenului din poziția hemiaminală cu azot și apoi transformarea CH2CN în CH2CH2CN.
Și în acest exemplu, Solventul A = 95% apă/ 5% acetonitril/0,1% acid trifluoracetic, iar Solventul B = 95% acetonitril/5% apă/0,1% acid trifluoracetic.
RO 113246 Bl cantitate de 44 mg (0,0416 mmoli] de nitril azidă din exemplul 8 este dizolvată în 1,5 ml de metanol, urmată de adăugarea a 59 mg (0,25 mmoli] de CoCI2 x 6H20. In continuare, se adaugă NaBH4 în 8 porțiuni a câte 12 mg fiecare (2,50 mmoli). Amestecul de reacție, negru și eterogen, este agitat timp de 30 min la temperatura camerei. Reacția este stopată prin adăugarea a 1,5 ml de HCI 2N și a unei cantități de acid acetic suficientă pentru dizolvarea precipitatului. Soluția deschisă la culoare astfel obținută, este diluată cu 3 ml de apă și apoi purificată prin HPLC preparativă (C18 ZORBAX”, treptele gradientului de concentrație fiind între 70% A/30% B și 60% A/40% B, 15 ml/min, fracțiunile fiind de câte 15 ml). Fracțiunile adecvate, determinate prin măsurarea absorbției în UV la 210 și 277 nm, sunt combinate, înghețate și apoi liofilizate, rezultând 38 g (randament 72%) din compusul dorit corespunzător formulei (9), sub forma unui compus solid de culoare albă.
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 6,99 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,05 [m, 2H), 1,17 (d, 3H). FAB-SM (Li), m/z 1041 (MH + Li]+
Exemplul 10. In acest exemplu, este ilustrată substituția oxigenului din poziția hemiaminală cu azot și apoi transformarea CH2CN în CH2CH2CN.
Și în acest exemplu, Solventul A = 95% apă/5% acetonitril/0,1% acid trifluoracetic, iar Solventul B = 95% acetonitril/5% apă/0,1 % acid trifluoracetic.
In 3 ml de dimetilformamidă anhidră sunt dizolvate 500 mg (0,459 mmoli) de compus nitril aminic din exemplul 8. La această soluție s-au adăugat 0,064 ml (0,917 mmoli) de bromacetonitril purificat anterior prin trecere printrun filtru de sulfat de magneziu-bicarbonat de sodiu și apoi 0,155 ml ((0,917 mmoli) de diizopropiletilamină. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 18 h. Apoi este diluat cu apă și purificat prin HPLC preparativă (C18 “DELTAPAK, 60 ml/min, treptele gradientului de concentrație fiind între 70% A/ 30% B și 50% A / 50% B, fracțiunile fiind de câte 48 ml). Fracțiunile adecvate, determinate prin măsurarea absorbției în UV la 220 și 277 nm, sunt combinate, înghețate și apoi liofilizate, rezultând 198 mg (randament 36%) de compus I-2; R=H; r'=ch2cn.
1H RMN (400 MHz, CD30D) δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,08 (dd, 1H], 5,01 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H], 2,79 (dd, 1H),
1,18 (d, 3H).
FAB-SM (Li), m/z 1076 (MH + Li).
In 3 ml de metanol se dizolvă 184 mg (0,155 mmoli] de bis-nitril. In metanol se dizolvă și 148 mg (0,621 mmoli) de NiCI2x6H20 după care se adaugă, în trei porțiuni, o cantitate totală de 117 (3,1 mmoli) mg de NaBH4. După 5 min, sub agitare, au fost adăugate 148 mg (0,621 mmoli] de CoCI2x6H30 și s-a continuat agitarea încă aproximativ un minut. In continuare, au mai fost adăugate 117 mg de NaBH4, iar agitarea a continuat încă 15 min. Pentru finalizarea reacției, au mai fost adăugate încă 60 de mg de NaBH4. Amestecul de reacție este diluat cu apă, acidifiat cu HCI 2N și agitat până când precipitatul negru s-a dizolvat. Prin purificarea prin HPLC preparativă (C18 “ZORBAX”, 15 ml/min, treptele gradientului de concentrație fiind între 70% A/ 30% B și 55% A / 45 % B, 15 ml/min, fracțiunile fiind de câte 22,5 ml, 220, 277 nm] urmată de liofilizare rezultând un compus solid. Acesta este dizolvat în apă și trecut
RO 113246 Bl printr-o coloană schimbătoare de ioni (forma CI). După înghețare și liofilizare sau obținut 81,1 mg (randament 44%) din compusul dorit corespunzător formulei (10) (Compusul I-3 (Secv. ID nr.3), 5 sub forma unui compus solid de culoare albă.
1H RMN (400 MHz, CD3OD] δ 7,00 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3-3,3 (m, 6H), 1,18 (d, 3H). io
FAB-SM (Li), m/z 1084 (MH + Li]+
Exemplele 11...14. Prin operații similare celor descrise în exemplul 4, produși ciclopeptidici adecvați, naturali sau modificați, obținuți după cum a fost 15 descris, sunt dizolvați în LiCI04-dietil eter, la soluția respectivă adăugându-se ulterior, sub agitare, timp de 5 până la 10 h, acid trifluoracetic și trietilsilan. Amestecul de reacție este apoi turnat în 20 apă, filtrat, iar partea solidă astfel izolată, este amestecată cu dietil eter, apoi filtrată și uscată pentru a se obține ciclopeptida, în care R3 este redus la H.
Compusul monoredus este adăugat la o soluție de HN3 (obținută în prealabil din NaN3 și acid trifluoracetic], cu răcire, iar amestecul de reacție este agitat timp de 30 min până la 1 h, la temperatura camerei, după care este turnat în apă, obținându-se produsul azidic care este recuperat după cum a fost descris mai sus.
Azida este hidrogenată după cum a fost descris anterior, folosindu-se drept catalizator Pd/C, iar după separarea de catalizator, produsul este recuperat din filtrat.
Produșii care se obțin sunt următorii:
| Exemple | R1 | r2 | r3 | NR | NR' | R' | SID nr. |
| 11 | H | H | ch2conh2 | H | H | C6H40C8H17 | 12 |
| 12 | H | H | ch2cn | H | H | C6H40CsH17 | 13 |
| 13 | H | H | ch2ch2nh2 | H | H | c6h4oc8h17 | 14 |
| 14 | H | CH3 | ch3 | H | H | C6H40C8H17 | 15 |
Exemplele 15...17. Prin operații 25 similare celor descrise în exemplul 7, compușii din exemplele 11, 13 și 14 sunt dizolvați în dimetilformamidă, după care sunt purificați și li se adaugă bromacetonitril urmat de diizopropiletil- 30 amina, iar amestecul de reacție este agitat timp de 12 până la 18 h pentru a se forma compusul nitrilic (N-cianometilic). Acesta din urmă este purificat prin HPLC preparativă.
Nitrilul este dizolvat în metanol și redus chimic, folosindu-se clorura de nichel (II) și borohidrura de sodiu, obținându-se astfel compusul aminometilic substituit, după cum urmează:
| Exemple | R1 | Ra | r3 | NR | R' | R' | SID nr. |
| 15 | H | H | CHgCONHg | H | CHgCHgNHg | C10H6OC8H17 | 12 |
| 16 | H | H | (CH2]2NHg | H | CHgCHgNHg | ^10^6^^8^17 | 14 |
| 17 | H | H | CH3 | H | CHgCHgNHg | 3ioHgOC8H37 | 15 |
Exemplele 18...21. Prin operații similare celor descrise în exemplele 1, 2 și 3, pot fi sintetizați compuși având următorii substituenți:
RO 113246 Bl
44
| Exemple | R1 | R? | r3 | NR | R' | R' | SID nr. |
| 18 | OH | ch3 | CHpCONH2 | H | CHpCH?NH? | DMTD | 7 |
| 19 | □H | ch3 | CH2CH2NH2 | H | CH2CHpNHp | DMTD | 8 |
| 20 | OH | OH | CHpCONH? | H | CHpCHpNHp | DMTD | 9 |
| 21 | □H | OH | CHpCHpNHp | H | CHpCHpNHp | DMTD | 14 |
Exemplele 22...25, Prin operații similare celor descrise în exemplul 1, pot fi sintetizați compușii având următorii substituenți:
| Exemple | R1 | r2 | R3 | NR | R1 | R1 | SID nr. |
| 22 | OH | CHp | ch3 | H | CHpCHpNHp | C6H40C8H17 | 10 |
| 23 | OH | CHp | H | H | CHpCHpNHp | CrH4CCrH17 | 11 |
| 24 | OH | H | CH2CH2NH2 | H | (CHp]pNH2 | DMTD | 6 |
| 25 | OH | H | CHpCHpNHp | H | CHpCHpNHp | DMTD | 6 |
Exemplul 26 Exemplul 27
Compusul de mai sus este sintetizat într-o manieră asemănătoare celei descrise în exemplul 2 prin substituirea etilendiaminei cu dimetilamina, obținându-se un compus cu masa moleculară 1334,43.
Compusul de mai sus este sintetizat într-un mod asemănător celui descris în exemplul 26, substituindu-se dimetildiamina cu piperidina și rezultând un produs cu masa moleculară de 1374.
Exemplul 28. Conform rețetei următoare se pot prepara 1DOO de tablete fiecare conținând câte 500 mg de compus corespunzător formulei [2] (Compusul I-6 (R'=H; Rl=2-amino-etil) Secv. ID nr.6) :
Compusul
Compusul din exemplul 2
Amidon
Fosfat dibazic de calciu hidratat
Stearat de calciu
Cantitate (g)
500
750
5000
2,5
Acești compuși sub formă de pulbere foarte fină sunt bine omogenizați cu o pastă de amidon 10%. Granulele sunt uscate și comprimate în tablete.
RO 113246 Bl
Exemplul 29. Conform următoarei rețete, se prepară 1OOO de capsule din gelatină, fiecare conținând câte 500 mg de produs:
| Substanțe Compusul din exemplul 2 Amidon Lactoză Talc Stearat de calciu | Cantitate (g) 500 250 750 250 10 |
Prin amestecarea acestor substanțe, se obține o compoziție uniformă folosită la umplerea capsulelor de gelatină tare, alcătuite din două părți.
Exemplul 30. Conform rețetei următoare, se obține un compus aerosolic:
Compusul din exemplul 2 Lecitină NF concentrată, lichidă Triclorfluormetan, NF Diclordifluormetan, NF
Pentru o doză mg
1,2 mg 4,026 g
12,15g
Exemplul 31. Prin metode convenționale, conform următoarei rețete, se pot prepara 250 ml de soluție injectabilă:
Dextroză 12,5 g
Apă 250 ml
Compusul din exemplul 4 400 mg
Aceste substanțe se amestecă și apoi se sterilizează în vederea folosirii.
SECVENȚE DE LISTARE (1) INFORMAȚII GENERALE (i) SOLICITANTI: BALKOVEC, JAMES M.
BLACK, REGINA M.
BOUFFARD, FRANCES AILEEN (ii) TITLUL INVENȚIEI: COMPUȘI CICLICI DE NATURĂ AZA PEPTIDICĂ (iii) NUMĂRUL SECVENȚELOR: 60 (IV) ADRESA:
(A) DESTINATAR: ELLIOTT KORSEN (B) STRADA: P.O BOX 2000, 126 EAST LINCOLN AVE (C) ORAȘUL: RAHWAY (D) STATUL: NEW JERSEY (E) ȚARA: U.S.
(F) ZIP: 07065 (V) FORMA DE REDARE PENTRU CALCULATOR:
(A) TIPUL FLOPPY DISC (B) CALCULATOR: MACINTOSH CENTRIS 650 (C) SISTEM DE OPERARE 7,1 (D) PROGRAM. MICROSOFT WORD 5.1a (VI) DATA CERERII:
(A) NUMĂRUL CERERII:
(B) DATA COMPLETĂRII (C) TIPUL:
(VII) DATE ANTERIOARE ALE CERERII: NICI UNA
RO 113246 Bl (A) NUMĂRUL CERERII:
(B) DATA COMPLETĂRII:
(VIII] AGENT INFORMAȚII DESPRE AGENT:
(A) NUME: ELLIOTT KORSEN (B) NUMĂR DE ÎNREGISTRARE: 32, 705 (C) INDICAȚIE 18955P (IX) INFORMAȚII PRIVITOARE LA TELECOMUNICAȚII (A) TELEFON: 908 - 594 - 5493 (B) TELEFAX: 908 - 594 - 4720 (C) TELEX:
(2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 1 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 1
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 2 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 2
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 3 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 3
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 4 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
RO 113246 Bl (D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii] TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 4
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 5 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii] TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 5
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 6 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii] TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 6
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2] INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 7 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 7
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 8 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 8 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
RO 113246 Bl (2J INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: S (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 9
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 10 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 10
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 11 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 11
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 12 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 12
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 13 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID
RO 113246 Bl (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 13
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 14 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 14
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 15 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCUUXRĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 15
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 16 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 16
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 17 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ
RO 113246 Bl (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 17
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 18 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 18
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 19 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 19
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 20 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 20
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 21 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 21
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 22 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
RO 113246 Bl (A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 22
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 23 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 23
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 24 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 24
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 25 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 25 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 26 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCUUXRĂ [ii] TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ
RO 113246 Bl (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 26
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 27 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 27
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 28 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 28
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 29 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 29
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 30 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 30
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 31 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6
RO 113246 Bl (BJ TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 31
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 32 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 32
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 33 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 33
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 34 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 34
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 35 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ
RO 113246 Bl (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 35
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 36 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A] LUNGIME: 6 (B] TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ [ii] TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR:36
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 37 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 37
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 38 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 38
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 39 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 39
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 40 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
RO 113246 Bl (A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 40
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 41 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 41
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 42 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ [xi] DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 42
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 43 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(□) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 43
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 44 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
RO 113246 Bl (A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 44
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 45 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 45
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 46 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 46
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 47 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 47
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 48 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 48
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
RO 113246 Bl (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 49 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 49
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 50 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 50
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 51 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR:51
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 52 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 52
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 53 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
RO 113246 Bl (D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 53
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 54 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 54 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 55 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 55
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 56 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 56
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 57 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDA (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 57
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
RO 113246 Bl (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 58 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 58
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 59 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 59
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) INFORMAȚII DESPRE SECV.ID.NR: 60 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 6 (B) TIPUL: AMINO ACID (C) FORMA CATENEI: N.A.
(D) TOPOLOGIE: CIRCULARĂ (ii) TIPUL MOLECULEI:
(A) DESCRIERE: PEPTIDĂ (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.ID.NR: 60 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa
Claims (13)
- Revendicări1. Compuși azaciclohexapeptidici, caracterizați prin aceea că au formula în care:Rq este H sau OH;Ra este H, CH3 sau OH;R3 este H, CH3, CHaCN, C^CFȚNI-L, sau CH2C0NH2;R' este Cg-C21 alchil, Cg-C21 alchenil, CqC10 alcoxifenil, sau CrC1o alcoxinaftil;R este H,CrC4 alchil , C3-C4 alchenil , (CH2U0H, (CH2)2_4NRivRv și C0(CH2)^NH2;R1 este H,C.,-C4 alchil , C3-C4 alchenil , (CH2)240H, (CH2)24NRivRv sauR și R1 legați între ei sunt -(CH2]4-, CH2)5-, -(CH2)20(CH2)2- sau (CH2)2NH(CH2)2- ;RIV este H sau 0Γ04 alchil ;Rv este H sau C.|-C4 alchil;și săruri de adiție acide ale acestora.RO 113246 Bl
- 2. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, Rn este OH, R2 este H, R3 este CH2C0NH2, R' este 9,11-dimetiltridecil, R este H și R' este -CH2 5 CH2NH2.
- 3. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R3 este OH, R2 este H,R3 este CH2CH2NH2, R‘ este 9,11-dime- io tiltridecil, R este H și R' este -CH2 CH2NH2.
- 4. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R3 este OH, R2 este H, 15 R3 este CH2C0NH2, R' este 9,11 -dimetiltridecil, iar R și R' sunt H.
- 5. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R3 este H, R2 este H, R3 20 este CH2CONH2, R' este 9,11-dimetiltridecil, iar R și RIH sunt H.
- 6. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R3 este H, R2 este H, R3 25 este CH2CONH2, R1 este 9,11-dimetiltridecil, iar R este H și Rhl este COCH2 CH2NH2.
- 7. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați 30 prin aceea că, R3 este H, R2 este H, R3 este CHaC0NH2, R1 este 9,11-dimetiltridecil, iar R este H și R' este CH2 CH2NH2.
- 8. Compuși azaciclohexapeptidici, 35 conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R3 este H, R2 este H, R3 este CH2CH2NH2, R1 este 9,11-dimetiltridecil, iar R și R1 sunt H.
- 9. Compuși azaciclohexapeptidici, 40 conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R3 este H, Ra este H, R3 este CH2CH2NH2, R1 este 9,11-dimetiltridecil, iar R este H și R’ este CHa CHaNHa.
- 10. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează sub formă de preparat antimicrobian în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic.
- 11. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în tratamentul infecțiilor micotice la mamifere.
- 12. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în tratamentul pneumoniilor determinate de Pneumocystis la pacienții cu deficiențe ale sistemului imunitar, prin administrarea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic.
- 13. Compuși azaciclohexapeptidici, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula (II):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/032,847 US5378804A (en) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | Aza cyclohexapeptide compounds |
| PCT/US1994/002580 WO1994021677A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-03-10 | Aza cyclohexapeptide compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113246B1 true RO113246B1 (ro) | 1998-05-29 |
Family
ID=21867140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-01594A RO113246B1 (ro) | 1993-03-16 | 1994-03-10 | Compusi azaciclohexapeptidici |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5378804A (ro) |
| EP (1) | EP0620232B1 (ro) |
| JP (1) | JP2568474B2 (ro) |
| KR (1) | KR100329693B1 (ro) |
| CN (1) | CN1098274C (ro) |
| AT (1) | ATE186736T1 (ro) |
| AU (1) | AU668804B2 (ro) |
| BG (1) | BG63047B1 (ro) |
| BR (2) | BR9406009A (ro) |
| CA (1) | CA2118757C (ro) |
| CZ (1) | CZ286235B6 (ro) |
| DE (2) | DE10299013I2 (ro) |
| DK (1) | DK0620232T3 (ro) |
| ES (1) | ES2139043T3 (ro) |
| FI (1) | FI109542B (ro) |
| GR (1) | GR3031872T3 (ro) |
| HR (1) | HRP940161B1 (ro) |
| HU (2) | HU217614B (ro) |
| IL (1) | IL108892A (ro) |
| LU (1) | LU90875I2 (ro) |
| LV (1) | LV12574B (ro) |
| NL (1) | NL300076I2 (ro) |
| NO (2) | NO318372B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ263360A (ro) |
| PL (1) | PL179261B1 (ro) |
| RO (1) | RO113246B1 (ro) |
| RU (1) | RU2122548C1 (ro) |
| SI (1) | SI9420013B (ro) |
| SK (1) | SK282527B6 (ro) |
| UA (1) | UA59329C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994021677A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA941807B (ro) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874403A (en) * | 1992-10-15 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Amino acid conjugates of cyclohexapeptidyl amines |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5948753A (en) * | 1993-05-04 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| CA2195975C (en) * | 1994-08-23 | 2001-05-15 | James M. Balkovec | An improved process for preparing side chain derivatives of cyclohexapeptidyl lipopeptides |
| US5514651A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-07 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| ES2181790T3 (es) * | 1994-09-16 | 2003-03-01 | Merck & Co Inc | Compuestos azaciclohexapeptidicos. |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| EP0805685B1 (en) * | 1995-01-26 | 2001-09-26 | Merck & Co., Inc. | Novel antifungal cyclohexapeptides |
| US5552521A (en) * | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| EP0862579A1 (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-09 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| PE63998A1 (es) * | 1996-04-19 | 1998-10-30 | Merck & Co Inc | Composiciones anti-fungosas |
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| HRP970318B1 (en) * | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| WO1998010782A1 (en) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| USRE38984E1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-02-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| US5854212A (en) * | 1996-10-23 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| US5936062A (en) * | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| EP1204677B1 (en) * | 1999-07-27 | 2008-12-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Cyclohexapeptide compounds, process for their production and their use as a pharmaceutical |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| AR035808A1 (es) * | 2001-04-12 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas |
| NZ531493A (en) * | 2001-08-06 | 2006-03-31 | Cubist Pharm Inc | Novel depsipeptides and process for preparing same, useful in the treatment of bacterial infection |
| US7214768B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
| ES2298821T3 (es) | 2003-07-22 | 2008-05-16 | Theravance, Inc. | Utilizacion de un agente antifungico de equinocandina en combinacion con un agente antibacteriano glicopeptidico. |
| EA012569B1 (ru) * | 2004-02-24 | 2009-10-30 | Коммонвелт Сайентифик Энд Индастриал Рисёч Организейшн | Пептид насекомых, обладающий противогрибковой и/или антибактериальной активностью, и способы его применения |
| EP1785432A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| EP2340846A1 (en) | 2006-07-26 | 2011-07-06 | Sandoz Ag | Caspofungin formulations |
| TW200826957A (en) * | 2006-10-16 | 2008-07-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Purification processes for echinocandin-type compounds |
| CA2692053A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lyophilized anti-fungal composition |
| US20090075870A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched caspofungin |
| WO2009142761A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Caspofungin bo free of caspofungin co |
| US8048853B2 (en) | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| KR20110011704A (ko) * | 2008-06-25 | 2011-02-08 | 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 | 카스포펀진 불순물 ａ를 함유하지 않는 카스포펀진 |
| EP2240507A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-10-20 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
| TW201024322A (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate |
| WO2010108637A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Axellia Pharmaceuticals Aps | Crystalline compound |
| CN101602795B (zh) * | 2009-07-20 | 2011-12-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法 |
| US20120190815A1 (en) * | 2009-08-06 | 2012-07-26 | Tianhui Xu | Azacyclohexapeptide or its pharmaceutical acceptable salt, preparing method and use thereof |
| US8751760B2 (en) * | 2009-10-01 | 2014-06-10 | Dell Products L.P. | Systems and methods for power state transitioning in an information handling system |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102219832B (zh) * | 2010-04-15 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法 |
| MX2013003045A (es) | 2010-09-20 | 2013-06-24 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Composicion de caspofungina. |
| EP2623511B1 (en) * | 2010-09-29 | 2016-04-06 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd | Process for purifying cyclic lipopeptide compounds or salts thereof |
| US8877777B2 (en) * | 2010-09-30 | 2014-11-04 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. | Process for purifying cyclolipopeptide compounds or the salts thereof |
| CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| CN102367268B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| KR101331984B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| EP2661441A4 (en) * | 2011-01-03 | 2015-04-08 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETATE CASPOFUNGIN AND ITS INTERMEDIATES |
| CN102618606B (zh) * | 2011-01-30 | 2014-09-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种棘白菌素生物转化方法 |
| EP3192803B1 (en) | 2011-03-03 | 2020-12-09 | Cidara Therapeutics, Inc. | Antifungal agents and uses thereof |
| CN102746384B (zh) | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| EP2703409B1 (en) | 2011-04-28 | 2017-01-18 | Unitris Biopharma Co., Ltd | Intermediate for synthesizing caspofungin and preparation method therefor |
| SI2827710T1 (sl) | 2012-03-19 | 2020-04-30 | Cidara Therapeutics, Inc. | Režimi odmerjanja za spojine razreda ehinokandin |
| EP2922530B1 (en) * | 2012-11-20 | 2016-09-14 | Fresenius Kabi USA, LLC | Caspofungin acetate formulations |
| CN105481952B (zh) * | 2014-12-24 | 2020-12-29 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 |
| US9675659B2 (en) | 2015-08-21 | 2017-06-13 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Methods of treating lung infection with caspofungin |
| HK1258533A1 (zh) | 2016-01-08 | 2019-11-15 | Cidara Therapeutics, Inc. | 防止和治疗肺孢子虫感染的方法 |
| EP3430400B1 (en) | 2016-03-16 | 2023-06-21 | Cidara Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for treatment of fungal infections |
| WO2017185030A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin formulation with low impurities |
| MA49576A (fr) | 2017-07-12 | 2021-04-07 | Cidara Therapeutics Inc | Compositions et méthodes pour le traitement d'infections fongiques |
| WO2019157453A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Caspofungin compositions for inhalation |
| EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE851310A (fr) * | 1976-02-12 | 1977-08-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b |
| DE2704030A1 (de) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE2742435A1 (de) * | 1976-09-28 | 1978-04-06 | Sandoz Ag | Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung |
| US4320053A (en) * | 1979-12-13 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912D nucleus |
| US4293485A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| GB2065130A (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Lilly Co Eli | Recovery process for a-30912 antibiotics |
| US4293489A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4287120A (en) * | 1979-12-13 | 1981-09-01 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| DE3030554A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-03-25 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Einbrennlacke |
| US4931352A (en) * | 1987-10-07 | 1990-06-05 | Merck & Co., Inc. | Antifungal fermentation product |
| DK173802B1 (da) * | 1988-09-12 | 2001-11-05 | Merck & Co Inc | Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner |
| US5166135A (en) * | 1988-09-12 | 1992-11-24 | Merck & Company, Inc. | Method for the control of pneumocystis carinii |
| US5202309A (en) * | 1989-06-30 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic cyclopeptide fermentation product |
| NZ234225A (en) * | 1989-06-30 | 1993-09-27 | Merck & Co Inc | Antibiotic from zalerion arboricola and its use as an antifungal agent and antipneumocystis agent |
| US5194377A (en) * | 1989-06-30 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent |
| US5021341A (en) * | 1990-03-12 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol |
| GB8925593D0 (en) * | 1989-11-13 | 1990-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901379 substance and preparation thereof |
| US5159059A (en) * | 1990-05-29 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds |
| US5219985A (en) * | 1990-10-31 | 1993-06-15 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent |
| MY136593A (en) * | 1992-03-19 | 2008-10-31 | Lilly Co Eli | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
-
1993
- 1993-03-16 US US08/032,847 patent/US5378804A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-08 IL IL10889294A patent/IL108892A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 DE DE10299013C patent/DE10299013I2/de active Active
- 1994-03-09 DE DE69421639T patent/DE69421639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 EP EP94200604A patent/EP0620232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DK DK94200604T patent/DK0620232T3/da active
- 1994-03-09 ES ES94200604T patent/ES2139043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 AT AT94200604T patent/ATE186736T1/de active
- 1994-03-10 HU HU9502703A patent/HU217614B/hu unknown
- 1994-03-10 CA CA002118757A patent/CA2118757C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 WO PCT/US1994/002580 patent/WO1994021677A1/en not_active Ceased
- 1994-03-10 CN CN94191487A patent/CN1098274C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 CZ CZ19952358A patent/CZ286235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 RO RO95-01594A patent/RO113246B1/ro unknown
- 1994-03-10 SK SK1136-95A patent/SK282527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 RU RU95121639A patent/RU2122548C1/ru active
- 1994-03-10 KR KR1019950703954A patent/KR100329693B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 BR BR9406009A patent/BR9406009A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-10 HR HR940161A patent/HRP940161B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 NZ NZ263360A patent/NZ263360A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 PL PL94310634A patent/PL179261B1/pl unknown
- 1994-03-10 SI SI9420013A patent/SI9420013B/sl unknown
- 1994-03-15 ZA ZA941807A patent/ZA941807B/xx unknown
- 1994-03-15 AU AU57832/94A patent/AU668804B2/en not_active Expired
- 1994-03-15 JP JP6044091A patent/JP2568474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-29 US US08/298,479 patent/US5514650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-03 UA UA95094151A patent/UA59329C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00565P patent/HU211890A9/hu unknown
- 1995-09-13 BG BG99999A patent/BG63047B1/bg unknown
- 1995-09-14 FI FI954327A patent/FI109542B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO19953648A patent/NO318372B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-28 US US08/741,645 patent/US5792746A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-16 BR BR1100273-5A patent/BR1100273A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402878T patent/GR3031872T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-07 LV LVP-00-119A patent/LV12574B/en unknown
-
2001
- 2001-12-18 NL NL300076C patent/NL300076I2/nl unknown
-
2002
- 2002-01-03 LU LU90875C patent/LU90875I2/xx unknown
-
2005
- 2005-09-13 NO NO2005020C patent/NO2005020I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113246B1 (ro) | Compusi azaciclohexapeptidici | |
| US5516756A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| EP0805685B1 (en) | Novel antifungal cyclohexapeptides | |
| US5741775A (en) | Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers | |
| CA2079171C (en) | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds | |
| US5668105A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5514651A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5854212A (en) | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use | |
| WO1998022498A1 (en) | Cyclic hexapeptides having antibiotic activity | |
| HK1008674B (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| JP2000501076A (ja) | シクロヘキサペプチジルビスアミン化合物、その化合物を含む組成物とその使用方法 |