CN1098274C - 氮杂环己肽化合物 - Google Patents

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Abstract

已发现某些氮杂环己肽化合物有卓越的抗菌能力,还叙述了它们的新颖的制备工艺。

Description

氮杂环己肽化合物

本发明涉及某些氮杂环己肽化合物及其制备方法。

本发明的氮杂环己肽化合物,即化合物I(Seq ID Nos.1-15)其特征在于,在4-羟基鸟氨酸部分的5-碳上(下文中以“C-5-orn”表示)具有与该环己肽环结合的氮并可用下式表示:其中R1为H或OHR2为H、CH3或OH

R3为H、CH3、CH2CN、CH2CH2NH2或CH2CONH2RI为C9-C21烷基、C9-C21链烯基、C1-C10烷氧基苯基或C1-C10烷氧基萘基RII为H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NRIVRV、CO(CH2)1-4NH2RIII为H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NRIVRV、或RII和RIII一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)2-NH-(CH2)2-RIV为H或C1-C4烷基RV为H或C1-C4烷基;以及其酸式加成盐。

在使用措词“烷基”、“链烯基”或“烷氧基”之处,意味着包括支链和直链基团。

本发明的化合物通常是以立体异构形式的混合物而得到的,在这些立体异构形式中,通常是以一种形式为主。可借助本领域普通技术人员所掌握的常规技术调节条件以便主要得到所需的异构体。可以“C-5-orn”部分的平面图下方的折线在工作实施例中见到本文称作“正常”形式的具有较佳立体异构形式的化合物。对那些“C-5-orn”位置上的基团在平面图上方的化合物则使用了符号“epi”。

适宜的可药用的盐类如酸式加成盐来自以下的酸,如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸等,并且包括与Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)所列出的可药用盐类相关的其它酸。

在下表中可见到本发明氮环衍生物(化合物I)的代表性的核以及这些化合物的顺序ID。由于不管取代基RI、RII或RIII如何,肽核是相同的,并且由于顺序标志的数归因于核的变化,所以胺和盐具有相同的顺序ID。

氮杂化合物        R1R2R3SEQ IDNOI-1                H     H    CH2CONH21I-2                H     H    CH2CN         2I-3                H     H    CH2CH2NH23I-4                OH    H    CH2CONH24I-5                OH    H    CH2CN         5I-6                OH    H    CH2CH2NH26I-7                OH    CH3CH2CONH27I-8                OH    CH3CH2CN         8I-9                OH    CH3CH2CH2NH29I-10               OH    CH3CH310I-11               OH    CH3H              11I-12               OH    OH   CH2CONH212I-13               OH    OH   CH2CN         13I-14               OH    OH   CH2CH2NH214I-15               H     CH3CH315对控制真菌感染特别突出的化合物之一是一种可以化合物I-6识别的化合物,其中RII为H,RIII为CH2CH2NH2而RI为9,11-二甲十三基(DMTD),并可未指化合物I-6-1(Seq ID No.6)在上图中,标志I-6-1指的是其中核排列为I-6中的第一种化合物。由于在本发明的所有化合物中,在“C-5-orn”上的取代基为氮,所以在所述氮上的取代基可以改变并且具有相同R1、R2和R3的所有化合物仍是Seq ID No.6。

这些化合物可溶于低级醇和极性的非质子传递溶剂,如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)以及吡啶。它们不溶在如乙醚、乙腈等溶剂中。

本发明的化合物可用作抗菌素,特别是用作抗真菌剂或用作抗原虫剂。作为抗真菌剂,它们可用于控制丝状真菌和酵母。这些化合物特别适于被用于治疗特别被称为假丝酵母(Candida)种类,如C.albicans、C.tropicalis和C.pseudotropicals、Cryptococcus种类,如C.neoformans以及曲霉(Aspergillus)种类,如A.fumigatus.A.flavus,A.niger.所引起的那些对哺乳动物的真菌感染。它们也可用于治疗和/或防止如下文所述免疫损害病人对之特别敏感的卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinii)肺炎。

本发明的化合物可通过一系列反应由下式的环肽制成,其中“C-5-orn”(也可称作半氨醛部分)上的氧原子主要被氮取代。原料可以是天然产物或如随后所述的变性天然产物。当R1是氢而不是羟基时,产物氮杂化合物可通过可选择反应系列而制得。先叙述可实施的制备其中R1可以是H或OH的化合物的方法。

在下表中可见到原料的顺序IDs。

原料化合物      R1R2R3SEQ ID NO.

A-1         H        H     CH2CONH216A-2         H        H     CH2CN             17A-3         H        H     CH2CH2NH218A-4         OH       H     CH2CONH219A-5         OH       H     CH2CN             20A-6         OH       H     CH2CH2NH221A-7         OH       CH3CH2CONH222A-8         OH       CH3CH2CN             23A-9         OH       CH3CH2CH2NH224A-10        OH       CH3CH325A-11        OH       CH3H                  26A-12        OH       OH    CH2CONH227A-13        OH       OH    CH2CN             28A-14        OH       OH    CH2CH2NH229A-15        H        CH3CH330当RI=DMTD时,化合物A-4和A-7已在文献(J.Antibiotics45,1855-60 Dec.1992)中被鉴别为PneumocandinBo和Pneumocandin Ao。

当化合物A-1中,R1和R2由任意可能改变的基团表示并且R3为H、CH3或-CH2CONH2(Seq ID Nos.16,19,22,25-27和30)时,它们可直接用于第一种方法中。当R3为-CH2CN或-CH2CH2NH2时,则如随后所述那样,-CH2CONH2基团可被首先转化成-CH2CN或-CH2CH2NH2,并且可以使用第一方法中所用的所有变性的化合物(Seq ID Nos.17-18,20-21,23-24,28-29),或任选地一种其中R3为-CH2CONH2的化合物产生在半氨醛部分具有N的化合物,然后将所得产物的-CH2CONH2转化成-CH2CN或CH2CH2NH2。

首先,当起始材料中的R1、R2和R3与该产物中的相同时,则可使用如下顺序:*位置为“C-5-orn”或半氨醛位置。在下表中可见,在步骤A中,使原料化合物A(Seq ID Nos.16-30)、烷基硫醇、芳基酸醇和酸在无水条件下于非质子传递溶剂中进行反应经足以发生反应,同时形成化合物B(Seq ID Nos.31-45)的时间。发现氨乙基硫醇可用于这一步骤。

硫中间体化合物    R1R2R3SEQ IDB-1       H     H      CH2CONH231B-2       H     H      CH2CN         32B-3       H     H      CH2CH2NH233B-4       OH    H      CH2CONH234B-5       OH    H      CH2CN         35B-6       OH    H      CH2CH2NH236B-7       OH    CH3CH2CONH237B-8       OH    CH3CH2CN         38B-9       OH    CH3CH2CH2NH239B-10      OH    CH3CH340B-11      OH    CH3H              41B-12      OH    OH     CH2CONH242B-13      OH    OH     CH2CN         43B-14      OH    OH     CH2CH2NH244B-15      H     CH3CH345对于步骤A而言,合适的酸包括强有机酸和无机酸。强有机酸的实例为樟脑磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。无机酸包括盐酸和氢溴酸。樟脑磺酸较佳。

合适的溶剂包括DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺(HMPA)。DMF或DMSO较佳。

反应通常在室温进行经1-约10天。

在进行该反应时,将环己肽化合物、硫醇化合物和酸在合适的溶剂中一起搅动直至反应基本完全。然后用水稀释该反应混合物并使用10-14%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)作为洗脱液在反相树脂上进行快速色谱分离。下文中三氟乙酸可被称为“TFA”。含有所需产物的馏分可被浓缩并冷冻干燥,冷冻干燥的材料通过制备的高性能液相色谱法(HPLC)提纯。

合适的HPLC柱为市场上可购得的,以商标或商品名如“ZORBAX”(DuPont”、“PeltaPak”(Waters)、Bio-Rad(Bio-Rad)、“LICHROPREP”RP18(E.Merek)出售的柱。特定的柱在工作实施例中被做出标志。

在步骤B中,通过氧化化合物B得到化合物C(Seq ID Nos.31-45),一种砜。合适的氧化试剂或氧化剂包括“OXONE”,(KHSO5·KHSO4·K2SO42∶1∶1,Aldrich Chemicals)间氯过氧苯甲酸、和过氧乙酸。由于结合在半氨醛碳上的质子仍是硫,所以化合物C的顺序ID与化合物B的相同。因而,这些砜的顺序IDs如下:砜化合物    R1R2R3SEQ IDC-1       H     H    CH2CONH231C-2       H     H    CH2CN        32C-3       H     H    CH2CH2NH233C-4       OH    H    CH2CONH234C-5       OH    H    CH2CN        35C-6       OH    H    CH2CH2NH236C-7       OH    CH3CH2CONH237C-8       OH    CH3CH2CN        38C-9       OH    CH3CH2CH2NH239C-10      OH    CH3CH340C-11      OH    CH3H             41C-12      OH    OH   CH2CONH242C-13      OH    OH   CH2CN        43C-14      OH    OH   CH2CH2NH244C-15      H     CH3CH345

将硫醚(化合物B)氧化成砜(化合物C)是用约2摩尔量的氧化剂进行。当使用1摩尔量氧化剂时,产物为亚砜,它随后可被转化成砜。可在形成氮杂化合物中可利用亚砜作为一种中间体,但较佳的是砜。使用略超过2摩尔量氧化剂的量。

反应在含水介质中,较佳是乙腈和水的混合物中进行。虽然可使用1∶9-9∶1的范围,但较佳的是大约相同的量。

在进行此反应时,将氧化剂加入化合物B(Seq ID Nos.31-45)的1∶1乙腈/水溶液中并使该混合物在室温下保持足以完成反应的时间,通常约30分钟-1小时,以得到化合物C。

在此反应完成后,通过用水稀释和色谱由反应混合物中回收化合物。反相(C18)快速柱色谱适于这一提纯步骤。较佳的洗脱剂为以5%分段梯度的30-45%乙腈/水(0.1%TFA)。将适宜的馏分冷冻干燥以回收所需的砜中间体,化合物C(Seq ID Nos.31-45)。该中间体趋于不稳定,因此应尽可能快地进行分离。

化合物C可转化成具有直接与“C-5-orn”结合的氮的化合物。如在流程图中所见,化合物C与一种碱金属叠氮化物反应,在该位置产生一种叠氮化物(化合物D),而与一种胺化合物(氨或胺)反应,则在“C-5-orn”位置生成一个氨基(化合物I)。化合物D对本发明的大多数化合物是一种重要的中间体。尽管化合物在“C-5-orn”上具有氮,由于它不是一种产物,所以将不同的顺序ID Nos.归因于化合物D。在下表中可找到化合物D的顺序ID Nos。

叠氮化物化合物      R1R2R3SEQ IDD-1         H     H    CH2CONH246D-2         H     H    CH2CN         47D-3         H     H    CH2CH2NH248D-4         OH    H    CH2CONH249D-5         OH    H    CH2CN         50D-6         OH    H    CH2CH2NH251D-7         OH    CH3CH2CONH252D-8         OH    CH3CH2CN         53D-9         OH    CH3CH2CH2NH254D-10        OH    CH3CH355D-11        OH    CH3H              56D-12        OH    OH   CH2CONH257D-13        OH    OH   CH2CN          58D-14        OH    OH   CH2CH2NH259D-15        H     CH3CH360可通过在室温下搅拌的同时将一种碱金属叠氮化物加入在非质子传递溶剂中的砜(化合物C;Seq ID Nos.31-45)的溶液中经足以完成反应的时间而得到此叠氮化合物,同时由HPLC分析所鉴定的此叠氮化物的形成。然后可用含酸,如三氟乙酸稀释该反应混合物,而后进行色谱分离由反应混合物中分离所需的叠氮化物(化合物D)。使用按5%分段梯度的10-25%乙腈/水(0.1%TFA)反相(C18)快速柱色谱适用于这一步骤。

然后可将该叠氮化物(化合物D)还原成本发明产物(化合物I,Seq ID Nos.1-15)之中的具有游离氨基的化合物。

该反应可通过将此叠氮化物(化合物I)与在溶剂,如冰醋酸中的Pd/C混合并在气瓶(balloon)压力下氢化10-20小时进行。然后可通过过滤首先除去催化剂,而后将此滤液冷冻干燥得到胺化合物(Seq ID 1-15)而回收该产物,其中的胺为伯胺。

如此所得到的胺可被转化成随后所述的取代胺。

其中的-NRIIRIII由-NHCH2CH2NH2表示或种类上由-NH(CH2)2-4NRIVRV表示的化合物I可通过使二胺H2N(CH2)2-4NRIVRV与砜(化合物C,Seq ID Nos.31-45)进行反应的方法由砜制得。

该反应在非质子传递溶剂,如先前所指定的那些溶剂并在室温下进行。使用约10倍摩尔的过量的胺化合物。该反应可进行1-数小时以上。

在进行此反应时,将合适的胺加入溶在无水非质子传递溶剂中的砜溶液中并在室温下搅拌该反应混合物,结果得到其中在“C-5-orn”上取代基为-NRIIRIII的化合物I(Seq ID Nos.1-15)。然后可通过用含水三氟乙酸稀释,而后经色谱分离回收所需的化合物。用以5%分段梯度的10-25%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱的反相(C18)快速柱色谱是合适的。可将适当的馏分冷冻干燥以回收三氟乙酸盐形式的产物。

该三氟乙酸盐可通过将此盐溶于水中并通过Bio-Rad AG 2-X8(Cl-)polyprep柱而被转化并以盐酸盐的形式回收产物。

当式(I)中R1是氢,即化合物I’(Seq ID Nos.1-3,15)时,则氮可通过反应直接被引入半氨醛位置以形成叠此氮化物,然后该化合物被还原成可任选地被烷基化或酰化的一种胺而得到最终产物。该反应由如下流程图可见。虽然在某些天然产物环己肽中R1为氢,但R1较普通的是羟基。因而,对于一系列化合物而言,流程图中的化合物A’作为第一步骤由相应的R1为OH的化合物制得。

可通过在室温下搅拌LiClO4-乙醚中的合适羟基化合物,添加三氟乙酸,随之加三乙基硅烷并使该混合物快速搅拌4-10小时或直到不再被分析HPLC测出起始羟基化合物来进行该被还原化合物的制备。然后将该反应混合物倾入蒸馏水中,得到沉淀状还原产物,然后由常规步骤回收该产物。所得到的还原产物可进行或不进行提纯用于制备叠氮化物。

通过将变性环己肽加入预先形成的NH3溶液中可得到R1为H的产物。NH3可由叠氮化钠和三氟乙酸制得。可使该反应在室温下发生以得到该叠氮化物产物,该产物由常规步骤回收并通过HPLC提纯。

以上述类似的方式通过用钯/碳氢化可将提纯的叠氮化合物还原成胺化合物。

如上所制得并具有所述伯胺基-NH2的胺,随后可通过常规方法被烷基化而得到被取代的氨基。简言之,可在有碱存在时使合适的取代的烷基卤化物与在非质子传递溶剂中的胺(化合物I,NRIIRIII=NH2;顺序ID Nos1-15)发生反应进行烷基化,从而得到单基取代的胺(化合物I,NRIIRIII=NHRII,其中RII为C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH以及(CH2)2-4NRIVRV)。后者可通过常规步骤由反应混合物中回收。

如上述所制得的并具有伯氨基-NH2的胺,可通过常规方法被酰化,从而得到酰化的氨基。所预期的酰基为CO(CH2)1-4NH2。由于该基为伯氨基,所以在酰化进行之前用如苄氧羰基对酰化酸的氨基进行保护。较佳的是使用一种活性醚,如五氟苯基醚。可在有碱,如二异丙乙胺存在时于室温下,在非质子传递溶剂中进行此酰化经1-数小时,从而得到此酰化产物。该产物可通过用甲醇稀释反应混合物并通过HPLC提纯而被回收。可通过常规氢解去除保护基。(化合物I,-NRIIRIII=-NHCO(CH2)1-4NH2)。

其中在半氨醛位置上的氨基完全被取代的,即当RII或RIII都不是氢时的胺化合物,较佳的是通过使砜(化合物B Seq ID No.31-45)与一种合适的取代胺RIIRIIINH反应制得。该反应可通过将此胺加入经搅拌的砜溶液中经足以使反应发生的时间而进行。该产物可通过由预制的HPLC提纯并将合适的组分冷冻干燥而回收。

本发明还包括酸式加成盐。在正常分离过程中该化合物以一种酸式加成盐的形式得到。通常,它为三氟乙酸盐的形式。可将这样所得到的盐溶于水中并通过荷载有所需阴离子的阴离子交换树脂。可将含有所需盐的洗脱液浓缩,以回收固体产物状的盐。

本发明的化合物能有效地抗多种真菌,特别是抗Candid种类。用在含有1%右旋糖的Yeast Nitrogen Base(DIFCO)培养基(YNBD)中进行的微液体培养基稀释试验时抗某些Candid生物体的最低杀真菌浓度(MFC)测定可说明抗真菌性能。

在典型的试验中,化合物以5mg/ml的初始浓度被溶于100%二甲亚砜(DMSO)中。一旦溶解,通过在水中稀释使该药浆液达到512μg/ml的浓度,以使得最终DMSO浓度为约10%。然后通过多道吸管将该溶液分送至96井板(每井含0.075ml YNBD)的第一柱中,导致药浓度为256μg/ml。将并行各行第一柱中的化合物稀释2倍,得到最终药剂浓度范围为256μg/ml-0.12μg/ml。

使用分光光度计在600nm处欲被测试的生物体的4小时肉汤培养调到等于0.5McFarland标准。将这一悬浮液以1∶100稀释在YNBO中,得到细胞浓度为1-5×104菌落形成单位(CFU)/ml。将该悬浮液的等分试样(0.075ml)接种在微滴板的各个井上,结果导致最终细胞接种物为5-25×103CFU/ml以及最终药剂浓度范围为128μg/ml-0.06μg/ml。每次试验包括一列无药剂对比井和一列无细胞对比井。

在培养24小时后,在振荡器上轻微振荡微滴板,使细胞重新悬浮。使用MIC-2000接种器将1.5μl试样由96井微滴板的每个井中传送至含有Sabouraud右旋糖琼脂(SDA)的单个贮液接种板中。将接种的SDA板在35℃下培养24小时。结果如下:

化合物  +                                            有机体C.            C.

C.albicansparapsilosistropicalisR1R2R3RII,RIIIMY 1055    MY 1028    MY 1750    MY 1010      MY 10121)H  H  -CH2CH2NH2H;CH2CH2NH20.250      0.125      0.125      0.125        0.1252)H  H  -CH2CONH2H;CH2CH2NH21.000      0.500      1.000      1.000        0.5003)H  H  -CH2CH2NH2H;H                0.125      <0.060    0.125      <0.060      0.0604)OH H  -CH2CH2NH2H;CH2CH2NH2<0.060    0.125      <0.060    <0.060      <0.060*RI=DMTD;+以酸式加成盐形式这些化合物也显示了体内抗真菌功效,该功效是可用用离体试验的相同化合物证实的。

将过夜SDA培养基生长的Candida albicans MY1055悬浮在无菌盐水中并通过血细胞计算器测定细胞浓度,而后将该细胞悬浮液调节至3.75×105细胞/ml。然后将0.2ml该悬浮液在小鼠的尾静脉中静脉内给药,使得最终接种物为7.5×104细胞/每小鼠。

然后通过对事先已用上述方法感染了Candidalbicans的18-20g雌性DBA/2小鼠腹膜内(I.P)以不同浓度施用化合物I的水溶液,一天两次(b.i.d),经连续4天进行该试验。给C.albicans激惹的小鼠腹膜内施用蒸馏水作为对比。7天后,此小鼠被二氧化碳气体致死,无菌地除去双肾并放置在含有5ml无菌盐水的无菌聚乙烯包中。将这对肾在包中均匀化,依次稀释在无菌盐水中,等分试样被铺散在SDA板的表面。将这些板在35℃下培育48小时并计算酵母菌落以测定每克肾的菌落形成单位(CFU)。化合物(1)、(2)、(3)和(4)在一天二次以0.09和0.375mg/Kg腹膜内施药经连续四天,得到>99%减少可回收的CandidaCFUs。

本发明的化合物也可用于抑制或缓解对免疫损害病人的Pneumocystiscarini感染。可以在对免疫抑制的大鼠研究中证实出本发明的化合物对治疗和抗感染目的的效用。

在一典型研究中,测定了化合物I-6-1(R1=OH;R2=H;R3=CH2CH2NH2;RI=DMTD;RII=H;RIII=CH2CH2NH2)的功效。将Sprague-Dawley大鼠(重约250g)用在饮用水中的地塞米松(2.0mg/l)免疫抑制并保持低蛋白饮食经7周,诱发由潜伏感染的卡氏肺炎发病。在药剂处理前,使两只大鼠致死以证实pneumocystiscarinii肺炎(PCP)的存在;发现两只大鼠都受到感染。用在0.25ml载体(蒸馏水中的化合物I-6-1对5只大鼠(重约150g)一日两次进行皮下(SC)注射经4天。还进行载体对比实验。所有动物继续接受饮用水中的地塞米松和在处理期间的低蛋白饮食。在处理结束时,将所有动物致死,除去肺并进行处理,通过染色玻片的显微镜分析法测定疾病的程度。这一研究结果表明,当以0.075mg/Kg剂量下药而同时全部大鼠存活时,化合物I-6-1使5只大鼠中的P.carinii胞囊减少至少90%。

当该化合物按照常规的医药配方技术与可药用的载体配制成新的医药组合物时,可最有效地利用这些突出的性能。

新的医药组合物至少含有医疗上抗真菌或抗卡氏肺囊虫量的活性化合物。通常,该组合物至少含有1%(重量)化合物I。适于在使用前稀释的浓缩组合物可含有90%或更多(重量)。这些组合物包括适于口服、局部施用、肠胃外用(包括腹膜内、皮下、肌内和静脉内)、鼻和栓剂施用,或吹入的组合物。这些组合物可通过直接将化合物I与适用于所需介质的组分混合预先包装。

为口服用药配制的组合物可以是液体组合物或固体组合物。对于液体制剂而言,治疗药剂可用如水、二元醇、油、乙醇等液体载体配制,而对于固体制剂如胶囊和片丸而言,用固体载体如淀粉、糖、高岭土、乙基纤维素、碳酸钙和碳酸钠、磷酸钙、高岭土、滑石、乳糖、通常用如硬脂酸钙那样的润滑剂,与粘合剂一起的崩解剂等配制。片丸和胶囊由于其易于服用,代表了最有利的口服药剂形式。特别有利的是为易于服用和剂量均匀,配制该组合物按单位剂量形式(如下文中所规定的)配制。单位剂量形式的组合物构成了本发明的一个方面。

可将组合物配制成供注射并可采取诸如像在油质或含水载体中,如在水中的0.85%氯化钠或5%右旋糖的悬浮液。溶液或乳液的形式并可含有调配剂,如悬浮剂、稳定和/或分散剂。可添加缓冲剂以及添加剂,如盐水或葡萄糖,使溶液等渗。也可将该化合物稳定在乙醇/聚乙二醇或聚乙二醇中以供静脉内滴注给药。这些组合物也可以在安瓿中或在多剂量容器中的单位剂量形式提供,最好是添加防腐剂。另一方面,活性成分可以是粉状,以便在施药前与适当的载体重新配制。

本说明书和权利要求中所用的术语“单位剂量形式”是指实际上独立的单位,每单位含有与医药载体结合的为产生所需治疗效果而算得的预定量活性成分。这些单位剂量形式的实例为片剂、胶囊、丸剂、粉末小包、薄片剂、安瓿或多剂量容器中的测量单位等。本发明的一个单位剂量通常含有100-200mg的本发明的一种化合物。

当此化合物供抗真菌使用时,可使用任何施药方法。对治疗真菌感染,通常使用口服或静脉内施药。

当此化合物欲被用于控制卡氏肺囊虫感染时,合乎要求的是直接治疗肺和支气管。为此,较佳的是吸入方法。为通过吸入施药,以由加压容器或喷雾器的气溶胶喷射提供的形式方便地传送本发明的化合物。较佳的供吸入的传送系统是一种计量剂量吸入(MDI)的气溶胶,它可配制成化合物I在合适推进剂,如碳氟化合物或烃类中的悬浮液或溶液。

尽管本发明的化合物可以丸剂、胶囊、局部施用的组合物、吹入粉剂、栓剂等形式使用,但本发明化合物在水和含水介质中的溶解度使其可适于以注射配方并也适宜于以气溶胶喷射的液体组合物使用。

以下实施例说明了本发明,但不能被认为是对本发明的限定。

实施例1-3说明了通过所述第一方法,即通过处理砜来制备此产物。该方法可被用于制备这类化合物中的任一种,但必须被用于得到有效产率的R1为OH产物。

实施例4和随后的实施例说明了通过用氮直接取代氧进入半氨醛位置“5-orn”制备产物。当R1为H,而RII和RIII为H时该方法较佳。

实施例3说明了使用作为原料的,其中R3已由R3为CH2CONH2的天然产物状态还原成CH2CH2NH2的化合物。类似地;对于R3为-CH2CN的化合物而言,可使用已部分修饰的化合物。

实施例9和10说明了进行使半氨醛氧转化成氮并随后转化CH2CN或CH2CH2NH2。实施例1A.制备中间体1-[4-羟基-5-(epi)-氨乙硫基-N2-(10,12-二甲基-1-氧代十四基)鸟氨酸]-5-(3-羟基谷氨酰胺)-6-(3-羟基脯氨酸)echinocandin B(SeqID No 34)将500mg(0.47mmol)pneumocandin Bo(Seq ID No 19)、5.34g(47mmol)2-氨基-乙硫醇盐酸化物和109mg(0.47mmol)(1S)-(+)-10-樟脑硫酸溶于40ml无水DMF中的溶液在25℃下搅拌6天。用40ml水稀释该反应混合物并在装填有10%乙腈/水的“LICHROPREP”RP18(40-63μm,15.0g)上进行快速色谱分离。以按各为10%梯度的10-40%的乙腈/水洗脱此柱,收集二份120ml馏分。由这二份40%乙腈/水馏分得到185mg物料,该物料是曾通过制备HPLC“ZORBAX”C8(21.2×250mm),用40-45%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱而被提纯从而得到128mg 1-[4-羟基-5-(epi)-氨乙硫基-N2-(10,12-二甲基-1-氧代十四基)-鸟氨酸]-5-(3-羟基谷氨酰胺)-6-(3-羟基脯氨酸)-echinocandin B三氟乙酸盐的白色非晶形固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.34(d,J=6.3Hz,3H),2.89(m,2H),4.72(d,J=4.9Hz,1H)FAB-MS(Li),m/e 1131(MH+Li)+B.制备中间体砜(Seq.ID 34)将“OXONE”(324mg相当于1.06mmol过硫酸氢钾)加入搅拌过的从A部分中得到的硫代化合物(444mg,0.358mmol)的15ml 1∶1乙腈/水溶液中。在约45分钟后,用等体积水稀释该溶液并使用以2%分段梯度的35-43%乙腈/水(0.1TFA)洗脱的反相(C18)快速色谱柱进行快速色谱分离。将含有馏分的产物冷冻干燥而得到357mg epi-砜(产率86%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.48(m,2H),3.55(m,1H),3.71(m,1H),3.91(dd,1H),4.00(m,1H),5.17(dd,1H),6.76(d,2H),7.16(d,2H)C.制备式(1)产物;化合物I-4(Seq ID No 4)将1,2-乙二胺(568mg,9.45mmol)加到1.2g(0.945mmol)epi-砜(如B部分所述制得)溶在20ml无水DMF中的经搅拌的溶液中。1小时后,该反应混合物的HPLC分析(RP-C18,40%CH3CN/H2O(0.1%TFA)表明完全转化成比例为37∶63的两种极性产物。在用以5%分段梯度的10-40%乙腈/水(0.1%TFA)洗脱的反相(C18)快速柱色谱分离后接着将合适的馏分冷冻干燥以得到200mg(产率21%)(双)-三氟乙酸盐的正常产物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.14(d,J=6.2Hz,3H),2.72(dd,J=15.4和3.8Hz,1H),4.10(m,H),5.04(dd,J=8.7和3.2Hz,1H),5.09(dd,J=8.5和4.2Hz,1H),5.18(br s,1H),6.74(d,J=8.6Hz,2H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.71(d,J=10.0Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),8.71(d,J=8.7HZ,1H).FAB-MS(Li),m/z 1113.5(MLi)+将由上述得到的(双)-三氟乙酸盐溶于H2O中并使该溶液通过Bio-Rad AG 2-X8(Cl-)polyprep柱,用另外的水洗涤。将含产物的洗脱液冷冻干燥得到如(双)-盐酸盐形式的上述化合物。

冷冻干燥含有提供epi-产物的主要产物的馏分1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.02(m,1H),3.14(m,3H),4.16(m,1H),5.10(dd,1H),6.76(d,2H),7.14(d,2H).FAB-MS(Li),m/z 1113.9(MLi)+实施例2A.制备中间体砜(Seq.ID No.36)按制备这种化合物的,标题为原料制备的部分所述制备原料化合物,化合物A-6RI=DMTD(Seq.ID No.21)。

然后用类似于实施例1A部分中所述的方法将化合物A-6转化成epi-硫代化合物,化合物B-6(Seq.ID.No.36)。

将“OXONE”(162mg相当于0.530mmol过硫酸氢钾)加入285mg(0.241mmol)化合物B-6溶在14ml 1∶1乙腈/水中的已搅拌过的溶液中。在45分钟的时期后,用等体积水稀释该溶液再色谱分离。在以5%分段梯度的,用30-45%乙腈/水(0.1%三氟乙酸)洗脱的反相(C18)快速柱色谱分离后,将含有产物的馏分冷冻干燥,得到212mg epi-砜(化合物C-6 Seq ID.No.36),产率=84%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.08(M,2H),3.46(t,J=6.6Hz,2H),3.68(m),5.05(M),6.77(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.5Hz,2H)FAB-MS(Li),m/z 1039.9B.制备式(2)的产物(化合物I-6;RII=H;RIII=2-氨乙基);Seq ID No.6将1,2-乙二胺(183mg,3.05mmol)加入化合物C-6(按A部分中所述制得,418mg,0.305mmol)溶在10ml无水N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌过的溶液中。在1小时的时期后,该反应混合物的HPLC分析(RP-C18,35%CH3CN/H2O(0.1%CF3COOH)表明,完全转化成比例为36∶64的两种极性产物。用含水三氟乙酸(190mlH2O,0.4ml CF3COOH)稀释该反应混合物然后进行色谱分离。在以5%分段梯度的,用10-25%乙腈/水(0.1%三氟乙酸)洗脱的反相(C18)快速柱色谱后,冷冻干燥合适的馏分以得到111mg产物(三)-三氟乙酸盐∶产率=25%1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.17(d,J=6.2Hz),2.44(dd,J=7.0和13.2Hz,1H),2.7-3.0(m,4H),3.06(t,J=7.0Hz,2H),3.82(m,3H),3.97(dd,J=11.2和3.2Hz,1H),4.03(m,2H),4.70(d,J=2.3Hz,1H),5.00(d,J=3.3Hz,1H),6.75Hz(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H)FAB-MS(Li),m/z 1099.9(MLi)+,1033.9将由上述得到的(三)-三氟乙酸溶于水中并使该溶液通过Bio-Rad AG 2-X8(Cl-)polyprep柱,用另外的水洗涤。将含产物的洗脱液冷冻干燥,得到93mg以(三)-盐酸化物形式的上述化合物。实施例3A.制备叠氮化物(Seq.ID.No.49)将叠氮化锂(126mg,257mmol)加入溶于297mg,0.257mmol epi-砜(实施例1,A)的10ml无水二甲基甲酰胺的搅拌过的溶液中。在1小时的时期后,该反应混合物的HPLC分析(RP-18,40%CH3CN/H2O(0.1%CF3COOH))表明,完全转化成单一的基本上无极性的产物。在以5%分段梯度的用30-65%乙腈/水洗脱的反相(C18)快速柱色谱分离后,冷冻干燥含此产物的馏分,得到粗叠氮化物。制备的HPLC(C18,40-45%CH3CN/H2O(0.1%CF3COOH)以一个5%分段梯度)得到叠氮基化合物,化合物D-4(Seq.ID No.49)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.14(d,J=6.1Hz,3H),2.50(dd,J=15.6和9.9Hz,1H),2.84(dd,J=15.6和3.3Hz,1H),3.95(dd,J=11.2和3.1Hz,1H),4.05(m,2H),4.56(m,3H),4.98(dd,J=8.5和3.5Hz,1H),5.10(dd,J=8.3和4.2Hz,1H),5.26(dd,J=8.5和2.2Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,2H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=9.9Hz,1H),8.26(d,J=8.1Hz,1H),8.83(d,J=8.7Hz,1H),9.00(d,J=8.5Hz,1H)FAB-MS(Li),m/z 1096.9(MH+Li)+IR(Nujol mull,cm-1)2110B.制备胺(Seq.ID No.4)将A中所制得的叠氮基化合物D-4(137ml,0.126mmol)和10%在冰乙酸中的Pd/C(137mg)的混合物在气瓶(balloon)压力下氢化14小时的时期。然后通过过滤除去催化剂并将滤液冷冻干燥而得到粗胺。通过制备的HPLC(C18,35-41%CH3CN/H2O(0.1%CF3COOH)以3%分段的梯度)提纯,随后冷冻干燥合适的馏分,得三氟乙酸盐形式的氮杂化合物,化合物I-1,RII,RIII=H(Seq.ID No.1):产率=48%1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.13(d,J=6.1Hz,3H),2.49(dd,J=15.6和9.8Hz,1H),2.81(dd,J=15.6和3.4Hz,1H),3.97(dd,J=11.1和3.1Hz,1H),4.03(m,1H),4.11(m,1H),4.47(dd,J=11.7和5.5Hz,1H),4.57(m,2H),5.00(m,1H),5.10(m,1H),5.14(d,J=2.2Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,2H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.42(d,J=8.3HZ,1H),8.89(d,J=8.8Hz,1H)FAB-MS(Li),m/z 1071.0(MLi)+将此三氟乙酸盐溶于H2O中并使该溶液通过Bio-Rad AG2-X8(Cl-)polyprep柱,用另外的水洗涤。将含产物的洗脱液冷冻干燥而得到66mg盐酸化物形式的化合物I-4,RII,RIII=H(SeqID No.1)。

在以下实验中,溶剂A=95%水/5%乙腈/0.1%三氟乙酸,溶剂B=95%乙腈/5%水/0.1%三氟乙酸。当使用措词“在真空中”或“旋转蒸发”时,是指在旋转式汽化器中除掉溶剂。

将来自上述的粗离析物在冷却下以固体形式加入通过伴随冷却将NaN3(3.06g,47.0mmol)溶于10ml三氟乙酸中而制得的预先形成的NH3溶液中。在室温下搅拌30分钟后,将该反应混合物倾入350ml蒸馏水中并搅拌15分钟。过滤出沉淀物,将其溶解在甲醇中并在真空(invacuo)中除去溶剂。通过与100%甲醇的共沸驱除除去剩余的水。将最终固体经受高真空以除去挥发物。通过使用70%A/30%B-50%A/50%B分段梯度洗脱的初步的HPLC(C18“DELTAPAK”,60ml/min,48ml馏分)以两份相等的批量提纯该混合物。合并合适的馏分(通过在λ=220和277nm处UV监控测定)。合并不纯的馏分并以上述类似的方式重新处理。用这一方法得到总量为1.78g的叠氮化物D-1(Seq ID No.46)(产率35%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.02(d,2H),6.69(d,2H),5.30(d,1H),5.11(d,1H),4.98(d,1H),2.74(dd,1H),1.13(d,3H).FAB-MS(Li),m/z 1081(MH+Li)+.B.制备式(4)的胺化合物I-1(RII,RIII=H(Seq ID No.1)将上述制得的提纯的叠氮化合物D-1溶于40ml甲醇中。添加33%含水乙酸(15ml),随后再加0.20g 10%Pd-C,然后用N2冲洗反应容器。用H2取代烧瓶内的气氛并将混合物在H2气氛下快速搅拌3小时。通过0.2μm的过滤器板将此悬浮液过滤并将清澈溶液在真空中浓缩至干。将残渣溶于约20ml蒸馏水中,冷冻并冷冻干燥而得到1.47g(95%)白色固体状的所需的胺化合物(Seq ID No.1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.02(d,2H),6.69(d,2H),5.09(d,1H),5.01(d,1H),2.77(dd,1H),1.15(d,3H).FAB-MS(Li),m/z 1055(MH+Li)+实施例5A.制备中间体苄氧羰基化合物(Seq ID No.1)将来自实施例4式(4)的胺(200mg,0.180mmol)和五氟苯基N-苄氧羰基-3-氨基丙酸盐溶于1ml二甲基甲酰胺中。加入二异丙乙胺(0.035ml,0.198mmol)并将该混合液于室温下搅拌1小时。用2ml甲醇稀释该反应混合物并通过制备的HPLC(C18“DELTAPAK”,分段梯度:70%A/30%B-48%A/52%B,48ml馏分)提纯。合并由UV吸收(220,277nm)测定的合适馏分,冷冻并冷冻干燥而产生100mg(44%)所需的中间体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.32(m,5H),7.01(d,2H),6.69(d,2H),5.64(bd,1H),1.18(d,3H).FAB-MS(Li),m/z 1259(MLi)+B.制备式(5)的3-氨基丙酰(3-aminopropanoyl)化合物;化合物I-1 RII=H;RIII=CO(CH2)2NH2(Seq ID No.1)将由A得到的苄氧羰基化合物(94mg,0.075mmol)溶于3ml甲醇,1ml水和0.2ml乙酸的混合液中。加入10%Pd-C(48mg)并用N2气冲洗此容器。然后,用H2冲洗容器并将该混合液在1大气压H2下激烈搅拌2小时。在真空中除去挥发物,得到固体。将该固体溶于约4ml 50%的含水乙腈中,冷冻并冷冻干燥,得到80mg(91%)所需式(5)化合物,白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.01(d,2H),6.69(d,2H),6.67(d,1H),5.10(d,1H),4.99(d,1H),3.12(m,2H),1.91(s,3H),1.17(d,3H).FAB-MS(Li),m/z 1125(MLi)+

制备式(6)的N-甲氨基化合物;化合物I-1(RII=H;RIII=CH3)(Seq ID No.1)将由实施例5得到的式(5)的胺(45.6mg,0.135mmol)溶于0.5ml无水二甲基甲酰胺中。加入碘代甲烷(0.021ml,0.338mmol),随后再加二异丙乙胺(0.0824ml,0.473mmol)。在室温下搅拌2 4小时后,在真空中除去挥发物并以质谱法分析此粗产物。FAB-MS(Li),m/z 1068(MLi)+

将由上述得到的粗固体和叠氮化钠(1.26g,19.4mmol)放置在装有搅拌棒和冷却浴的圆底烧瓶中。缓慢加入三氟乙酸(50ml),然后移去冷却浴并将该混合物搅拌2小时。将其倾入300ml水中并过滤。将该固体溶于甲醇中,在高真空下旋转蒸发并抽吸以除去挥发物。通过制备的HPLC(C18“DELTAPAK”,分段梯度:55%A/45%B-45%A/55%B,56ml馏分)提纯该粗物料。收集由在220和277nm处UV吸收测定的合适馏分,冷冻并冷冻干燥,产出0.59g(29%)所需中间体叠氮化物(Seq ID No.47)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.00(d,2H),6.69(d,2H),5.34(d,1H),5.07(d,iH),5.00(m,1H),2.88(dd,1H),1.17(d,3H).FAB-MS(Li),m/z 1036(M-N2+Li)+B.制备式(8)的化合物(Seq ID No.48)将由A得到的提纯的叠氮化物(0.15g,0.142mmol)溶于4ml甲醇、1ml水和0.5ml乙酸的混合液中。将10%Pd-C(50mg)加入该溶液中。先用N2,然后用H2冲洗此反应烧瓶。将该混合液在1大气压H2中于室温快速搅拌5小时。随后通过0.2μ过滤器板过滤并在真空中除去挥发物,产生所需的0.124g(80%)式(8)的化合物I-2;RII,RIII=H;RI=DMTD(Seq ID No.2)为一种白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.00(d,2H),6.69(d,2H),5.04(d,1H),5.01(m,1H),2.79(dd,1H),1.18(d,3H).FAB-MS(Li),m/z 1037(MH+Li)+实施例9制备式(9)的胺化合物(Seq ID No.3)将由实施例8,A所得提纯的叠氮化物-腈(44mg,0.0416mmol)溶于1.5ml甲醇中,随后加CoCl2·6H2O(59mg,0.25mmol)。接着,按份连续加入NaBH4(8×12mg,2.50mmol)。将该黑色的,不均匀反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过添加约1.5ml 2N HCl和足量的乙酸使该反应急冷以溶解此沉淀。用3ml水稀释该浅色溶液并通过制备的HPLC(C18“ZORBAX”,分段梯度:70%A/30%B-60%A/40%B,15ml/min,15ml馏分)提纯。收集由在210和277nm处为UV吸收测定的合适馏分,冷冻并冷冻干燥,得到38mg(72%)所需的式(9)化合物,为一白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(d,2H),6.70(d,2H),5.11(d,1H),5.0(m,1H),3.05(m,2H),1.17(d,3H).FAB-MS(Li),m/z 1041(MH+Li)+

将该单基还原的化合物加入HN3(来自NaN3和三氟乙酸)的操作溶液中,同时冷却并在室温下搅拌30分钟-1小时,然后倾入水中,得到叠氮化物产物,该产物以上述的方式被回收。

使用Pd/C作为催化剂如先前所述地将该叠氮化物氢化并在分离催化剂后由滤液中回收产物。

以这一方式得到的产物如下:实施例  R1R2R3NRIIRIIIRISeq.

IDNo.11      H    H    CH2CONH2H     H       C6H4OC8H171212      H    H    CH2CN        H     H       C6H4OC8H171313      H    H    CH2CH2NH2H     H       C6H4OC8H171414      H    CH3CH3H     H       C6H4OC8H1715

将该腈溶于甲醇中并利用二价氯化镍(II)和硼氢化钠化学还原,得到如下氨乙基取代的化合物:实施例  R1R2R3NRIIRIIIRISeqIDNo.15      H   H    CH2CONH2H CH2CH2NH2C10H6OC8H171216      H   H    (CH2)2NH2H CH2CH2NH2C10H6OC8H171417      H   H    CH3H CH2CH2NH2C10H6OC8H1715

将细粉成分充分混合并用10%淀粉浆粒化。将形成的颗粒干燥并压制成片。

如美国专利No.4,931,352(1990年6月5日授权)所述,当RI为DMTD时,可通过在培养基中培养ZalerionarboricolaATCC20868制备A-7。

如美国专利No.4,288,549(1981年9月8日授权)所述,当RI为亚油酸基时,可通过在培养基中培养AspergillusnidulansNRRL 11440制备A-10。

如J.AntibioticsXL(No.3)p28(1987)中所述,当RI为11-甲基十三基时,可通过在培养基中培养Aspergillus sydowi制备A-11。

如同时待批专利申请流水号No.07/630457(1990年12月19日提交,Atty Docket No.18268)所述,可通过在培养基中培养ZalerionarboricolaATCC 20958制备A-12。

如实施例4,A中所述可制备R1为H的化合物。

其中R3为CH2CN的,如A-2,A-5和A-8的化合物,可通过使在相应位置具有一个羧基酰胺基团的化合物在非质子传递溶剂中过量与氰尿酰氯反应而制得。可将分子筛用于该反应中。在该反应完成后,如在同时待批专利申请流水号No.936434(1992年9月3日)中更详细地所述那样,如果使用了分子筛,则除去该筛,并浓缩滤液得到腈化物。

其中R3为CH2CH2NH2的,如A-3,A-6和A-9的化合物可通过化学地或催化还原腈而制得。如在同时待批专利申请流水号No.936558(1992年9月3日)中更详细地所述那样,利用大摩尔数过量的含有氯化钴的硼氢化钠可方便地进行此反应。

其中的RI为不同天然产物的基团的原料可通过使此天然产物在培养基中经受脱酰酶作用直至主要脱酰作用发生,使此天然产物的亲油基团脱酰而得到,如Experentia 34,1670(1978)或US 4293482中所述,所述的酶首先通过培养Pseudomondaceae或Actinoplanaceae族微生物而得到,回收脱酰后的环肽,并随后通过与合适的活性醚RICOX一起混合使脱酰的环肽酰化,得到具有所需酰基的化合物A。顺序目录(1)一般资料(i)APPLICANTS:BALKOVEC,JAMES M.

BLACK,REGINA M.

BOUFFARD,FRANCES AILEEN(ii)TITLE OF INVENTION:AZA CYCLOPEPTIDE COMPOUNDS(iii)     NUMBER OF SEQUENCES:60(iv)  CORRESPONDENCE ADDRESS:(A) ADDRESSEE:ELLIOTT KORSEN(B) STREET:P.O.BOX 2000,126 EAST LINCOLN AVE.

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Claims (15)

1.一种具有下式的化合物其中R1为H或OH;R2为H、CH3或OH;R3为H、CH3、CH2CN、CH2CH2NH2或CH2CONH2;RI为C9-C21烷基、C9-C21链烯基、C1-C10烷氧基苯基或C1-C10烷氧基萘基;RII为H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NRIVRV、CO(CH2)1-4NH2;RIII为H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4NRIVRV、或RII和RIII总计为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)2-NH-(CH2)2-;RIV为H或C1-C4烷基;RV为H或C1-C4烷基;以及其酸式加成盐。
2.权利要求1的化合物,其中R1为OH,R2为H,R3为CH2CONH2,RI为9,11-二甲十三基,RII为H,RIII为-CH2CH2NH2。
3.权利要求1的化合物,其中R1为OH,R2为H,R3为CH2CH2NH2,RI为9,11-二甲十三基,RII为H,RIII为-CH2CH2NH2。
4.权利要求3的化合物,其是酸加成盐的形式。
5.权利要求1的化合物,其中R1为OH,R2为H,R3为CH2CONH2,RI为9,11-二甲十三基,RII和RIII为H。
6.权利要求1的化合物,其中R1为H,R2为H,R3为CH2CONH2,RI为9,11-二甲十三基,RII和RIII为H。
7.权利要求1的化合物,其中R1为H,R2为H,R3为CH2CONH2,RI为9,11-二甲十三基,RII为H,RIII为COCH2CH2NH2。
8.权利要求1的化合物,其中R1为H,R2为H,R3为CH2CONH2,RI为9,11-二甲十三基,RII为H,RIII为-CH2CH2NH2。
9.权利要求1的化合物,其中R1为H,R2为H,R3为CH2CH2NH2,RI为9,11-二甲十三基,RII和RIII为H。
10.权利要求1的化合物,其中R1为H,R2为H,R3为CH2CH2NH2,RI为9,11-二甲十三基,RII为H,RIII为CH2CH2NH2。
11.一种抗菌组合物,该组合物包含与可药用载体混合的权利要求1的化合物。
12.一种抗菌组合物,该组合物包含与可药周载体混合的权利要求2的化合物。
13.权利要求1的化合物在制备控制霉菌感染的药物中的用途。
14.权利要求1的化合物在制备控制免疫损害病人,卡氏肺囊虫、肺炎的药物中的用途。
15.一种化合物,该化合物具有如下结构式:
CN94191487A 1993-03-16 1994-03-10 氮杂环己肽化合物 CN1098274C (zh)

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