CN88101000A

CN88101000A - 泰可菌素化合物的取代的烷基酰胺类

Info

Publication number: CN88101000A
Application number: CN198888101000A
Authority: CN
Inventors: 阿德里亚诺·马拉巴鲍; 乔治·塔尔齐
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1988-02-29
Publication date: 1988-09-14
Also published as: NO176568B; DE3873907T2; GR1001625B; NO884821D0; EP0340245B1; ATE79637T1; FI894078A; KR890700607A; WO1988006600A1; GR880100118A; NZ223669A; JPH0776234B2; JPH02502456A; NO176568C; DK543088A; HUT51300A; DK543088D0; AU1363288A; NO884821L; FI91765B

Abstract

本发明涉及抗生素的泰可菌素的取代的酰胺衍生物和有关的化合物，包括它们的假配基和配基。

本发明的化合物按包括使泰可菌素羧基部分与经选定的和合适地取代的胺反应的酰胺化方法获得，它们可有效地作为抗生素。

Description

本发明涉及具有以下结构式Ⅰ的泰可菌素（teicoplanin）化合物的取代的烷基酰胺类：

式中：

R代表氢或者胺官能团的保护基团;

Y代表-NH-alk-W基团，其中

-alk-为1-6个碳原子的直链亚烷基。且在亚烷基的一个碳原子上具有CONR¹R²基团，它带有取代的氨基羰基，式中：

R¹为氢或者（C₁-C₄）烷基，

R²为用选自由以下一个或者两个基团取代的（C₁-C₆）烷基包括：

羟基、巯基、羧基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基、（C₁-C₄）烷基氨基、二-（C₁-C₄）烷氨基、氨基羰基、（C₁-C₄）烷基氨基羰基、二（C₁-C₄）烷基氨基羰基、羟基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、巯基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、二-（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、一个5-6原子数含氮杂环，杂环可能是饱和的或者未饱和的，以及可能含有一个选自N、S和O的另外的杂原子，当所说的环被完全或者部分饱和时，环的一个氮能任意地用（C₁-C₄）烷基或者苯基（C₁-C₂）烷基所取代，环中的二个原子数能任意地由1-3碳原子的亚烷基链桥接;

一个含有如上所规定的5-6原子数含氮杂环;或者R¹和R²与邻近的氮原子结合在一起形成一个饱和的5-7原子数的杂环，所说的环还可能任意地含有一个选自-O-、-S-和-NR³-的另外的杂基团，其中R³选自：氢、（C₁-C₄）烷基、苯基（C₁-C₂）烷基以及任意地用一个或者两个氨基取代的（C₁-C₆）链烷酰（alkanogl）基;

W为氢、基团NR⁴R⁵或者基团CONR⁶R⁷，其中

R⁴为氢、或者（C₁-C₄）烷基，

R⁵为氢、（C₁-C₄）烷基、羟基（C₂-C₄）烷基、巯基（C₂-C₄）烷基、氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷基一氨基（C₂-C₄）烷基、二（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、苄氧基羰基、任意地用一个或者两个氨基取代的（C₁-C₆）链烷酰基、氨基甲酰基、脒基、N-硝基脒基、一个含有5-6原子数的含氮杂环，杂环可能是饱和的或者未饱和的和可能另外含有一个选自N、S和O的另外的杂原子，当所说的环被完全或者部分饱和时，环的一个氮能任意地用（C₁-C₄）烷基或者苯基（C₁-C₂）烷基所取代，环中的二个原子数能任意地由1-3碳原子的亚烷基链桥接;一个由含有如上所规定的5-6原子数的含氮杂环的取代的（C₁-C₄）烷基，或者R⁴和R⁵与邻近的氮原子结合在一起形成一个饱和的5-7原子数的杂环，所说的杂环能任意地含有一个选自-O-、-S-和-NR³-的另外的杂基团，其中R³如上所规定;

R⁶为氢或者（C₁-C₄）烷基;

R⁷为氢、（C₁-C₄）烷基、羟基（C₂-C₄）烷基、巯基（C₂-C₄）烷基、氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基、二-（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基;一个含有5-6原子数的含氮杂环，杂环可能是饱和的或者未饱和的以及能含有一个选自N、S和O的另外的杂原子，当所说的环被完全或者部分饱和时，环中的一个氮能任意地用（C₁-C₄）烷基或者苯基（C₁-C₂）烷基所取代，而环中的两个原子数能任意地由1-3碳原子的亚烷基链桥接;一个由含有如上规定的5-6原子数含氮杂环取代的（C₁-C₄）烷基;或者R⁶和R⁷与邻近的氮原子结合在一起形成一个饱和的5-7原子数的杂环，所说的环能任意地含有一个选自-O-、-S-和-NR³-的另外的杂基团，其中R³如上所规定;

A代表氢或者-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，

B代表氢或者N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，

X代表氢或者α-D-吡喃甘露糖基;

但须仅当A和X同时为氢时，B才代表氢和仅当A为氢时，X才代表氢;而且另外须当W代表基团-NR⁴R⁵时，“alk”部分才代表至少两个碳原子的直链亚烷基链及其加成盐类。

泰可菌素（teicoplanin）是国际非产权（INN）命名的抗生素物质，以前命名为泰可菌霉素（teichomycin），它是通过把菌株（游动放线菌属Actinoplanes teichomyeeticus nov.sp.ATCC31121）放在含有可吸收的碳源、氮源以及无机盐的培养基中培养得到的（参见美国专利第4239751号）。按照上述的专利所述的方法，一种含有泰可菌素A₁、A₂和A₃的抗生素复合物是通过从分离所得的发酵液中用适量的水不溶有机溶剂萃取和按常规工艺自萃取溶剂中沉淀而得到。

泰可菌素A₂是分离得到的抗生素复合物中的主要因子，可借助于交联聚糖凝胶（Sephadex ）柱色谱法把它从其他因子中分离出来。英国公开专利申请第2121401号揭示了抗生泰可菌素A₂实际上是一种结构很近的五种主要共生组分的混合物。

根据最近的结根研究，由上述结构Ⅰ表示泰可菌素A₂（以前命名为泰可菌素A₂）为主要组分1、2、3、4和5是可能的，式中R为氢，Y为羟基，A代表-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，B代表N-乙酰基-β-D-2-脱氧-氨基-吡喃葡萄糖基，X代表α-D-吡喃甘露糖基。

更具体地说，在泰可菌素A₂组分1中，[（C₁₀-C₁₁）-脂族酰基]取代基代表乙-4-壬烯双酸酰，在泰可菌素A组分2中它代表8-甲基-壬酰基，在泰可菌素A₂组分3中它代表癸酰基，在泰可菌素A₂组分4中它代表8-甲基癸酰基，在泰可菌素A₂组分5中它代表9-甲基癸酰基。

所有糖部分，如存在时，通过O-配糖键与泰可菌素的核相联接。

此外，业已发现，通过一个或者两个糖部分的选择性水解，能够把泰可菌素，其一个单纯因子或者任何比例的任何所说的因子的混合物，转化成为单一的抗生素产品。它们被命名为抗生素L17054和抗生素L17046。并且分别在欧洲专利申请公告第119575号和欧洲专利申请公告第119574号中描述。

制备抗生素L17054的较佳水解条件为：0.5N盐酸，温度为70℃-90℃，时间通常为15-90分钟之间。

抗生素L17054由上述结构式Ⅰ表示，式中Y为羟基，R和A为氢，B代素N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，X代表α-D-吡喃甘露糖基，其中糖部分通过O-配糖键与肽核联接。

制备抗生素L17046的较佳水解条件为：1-3N盐酸，温度为50℃-90℃，时间通常为30-60分钟。

抗生素L17046由上述结构式Ⅰ表示，式中Y为羟基，R、A和X为氢原子，B代表N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，其中糖部分通过O-配糖键与肽核联接。

泰可菌素化合物的所有糖部分的完全选择性裂解给出一种糖苷配基分子，被称为抗生素L17392或者脱葡萄糖泰可菌素，并由上述结构式Ⅰ表示，式中Y为羟基，R、A、B和X各自代表一个氢基。这种选择性水解方法在欧洲专利申请公告第146053号中描述。

一种具有相同结构式的物质在欧洲专利申请公告第0090578号中描述，并被命名为抗生素A41030B因子。该物质是通过一种微生物方法得到的，这种方法包括菌株（维及尼链霉菌NRRL12525）Streptomyces Virginiae NRRL12525或者（维及尼链霉素NRRL15156）Streptomyces Virginiae NRRL 15156在合适的培养基中发酵，分离，提纯以及分离出抗生素A41030的组分，它是一种至少具有七种因子的抗生素复合物，其中包括抗生素A41030 B因子。

所有的上述命名的化合物，即泰可菌素、泰可菌素A₂复合物、泰可菌素A₂组分1、泰可菌素A组分2、泰可菌素A₂组分3、泰可菌素A₂组分4、泰可菌素A₂组分5、抗生素L17054、抗生素L17046、抗生素L17392及其任何比例的任何混合物，都是适用于制备本发明的取代的烷基酰胺衍生物的起始物料。

在本说明书中，“泰可菌素起始物料”往往指上述的起始物料的任何一种，即按美国专利第4239751号所得到的泰可菌素、其任何进一步提纯物、泰可菌素A₂复合物、上述结构式Ⅰ的一种化合物，式中R为氢，Y为羟基，A代表氢或者-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，B代表氢或者N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，X代表氢或者α-D-吡喃甘露糖基，但须仅当A和X同时为氢时，B才能为氢，另外须仅当A为氢时，X才能为氢，还为一种它的盐或者它的任何比例的混合物。

因此，本发明的目的包括任何一种以结构式Ⅰ表示的取代的烷基酰胺，或者它的一种相应于任何一种上述的泰可菌素起始物料的混合物。

本文中所用的术语“烷基”，无论是单独的或者与其他取代基相结合，均包括直链和带支链烃基;更具体地说，“（C₁-C₆）烷基代表1-6碳原子的直链或带支链的脂族烃链，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3，3-二甲基-1-丁烷基（butanyl）、4-甲基-1-戊烷基（pentanyl）以及3-甲基-1-戊烷基;同样，“（C₁-C₄）烷基”代表1-4碳原子的直链或带支链的烃链，例如上面所列举的那些1-4碳的烷基。

本申请案中所定义的1-6碳原子的直链亚烷基链是1、2、3、4、5或6碳原子的亚烷基直链，例如

-CH₂-

-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

如上所述，术语“alk”等同于任何一种在-CH₂-基团之一上带有以结构式CONR¹R²表示的氨基羰基取代基的直链亚烷基。

本发明中表达的“一个含有5-6原子数杂环的氮，该杂环可能是饱和的或者未饱和的以及可能含有一个选自N、S和O的另外的杂原子”涉及未饱和、部分饱和以及完全饱和的环中有5-6原子数的环状体系，该体系具有一个氮原子作为该环状体系的一个成员并且可任意地具有一个另外的氮、硫或者氧原子作为相同杂环的一部分。

所说的环状体系的实例如下：

吡啶、吡咯、嘧啶、吡嗪、吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、噁唑、异噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、1，3-噻唑、1，2-噻唑、和相应的噻唑啉和噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、1，4-噁嗪以及1，3-噁嗪。

在所说的“5-6原子数的含氮杂环中，1或2个环上的碳原子可以任意地带有上述所规定的（C₁-C₄）烷基取代基。当一个环上的碳原子被饱和时，则可用两个（C₁-C₄）烷基同时取代。

当上述规定的“5-6原子数的含氮杂环”为完全或者部分饱和环时，该规定还包括那些具有由1-3碳原子的亚烷基链桥接的两个环原子数的杂环。所说的桥接环的实例如下：

1-氮杂双环（2，2，2）辛烷、1-氮杂双环（2，2，1）庚烷、

1-氮杂双环（3，2，1）辛烷、8-氮杂双环（3，2，1）辛烷、

3-氮杂双环（3，2，1）辛烷、1-氮杂双环（3，3，1）壬烷、

9-氮杂双环（3，3，1）壬烷、3，8-二氮杂双环（3，2，1）辛烷、

2-氮杂双环（2，2，1）庚烷、2-氮杂双环（2，2，2）辛烷。

因此，本发明的代表性化合物包括上述一般公式的化合物，其中NR¹R²、NR⁴R⁵和NR⁶R⁷的一部分或者几部分为由以下胺类中之一衍生的胺基原子团：

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-3-胺、

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-2-胺、

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-3-胺、6-甲基、

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-3-胺、

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-3-乙基胺、

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-4-胺、

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-3-丙基胺、

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-4-胺、N-甲基、

1-氮杂双环（2，2，2）辛基-2-甲基胺、

1-氮杂双环（2，2，1）庚基-3-胺、

1-氮杂双环（3，2，1）辛基-3-甲基胺、

8-氮杂双环（3，2，1）辛基-3-胺、8-甲基、

8-氮杂双环（3，2，1）辛基-3-胺、8-乙基、

8-氮杂双环（3，2，1）辛基-2-甲基胺、

3-氮杂双环（3，2，1）辛基-2-乙基胺、

1-氮杂双环（3，3，1）壬基-4-胺、

1-氮杂双环（3，3，1）壬基-3-甲基胺、

9-氮杂双环（3，3，1）壬基-3-胺、9-甲基、

2-氮杂双环（2，2，1）庚基-5-胺、2-甲基、

2-氮杂双环（2，2，2）辛基-5-胺、2-甲基

“一个饱和的5-7原子数杂环，该环可以任意地在环碳上带有1-2个（C₁-C₄）烷基取代基以及可以任意地含有一个另外的选自-O-、-S-和-NR³-的杂基团”的表达包括如以下的杂环基团：丙咯烷（pirrolidine）、吗啉、哌啶、哌嗪、硫代吗啉、吡唑烷、1，3-噁唑烷、1，3-噻唑烷和六氢氮杂草，它们可以任意地由在碳骨架上的一个或者二个（C₁-C₄）烷基所取代。

在本说明书中，除非另有规定，术语“卤素”认为是氟，氯、溴和碘。

为了给出本发明的一些实施例的一个典型的例子，以下将把上述结构通式Ⅰ中所采用的符号-alk-、NR¹R²、NR⁴R⁵和NR⁶R⁷，即它们的含义一一列入下表Ⅰ中。

表Ⅰ（续上）

NR¹R²

-NH（CH₂）_nOH，-NH（CH₂）_nSH，-NH（CH₂）_nCOOH，

-NH（CH₂）_nCOOC₂H₅，-NH（CH₂）_nCOOCH₂C₆H₅，-NH（CH₂）_nCONH₂，

-NH（CH₂）_nCON（CH₃）₂，-NH（CH₂）_nCONHCH₂CH₂OH，

-NH（CH₂）_nCONHCH₂CH₂NH₂，-NH（CH₂）_nCONHCH₂CH₂SH，

-NH（CH₂）_nCONHCH₂CH₂N（C₂H₅）₂，-NH（CH₂）_nCONH（CH₂）₄NH₂，

-NH-（CH₂）_n-NH₂，-NH-（CH₂）_nNHCH₃，-NH（CH₂）_n-N（CH₃）₂，

-NH-（CH₂）_nN（C₂H₅）₂，-HN（CH₂）_nN（CH₃）（C₂H₅）

式中n代表 2，3，4，5或6，

-N（CH₃）（CH₂CH₂NH₂），-N（CH₃）[（CH₂）₂NHCH₃]，

-N（CH₃）[（CH₂）₂N（CH₃）₂]，-N（C₂H₅）[（CH₂）₂-NHCH₃]，

式中m代表整数1，2，3，4或5。

表Ⅰ（续上）

NR⁴R⁵

H，NH₂，NHCH₃;NHC₂H₅，NHC₃H₇，NHC₄H₉，N（CH₃）₂，

N（C₃H₇）₂，N（C₄H₉）₂，NHCOOC₂H₅，NHCOOCH₂C₆H₅，

NHCOC₂H₅，NHCOC₄H₉，N（CH₃）（COOC₂H₅），N（C₃H₇）COCH₂NH₂，

NHCOCH₂NH₂，

，NHCONH₂，

NH（CH₂）_nOH，NH（CH₂）_nSH，

-NH-（CH₂）_nNH₂，-NH-（CH₂）_nNHCH₃，-NH（CH₂）_nN（CH₃）₂，

其中n代表2，3，4

-N（CH₃）（CH₂CH₂NH₂），-N（CH₃）[（CH₂）₂NHCH₃]，

表Ⅰ（续上）

NR⁶R⁷

-NH₂，NHCH₃，-NHC₂H₅，-NHC₃H₇，-NHC₄H₉，-N（CH₃）₂，-N（C₂H₅）₂，

-N（C₃H₇）₂，-N（C₄H₉）₂，

-NH（CH₂）_nOH，-NH（CH₂）_nSH，

-NH-（CH₂）_nNH₂，-NH（CH₂）_nNHCH₃，-NH（CH₂）_nN（CH₃）₂，

式中n代表 2，3或4

-N（CH₃）（CH₂CH₂NH₂），-N（CH₃）[（CH₂）₂NHCH₃]，

本发明的化合物的一个较佳基团由结构式Ⅰ的化合物来表示，式中R¹代表氢原子而其他取代基则如上所规定。

本发明的化合物的另一个较佳基团由结构式Ⅰ的化合物来表示，式中R和R¹为氯而其他取代基则如上所规定，但还须当R²部分的取代基为羟基、巯基、氨基、（C₁-C₄）烷基氨基、二-（C₁-C₄）烷基氨基、（C₁-C₄）烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基时，R²为一个至少含两个碳原子的烷基。

本发明的化合物的又一个最佳基团由结构式Ⅰ的化合物来表示，式中R代表氢，

“alk”代表带有取代基CONR¹R²的1-5碳原子的亚烷基，式中R¹为氢或者（C₁-C₄）烷基，以及

R²为一个由选自以下一个或者二个基团取代的（C₁-C₅）烷基：

羟基、巯基、羧基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基、（C₁-C₄）烷基氨基、二-（C₁-C₄）烷基氨基、氨基羰基、（C₁-C₄）烷基氨基羰基、二（C₁-C₄）烷基氨基羰基、（C₁-C₄）烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、羟基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、巯基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、二（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、一个5-6原子数的含氮杂环，该环可以是饱和的或者未饱和的以及可以含有一个另外的选自N、S和O的杂原子，当该环是完全或者部分饱和时，该环中的一个氮可以任意地由（C₁-C₄）烷基或者苯基（C₁-C₄）烷基所取代，该环中的二个成员可以任意地由1-3碳原子的亚烷链桥接;

一个5-6原子数的含氮杂环如上所规定;或者R¹和R²与邻近的氮原子结合在一起形成一个选自以下化合物的环：

吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、硫代吗啉、它们可以任意地带有一个另外的（C₁-C₄）烷基取代基。

W为氢、一个基团NR⁴R⁵或者一个基团CONR⁶R⁷，其中

R⁴为氢或者（C₁-C₄）烷基;

R⁵为氢、（C₁-C₄）烷基、羟基（C₂-C₄）烷基、巯基（C₂-C₄）烷基、氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基、二（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、苄氧基羰基、由一个或二个氨基、氨基甲酰、脒基、N-硝基脒任意取代的（C₁-C₆）链烷酰;或者R⁴和R⁵与邻近的氮原子结合在一起形成一个选自以下化合物的环：

吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、硫代吗啉、它们可以任意地带有一个另外的（C₁-C₄）烷基取代基;

R⁶为氢或者（C₁-C₄）烷基

R⁷为氢、（C₁-C₄）烷基、羟基（C₂-C₄）烷基、巯基（C₂-C₄）烷基、氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基、二（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、苄氧基羰基、由一个或二个氨基、氨基甲酰、脒基、N-硝基脒任意取代的（C₁-C₆）链烷酰;或者R⁶和R⁷与邻近的氮原子结合在一起形成一个选自以下化合物的环：

吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、硫代吗啉，它们可以任意地带有一个另外的（C₁-C₄）烷基取代基;

A、B和X各自代表氢或者A为-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，其中酰基选自乙-4-癸酰基、8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基以及9-甲基癸酰基;B为N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基

X为α-D-吡喃甘露糖基

但须当W代表一个基团NR⁴R⁵时，“alk”部分代表至少两个碳原子的直链亚烷基链;并且还须当R²部分的一个取代基为羟基、巯基、氨基、（C₁-C₄）烷基氨基、二-（C₁-C₄）烷基氨基时，R²为至少两个碳原子的一个烷基，及其加成盐类。

本发明的化合物可以按照常规工艺用酸形成加成盐类，因为它们在泰可菌素部分的15位上含有一个游离胺基基团。

此外，结构式Ⅰ的化合物，其中W为NR⁴R⁵和（或）基团CONR¹R²和CPNR⁶R⁷，含有一个另外的胺管能团，在它们的分子中存在着碱性部位它能用酸生成加成盐类。因此，在-CONR¹R²部分含有一个酸性官能团的本发明的化合物也还可生成碱性加成盐类。

一般来说，含有酸性官能团又含有碱性官能团的本发明的化合物可以生成内盐。在本发明的范围内，“内盐”被包括在“非盐”形态类的定义中。

本发明的化合物的最佳加成盐类是医药上可接受的酸性和（或）碱性加成盐类。“医药上可接受的酸性和（或）碱性加成盐类”的术语是指这些酸性和（或）碱性盐类，从生物学、制药和配方的观点来看，它们是适合于药物实际应用同时可用于促进动物生长。

结构式Ⅰ的化合物的典型的和合适的酸性加成盐类包括按标准反应用以下的无机酸和有机酸生成的那些盐类。

例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丁二酸、柠檬酸、抗坏血酸、乳酸、马来酸、富马酸、十六烷酸、胆酸、双羟萘酸、粘酸、樟脑酸、戊二酸、乙醇酸、邻苯二甲酸、酒石酸、十二烷酸、十八烷酸、水扬酸、甲基磺酸、苯磺酸、山梨酸、若咪酸、苯甲酸、肉桂酸等等。

碱的典型例子是碱金属或者碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙;氨和有机脂肪胺、环脂胺或者芳香胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和甲基吡啶。

当结构式Ⅰ的泰可菌素酰胺化合物含有一个（或者多个）酸性官能团和（或）一个（或者多个）游离胺官能团时，加成盐类还可利用氨基酸生成。可以生成所说的加成盐类的典型氨基酸有：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、蛋氨酸等等。

将本发明的游离氨基或者非盐化合物转化成相应的加成盐类，反之亦然，即将本发明的化合物的加成盐转化成非盐或者氨基形式，均采用常规技术并且包括在本发明之内。

例如，可将结构式Ⅰ的一种化合物通过把非盐形式溶解在一种水质溶剂中，加入稍过量摩尔的经选定的酸或者碱转化成相应的酸或者碱的加成盐。然后，将所得到的溶液或者悬浮液冷冻干燥，回收所需的盐。在某些情况下，除了冷冻干燥之外，还能够通过加入与水可混合的非溶剂而沉淀出来以回收最终的盐。

假如最终的盐不溶于一种有机溶剂中，而非盐形式是可溶的则它可以在添加化学计量的或者稍过量的经选定的酸或碱之后将非盐形式从有机溶剂中进行过滤来回收。

游离氨基或者非盐形式可以将相应的酸或碱加成盐溶于水质溶剂中，再调节适宜的pH使回复到氨基或非盐形式，从而回收氨基或者非盐形式的产物。然后，例如，通过用有机溶剂萃取回收产品，或者通过加入经选定的酸或碱将其转化成另一种碱或酸式加成盐，如上制备。有时，在上述操作之后，把回收的产品提供给常规脱盐工序可能是必需的。

例如，可方便地应用在可控孔状多葡聚糖树脂（例如Sephadex LH20）或者采用硅烷化的硅胶上进行的柱层析也是合适的。经用水溶液洗脱不需要的盐类之后，采用一种水和极性或者非极性溶剂的混合物例如乙腈/水从50∶50至100%乙腈的线性梯度或者分级梯度洗脱所需的产品。

如已有技术中所述，用医药上可接受的酸（碱）或者用非医药可接受的酸（碱）所生成的盐可以用作一种方便的纯化技术。在形成和分离之后，可将结构式Ⅰ的一种化合物的盐形式转化成相应的非盐形式或者转化成医药上可接受的盐。

在某些情况下，结构式Ⅰ的一种化合物的酸式加成盐更易溶于水和亲水溶剂中，而且具有增进的化学稳定性。

然而，鉴于结构式Ⅰ的化合物及其盐类的特性具有类似性，则通常所说的在本申请案中所涉及结构式Ⅰ化合物的生物活性也同样可应用于医药上可接受的盐类，反之亦然。

本发明的化合物可用作半合成的主要用来抗格兰氏阳性菌，但对格兰氏阴性菌也具活力的抗菌剂。

本发明的其中R为与氢不同的化合物具有某些抗微生物活力，它们也用作结构式Ⅰ其中R为氢的化合物的中间体。

以下表Ⅱ所示为结构式Ⅰ（Y＝NH-alk-W）的某些化合物的结构，它们是本发明的代表性结构，但并没有任何限制其范围的目的。

注：

-GNHCOR_（1）＝N[Z-4-任烯双酸酰基]-β-D-2-脱氧-2-

氨基吡喃葡萄糖基

-GNHCOR_（2）＝N-（8-甲基壬酰基）-β-D-2-脱氧-2-氨基吡

喃葡萄糖基

-GNHCOR_（3）＝N-癸酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄

糖基

-GNHCOR_（4）＝N-（8-甲基癸酰基）-β-D-2-脱氧-2-氨基吡

喃葡萄糖基

-GNHCOR_（5）＝N-（9-甲基癸酰基）-β-D-2-脱氧-2-氨基吡

喃葡萄糖基

-GNHCOR_（1-5）＝N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-氨

基吡喃葡萄糖基，当在泰可菌素复合物中时

-GNHCOCH₃＝N-乙酰基-β-D-2-脱氯-2-氨基吡喃葡萄

糖基

-M ＝α-D-吡喃甘露糖基

制备本发明的一种化合物的一般方法是使如上所规定的合适的泰可菌素起始物料（即一种可以用上述的结构式Ⅰ表示的化合物或者一种化合物的混合物，式中Y为羟基，R为氢或者胺官能团的保护基团）与一种结构式H₂N-alk-W¹的经选定的胺反应（酰胺化作用），其中-alk代表1-6碳且带有如上所述的取代的氨基羰基CONR¹R²的直链亚烷基链或者是一前体它能在完成酰胺化作用之后可容易地转化成所说的取代的氨基羰基，W¹具有与上述W相同的定义或者代表一个前体，它在完成酰胺化作用之后可以容易地转化成所需要的基团W，所说的酰胺化反应系在缩合剂存在下，在惰性有机溶剂中进行，当得到结构式Ⅰ其中Y为一个基团HN-alk¹-W¹的泰可菌素酰胺中间体，其中alk¹和（或）W¹含有一种所需的最终官能团的基团前体时，将所说的泰可菌素酰胺中间体化合物供给反应本身以得到结构式Ⅰ，式中Y为HN-alk-W，其中-alk-和W具有经选定的意义的所需要的化合物已在已有技术中公开。

酰胺化反应用的惰性有机溶剂是一些有机对质子有惰性的溶剂，它们不会不适当地干扰反应过程并且能够至少部分溶解泰可菌素的起始物料。

所说的惰性有溶剂的实例是有机酰胺、烷基醚、二醇类和多元醇的醚、磷酰胺和亚砜。惰性有机溶剂的最佳例是二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜及它们的混合物。

本发明方法中的缩合剂是一种适合于在有机化合物中，特别在肽合成中生成酰胺链的药剂。缩合剂的典型例有（C₁-C₄）烷基、苯基或者环杂磷叠氮化物，例如，二苯基磷叠氮化物、二乙基磷叠氮化物、二（4-硝基苯基）磷叠氮化物、二吗啉基磷叠氮化物及二苯基磷氯化物。最佳的缩合剂是二苯基磷叠氮化物，即磷酸二苯酯叠氮化物（DPPA）。

在本文所述的酰胺化方法中，胺反应体的使用量通常过量一个摩尔。

一般来说，当胺H₂N-alk¹-W¹或者其合适的前体是一种相当低廉或者容易获得的反应剂时，用量超过2-6倍摩尔，最好超过3-4倍摩尔。为了进行酰胺化反应，必需使胺H₂N-alk¹-W¹能够与泰可菌素起始物料的羧基官能团生成一种盐。假如胺H₂N-alk¹-W¹在经选定的反应介质中并没有足够地生成这种盐，则必需把至少与泰可菌素起始物料等摩尔量的成盐碱加入到反应混合物中。

当胺反应体是一种相当昂贵或者很难获得的产品时，采用低摩尔过量的H₂N-alk¹-W¹反应剂并添加成盐碱是一种合适的方法。

所说的成盐的碱的实例是脂族叔胺或者九环族叔胺，例如，三甲胺、三乙胺、N-甲基吡咯烷或者甲基吡啶等等。

缩合剂通常采用稍过量摩尔数，例如1.2 1.7倍的泰可菌素起始化合物，最好是1.5倍。此外，还可方便地将胺反应剂H₂N-alk¹-W¹作为一种相应的酸加成盐引入到反应介质中，例如，氢氯化物。在这种情况下，采用至少双倍摩尔比例，最好采用一种超过2-4倍摩尔能够从它们的盐中游离出胺H₂N-alk¹-W¹的强碱。另外在这种情况下，合适的碱是上面所列举的脂族叔胺或者杂环族叔胺。事实上;至少在某些情况下，特别当该盐比相应的游离胺稳定时，最好采用在正常位置上用上述的碱游离出来的胺H₂N-lak¹-W¹的一种盐。

反应温度在很大的程度上取决于具体的起始物料和反应条件。一般来说，反应温度最好为0-20℃。另外，反应时间也在很大程度上取决于其他的反应参数而变动。一般来说，完成缩合反应的时间大约为24-48小时。在任何情况下，反应进程均由已有技术中所公知的方法监控，如薄层色谱法（TLC）或者最好采用高效液相色谱法（HPLC）。

基于这些分析结果，该领域中的技术人员就能判断反应过程，决定什么时候停止反应以及按照公知技术本身从反应的物料进行，例如，溶剂萃取、添加非溶剂沉淀等再结合用进一步的普通分离及强化的方法。

当把泰可菌素A₂复合物用作起始物料时，按照本发明的酰胺化反应所获得的结构式Ⅰ的有关酰胺是一种如上所述的泰可菌素A₂的5种主要组分的5种相应的胺衍生物的混合物。所说的混合物可以按照已有技术中所公开的类似技术（参见例如美国专利申请公告第2121401号）分离成5个单个的酰胺衍生物。为了更清楚地说明，如由以下酰胺反应所得的混合物本身和5种酰胺衍生物的每一种两者均是本发明的一部分，此处A的意义为“-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃-吡喃葡萄糖基”。反之，每种泰可菌素A组分的单一纯的酰胺衍生物可由下述的本发明的方法得到，由单个组分本身作为起始物料代替由复合物作为起始物料。

为了简便起见，本文所用的术语“酰胺化合物”、“泰可菌素酰胺”或者“泰可菌素酰胺化合物”与单个5种酰胺衍生物及其任何混合物均为等同用词。同样也适用于术语“泰可菌素酰胺中间体”。

在实施例制备本发明化合物的酰胺化反应中，有时，尤其是当泰可菌素起始物料中A、B和X中至少一个代表氢时，为了减少可能的不需要的副反应而保护泰可菌素起始物料的伯氨基官能团可能是必需的，或者至少是较合适的。

此外，当胺H₂N-alk¹-W¹含有另外的反应官能团，例如氨基或者羧基时，这些基团可能会不适当地干扰酰胺化过程的时候，它们采用已有技术中已公开的方法进行保护，例如，在参考书中所述的方法，如T.W.Greene，“Proteetive Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，1981，and M.Mc.Omie“Protecting Groups in Organic Chemistry”Plenum Press New York，1973。这些保护基团在反应过程的条件下必须是稳定的，必须是不会不适当地干扰主要的酰胺化反应以及必须容易地可在反应结束时从反应产物中裂解和去除;而不改变新形成的酰胺键和分子中的其他部份。

具体地说，当所要求泰可菌素取代的烷基酰胺其中符号A、B和X中的一个或多个为不同于氢时，位置15上的伯氨基的保护基团必须可在不影响糖部分的O-配糖键的反应条件下去除。

在本发明的方法中可很好地用于保护泰可菌素起始物料中氨基功能基团及H₂N-alk¹-W¹的部分（当合适时）中的氨基官能团的N-保护基团的典型例是一些以以下氧羰基为特征的氨基甲酸酯形成剂：1，1-二甲基丙炔基氧羰基、叔-丁基氧羰基、乙烯基氧羰基、芳基氧羰基、肉桂基氧羰基、苄基氧羰基、对-硝基苄基氧羰基-3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氧羰基、2，4-二氯苄基氧羰基、5-苯基异噁唑基甲基氧羰基、9-葸基甲基氧羰基、二苯基甲基氧羰基、异烟碱基氧羰基、S-苄基氧羰基等等。

其他合适的N-保护剂是醛类或者酮类，或者是能够与被保护的氨基形成席夫碱的它们的衍生物。

这些席夫碱形成剂的最佳例是苯甲醛，特别佳的是2-羟基苯甲醛（水杨醛）。一般来说，这些保护基团可通过用稀无机酸处理来去除。

当结构式Ⅰ的最终化合物含有在酸性条件不稳定的基团时，例如，当A、B或X代表如上所规定的可在酸性介质中被水解的糖部分时，必须采用在不同的去除条件下可被裂解的其他基团，例如用附在碳上的钯作为催化剂的催化氢化作用。然而，在这种情况下，应当注意可因催化氢化作用而被改性的基团的存在。结构式Ⅰ其中A代表一个如上所规定的基团。它的酰基部分为乙-4-壬烯双酸酰基（即一种泰可菌素A₂组分1衍生物或者含有它的混合物）的衍生物的催化氢化作用的典型结果是，它至少部分地被转化成相应的癸酰基衍生物（即泰可菌素A₂组分3的衍生物）。

该领域的技术人员还能够在本发明揭示的基础上决定胺H₂N-alk¹-W¹的需要保护的官能团，必须如何保护以及使最终化合物游离所必需的合适的去保护反应。

例如，在胺反应剂H₂N-alk¹-W¹含有另外的一个伯氨基官能团作为取代基的情况下，一种简便的保护方法是在某些情况下形成可以用常规方法制备的这种伯氨基官能团的N-羰苄氧衍生物。一般来说，这些N-保护中间体在市场上可以买到。所说的胺N₂H-alk¹-W¹且具有另外一个由形成N羰苄氧基衍生物保护的伯氨基官能团的一个例子是由Sigma Chem，Co（St.Louis，MO 63178 U.S）供应的N_ε-羰苄氧基-L-赖氨酸甲基酯氢氯化物。

当胺H₂N-alk¹-W¹含有羧基作为取代基时，一种适合于所说的羧酸官能团的保护是形成一种相应的酯，最好形成（C₁-C₄）烷基酯或者苄酯。

正如可由技术人员所知那样，最终选择的特定的保护基取决于所需的具体酰胺衍生物的特性。事实上，在去除保护基的条件下，最终化合物的酰胺键应当是稳定的。

由于去除不同保护基的条件是公知的，故而技术人员能够选择合适的保护基。例如，所需的最终化合物还含有苄酯官能团或者N-苄基官能团，则应当避免通过采用通常由催化氢化作用可去除的诸如苄氧基羰基的基团的其他官能团的保护，而可以把在酸性条件，如叔丁氧基羰基可去除的一些保护基方便地用于保护必须最终回复的一些官能团。反之，催化氢化作用可以方便地用于要求把在-HN-alk-W部分中含有所说的N-苄基或者苄酯官能团结构式Ⅰ的一种化合物转化成相应的其中所说的N-苄基或者苄酯官能团由氢原子替代的化合物的情况。

当需要结构式Ⅰ的最终酰胺化合物，其中所有的符号R、A、B和X同时代表氢和-HN-alk-W部分的所有的反应官能团均被去保护时，最合适的方法之一是应用既在泰可菌素起始物料中同时又能在H₂N-alk¹-W¹中保护胺基在完成酰胺反应之后在使泰可菌素脱糖基化的反应条件下可以同时被裂解的方法。例如，上述的当有关制备脱葡糖泰可菌素（参见欧洲专利申请公告第146053号）时的相同的条件中可以被用于实现反应官能团脱保护的同时和泰可菌素酰胺化合物或者中间体中配糖键的水解。

如上酰胺化过程中所述，胺反应剂H₂N-alk¹-W¹的“-alk-”部分可含有或者取代的氨基羰基-CONR¹R²或者是一前体，它可容易地被转化成本发明化合物特征的取代的氨基羰基部分。基团前体-CONR¹R²部分的实例是相应的（C₁-C₄）烷基羧基酯或者相应的按上所述的合适地保护的羧酸基团。在所说的情况下，在完成了泰可菌素起始物料和胺H₂N-alk¹-W¹之间的酰胺化反应之后，含有上述前体基团（泰可菌素酰胺中间体）的所得乙的产物必须被转化成结构式Ⅰ所需要的最终化合物。前体基团向胺部分转化可以实现，例如，借助于（C₁-C₄）烷基羧基酯或者保护的羰基官能团与胺HNR¹R²直接反应，第一步使羧基脱保护，然后在如上述用于酰胺化反应的同样条件下再使游离羧基与胺HNR¹R²反应。

胺HNR¹R²与（C₁-C₄）烷基羧基酯中间体直接反应是在惰性有机溶媒存在下进行，有诸如以上对酰胺反应所述的惰性有机溶剂一样。或者，当在反应温度下胺HNR¹R²呈液体时，在有大量过量相同的胺作为溶剂下实现的。直接反应的温度处于相同的范围内，通常根据与以上对酰胺反应所述的相同的判据选择。

以上对有关需要保护其他的在泰可菌素酰胺中间体和胺反应体HNR¹R²中均含有的反应官能团所作出的所有考虑在这些情况下也是适用的。

以上对形成基团CONR¹R²所作出的相同的考虑可适用于基团NR⁴R⁵和CONR⁶R⁷。事实上，胺H₂N-alk¹-W¹可能已含有由上述的符号W的意义表示的所需的最终基团，或者换句话说，可含有在酰胺反应业已完成之后可以适当地被转化成最终所需的官能团的NR⁴R⁵基团前体和（或）CONR⁶R⁷部分。在所说的情况下，自酰胺反应所得的产物必须再经过转化反应，以建立所需的NR⁴R⁵和（或）CONR⁶R⁷。

基团CONR⁶R⁷的典型前体是相应的低级烷基酯或者经合适地经保护的相应的羧酸。因此，借助于在与以上对形成基团CONR¹R²所述的相同条件下与胺HNR⁶R⁷反应，使结构式Ⅰ（Y＝HN-alk¹-W¹）其中W¹为低级羧基酯或者经合适保护的羧基的中间体化合物转化成所需的结构式Ⅰ（Y＝HN-alk-W）的最终化合物。基团NR⁴R⁵其中R⁴和R⁵两者之一为氢的典型前体是相应的胺基团，其中R⁴和R⁵之一为（C₁-C₄）烷氧基羧基或者苄氧基羰基。因此，在经酰胺反应后获得了结构式Ⅰ，其中R⁴或者R⁵为（C₁-C₄）烷氧基羰基或者苄氧基羰基的相应化合物之后，使它转化成结构式Ⅰ，其中（C₁-C₄）烷氧基羰基或者苄氧基羰基经常规的方法，如酸水解或者氢解由氢取代得到所需的化合物。

如上所述，所说的反应必须在不会不利地影响所需的泰可菌素酰胺化合物的分子的其他部分的条件下完成的。

例如，上述的（C₁-C₄）烷氧基羰基的酸水解可由使泰可菌素酰胺中间体化合物在室温下与100%三氟乙酸接触而实现;然而，必须记住当水解条件适用于一种泰可菌素酰胺中间体时，其中A代表-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，一种泰可菌素酰胺化合物还以副产品获得，其中A代表氢。故而，如果需要避免所说的部分或全部的脱糖基化，则最好使用所需的NR⁴R⁵官能团的前体，其中R⁴和R⁵之一为苄氧基羰基。事实上，苄氧基羧基可以容易地由室温和常压下用诸如钯催化剂的催化氢化作用去除，这些条件不会引起脱糖基化作用。

如果需要避免泰可菌素A₂部分组分1的N-酰基部分中的双键的氢化，则苄氧基羰基可通过用选择性的裂解系统去除，例如在0-10℃温度下在DMF中的锌和37%盐酸反应。

欧洲专利申请公告第218099号公开了用于制备本发明泰可菌素酰胺化合物的某些泰可菌素酰胺中间体及制备的一般方法。

此外，以下表Ⅲ中列出了某些结构式Ⅰ的泰可菌素酰胺中间体的结构式，式中Y代表一个HN-alk¹-W¹其它可以容易地用常规的化学方法转化成结构式Ⅰ的最终泰可菌素酰胺化合物，那时式中Y代表如上所述的基团-HN-alk-W。

显然，在某些情况下，本发明的一种化合物可以用多种方法和用公知的反应本身可把本发明的一种化合物转化成另一种化合物的方法来制备。例如，当所需的本发明化合物的-NH-alk-W部分含有诸如由上所规定的基团NH-alk-NR⁴R⁵的胺部分时，所需的结构式Ⅰ的泰可菌素酰胺化合物可以直接通过使二胺N₂H-alk¹-NR⁴R⁵（其中，如果必需，方便地使NR⁴R⁵部分保护）与经选定的泰可菌素起始物料缩合来制备，或者可以通过使结构式Ⅰ，其中Y为基团NH-alk-W¹，其中取代基W¹为一个卤原子，其中卤素最好是氯或者溴的泰可菌素酰胺中间体与结构式HNR⁴R⁵的胺反应来制备。

当基团CONR¹R²的-NR¹R²部分为二胺基部分时可用类似的方法。一种具体的情况是制备一些化合物，其中W为基团NR⁴R⁵，式中R⁵代表其余的一种脒基。在所说的情况下，首先制备结构式Ⅰ的泰可菌素酰胺中间体，其中R⁵代表N-硝基脒基。然后，再把该中间体通过用乙酸中加锌处理使硝基裂解去除而转化成所需的最终化合物。

可以使结构式Ⅰ且在基团NR¹R²的碳部分上带有羧基官能团的一种泰可菌素酰胺中间体化合物用常规技术转化成相应的酯、酰胺以及用取代的酰胺衍生物。

更具体地说，含有酯功能基团的泰可菌素酰胺一般可通过使含有羧基的化合物在酸性催化剂存在下，在适应于在结构式Ⅰ的酰胺化合物中存在其他反应部位的温度下与醇反应来生成。酸性催化剂最好是酸式强酸性阳离子交换树脂，而醇中含有与所需酯衍生物中的羧基官能团联接的部分。还可采用一种惰性溶剂。显然，还可以把结构式Ⅰ且在基团-NR¹R²的碳部分上带有羧基酯官能团的一种化合物用水解或者如果该酯是苄基酯，则用氢解转化成相应的含羧基化合物。

最佳的水解技术包括在室温到反应混合物的沸点的温度下，使该酯与碱金属的碳酸化物，如碳酸钠或钾的水溶液接触。

可以借助于一种“还原性烷基化反应”，它包括使其与一种经选定的羰基衍生物（它能够为相应的席夫碱中间体经还原后提供所需的烷基取代基）和结构式Ⅰ中且在-NR¹R²和（或）NR⁴R⁵和（或）NR⁶R⁷的碳部分上带有伯氨基官能团的一种化合物反应，然后，用合适的诸如氢硼化钠或钾的还原剂还原使转化成单烷基胺衍生物。此外，当游离氨基存在于结构式Ⅰ的泰可菌素酰胺的-NR¹R²和-（或）NR⁴R⁵和（或）NR⁶R⁷的碳部分中时，可按已有技术中公知的方法使其烷基化（例如，通过使所说的化合物或者最好使相应的化合物，其中泰可菌素部分的伯氨基业已被保护，与诸如溴基烷、氯基烷或者碘基烷的卤基烷反应）。同样，可使仲氨基官能团转化成叔氨基官能团。此外，可以有选择地去除结构式Ⅰ的酰胺化合物的糖部分，使它转化成结构式Ⅰ的另一酰胺化合物。例如，可以通过在浓的含水有机强酸中的经控制性酸水解使结构式Ⅰ，其中A、B和X代表如上所规定的糖部分的一种酰胺化合物转化成相应的化合物，其中B和X均如上述，而A为氢。这种情况下的浓的有机酸最好是浓度为75%-95%的含水三氟乙酸，反应温度最好为10°-50°。最佳的水解条件是在室温下大约90%三氟乙酸。反应时间取决于其他的具体反应参数，但是在任何情况下，可以通过TLC或者最好通过HPLC技术监控反应。欧洲专利申请公告第146822号报导了类似的选择性水解方法。

同样地，可以使结构式Ⅰ，其中A、B和X代表如上所规定的糖部分或者A代表氢，B和X代表如上所规定的糖部分的酰胺化合物通过用在选自醚类、酮类以及它们的在室温下为液体的混合物的极性非质子传递溶剂的存在下的强酸的选择性水解转化成相应的结构式Ⅰ，其中A和X代表氢，B代表如上所规定的糖部分的酰胺化合物。最佳的水解条件在这种情况下是在诸如室温下的二甲氧基乙烷的一种醚存在下使用浓的无机酸。另外，在这种情况下，也可以用TLC或者最好用HPLC监控反应进程。欧洲专利申请公告第175100号报导了一种类似的选择性水解方法。

按照本发明的另一个实施例，可以使一种结构式Ⅰ，其中A、B和X代表如上所规定的糖部分的酰胺化合物，一种结构式Ⅰ，其中A代表氢，B和X代表如上所规定的糖部分的酰胺化合物，或者是一种结构式Ⅰ，其中A和X代表氢，B代表如上所规定的糖部分的酰胺化合物，通过在一种有机的可传递质子的溶剂中它在选自的反应温度下为液体的脂肪酸和α-卤代脂肪酸，在反应温度下为液体且略可与水混合的脂族和环脂族链烷醇类，苯基取代的低级链烷醇其中苯基部分可任意地带有（C₁-C₄）烷基（C₁-C₄）烷氧基或者卤素取代基它们在反应温度下为液体且略可与水混合的，以及在反应温度下为液体的β-多卤代的低级链烷醇类。进行选择性的水解;在有可与溶剂相溶的选自强无机酸、强有机酸的强酸类以及以氢型的强酸性阳离子交换树脂存在下，在20°-100℃温度下，转化成结构式Ⅰ，其中A、B和X代表氢原子的相应的酰胺化合物。

在这种情况下，最佳的水解条件是在诸如三氟乙醇的一种卤醇中，用一种诸如盐酸的无机酸，在65℃-85℃温度下水解。

如上所述，欧洲专利申请公告第146053号公开了对相似的作用物的选择性水解的类似条件。

借助于标准的琼脂-稀释试验法可以说明本发明化合物的体外抗菌活性。

等敏感试验肉汤（Oxoid）和Todd-Hewitt肉汤（Difco）分别用于使葡萄球菌和链球菌生长。把肉汤培养基稀释，以致于最终的种菌大约为10⁴菌落形成单位/毫升（CFU/ml）。最小的抑制浓度（MIC）被认为是在37℃下18-24小时培育之后肉眼末见生长的最低浓度。以下表Ⅳ中所列为结构式Ⅰ的典型化合物的抗菌试验的结果。

以下表Ⅴ中所列为按照由V.Arioli et al.，Journal of A ntibiotics 29，511（1976）所述的方法在实验室感染上S.Pyogenes（金黄色化脓性葡萄球菌）L49的老鼠的体内试验的本发明典型化合物的ED₅₀值（mg/kg）。

泰可菌素酰胺泰可菌素酰胺中间体

No. No.

（Table Ⅱ）（Table Ⅲ）

13（via：60→61→62） 30A

15（via：63 64） 2A

16（via：65） 2A

17（via：66） 31A

28 10A

29 16A

30 17A

31（via：53→54→55） 19A（from 18A）

32 21A（from 20A）

39（via：56→57） 22A（from 23A）

40 24A

41 25A

42（via：58） 26A

43（from：42）

44（from：59）

45（from：44）

46 27A

47 28A

48（from：47）

49 29A

50 29A

51 28A

52（from：51）

从上表所列的抗菌活性看来，本发明的化合物可以有效地用作人和兽药物中的抗菌药剂的有效组分，以预防和治疗对所说的有效组分敏感的病原菌所引起的感染病。

在这种治疗中，这些化合物可以以上述的形式或者以任何比例的混合物形式加以应用。本发明的化合物可以口服、局部或者非肠道给药，然而，其中非肠道给药为最佳。根据用药途径，这些化合物可以配制成各种不同的剂型。口服制剂可以是胶囊剂、片剂、溶液剂或者悬液剂。正如已有技术所公知的那样，胶囊剂和片剂除了有效组分之外，还可含有赋形剂如稀释剂，例如乳糖、磷酸钙、山梨糖醇等等，润滑剂，例如硬酯酸镁、滑石、聚乙二醇、粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、阿拉伯胶，调味剂以及可接受的崩解剂和湿润剂。通常以水溶液或油溶液或悬浮液形式的液态制剂可含有常规的附加剂，如悬浮剂。对于局部使用来说，本发明的化合物还可制备成适合于通过鼻和喉或者支气管组织的粘膜而被吸收的形式，还可方便地制成液体喷雾形式或者吸入剂、锭剂、或者喉部涂剂。

对于眼或者耳的药疗法，制剂可以呈液体状或者半液体状。局部应用可以以亲水基或者疏水基配制成软膏剂、霜剂、洗剂、涂剂或者粉剂。

对于直肠给药，本发明的化合物以与常规的载体混合形成栓剂施用，载体如可可脂、蜡、鲸蜡或者聚乙二醇及它们的衍生物。

针剂组成可以采取诸如悬浮液、溶液，或者油或水载体的乳剂，还含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和（或）分散剂。另外，有效组分可以是粉末状，在使用时与合适的载体，如无菌水再构成。

待施用的有效成分数量是取决于各种因素，例如待医治的对象的大小和状况，给药途径和次数以及有关的病原体。

本发明的化合物的通常有效剂量为每公斤体重大约0.5-大约30毫克的有效组分。最好每天分2-4次给药。具体地说，需要的成分要以药剂单位制备，含有大约20-大约300毫克/单位。

制备医药组成物的典型例如下：

一种非经肠胃道的溶液由100毫克2号化合物（二-盐酸盐）溶解在2毫升注射用无菌水中来制备。一种非经肠胃道的溶液由250毫克10号化合物（三-盐酸盐）溶解在3毫升注射用无菌水中来制备。

一种局部施用的软膏剂由200毫克10号化合物（三-盐酸盐）、3.6克聚乙二醇4000U.S.P、6.2克聚乙二醇400U.S.P来制备。

除了它们作为药物是有效的之外，本发明的化合物还可用作动物生长促进剂。

为此，本发明的一种或者多种化合物放在饲料中经口服用。采用恰当的浓度是指当消耗正常数量饲料时，即为供给促进生长有效数量的有效成分所需要的量。

把本发明的有效化合物添加到动物饲料中，最好是制备一种含有有效数量的有效化合物的适合的预混饲料，然后把预混饲料掺入到整个配给量中。

此外，可以把中间体浓缩物或者含有有效组分的饲料添加剂掺和到饲料中。

制备和施用这种预混饲料和整个配给量的方法在参考书中已作了叙述（例如“Applied Animal Nutrition”，W.H.Freedman and Co.，S.Francisco，USA，1969或者“Livestock Feeds and Feeding”，O and B Books，Corvallis，Oregon，USA，1977），本文也引作参考。

以下实例说明表Ⅱ的一些泰可菌素酰胺（或者相应酸式加成盐类）和表Ⅲ的有关的泰可菌素酰胺中间体的制备。

实施例1

1.1）表Ⅱ中的1号化合物的制备

（结构式Ⅰ：

在冷至10℃下将0.4毫升2-（氨基甲基）吡啶和0.7毫升磷酸二苯酯叠氮化物（DPPA）添加到在50毫升二甲基甲酰胺（DMF）中有3克（大约1.5毫摩尔）以下所述的中间体2A的正在搅拌溶液中。然后，把反应混合物加热到室温，4小时之后，再加350毫升0.5%Na HCO₃水溶液。用500毫升正-丁醇萃取经反应所生成的混浊液，分离有机层，用250毫升水洗涤两次，然后，在减压，50℃下浓缩到小体积（大约50毫升）。加入乙醚（150毫升），收集分离固体并把它再溶于10毫升DMF中。加入50毫升水，收集所获得的沉淀，用水（20毫升）洗涤，在真空室温下在P₂O₅上干燥4天，获得1.12克（大约33%）本标题的化合物。

1.2）表Ⅱ中的2号化合物的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5），B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝H，

alk＝

H-CONH（CH₂）₃N（C₂H₅）₂，W＝H）

在室温下，搅拌在30毫升3，3-二乙基氨基-1-丙基胺中有4克（大约2毫摩尔）下述中间体1A的悬浮液，获得一种澄清溶液，18小时之后，将它倒入270毫升乙醚中。收集分离的沉淀（大约4.2克），用如实施例10中所述的反相柱色谱法提纯，获得1.45克（大约30%）本标题的以二一盐酸盐形式的化合物。

泰可菌素酰胺中间体的制备

1.3）表Ⅲ中的化合物1A的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5），B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝H，

-alk¹-＝

H-COOC₂H₅，W¹＝H）

在冷却至0-5℃时，依次将1.5毫升三乙胺（TEA）、0.7克甘氨酸乙酯盐酸盐以及1.35毫升DPPA加入到在100毫升DMF中有10克（大约5毫摩尔）泰可菌素A₂复合物的正搅拌的溶液中。在5℃下静置6小时和室温下静置过夜之后，再加入300毫升乙酸乙酯，收集分离的沉淀，用100毫升乙醚洗涤，然后，在真空中45℃下干燥过夜，获得13.4克本标题的粗制品（HPLC测定值大约60%;以峰值面积的百分比表示）。在剧烈搅拌下，把这种制品重新溶于200毫升正丁醇∶乙酸乙酯∶水为3∶2∶2（V/V/V，即容积/容积/容积的混合物中。用300毫升1%Na HCO₃水溶液萃取该混合物两次。分离有机层，用水（2×200毫升）洗涤，然后，在减压中40℃下浓缩到小体积（大约40毫升）。收集分离的沉淀，用乙醚（100毫升）洗涤，然后在真空中室温下干燥过夜，获得7.5克（大约75%）本标题的化合物。

1.4）表Ⅲ中的化合物2A的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5），B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝H，

-alk¹-＝

H-COOH，W¹＝H）

在室温搅拌下，将上述的化合物1 A（7克）溶于350毫升甲醇∶正-丁醇∶2% K₂CO₃水溶液为1∶5∶6（V/V/V）的混合物中6小时之后，除去有机层，用2NHCl把水相的pH值调节到3。用200毫升正-丁醇萃取所得到的浊液，用200毫升水洗涤有机层，然后，在减压中30℃下把它浓缩到小积体（大约200毫升）。加入乙酸乙酯（200毫升），收集分离的固体，在真空中40℃下干燥3天，获得3.4克（大约50%）本标题的化合物。

实施例2

2.1）表Ⅱ中的3号化合物的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5），B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝H，

在室温下，将2.5毫升1，3-二氨基丙烷和3.2克同样的二胺盐酸盐加入到在100毫升DMF中有10克（大约5毫摩尔）表Ⅲ中的化合物4A（参见以下制备2.3）的经搅拌的溶液中。在-5℃冷却之后，一滴滴地将在20毫升干DMF中有2.5毫升DPPA的溶液加入至反应液中，在30分钟内加完，同时在-5℃下保温。在-5℃下搅拌反应混合物6小时，然后加入1，3-二氨基丙烷（1.5毫升）和DPPA（0.8毫升）的补加量。在0-5℃下搅拌24小时之后，把温度升高到20℃，该悬浮液在室温下保持18小时。滤除不溶物，通过用400毫升乙酸乙酯从澄清滤液中沉淀获得本标题的粗制化合物（12克，HPLC测定值大约40%）。在与实施例10的制备中所述的相同条件下纯化本标题的粗制化合物;获得1.6克（大约15%）以二-盐酸盐形式的本标题化合物。

2.2）表Ⅱ中的4号化合物的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5）：B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝X，

严格地按与上述合成表Ⅱ中的3号化合物的制备2.1所述的相同方法，但是使用3，3-二甲基氨基-1-丙基胺及其盐酸盐作为反应用的二胺，由10克（大约5毫摩尔）表Ⅲ中的化合物4A中（参见以下制备2.3）获得6.2克（大约60%）以二一盐酸化物形式的本标题化合物。

泰可菌素酰胺中间体的制备

2.3）表Ⅲ中的化合物3A和4A的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5），B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝X，

在冷却至0°-5℃下将5克正亮氨酸甲基酯盐酸盐加入到在500毫升DMF中有50克（大约25毫摩尔）泰可菌素A₂复合物正在搅拌的溶液中，随后加7毫升TEA和6毫升DPPA。加热到室温之后（大约30分钟），使反应混合物搅拌24小时，然后，加入2升乙酸乙酯，收集沉淀，用500毫升乙醚洗涤;在空气中室温下干燥过夜。用如实施例10中所述的反相柱色谱法纯化由此所得的粗制品（60克，HPLC测定值大约70%），上述所得粗制品经反相柱层析获得23.2克（大约45%）以盐酸盐形式的化合物3A。在与上述由化合物1A制备化合物2A的制备1.4相同的条件下，将上述的化合物3A（20克，大约10毫摩尔）转化成化合物4A（11.9克，大约60%收率）。

实施例3

3.1）表Ⅱ中的5号化合物的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5），B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝H，

在冷却至0-5℃下依次将15毫摩尔2-巯基-乙胺盐酸化物、2.7毫升TEA和3毫升DPPA加入到在100毫升DMF中有5毫摩尔表Ⅲ中的化合物5A（参见以下制备3∶3）的正在搅拌的溶液中。在0-5℃置24小时之后，把反应混合物加热到室温并在剧烈搅拌下倒入600毫升甲醇∶乙酸乙酯∶乙醚为1∶4∶5（V/V/V）的混合物中。收集沉淀，在与实施例10中所述相同的条件下，用反相柱色谱法纯化，由此获得1.2毫摩尔（24%收率）以盐酸化物形式的本标题化合物。

3.2）表Ⅱ中的6号化合物的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5），B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝H，

按与上述制备3.1相同的方法，但是以2-（氨基甲基）吡啶盐酸盐代替2-巯基-乙胺盐酸盐，获得以三一盐酸盐形式的本标题化合物（大约20%收率）。

泰可菌素酰胺中间体的制备

3.3）表Ⅲ中的化合物5A的制备

（结构式Ⅰ：A＝GNHCOR_（1-5），B＝GNHCOCH₃，X＝M，R＝H，

在冷却至5°-20℃下将8.25克D，L-谷氨酸二苄酯对-甲苯磺酸盐、2.3毫升TEA和3.8毫升DPPA加入到在300毫升DMF中有30克（大约15毫摩尔）泰可菌素A₂复合物正在搅拌的溶液中。在10℃下置6小时和室温下过夜之后，在剧烈搅拌下，加入1.2升乙酸乙酯。收集沉淀，再重新溶于500毫升甲醇∶水为2∶3（V/V）的混合物中。用1NHCl将所得溶液的pH值调节到3.5，然后加入500毫升水和1升正-丁醇∶乙酸乙酯为8∶2的混合物。分离有机层，用500毫升水洗涤，然后用1升10%（W/V）Na HCO₃水溶液洗涤，最后用1升水（2×500毫升）洗涤两次。然后，在减压、40℃下将有机溶液浓缩到小体积（大约400毫升）。加入乙醚，收集分离的固体（大约30克粗制的本标题化合物的二苄酯;HPLC测定值大约75%），再重新溶于1升甲醇∶0.04N盐酸为9∶1（V/V）的混合物中。在室温和常压下且在碳上有15克5%pd存在下，将所得的溶液氢化1小时。在又添加15克相同的催化剂之后，继续氢化3小时，从而使氢气的总吸收量大约为920毫升。通过添加1N NaoH和400毫升水，将深色的悬浮液的pH值调节到8.5。然后，通过25克 Celite BDH-545助滤剂的板滤去催化剂，在真空中40℃下浓缩滤液使大部分甲醇蒸发。用500毫升正-丁醇萃取所得的水溶液，舍弃正丁醇液。用冰醋酸将水层的pH值调节到4.5，放在由1.4公斤硅烷化的硅胶（0.063-0.2毫米;Merck产品）所装的柱顶上（用水装柱）。该柱用以350毫升/小时速率在30小时内，在1%（V/V）乙酸水溶液中有10-80%（V/V）乙腈用线性梯度展开，收集25毫升级分。把含有（HPLC）纯的本标题化合物的级分汇集起来，其中加入两倍体积的正-丁醇。在真空中40℃下将所得的溶液浓缩到小体积，获得浊且干的丁醇溶液。加入5倍体积乙酸乙酯，过滤收集分离的固体，用乙醚（200毫升）洗涤，然后，在真空中室温下干燥过夜（在PO上），获得14.6克（大约45%）本标题化合物。

实施例4

4.1）表Ⅱ中的7号化合物的制备

在冷至0-5℃下将0.4毫升吗啉和0.5毫升DPPA加入到在100毫升DMF中有4.4克（2毫摩尔）表Ⅲ中的化合物6A正在搅拌的溶液中。在5℃静置6小时和室温下静置过夜之后，加入400毫升乙酸乙酯，收集沉淀，用100毫升乙醚洗涤，然右，在空气中室温干燥，获得4.5克粗制的本标题化合物的N-苄氧基羰基衍生物（HPLC测定值大约80%）。在室温、常压且有2克5%pd/c存在下，使在400毫升甲醇∶0.04N盐酸为7∶3（V/V）的混合物中有4克上述产物的溶液在室温及常压下进行氢化。2小时后，再加入2克催化剂，继续氢化1小时（吸收的氢气的总量大约为140毫升）。滤去催化剂，用1NNaoH将滤液的pH值调节到6。

将正-丁醇（300毫升）加入到经过滤的溶液中，在减压中40℃下使所得的混合物浓缩到小体积（大约50毫升）。接着加入乙醚（200毫升），收集分离的固体，获得3.5克本标题化合物的粗制品（HPLC测定值大约80%）。用一般（实施例10）的反相柱色谱法纯化，获得2.3克（大约55%）以二-盐酸盐形式的本标题化合物。

4.2）表Ⅱ中的8、9和10号化合物的制备

基本上按与表Ⅱ中的7号化合物的制备中所述的相同方法，但是分别用2-巯基-乙胺的盐酸盐、3-氨基-喹啉烷（quinolidine）的盐酸盐以及3，3-二乙基氨基-1-丙胺的二盐酸盐作为反应剂代替吗啉，并在略过量的TEA的存在下（对盐酸盐和二盐酸盐分别为1.1和2.2当量）时使氨基游离，由1毫摩尔表Ⅲ中的化合物6A为起始物料，获得各自的N-苄氧基羰基化合物。在由催化氢化取代保护苄酯基和由如上所述的反相柱色谱法纯化之后，分别获得以盐酸形式的0.25毫摩尔8号化合物，以三-盐酸盐形式的0.37毫摩尔9号化合物和0.6毫摩尔10号化合物。

泰可菌素酰胺中间体的制备

4.3）表Ⅲ中的化合物6A的制备

在冷却至0-5℃下将4.15克N_ε-CBZ-L-赖氨酸甲基酯盐酸盐、1.9毫升TEA和3毫升DPPA依次加入到在250毫升DMF中有24克（大约12毫摩尔）泰可菌素A₂复合物的正在搅拌的溶液中。在5℃下静置8小时和室温下静置过夜之后，在剧烈搅拌下加入750毫升乙酸乙酯。过滤收集沉淀并将沉淀后重新溶于500毫升甲醇∶水为1∶4（V/V）的混合物中。用1N NaoH把所得的溶液的pH值调节到8.3，用500毫升正-丁醇萃取。分离有机层（含有本标题化合物的粗制甲基酯），在室温搅拌下加入在1.5升水中有15克KCO的溶液。加入1升甲醇∶水∶正-丁醇为2∶2∶6（V/V/V）的混合物之后，继续搅拌36小时。分离有机层，用1NHCl把水相的pH值调节到3.5，然后，用1.5升正-丁醇萃取。分离丁醇溶液，用1升（2×500毫升）水洗涤两次，然后在减压中25℃下，把它浓缩到小体积（大约150毫升）。加入乙醚（450毫升），收集分离的固体，用于丙酮洗涤并重新溶于乙腈∶水为1∶1（V/V）的混合物（500毫升）中。用0.1NNaoH把所得的溶液的pH值调节到5.4，然后，在真空中室温下，蒸发大多数乙腈。离心收集分离的固体，用水（100毫升）洗涤，在真空中40℃下（在P₂O₅上）干燥3天，获得大约16克（大约55%）以内盐形式的本标题化合物。

实施例5

5.1）表Ⅱ中的20号化合物的制备

在室温度下，将3毫摩尔2-巯基-乙胺盐酸化物和2毫摩尔与游离基相同的胺加入到在30毫升有2毫摩尔化合物8A正在搅拌的溶液中。把该溶液冷却到0-3℃一滴滴地加入10毫升在干DMF中含有3毫摩尔DPPA溶液，然后在5℃下保温60分钟。把反应混合物加热到室温，继续搅拌20小时。加入250毫升乙醚，收集分离的固体并重新溶于50毫升乙腈∶水为1∶1（V/V）的混合物中。在加入500毫升正-丁醇和300毫升水之后，使混合物搅拌30分钟，然后，分离有机层，用500毫升水洗涤并重新用400毫升0.01N盐酸萃取。舍弃水相，在减压中25℃下使丁醇溶液浓缩到小体积（大约50毫升）。加入乙酸乙酯（450毫升），收集分离的固体并重新溶于100毫升甲醇。过滤甲醇溶液;使滤液浓缩到小体积（大约10毫升）。加入乙酸乙酯（40毫升），在6℃下使生成的浊液搅拌20小时。收集分离的固体，用乙醚（50毫升）洗涤，然后，在真空中室温下干燥，获得0.64克（大约0.45毫摩尔，大约22%）本标题化合物。

5.2）表Ⅱ中的18号化合物的制备

在室温下，使在10毫升100%三氟乙酸（TFA）中有0.5克（大约0.35毫摩尔）表Ⅱ中的20号化合物（参见上述制备5.1）的溶液搅拌20分钟。在真空中30℃下蒸发溶剂得到一个油状物残渣经用乙酸乙酯研磨后。过滤收集固体物质，用乙醚洗涤，然后在真空中35℃下干燥过夜，获得0.38克（大约80%）以三氟乙酸酯形式的本标题化合物。

5.3）表Ⅱ中的21号化合物的制备

在0-3℃下搅拌中，在60分钟内一滴滴地将在10毫升DMF中有6毫摩尔1，3-二氨基丙烷的溶液加入到在30毫升DMF中有2毫摩尔化合物8A、3.5毫摩尔DPPA和2毫摩尔与二盐酸盐相同的二胺的溶液中。在0-3℃下8小时和室温下静置过夜之后，加入200毫升乙酸乙酯，收集沉淀，再重新溶于100毫升乙腈∶水为1∶1（V/V）的混合物中。在剧烈搅拌下，把所得的溶液倒入600毫升正-丁醇∶水为1∶1（V/V）的混合物中，分离有机层，用200毫升水洗涤，然后在减压中40℃下把它浓缩到大约50毫升的体积。在室温下搅拌中，把混浊的丁醇溶液倒入600毫升乙酸乙酯∶水为1∶1（V/V）的混合物中。加1N盐酸达到pH值为2.8之后，舍弃有机层，用1NNaOH把水相的pH值调节到8.2。用400毫升正-丁醇萃取所得的悬浮液。分离有机层，用200毫升水洗涤，然后在真空中40℃下，把它浓缩到小体积（大约30毫升）。加入乙醚（大约20毫升），收集分离的固体，用乙醚（100毫升）洗涤，在其空中室温下干燥过夜，获得1.2克（大约0.85毫摩尔，大约40%收率）以游离碱形式的本标题化合物。

5.4）表Ⅱ中的19号化合物的制备

严格地按与上述表Ⅱ中的18号化合物的合成相同的方法，用10毫升100%TFA，由表Ⅱ中的0.5克（大约0.35毫摩尔）21号化合物作起始物料，获得0.4克（大约70%收率）以二-三氟乙酸盐形式的本标题化合物。

5.5）N¹⁵-叔-丁氧基羰基脱糖泰可菌素的制备

在室温下，使在100毫升DMF中有5克（大约4毫摩尔），脱糖泰可菌素、2毫升TEA和2克叔丁-2，4，5-碳酸三氯苯酯的溶液搅拌24小时。加入900毫升乙醚，收集分离的固体并重新溶于1升水∶甲醇为7∶3（V/V）的混合物中。用1N盐酸把所得的溶液的pH值调节到3.5，然后用500毫升乙醚萃取;再舍弃乙醚。水相再用1升正-丁醇萃取，用水（2×500毫升）洗涤有机相，然后在减压中35℃下把它浓缩到小体积（大约50毫升）。加入乙醚（450毫升），收集沉淀的固体，用乙醚（2×200毫升）洗涤，在真空中40℃干燥过夜，获得4.85克本标题化合物。

5.6）表Ⅲ中的化合物7A和8A的制备

基本上按与表Ⅲ中化合物3A和4A的合成所述的相同方法（参见上述制备2.3，但是由25毫摩尔N¹⁵-叔-BDC-脱糖泰可菌素作起始物料，获得12毫摩尔化合物7A和7.5毫摩尔化合物8A。

实施例6

6.1）表Ⅱ中的22号化合物的制备

在0-5℃下，将0.95毫升硫吗啉和0.95毫升DPPA加入到在30毫升DMF中有3克（大约2毫摩尔）表Ⅲ中的化合物12A的正在搅拌的溶液中。在5℃下置4小时后，加入50毫升甲醇，把所得的溶液倒入400毫升乙醚中。在室温下搅拌中，把沉淀物（3.2克表Ⅱ中的粗制33号化合物;HPLC测定值大约80%）溶于50毫升100%三氟乙酸（TFA）中。在减压中30℃下蒸发溶剂，再把油状残留物重新溶于300毫升水∶乙腈为9∶1（V/V）的混个物中。把所得的溶液装有750克硅烷化的硅胶（0.063-0.2毫米;Merck）柱顶上（用同样的水∶乙腈混合物装柱。以400毫升/小时的速率在10小时内，用在0.001 NHCl中10-50% CH₃CN的线性梯度洗脱，收集25毫升级分。把这些含有纯的（HPLC）标题化合物的级分汇集起来，按常规加工（即加入足够正-丁醇之后浓缩至小体积，获得用乙醚处理的最终干丁醇悬浮液，完全使产物沉淀），由此获得1.6克（大约1毫摩尔）以盐酸化物形式的本标题化合物。

6.2）表Ⅱ中的23号化合物的制备

在5°-10℃下，将0.9毫升3，3-二乙基氨基-1-丙胺和1.35毫升DPPA加入到30毫升DMF中有3克（大约2毫摩尔）表Ⅲ中的化合物10A的正在搅拌的溶液中。在10℃下置6小时和室温下静置过夜之后，加入200毫升乙酸乙酯，收集沉淀物（2.9克表Ⅱ中的粗制34号化合物;HPLC测定值大约78%），再重新溶于300毫升甲醇∶0.04N盐酸为8∶2（V/V）的混合物中。在室温常压下在有3克5%pd/c存在下，使所得的溶液氧化。4小时后（吸收了127毫升氢气），滤除催化剂，滤液在真空中50℃下浓缩去除大多数甲醇。把混浊水溶液装在有750克硅烷化的硅胶（0.063-0.2毫米;Merck）的柱顶上（用水装柱）。按照与表Ⅱ中的22号化合物制备的上述的相同的方法进行的展层。使含有纯的（HPLC）标题化合物的级分汇集起来，加入6毫升1N盐酸和足够量的正-丁醇，在真空中45℃下浓缩到大约60毫升体积之后，获得的干丁醇溶液被倒入400毫升乙酸乙酯中。收集沉淀，用乙醚（200毫升）洗涤，在真空中40℃下干燥过夜，获得1.3克（大约0.85毫摩尔）以三-盐酸盐形式的本标题化合物。

泰可菌素酰胺中间体的制备

6.3）N¹⁵-苄氧基羰基糖泰可菌素的制备

在0-3℃冷却下一滴滴地将在20毫升中有0.9毫升氯甲酸苄酯的溶液加入到在300毫升乙腈∶水为2∶1（V/V）的混合物中有5克（大约4毫摩尔）脱糖泰可菌素和1克Na HCO₃的正在搅拌的溶液中。2小时后，加入1升水，用1升乙醚萃取所得的溶液。舍弃有机层，用1NHCl把水相pH值调节到3.5，然后用1升正-丁醇萃取。分离有机层，用800毫升水（2×400毫升）洗涤，再在减压中40℃下，把它浓缩到小体积（大约80毫升）。加入乙醚（大约400毫升），收集分离的固体，用乙醚（100毫升）洗涤，在真空中室温下干燥过夜，获得4.7克本标题化合物。

6.4）表Ⅲ中的化合物9A和10A的制备

在0°-5°冷却下，将3克D，L-谷氨酸二-叔丁酯盐酸盐，2.3毫升TEA和3.2毫升DPPA加入到在150毫升DMF中有13.5克（大约10毫摩尔）N¹⁵-CBZ-脱糖泰可菌素的正在搅拌的溶液中。在0-5℃4小时和室温下过液之后，加入650毫升乙醚，收集沉淀，用200毫升乙醚洗涤，在室温下搅拌中，再重新溶于500毫升正-丁醇∶乙酸乙酯∶水为1∶2∶2（V/V/V）的混合物中。分离有机层，用200毫升水洗涤，然后用200毫升0.01N盐酸洗涤，最后用100毫升水洗涤。在真空中15℃下浓缩到小体积（大约30毫升）和加入200毫升乙酸乙酯之后，收集分离的固体，用100毫升乙醚洗涤，然后在真空中室温下干燥过夜，获得9.7克化合物9A。把这种化合物溶于350毫升100%TFA，在40℃下使所得溶液搅拌4小时，然后在减压中室温下，把它浓缩至干。用200毫升乙酸乙酯处理所得油状残留物，在80℃（浴温）下使溶剂完全蒸发。把固体残留物溶于200毫升甲醇∶正-丁醇∶水为2∶2∶1（V/V/V）的混合物中，所得的溶液在真空中40℃下浓缩到小体积（大约20毫升）。加入乙酸乙酯（180毫升），收集分离的固体，用乙醚（200毫升）洗涤，然后在真空中45℃下干燥过夜，获得8.3克（大约55%，由N¹⁵-CBZ-脱糖泰可菌素制取）化合物10A。

6.5）表Ⅲ中的化合物11A和12A的制备

在冷却至5°-10℃下将20毫摩尔D，L-谷氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、5毫升TEA和5毫升DPPA加入到在300毫升DMF中有15毫摩尔N¹⁵-t-BOC-脱糖泰可菌素的正在搅拌的溶液中;如上由泰可菌素A₂复合物制备表Ⅲ中的化合物5A（参见制备3.3）所述进行反应，由此获得的化合物11A（大约12毫摩尔），大约80%收率），在与制备3.3所述的相同条件下氢化，获得化合物12A（大约10毫摩尔，大约80%收率）。

实施例7

7.1）表Ⅱ中的24号化合物的制备

在0°-5℃下，将1.45克N_ε-CBZ-赖氨酸甲酯盐酸盐、1.35毫升TEA和1.1毫升DPPA加入到在100毫升DMF中有6克（大约4毫摩尔）N¹⁵-t-BOC-脱糖泰可菌素的正在搅拌的溶液中。在5-10℃6小时和室温下2天之后，在剧烈搅拌下，加入1.6升乙醚∶乙酸乙酯∶水为1∶2∶2（V/V/V）的混合物。分离有机层，用200毫升水洗涤，在真空中室温下浓缩到小体积（大约100毫升）。加入乙醚（大约300毫升），收集分离的固体，用乙酸乙酯（大约200毫升）洗涤，然后用乙醚（大约300毫升）洗涤，在空气中干燥过夜，获得4.9克在下步所用的化合物14A（HPLC测定值≥85%）。

在室温下，将70毫升硫代吗啉加入到在30毫升DMF中有4.3克（大约2.5毫摩尔）化合物14A的正在搅拌的溶液中。在室温下置4天之后，加入700毫升乙醚，收集沉淀，用乙酸乙酯（大约300毫升）洗涤，在真空中室温下干燥过夜，由此获得4.12克表Ⅱ中的35号化合物。在0-5℃下剧烈搅拌中，使这种产物溶于200毫升100%TFA。

把所得的溶液加热到室温，在减压中40℃下使溶剂蒸发。使油状残留物溶于400毫升水∶正-丁醇∶乙酸乙酯为2∶1∶1（V/V/V）的混合物中，分离有机层，用40毫升水洗涤，然后在真空中45℃下浓缩到小体积（大约40毫升）。加入乙醚（大约200毫升），收集分离的固体，用乙醚（大约200毫升）洗涤，然后在空气中干燥过夜，获得2.4克（大约1.5毫摩尔，大约35%收率，由N¹⁵-t-BOC-脱糖泰可菌素制备）以三氟乙酸盐形式的本标题化合物。

实施例8

8.1）表Ⅱ中的36号化合物的制备

在冷却至0°-5℃下将6毫摩尔盐酸吗啉、12.5毫摩尔TEA和7.5毫摩尔DPPA加入到在150毫升DMF中有5毫摩尔化合物15A的正在搅拌的溶液中。在0-5℃6小时和室温下过夜之后，通过加入乙醚（大约850毫升）自反应混合物中沉淀出粗制的本标题化合物。用反相柱色谱法纯化按如下进行：

通过用1NHCl把pH值调节到3.5，使5克粗制标题化合物溶于500毫升乙腈∶水为7∶3（V/V）的混合物中，然后在搅拌下加入50克硅烷化硅胶（0.063-0.2毫米;Merck）。再用500毫升水稀释悬浮液并装750毫升硅烷化硅胶（与上相同）的柱顶上（用水装柱，该柱用以500毫升/小时，在20小时内在0.005NHCl中从10-60% CH₃CN的线性梯度洗脱，收集25毫升级分。把含有纯的（HPLC）标题化合物的级分汇集起来，加入正-丁醇，在减压中40℃下使所得的混合物浓缩，获得最终干丁醇悬浮液（50-100毫升）。

加入乙醚（300-400毫升）收集分离的固体，用乙醚（大约200毫升）洗涤，在真空中室温下干燥过夜，获得表Ⅱ中的36号化合物（产率66%）。

8.2）表Ⅱ中的38号化合物的制备

在0℃下，将6毫升3，3-二甲基氨基-1-丙胺二盐酸化物、8毫摩尔DPPA和6毫摩尔与游离基相同的二胺加入到在150毫升DMF中有5毫摩尔化合物15A的正在搅拌的溶液中。在0-5℃6小时和室温下20小时之后，按上所述（制备8.1）加工反应混合物，获得（经反相柱色谱法纯化之后）3.2毫摩尔以盐酸盐形成的标题化合物。

在室温、常压下，在有1克10%pd/c存在下，氢化在150毫升甲醇∶0.04N盐酸为8∶2（V/V）的混合物中1毫摩尔表Ⅱ的36号化合物（参见上述制备8.1）的溶液。当吸收了30毫升氢气（通常在60分钟之内）后，就停止反应。在加入2克5%Pd/c后，继续在上述相同条件下氢化，直到再吸收100毫升氢气，而反应过程由HPLC（每隔30分钟）监控。经10克Celite BDH-545助滤剂的板滤除催化剂，在减压中40℃下浓缩滤液去除大部分甲醇。加入250毫升水之后，用250毫升正-丁醇∶乙酸乙酯为1∶9（V/V）的混合物萃取水溶液。舍弃有机层，将500毫升正-丁醇中有5毫升1NHCl的溶液加入到水相中。在真空中50℃下浓缩所得的混合物，获得大约70毫升干丁醇浊液。加入300毫升乙酸乙酯，收集分离的固体，用100毫升乙醚洗涤，在真空中室温下干燥过夜（在KOH丸上），获得以盐酸化物形式的表Ⅱ中的25号化合物（收率≥90%）。

通过提供与上述的表Ⅱ中的37号化合物以代替表Ⅱ的36号化合物的相同条件下，获得表Ⅱ中的以二-盐酸盐形式的26号化合物，收率大于90%。

通过提供与上述相同的反应条件以表Ⅱ中的38号化合物代替36号化合物，获得表Ⅱ中的以三-盐酸盐形式的27号化合物（收率≥90%）。

泰可菌素酰胺中间体的制备

8.4）表Ⅲ中的化合物15A的制备

严格地按与上述的制备7.1相同的制备化合物14A的方法，由18克（大约12毫摩尔）N¹⁵-CBZ-脱糖泰可菌素和4.35克N_ε-CBZ-L-赖氨酸甲酯盐酸盐，获得15.6克（HPLC测定值≥85%）化合物13A。在室温、剧烈搅拌下，将500毫升正-丁醇和400毫升2%K₂CO₃水溶液加入到200毫升水∶甲醇为1∶1（V/V）的混合物中有14克（大约7.5毫摩尔）化合物13A的溶液中。2天后，分离有机层，用400毫升水萃取，然后把有机层舍弃。合并水相，用2NHCl把pH值调节到4。用正-丁醇（2×500毫升）萃取所得的溶液，用水（2×300毫升）洗涤有机层，然后在真空中50℃下把它浓缩到小体积（大约50毫升）。加入乙酸乙酯（大约500毫升），收集分离的固体，用乙醚（大约200毫升）洗涤，在真空中30℃下干燥过夜，获得11.6克（大约6.5毫摩尔，由N¹⁵-CBR-脱糖泰可菌素制取的收率大约55%）本标题的化合物。

实施例9

9.1）表Ⅱ中的19号化合物的制备

将50毫升干2，2，2-三氟乙醇（TFE）中有2.05克（大约1毫摩尔）3号化合物的正在搅拌的溶液加热到60℃，同时鼓入干燥的盐酸泡6小时。使混合物冷到室温，通N₂气流3小时。在6℃下放置过夜，过滤收集不溶物质，用100毫升乙醚洗涤，得到1.82克本标题化合物的粗制品，（HPLC测定值大约70%）再用如实施例10中所述的反相柱色谱法纯化，由此获得0.93克（大约0.65毫摩尔）以二-盐酸盐形式的表Ⅱ中的19号化合物。

实施例10

用反相柱色谱法纯化泰可菌素酰胺及其盐酸盐的制备

将200毫升乙腈∶水为1∶1（V/V）且用1NHCl把pH值调节到2的混合物中有10克粗制的（HPLC测定值：30-70%）泰可菌素酰胺的正在搅拌的溶液中在剧烈搅拌下加入50g硅烷化胶硅（0.063-0.2毫米Merck）然后滴加入水该化合物即有80%（至少）被吸收，把悬浮液装在有1.5公斤所述的硅胶的柱顶上（用水装柱）。以250-500毫升/小时的速率，在10-20小时内用由0.01NHCl中10-80%乙腈的线性梯度洗脱，收集20-30毫升的级分，用HPLC监测。把含有纯的所需的化合物的级分汇集起来，加入足够量的正-丁醇，在减压下蒸发乙腈和正-丁醇/水的共沸混合物，获得含有在100毫升中大约5克产物的浓缩的干丁醇溶液（或者悬浮液）。在0-5℃、搅拌下，加入略过量的37% HCl水溶液，通过加入适量的乙酸乙酯或者乙醚，得到丁醇溶液中沉淀出来的以盐酸盐形式的化合物。收集沉淀，用乙醚洗涤，在真空中20-60℃下干燥1-4天。用HCl成盐的碱性官能团的数目取决于产物沉淀前添加的盐酸的当量浓度。

此处叙述所得到的大多数化合物，它们的特性功能基团已完全成盐。

实施例11

通过以下与上述的实施例中所述的相似的方法，由表Ⅲ中所列的相应中间体获得了表Ⅱ中的以下化合物。

表Ⅴ

以小鼠感染金黄色化脓性葡萄球菌C203后的体内活力试验

50%保护剂量ED₅₀（毫克/公斤）

化合物给药途径

p.o. s.c

1 300 0.18

2 173 0.08

7 216 0.13

10 173 0.08

20 ＞300 8.70

23 ＞300 0.95

24 ＞300 5.00

25 ＞300 0.41

26 ＞300 1.30

以下表Ⅵ所列泰可菌素酰胺的HPLC分析并与泰可菌素A₂复合物的组分2和脱糖泰可菌素相比的结果：

表Ⅵ

（化合物号码. 滞留时间t_R化合物号码No. 滞留时间t_R

（分）（分）

泰可菌素 A₂27.1 去糖泰可菌素 15.2

（组分2）

1 32.8 18 34.1

2 32.4 19 29.6

3 32.1 22 38.7

4 35.2 23 23.7

5 39.0 24 39.2

6 33.4 25 23.4

7 33.5 26 27.4

8 32.9 27 22.1

9 33.2

10 32.1

1A 33.0

2A 27.5

3A 36.6

4A 29.3

5A 25.7

6A 33.4

对表Ⅵ的注：

1）HPLC分析采用Hewlett-Packard 1084仪器（紫外：在254毫米处检测）

柱：用Lichrosphere R P-8（5毫米）预填装的Hibar（Merck）100 R P-8（10厘米）

色谱条件：流率：1.5毫升/分;溶剂A：0.02MNa H₂PO₄水溶液：CH₃CN为95∶5（V/V），溶剂B：0.02MNa H₂PO₄∶CH₃CN为25∶75（V/V），

线性梯度：40分钟内A中的B从8%到40%

2）泰可菌素A₂复合物的衍生物的数据指的是它们的组分2。

Claims

1、一种由以下结构式Ⅰ表示的化合物，其特征在于

式中：

R代表氢或者胺官能团的保护基团；

Y代表-NH-alk-W基团，其中

-alk为1-6个碳原子且在亚烷基碳原子中的一个上带有结构式CONR¹²的取代的氨基羰基的有直一链亚烷基链，其中

R¹为氢或者(C₁-C₄)烷基

R²为用选自以下的一个或二个基团取代的(C₁-C₆)烷基；

羟基、巯基、羧基、(C₁-C₄)烷氧羰基、苄氧基羰基、氨基、(C₁-C₄)烷基氨基、二-(C₁-C₄)烷基氨基、(C₁-C₄)烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基羰基、(C₁-C₄)烷基氨基羰基、二(C₁-C₄)烷基氨基羰基、羟基(C₂-C₄)烷基氨基羰基、巯基(C₂-C₄)烷基氨基羰基、氨基(C₂-C₄)烷基氨羰基(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基氨基羰基、二-(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基氨基羰基、5-6原子数的含氮杂环，它可以是饱和的或者未饱和的并且可含有选自N、S和O的另一杂环原子以及当该环是完全或者部分饱和时，该环中的一个氮可以任意地由(C₁-C₄)烷基或者苯基(C₁-C₂)烷基取代，该环中的两个原子可以任意地由1-3碳原子的亚烷基链桥接；

一个如上所规定的5-6原子数的含氮杂环；

或者R¹和R²与邻近的氮原子一起形成饱和的5-7原子数的杂环，该环可以任意地含有选自-O-、-S-、-NR³-的另一个杂基团，其中R³选自：

氢、(C₁-C₄)烷基、苯基(C₁-C₂)烷基和任意地由一个或二个氨基取代的(C₁-C₆)链烷酰基(alkanoyl)；

W为氢、NR⁴R⁵基团或者CONR⁶R⁷基团，其中：

R⁴为氢、或者(C₁-C₄)烷基

R⁵为氢、(C₁-C₄)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基、巯基(C₂-C₄)烷基、氨基(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基、二(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苄氧基羰基、任意地由一个或二个氨基取代的(C₁-C₆)链烷酰基、氨基甲酰、脒基、N-硝基脒基、5-6原子数含氮杂环，该环可以是饱和的或者未饱和的并且可含有选自N、S和O的另一杂原子以及当该环是完全或者部分饱和时，该环中的一个氮可任意地由(C₁-C₄)烷基或者苯基(C₁-C₂)烷基取代和该环的两个原子可任意地由1-3碳原子的亚烷基链桥接；由如上所规定的5-6原子数的含氮杂环取代的(C₁-C₄)烷基，或者

R⁴和R⁵与邻近的氮原子结合在一起形成饱和的5-7原子数的杂环，它可任意地含有选自-O-、-S-、-NR³-的另一杂基团的，

其中R³如上所规定；

R⁶为氢或者(C₁-C₄)烷基；

R⁷为氢、(C₁-C₄)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基、巯基(C₂-C₄)烷基、氨基(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基、二(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基；5-6原子数的含氮杂环，该环可以是饱和的或者未饱和的并且可含有选自，N、S和O的另一杂原子以及当该环完或者部分被饱和时，该环中的一个氮可任意地由(C₁-C₄)烷基或者苯基(C₁-C₂)烷基取代以及该环的两个原子可任意地由1-3碳原子的亚烷基链桥接；由如上所述规定的5-6原子数的含氮杂环取代的(C₁-C₄)烷基；或者

R⁶和R⁷与邻近的氮原子结合在一起形成饱和的5-7原子数的可任意地含有选自-O-、-S-、-NR³-的另一个杂基团的杂环，

其中R³如上所规定；

A代表氢或者-[(C₁₀-C₁₁)脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，

B代表氢或者N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，

X代表氢或者α-D-吡喃甘露糖基；

但须仅当A和X同时为氢时，B才代表氢，仅当A为氢时，X才代表氢，但另外须当W代表-NR⁴R⁵基团时，“alk”部分才代表至少两个碳原子的直链亚烷基链，和它们的加成盐类。

2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R¹代表氢。

3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R和R¹为氢，所有的其他取代基均如权利要求1中所规定的，但另外须当R²部分的一个取代基为羟基、氨基、（C₁-C₄）烷基氨基、二-（C₁-C₄）烷基氨基、（C₁-C₄）烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基时，R²才为至少两个碳原子的烷基。

4、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R代表氢

“alk”代表1-5碳原子且带有CONR¹R¹取代基的直链亚烷基，其中

R¹为氢或者（C₁-C₄）烷基，

R²为由选自以下一个或二个基团取代的（C₁-C₅）烷基：

羟基、巯基、羧基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基、（C₁-C₄）烷基氨基、二-（C₁-C₄）烷基氨基、氨基羰基、（C₁-C₄）烷基氨基羰基、二（C₁-C₄）烷基氨基羰基、（C₁-C₄）烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、羟基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、巯基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、二（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基氨基羰基、5-6原子数的含氮杂环，该环可以是饱和的或者未饱和的和可以含有选自N、S和O的另一杂原子以及当该环完全或部分被饱和时，该环中的两个原子可任意地由1-3碳原子的亚烷基链桥接;

一个如上所规定的含氮的5-6原子数的杂环;或者

R¹和R²与邻近的氮原子结合在一起形成选自以下基团的环

吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、可任意地带有另一（C₁-C₄）烷基取代基的硫代吗啉;

W为氢、NR⁴R⁵基团或者CONR⁶R⁷基团，其中R⁴为氢或者（C₁-C₄）烷基;

R⁵为氢、（C₁-C₄）烷基、羟基（C₂-C₄）烷基、巯基（C₂-C₄）烷基、氨基（C₂-C₄）烷基（C₁-C₄）烷氨基（C₂-C₄）烷基、二（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基羰基、苄氧基羰基、任意地由一个或二个氨基取代的（C₁-C₆）链烷酰基、氨基甲酰基、脒基N-硝基脒基;或者

R⁴和R⁵与邻近的氮原子结合在一起形成选自以下基团的环：

吡啶烷、吗啉、哌啶、哌嗪、可任意地带有另一（C₁-C₄）烷基取代基的硫代吗啉;

R⁶为氢或者（C₁-C₄）烷基，R⁷为氢、（C₁-C₄）烷基、羟基（C₂-C₄）烷基、巯基（C₂-C₄）烷基、氨基（C₂-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基、二（C₁-C₄）烷基氨基（C₂-C₄）烷基或者

R⁶和R⁷与邻近的氮原子结合在一起形成选自以下基团的环：

吡啶烷、吗啉、哌啶、哌嗪、可任意地带有另一个（C₁-C₄）烷基取代基的硫代吗啉;

A、B和X各自代表氢或者

A 为-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，式中酰基选自乙-4-癸酰基、8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基以及9-甲基癸酰基;

B 为N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基

X 为α-D-吡喃甘露糖基

但须当W代表NR⁴R⁵基团时，“alk”部分才代表至少含两个碳原子的直链亚烷基链，但另外须当R²部分的取代基为羟基、巯基、氨基、（C₁-C₄）烷基氨基、二-（C₁-C₄）烷基氨基、（C₁-C₄）烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基时，R²才为至少含两个碳原子的烷基，和它们的加成盐类。

5、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为氢、Y为

，

A 为-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，其中酰基选自乙-4-癸酰基、8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基以及9-甲基癸酰基;

B 为N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基

X为α-D-吡喃甘露糖基;及其医药上可接受的酸式加成盐类。

6、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为氢，

B 为N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，

X为α-D-吡喃甘露糖基;及其医药上可接受的酸式加成盐类。

7、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为氢，

A为-N[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，其中酰基选自乙-4-癸酰基、8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基以及9-甲基癸酰基;

B为N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，

X为α-D-吡喃甘露糖基，及其医药上可接受的酸式加成盐类。

8、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R为氢，

Y为-NHCH₂CONH（CH₂）₃N（C₂H₅）₂

B为N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，

X为α-D-吡喃甘露糖基，及其医药上可接受的酸式加成盐类。

9、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R、A、B和X均为氢

及其医药上可接受的酸式加成盐类。

10、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R、A、B和X均为氢，

及其医药上可接受的酸式加成盐类。

11、根据权利要求1所述的化合物用作药物。

12、一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于所说的方法包括结构式Ⅰ化合物的酰胺化反应，结构式Ⅰ中，Y为羟基，

R为氢或者具有结构式H₂N-alk¹-W¹的经选定的胺的胺官能团的保护基团，其中-alk¹-代表1-6碳原子且带有如上所规定的取代的氨基羰基CONR¹R²或者是前体可以容易地在酰胺化过程完成之后转化成所说的取代的氨基羰基，

W¹具有与上述W相同的意义或者代表一个前体它在酰胺反应完成之后可容易地转化成所需的W基团，所说的酰胺化反应系在惰性有机溶剂中，在有缩合剂存在下进行，当获得结构式Ⅰ，其中Y为HN-alk¹-W¹的泰可菌素酰胺中间体，其中alk¹和（或）W¹含有所需的最终官能团的基团前体时，把所述的泰可菌素酰胺中间体化合物供给已有技术中公知的反应本身，获得结构式Ⅰ所需的化合物，其中Y为HN-alk-W，其中-alk-和W具有预定的意义。

13、根据权利要求12所述的方法，其特征在于所说的酰胺化反应在选自以下的惰性有机溶剂中进行：

有机酰胺、烷基醚、乙二醇醚和多元醇醚、磷酰胺、亚砜以及它们的混合物，最好选自二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜以及它们的混合物。

14、根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于所说的缩合剂选自二苯磷叠氮化物、二乙基磷叠氮化物、二（4-硝基苯基）磷叠氮化物、二吗啡基磷叠氮化物以及二苯基磷氯化物。

15、根据权利要求12、13或13所述的方法，其特征在于所说的起始物料是泰可菌素A₂复合物或者在N¹⁵原子上带有N-保护基的脱糖泰可菌素。

16、根据权利要求15所述的方法，其特征在于所说的N-保护基团是（C₁-C₄）烷氧基羰基或者苄氧基羰基。

17、根据权利要求12、13、14或15所述的方法，其特征在于胺HN₂-alk¹-W¹的碳部分含有另一个或者多个能起反应的氨基或羧基，它们被易裂解的基团所保护，在裂解时不致由酰胺化反应而引起的分子的其他部分的改变。

18、根据权利要求17所述的方法，其特征在于所说的保护反应氨基基团并容易裂解的基团选自1，1-二甲基丙氧炔基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、芳氧基羰基、肉桂氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基-3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、异烟氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、异烟氧基羰基、S-苄氧基羰基等等，以及保护反应羧基的基团系选自相应的（C₁-C₄）烷基或者苄基酯。

19、根据权利要求12-18中任何一项所述的方法，其特征在于通过使所说的官能团与结构式NHR¹R²和（或）NHR⁶R⁷的预定的胺进行反应，把所说的羧基的或者保护的羧基官能团转化成所需的酰胺部分CONR¹R²和（或）CONR⁶R⁷，将由主要酰胺化反应获得在HN-alk¹-W¹部分含有一个或多个羧基的官能团或者保护羧基的官能团的一种泰可菌素酰胺中间体转化成结构式Ⅰ的一种预定的泰可菌素酰胺化合物。

20、根据权利要求19所述的方法，其特征在于按照权利要求13和14中条件进行羧基官能团和预定的胺之间的反应。

21、根据权利要求19所述的方法，其特征在于保护的羧基是相应的（C₁-C₄）烷基或者苄基酯，它们与胺NHR¹R²和（或）NHR⁶R⁷的反应是通过使含有所说的保护的羧基的泰可菌素酰胺中间体在有如权利要求13所规定的惰性有机溶剂或者相同的胺的过量情况下，与预定的胺NHR¹R²和（或）NHR⁶R⁷接触进行的。

22、一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其中A、B和X同时为氢，其特征在于将一种相应权利要求1的泰可菌素酰胺化合物，其中至少A、B和X中的一个代表如权利要求1所规定的糖部分和所说的化合物的胺或羧基部分可任意地由通过在酸性条件下容易裂解的保护基保护，提供在有机的能传递质子的溶剂中进行选择性水解，溶剂选自脂肪酸和在反应温度下是液体的α-卤化脂肪酸、在反应温度时是液体且略可与水相混的脂族和环脂族链烷醇、苯基取代的低级链烷醇，其中苯基部分可任意地带有（C₁-C₄）烷基、（C₁-C₄）烷氧基或卤素基它们在反应温度下是液体且略可与水相混，以及在反应温度下是液体的β-多卤化的低级链烷醇;在有可与溶剂兼容的强酸下，强酸选自强无机酸、强有机酸以及在20℃-100℃下氢型的强酸阳离子交换树脂。

23、根据权利要求22所述的方法，其特征在于在65-85℃温度下在三氟乙醇中使用干盐酸进行选择性的水解。