JPH0776234B2 - テイコプラニン化合物の置換アルキルアミド類 - Google Patents
テイコプラニン化合物の置換アルキルアミド類Info
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- JPH0776234B2 JPH0776234B2 JP63501993A JP50199388A JPH0776234B2 JP H0776234 B2 JPH0776234 B2 JP H0776234B2 JP 63501993 A JP63501993 A JP 63501993A JP 50199388 A JP50199388 A JP 50199388A JP H0776234 B2 JPH0776234 B2 JP H0776234B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式I: 式中： Ｒは水素またはアミノ官能の保護基を表し、 Ｙは基−NH−alk−Ｗを表し、ここで−alk−はアルキレ
ン炭素の１つ上に式CONR1R2を有する置換アミノカルボ
ニルをもつ１〜６炭素原子の線状アルキレン鎖であり、
ここで R1は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R2は(C1-C6)アルキル（前記アルキルはヒドロキシ、メ
ルカプト、カルボキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、(C1-C4)アル
キルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4)アルコ
キシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノカルボ
ニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、ヒドロキ
シ(C2-C4)アルキルアミノカルボニル、メルカプト(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C2-C4)アルキル
アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アル
キルアミノカルボニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、５〜６員の窒素含有複素
環式環［前記環は飽和もしくは不飽和であることがで
き、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさ
らに含有することができ、そして環が完全にまたは部分
的に飽和されているとき、前記環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい］から選択さ
れる１つまたは２つの基置換されている）または上に定
義した５〜６員の窒素含有複素環式環であるか、あるい
は R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は水素、(C1-C4)アルキル、フェ
ニル(C1-C2)アルキル、および(C1-C6)アルカノイル（前
記アルカノイルは１つまたは２つのアミノ基で置換され
ていてもよい）から選択され、 Ｗは水素、基NR4R5または基CONR6R7であり、ここで R4は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R5は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アリコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1-C6)ア
ルカノイル（前記アルカノイルは１つまたは２つのアミ
ノ基で置換されていてもよい）、カルバミル、グアニ
ル、Ｎ−ニトログアニル、５〜６員の窒素含有複素環式
環（前記環は飽和もしくは不飽和であることができ、そ
してＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさらに含
有することができ、そして環が完全にまたは部分的に飽
和されているとき、環の窒素の１つは(C1-C4)アルキル
またはフェニル(C1-C2)アルキルで置換されていてもよ
く、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレ
ンにより架橋されていてもよい）または上に定義した５
〜６員の窒素含有複素環式環で置換された(C1-C4)アル
キルであるか、あるいは R4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は上に定義された通りであり、 R6は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R7は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、５〜６員の窒素含
有複素環式環（前記環は飽和もしくは不飽和であること
ができ、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子
をさらに含有することができ、そして環が完全にまたは
部分的に飽和されているとき、環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい）または上に
定義した５〜６員の窒素含有複素環式環で置換された(C
1-C4)アルキルであるか、あるいは R6およびR7は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は上に定義された通りであり、 Ａは水素または−Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであ
り、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｘは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルであり、 ただしＡおよびＸが水素を同時に表すときにのみ、Ｂは
水素を表し、そしてＡが水素を表すときにのみ、Ｘは水
素を表し、そしてさらにＷが基-NR4R5を表すとき、「al
k」部分は少なくとも２個の炭素原子の線状アルキレン
鎖を表す、 を有するテイコプラニン化合物の置換アルキルアミド類
およびそれらの付加塩類に関する。
ン炭素の１つ上に式CONR1R2を有する置換アミノカルボ
ニルをもつ１〜６炭素原子の線状アルキレン鎖であり、
ここで R1は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R2は(C1-C6)アルキル（前記アルキルはヒドロキシ、メ
ルカプト、カルボキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、(C1-C4)アル
キルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4)アルコ
キシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノカルボ
ニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、ヒドロキ
シ(C2-C4)アルキルアミノカルボニル、メルカプト(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C2-C4)アルキル
アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アル
キルアミノカルボニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、５〜６員の窒素含有複素
環式環［前記環は飽和もしくは不飽和であることがで
き、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさ
らに含有することができ、そして環が完全にまたは部分
的に飽和されているとき、前記環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい］から選択さ
れる１つまたは２つの基置換されている）または上に定
義した５〜６員の窒素含有複素環式環であるか、あるい
は R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は水素、(C1-C4)アルキル、フェ
ニル(C1-C2)アルキル、および(C1-C6)アルカノイル（前
記アルカノイルは１つまたは２つのアミノ基で置換され
ていてもよい）から選択され、 Ｗは水素、基NR4R5または基CONR6R7であり、ここで R4は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R5は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アリコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1-C6)ア
ルカノイル（前記アルカノイルは１つまたは２つのアミ
ノ基で置換されていてもよい）、カルバミル、グアニ
ル、Ｎ−ニトログアニル、５〜６員の窒素含有複素環式
環（前記環は飽和もしくは不飽和であることができ、そ
してＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさらに含
有することができ、そして環が完全にまたは部分的に飽
和されているとき、環の窒素の１つは(C1-C4)アルキル
またはフェニル(C1-C2)アルキルで置換されていてもよ
く、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレ
ンにより架橋されていてもよい）または上に定義した５
〜６員の窒素含有複素環式環で置換された(C1-C4)アル
キルであるか、あるいは R4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は上に定義された通りであり、 R6は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R7は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、５〜６員の窒素含
有複素環式環（前記環は飽和もしくは不飽和であること
ができ、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子
をさらに含有することができ、そして環が完全にまたは
部分的に飽和されているとき、環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい）または上に
定義した５〜６員の窒素含有複素環式環で置換された(C
1-C4)アルキルであるか、あるいは R6およびR7は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は上に定義された通りであり、 Ａは水素または−Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであ
り、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｘは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルであり、 ただしＡおよびＸが水素を同時に表すときにのみ、Ｂは
水素を表し、そしてＡが水素を表すときにのみ、Ｘは水
素を表し、そしてさらにＷが基-NR4R5を表すとき、「al
k」部分は少なくとも２個の炭素原子の線状アルキレン
鎖を表す、 を有するテイコプラニン化合物の置換アルキルアミド類
およびそれらの付加塩類に関する。
テイコプラニンは、以前にテイコマイシンと命名された
抗生物質の国際的非登録名（INN）であり、これは同化
可能な炭素、窒素および無機塩類の源を含有する培地中
で菌株アクチノプラネス・テイコミセチクス（Actinola
nes teichomyceticus）nov.sp.ATCC31121を培養するこ
とによって得られる（米国特許第4,239,751号）。上に
引用した特許に記載されている方法に従い、テイコマイ
シンA1、A2およびA3を含有する抗生物質複合体は、分離
した発酵ブロスから、適当な水不溶性有機溶媒で抽出
し、そして普通の手順に従い抽出溶媒からの沈澱により
回収される。
抗生物質の国際的非登録名（INN）であり、これは同化
可能な炭素、窒素および無機塩類の源を含有する培地中
で菌株アクチノプラネス・テイコミセチクス（Actinola
nes teichomyceticus）nov.sp.ATCC31121を培養するこ
とによって得られる（米国特許第4,239,751号）。上に
引用した特許に記載されている方法に従い、テイコマイ
シンA1、A2およびA3を含有する抗生物質複合体は、分離
した発酵ブロスから、適当な水不溶性有機溶媒で抽出
し、そして普通の手順に従い抽出溶媒からの沈澱により
回収される。
単離された抗生物質複合体の主要な因子であるテイコマ
イシンA2を、他の因子から、セファデックス(Sephade
xR)のカラムクロマトグラフィーにより分離する。
イシンA2を、他の因子から、セファデックス(Sephade
xR)のカラムクロマトグラフィーにより分離する。
英国特許第2121401号は、抗生物質テイコマイシンA2が
実際に５つの密接に関係する同時に生成される主成分の
混合物であることを開示している。
実際に５つの密接に関係する同時に生成される主成分の
混合物であることを開示している。
最近の構造の研究から、テイコプラニンA2（以前にはテ
イコマイシンA2）の主成分１、２、３、４および５を上
の式Ｉにより示すことができ、ここでＲは水素であり、
Ｙはヒドロキシであり、Ａは−Ｎ［(C10-C12)脂肪族ア
シル］−ベータ−Ｄ−２−デキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシルであり、ＢはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２
−デキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、そし
てＭはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである。
イコマイシンA2）の主成分１、２、３、４および５を上
の式Ｉにより示すことができ、ここでＲは水素であり、
Ｙはヒドロキシであり、Ａは−Ｎ［(C10-C12)脂肪族ア
シル］−ベータ−Ｄ−２−デキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシルであり、ＢはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２
−デキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、そし
てＭはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである。
さらに詳しくは、−Ｎ［(C10-C12)脂肪族アシル］置換
基は、テイコプラニンA2成分１において、Ｚ−デセノイ
ルであり、テイコプラニンA2成分２において、メチル−
ノナノイルであり、テイコプラニンA2成分３において、
デカノイルであり、テイコプラニンA2成分４において、
８−メチルデカノイルであり、テイコプラニンA2成分５
において、９−メチルデカノイルである。
基は、テイコプラニンA2成分１において、Ｚ−デセノイ
ルであり、テイコプラニンA2成分２において、メチル−
ノナノイルであり、テイコプラニンA2成分３において、
デカノイルであり、テイコプラニンA2成分４において、
８−メチルデカノイルであり、テイコプラニンA2成分５
において、９−メチルデカノイルである。
すべての糖部分は、存在するとき、Ｏ−グリコシド結合
を通してテイコプラニン核に結合している。
を通してテイコプラニン核に結合している。
さらに、テイコプラニン、その純粋な因子または任意の
比率の前記因子の任意のものの混合物を、単一の抗生物
質の生成物に、１または２つの糖部分の選択的加水分解
により転化することが可能であることが発見された。そ
れらは抗生物質L17054および抗生物質L17046と命名さ
れ、そして、それぞれ、欧州特許出願公開第119575号お
よび欧州特許出願公開第119574号に記載されている。
比率の前記因子の任意のものの混合物を、単一の抗生物
質の生成物に、１または２つの糖部分の選択的加水分解
により転化することが可能であることが発見された。そ
れらは抗生物質L17054および抗生物質L17046と命名さ
れ、そして、それぞれ、欧州特許出願公開第119575号お
よび欧州特許出願公開第119574号に記載されている。
抗生物質L17054の製造について好ましい加水分解条件
は、次の通りである:0.5N塩酸、70〜90℃の温度および
一般に15〜90分。
は、次の通りである:0.5N塩酸、70〜90℃の温度および
一般に15〜90分。
抗生物質L17054は上の式Ｉにより表され、ここでＹはヒ
ドロキシであり、ＲおよびＡは水素であり、ＢはＮ−ア
セチル−ベータ−Ｄ−２−デキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシルであり、Ｘはアルファ−Ｄ−マンノピラノシ
ルであり、ここで糖はＯ−グルコシド結合を通してペプ
チド核へ結合している。
ドロキシであり、ＲおよびＡは水素であり、ＢはＮ−ア
セチル−ベータ−Ｄ−２−デキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシルであり、Ｘはアルファ−Ｄ−マンノピラノシ
ルであり、ここで糖はＯ−グルコシド結合を通してペプ
チド核へ結合している。
抗生物質L17046の製造について好ましい加水分解条件
は、次の通りである:1〜3N塩酸、50〜90℃の温度および
一般に30〜60分。
は、次の通りである:1〜3N塩酸、50〜90℃の温度および
一般に30〜60分。
抗生物質L17046は上の式Ｉにより表され、ここでＹはヒ
ドロキシであり、Ｒ、ＡおよびＸは水素原子であり、そ
してＢはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デキシ−２−
アミノ−グルコピラノシルであり、Ｘはアルファ−Ｄ−
マンノピラノシルであり、ここで糖はＯ−グルコシド結
合を通してペプチド核へ結合している。
ドロキシであり、Ｒ、ＡおよびＸは水素原子であり、そ
してＢはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デキシ−２−
アミノ−グルコピラノシルであり、Ｘはアルファ−Ｄ−
マンノピラノシルであり、ここで糖はＯ−グルコシド結
合を通してペプチド核へ結合している。
テイコプラニン成分のすべての糖の完全な選択的切り放
しは、抗生物質L17392と呼ばれるアグリコン分子、また
はデグルコテイコプラニンを与え、そしてＹがヒドロキ
シであり、そしてＲ、Ａ、Ｂ、およびＸは、各々個々
に、水素原子である、上の式Ｉにより表される。この選
択的加水分解方法は、欧州特許出願公開第146053号に記
載されている。
しは、抗生物質L17392と呼ばれるアグリコン分子、また
はデグルコテイコプラニンを与え、そしてＹがヒドロキ
シであり、そしてＲ、Ａ、Ｂ、およびＸは、各々個々
に、水素原子である、上の式Ｉにより表される。この選
択的加水分解方法は、欧州特許出願公開第146053号に記
載されている。
同一の構造式を有する物質は、欧州特許出願公開第0090
578号に記載されており、そして抗生物質A41030因子Ｂ
と命名されている。
578号に記載されており、そして抗生物質A41030因子Ｂ
と命名されている。
この物質は微生物学的方法により得られ、この方法は菌
株ストレプトマイセス・ビルギニアエ（Streptomyces V
irginiae）NRRL12525またはストレプトマイセス・ビル
ギニアエ（Streptomyces Virginiae）NRRL15156を適当
な培地中ので発酵させ、抗生物質A410330び分離、精製
およびその成分、包含される、少なくとも７つの因子の
抗生物質の複合体、抗生物質A41030因子Ｂへの分割を包
含する。
株ストレプトマイセス・ビルギニアエ（Streptomyces V
irginiae）NRRL12525またはストレプトマイセス・ビル
ギニアエ（Streptomyces Virginiae）NRRL15156を適当
な培地中ので発酵させ、抗生物質A410330び分離、精製
およびその成分、包含される、少なくとも７つの因子の
抗生物質の複合体、抗生物質A41030因子Ｂへの分割を包
含する。
上に命名した成分のすべて、すなわち、テイコプラニ
ン、テイコプラニンA2複合体、テイコプラニンA2成分
１、テイコプラニンA2成分２、テイコプラニンA2成分
３、テイコプラニンA2成分４、テイコプラニンA2成分
５、抗生物質L17054、抗生物質L17046、抗生物質L17392
および任意の比率のそれらの混合物は、本発明のアミド
誘導体の調製に適当な出発物質である。
ン、テイコプラニンA2複合体、テイコプラニンA2成分
１、テイコプラニンA2成分２、テイコプラニンA2成分
３、テイコプラニンA2成分４、テイコプラニンA2成分
５、抗生物質L17054、抗生物質L17046、抗生物質L17392
および任意の比率のそれらの混合物は、本発明のアミド
誘導体の調製に適当な出発物質である。
この明細書において、「テイコプラニン化合物」または
「テイコプラニン出発物質」は、上の出発物質、すなわ
ち、米国特許第4,239,751号に従って得られるようなテ
イコプラニン、それらのさらに精製されたもの、テイコ
プラニンA2複合体、Ｒが水素であり、Ｙがヒドロキシで
あり、Ａが水素または−Ｎ［(C9-C12)脂肪族アシル］−
ベータ−Ｄ−２−デキシ−２−アミノ−グルコピラノシ
ルであり、Ｂが水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−
２−デキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｘ
が水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルであり、
ただしＡおよびＸが同時に水素であるとき、Ｂが水素で
ある、上の式Ｉの化合物、それらの塩、または任意の比
率のそれらの混合物を示すために使用する。
「テイコプラニン出発物質」は、上の出発物質、すなわ
ち、米国特許第4,239,751号に従って得られるようなテ
イコプラニン、それらのさらに精製されたもの、テイコ
プラニンA2複合体、Ｒが水素であり、Ｙがヒドロキシで
あり、Ａが水素または−Ｎ［(C9-C12)脂肪族アシル］−
ベータ−Ｄ−２−デキシ−２−アミノ−グルコピラノシ
ルであり、Ｂが水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−
２−デキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｘ
が水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルであり、
ただしＡおよびＸが同時に水素であるとき、Ｂが水素で
ある、上の式Ｉの化合物、それらの塩、または任意の比
率のそれらの混合物を示すために使用する。
したがって、本発明の目的は、式Ｉの置換アルキルアミ
ド、または前述のテイコプラニン出発物質のいずれかに
対応するそれらの混合物を包含する。
ド、または前述のテイコプラニン出発物質のいずれかに
対応するそれらの混合物を包含する。
用語「アルキル」は、ここで使用するとき、単独である
いは他の成分との組み合わせで、直鎖状および分枝鎖状
の炭化水素基の双方を包含する；さらに詳しくは、「(C
1-C6)アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素、例えば、メチル、
エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メ
チルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、１−ヘキサニル、２
−ヘキサニル、３−ヘキサニル、3,3−ジメチル−１−
ブチル、４−メチル−１−ペンチルおよび３−メチル−
１−ペンチルを表し、同様に、「(C1-C4)アルキル」は
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭化水素鎖、例えば、上に例示した１〜４個の炭素原子
を有するアルキルを表す。
いは他の成分との組み合わせで、直鎖状および分枝鎖状
の炭化水素基の双方を包含する；さらに詳しくは、「(C
1-C6)アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素、例えば、メチル、
エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メ
チルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、１−ヘキサニル、２
−ヘキサニル、３−ヘキサニル、3,3−ジメチル−１−
ブチル、４−メチル−１−ペンチルおよび３−メチル−
１−ペンチルを表し、同様に、「(C1-C4)アルキル」は
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭化水素鎖、例えば、上に例示した１〜４個の炭素原子
を有するアルキルを表す。
この出願において定義する「１〜６個の炭素原子の線状
アルキレン鎖」は、１、２、３、４、５または６個の炭
素原子の直鎖状アルキレン鎖、例えば次のものである： -CH2- -CH2CH2- -CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- 上に記載したように、用語「alk」は-CH2-の１つの上に
式CONR1R2のアミノカルボニル置換基をもつ、これらの
線状アルキレン鎖のいずれをも表示する。
アルキレン鎖」は、１、２、３、４、５または６個の炭
素原子の直鎖状アルキレン鎖、例えば次のものである： -CH2- -CH2CH2- -CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- 上に記載したように、用語「alk」は-CH2-の１つの上に
式CONR1R2のアミノカルボニル置換基をもつ、これらの
線状アルキレン鎖のいずれをも表示する。
表現「窒素含有５〜６員の複素環式環（前記環は置換も
しくは非置換であることができ、そしてＮ、ＳおよびＯ
から選択される異種原子をさらにを含有することができ
る）は、本発明に従い、不飽和の、部分的に飽和され
た、および完全飽和された５〜６員の環系（前記環系は
環系の１員として１個の窒素原子を有し、そして、同一
の複素環式環の一部として窒素、イオウまたは酸素原子
をさらに有することができる）を意味する。
しくは非置換であることができ、そしてＮ、ＳおよびＯ
から選択される異種原子をさらにを含有することができ
る）は、本発明に従い、不飽和の、部分的に飽和され
た、および完全飽和された５〜６員の環系（前記環系は
環系の１員として１個の窒素原子を有し、そして、同一
の複素環式環の一部として窒素、イオウまたは酸素原子
をさらに有することができる）を意味する。
前記環系の例は、次のとおりである：ピリジン、ピロー
ル、ピリンジン、ピラジン、ピロリン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、オキサゾール、イソキサゾー
ル、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾリジ
ン、ピラゾリン、ピラゾリジン、1,3−チアゾール、1,2
−チアゾール、それぞれのチアゾリン類およびチアゾリ
ジン類、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、
イミダゾリン、イミダゾリジン、1,4−オキサジンおよ
び1,3−オキサジン。
ル、ピリンジン、ピラジン、ピロリン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、オキサゾール、イソキサゾー
ル、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾリジ
ン、ピラゾリン、ピラゾリジン、1,3−チアゾール、1,2
−チアゾール、それぞれのチアゾリン類およびチアゾリ
ジン類、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、
イミダゾリン、イミダゾリジン、1,4−オキサジンおよ
び1,3−オキサジン。
前記「窒素含有５〜６員の複素環式環」において、１ま
たは２つの環は上に定義した(C1-C4)アルキル置換基を
もつことができる。環の炭素が飽和されているとき、そ
れは２つの(C1-C4)アルキル基で同時に置換されること
ができる。
たは２つの環は上に定義した(C1-C4)アルキル置換基を
もつことができる。環の炭素が飽和されているとき、そ
れは２つの(C1-C4)アルキル基で同時に置換されること
ができる。
上に定義した「窒素含有５〜６員の複素環式環」が完全
にまたは部分的に飽和された環であるとき、この定義
は、また、１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖により架
橋された２つの環員を有する複素環式環を包含する。前
記架橋された環の例は、次のとおりである： １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン、１−アザビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン、１−アザビシクロ［3.2.1］オク
タン、８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン、３−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン、１−アザビシクロ［3.3.
1］ノナン、９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン、3,8−
ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン、２−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン、２−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン。
にまたは部分的に飽和された環であるとき、この定義
は、また、１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖により架
橋された２つの環員を有する複素環式環を包含する。前
記架橋された環の例は、次のとおりである： １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン、１−アザビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン、１−アザビシクロ［3.2.1］オク
タン、８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン、３−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン、１−アザビシクロ［3.3.
1］ノナン、９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン、3,8−
ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン、２−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン、２−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン。
したがって、本発明の代表的化合物は、部分NR1R2、NR4
R5およびNR6R7の１または２以上が次のアミンの１つか
ら誘導されるアミンの基である、上の一般式のものを包
含する： １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、６
−メチル、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−エタンアミ
ン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−４−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−プロパンア
ミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−４−アミン、Ｎ
−メチル、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−メタンアミ
ン、 １−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−アミン、 １−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−メタンアミ
ン、 ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミン、８
−メチル、 ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミン、８
−エチル、 ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２−メタンアミ
ン、 ３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−エタンアミ
ン、 １−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−４−アミン、 １−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−メタンアミ
ン、 ９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−アミン、９−
メチル、 ２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−アミン、２
−メチル、 ２−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−５−アミン、２
−メチル。
R5およびNR6R7の１または２以上が次のアミンの１つか
ら誘導されるアミンの基である、上の一般式のものを包
含する： １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、６
−メチル、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−エタンアミ
ン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−４−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−プロパンア
ミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−４−アミン、Ｎ
−メチル、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−メタンアミ
ン、 １−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−アミン、 １−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−メタンアミ
ン、 ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミン、８
−メチル、 ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミン、８
−エチル、 ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２−メタンアミ
ン、 ３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−エタンアミ
ン、 １−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−４−アミン、 １−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−メタンアミ
ン、 ９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−アミン、９−
メチル、 ２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−アミン、２
−メチル、 ２−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−５−アミン、２
−メチル。
表現「飽和５〜６員の複素環式環（前記環は環上に１〜
２つの(C1-C4)アルキル置換基をもつことができ、そし
て−Ｏ−、−Ｓ−および-NR3-から選択される異種基を
さらに含有することができる）」は、例えば、次の複素
環式基を含有する：ピロリン、モルホリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、1,3
−オキサゾリジン、1,3−チアゾリンおよびヘキサヒド
ロアゼピン、前記基は炭素骨格上に１または２つの(C1-
C4)アルキル基で置換されていてもよい。
２つの(C1-C4)アルキル置換基をもつことができ、そし
て−Ｏ−、−Ｓ−および-NR3-から選択される異種基を
さらに含有することができる）」は、例えば、次の複素
環式基を含有する：ピロリン、モルホリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、1,3
−オキサゾリジン、1,3−チアゾリンおよびヘキサヒド
ロアゼピン、前記基は炭素骨格上に１または２つの(C1-
C4)アルキル基で置換されていてもよい。
この記載において、特記しない限り、用語「ハロ」はフ
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
本発明のいくつかの実施態様の代表的例を与えるため
に、下表１に、記号−alk−、NR1R2、NR4R5およびNR6R7
が上の一般式Ｉにおいて取ることのできる意味をそれぞ
れ部分的式により示す： 本発明の化合物の好ましい群は、R1が水素原子を表し、
そして他の置換基は上に定義した通りである。式Ｉの化
合物により表される。
に、下表１に、記号−alk−、NR1R2、NR4R5およびNR6R7
が上の一般式Ｉにおいて取ることのできる意味をそれぞ
れ部分的式により示す： 本発明の化合物の好ましい群は、R1が水素原子を表し、
そして他の置換基は上に定義した通りである。式Ｉの化
合物により表される。
本発明の化合物の他の好ましい群は、式中、ＲおよびR1
は水素であり、すべての他の置換基は上に定義した通り
であり、さらにただしR2部分の置換基がヒドロキシ、メ
ルカプト、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ(C1-C4)
アルキルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルであるとき、R2が少なく
とも２個の炭素原子のアルキル基である式Ｉの化合物に
より表される。
は水素であり、すべての他の置換基は上に定義した通り
であり、さらにただしR2部分の置換基がヒドロキシ、メ
ルカプト、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ(C1-C4)
アルキルアミノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルであるとき、R2が少なく
とも２個の炭素原子のアルキル基である式Ｉの化合物に
より表される。
本発明の化合物のさらに好ましい群は、各記号が次の意
味を有する式Ｉの化合物により表される： Ｒは水素を表し、 「alk」は置換基CONR1R2をもつ１〜５個の炭素原子の線
状アルキレンを表し、 R1は水素または(C1-C4)アルキルであり、そして R2は(C1-C6)アルキル（前記アルキルはヒドロキシ、メ
ルカプト、カルボキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、(C1-C4)アル
キルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボ
ニル、(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C4)ア
ルキルアミノカルボニル、(C1-C4)アルコキシカルボニ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキ
シ(C2-C4)アルキルアミノカルボニル、メルカプト(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C2-C4)アルキル
アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アル
キルアミノカルボニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、５〜６員の窒素含有複素
環式環［前記環は飽和もしくは不飽和であることがで
き、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさ
らに含有することができ、環が完全にまたは部分的に飽
和されているとき、そして前記環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい］から選択さ
れる１つまたは２つの基置換されている）または上に定
義した窒素含有５〜６員の複素環式環であるか、あるい
は R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になってピロリジ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホ
リン（前記基はさらに(C1-C4)アルキル置換基をもつこ
とができる）から選択される環を形成し、 Ｗは水素、基NR4R5または基CONR6R7であり、ここで R4は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R5は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1-C6)ア
ルカノイル（前記アルカノイルは１つまたは２つのアミ
ノ基で置換されていてもよい）、カルバミル、グアニ
ル、Ｎ−ニトログアニルであるか、あるいは R4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になってピロリジ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホ
リン（前記基はさらに(C1-C4)アルキル置換基をもつこ
とができる）から選択される環を形成し、 R6は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R7は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルであるか、あるいは R6およびR7は隣接する窒素原子と一緒になってピロリジ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホ
リン（前記基はさらに(C1-C4)アルキル置換基をもつこ
とができる）から選択される環を形成し、 Ａ、ＢおよびＸの各々は水素を表すか、あるいは Ａは−Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−Ｄ−２デオ
キシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、ここでア
シルはＺ−４−デセノイル、８−メチルノナノイル、デ
カノイル、８−メチルデカノイルおよび９−メチルデカ
ノイルから選択され、 ＢはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ
−グルコピラノシルであり、 Ｘはα−Ｄ−マンノピラノシルであり、 ただしＷが基-NR4R5を表すとき、「alk」部分は少なく
とも２個の炭素原子の線状アルキレン鎖を表し、そして
さらにR2部分の置換基がヒドロキシ、メルカプト、アミ
ノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミ
ノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオ
キシカルボニルアミノであるとき、R2は少なくとも２個
のアルキル基である。
味を有する式Ｉの化合物により表される： Ｒは水素を表し、 「alk」は置換基CONR1R2をもつ１〜５個の炭素原子の線
状アルキレンを表し、 R1は水素または(C1-C4)アルキルであり、そして R2は(C1-C6)アルキル（前記アルキルはヒドロキシ、メ
ルカプト、カルボキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、(C1-C4)アル
キルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボ
ニル、(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-C4)ア
ルキルアミノカルボニル、(C1-C4)アルコキシカルボニ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ヒドロキ
シ(C2-C4)アルキルアミノカルボニル、メルカプト(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C2-C4)アルキル
アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アル
キルアミノカルボニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、５〜６員の窒素含有複素
環式環［前記環は飽和もしくは不飽和であることがで
き、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさ
らに含有することができ、環が完全にまたは部分的に飽
和されているとき、そして前記環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい］から選択さ
れる１つまたは２つの基置換されている）または上に定
義した窒素含有５〜６員の複素環式環であるか、あるい
は R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になってピロリジ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホ
リン（前記基はさらに(C1-C4)アルキル置換基をもつこ
とができる）から選択される環を形成し、 Ｗは水素、基NR4R5または基CONR6R7であり、ここで R4は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R5は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1-C6)ア
ルカノイル（前記アルカノイルは１つまたは２つのアミ
ノ基で置換されていてもよい）、カルバミル、グアニ
ル、Ｎ−ニトログアニルであるか、あるいは R4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になってピロリジ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホ
リン（前記基はさらに(C1-C4)アルキル置換基をもつこ
とができる）から選択される環を形成し、 R6は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R7は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルであるか、あるいは R6およびR7は隣接する窒素原子と一緒になってピロリジ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホ
リン（前記基はさらに(C1-C4)アルキル置換基をもつこ
とができる）から選択される環を形成し、 Ａ、ＢおよびＸの各々は水素を表すか、あるいは Ａは−Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−Ｄ−２デオ
キシ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、ここでア
シルはＺ−４−デセノイル、８−メチルノナノイル、デ
カノイル、８−メチルデカノイルおよび９−メチルデカ
ノイルから選択され、 ＢはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ
−グルコピラノシルであり、 Ｘはα−Ｄ−マンノピラノシルであり、 ただしＷが基-NR4R5を表すとき、「alk」部分は少なく
とも２個の炭素原子の線状アルキレン鎖を表し、そして
さらにR2部分の置換基がヒドロキシ、メルカプト、アミ
ノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミ
ノ、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオ
キシカルボニルアミノであるとき、R2は少なくとも２個
のアルキル基である。
本発明の化合物は、テイコプラニン部分の位置15に遊離
アミンの基を含有するので、普通の手順に従い酸類と付
加塩類を形成することができる。
アミンの基を含有するので、普通の手順に従い酸類と付
加塩類を形成することができる。
その上、ＷがNR4R5であるおよび／または基CONR1R2およ
びCONR6R7がそれ以上のアミン官能を含有する、式Ｉの
化合物は、酸類と付加塩類を形成することができる、追
加の塩基部位をそれらの分子中に有する。さらに、-CON
R1R2部分中に酸官能を含有する本発明の化合物は、ま
た、塩基の付加塩類を形成することができる。
びCONR6R7がそれ以上のアミン官能を含有する、式Ｉの
化合物は、酸類と付加塩類を形成することができる、追
加の塩基部位をそれらの分子中に有する。さらに、-CON
R1R2部分中に酸官能を含有する本発明の化合物は、ま
た、塩基の付加塩類を形成することができる。
一般に、酸および塩基の両者の官能を含有する本発明の
化合物は内部塩を形成することができる。本発明の範囲
について、「内部塩」は「非円」の形態の定義に包含さ
れる。
化合物は内部塩を形成することができる。本発明の範囲
について、「内部塩」は「非円」の形態の定義に包含さ
れる。
本発明の好ましい付加塩類は、製薬学的に許容され得る
酸および／または塩基の付加塩類である。
酸および／または塩基の付加塩類である。
用語「製薬学的に許容され得る酸および／または塩基の
付加塩類」は、生物学的、製造および配合の観点から、
製薬学的に実施ならびに動物の成長と適合する、酸およ
び／または塩基との塩類を意図する。
付加塩類」は、生物学的、製造および配合の観点から、
製薬学的に実施ならびに動物の成長と適合する、酸およ
び／または塩基との塩類を意図する。
式Ｉの化合物の代表的かつ適当な酸付加塩類は、有機酸
および無機酸との標準の反応により形成した塩類を包含
し、有機酸および無機酸の例は次の通りである：塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン
酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コー
ル酸、パモン酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ
酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラ
ウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピコリン酸、安
息香酸、桂皮酸など。
および無機酸との標準の反応により形成した塩類を包含
し、有機酸および無機酸の例は次の通りである：塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン
酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コー
ル酸、パモン酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ
酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラ
ウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピコリン酸、安
息香酸、桂皮酸など。
これらの塩基の代表的例は、次の通りである：アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウ
ム；アンモニアおよび有機脂肪酸、脂環族または芳香族
のアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、およびピコリン。
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウ
ム；アンモニアおよび有機脂肪酸、脂環族または芳香族
のアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、およびピコリン。
付加塩類は、式Ｉのテイコプラニンアミド化合物が１ま
たは２以上の酸官能および／または１または２以上の遊
離アミン官能を含有するとき、アミノ酸と、また、形成
することができる。前記アミンの官能を形成することが
できる典型的なアミノ酸は、次のとおりである：グリシ
ン、アラニン、バリン、プロリン、リジン、ロイシン、
イソロイシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、メチオニンなど。
たは２以上の酸官能および／または１または２以上の遊
離アミン官能を含有するとき、アミノ酸と、また、形成
することができる。前記アミンの官能を形成することが
できる典型的なアミノ酸は、次のとおりである：グリシ
ン、アラニン、バリン、プロリン、リジン、ロイシン、
イソロイシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、メチオニンなど。
本発明の遊離アミノまたは非塩の化合物の対応する付加
塩類への転化、およびその逆、すなわち、本発明の化合
物の付加塩類の非塩または遊離アミノの形態への転化
は、よく知られおり、そして本発明の範囲内に包含され
る。
塩類への転化、およびその逆、すなわち、本発明の化合
物の付加塩類の非塩または遊離アミノの形態への転化
は、よく知られおり、そして本発明の範囲内に包含され
る。
例えば、式Ｉの化合物は、対応する酸または塩基の付加
塩に、非塩の形態を水性溶媒中に溶解し、そしてわずか
にモル過剰量の選択した酸または塩基添加することによ
って転化することができる。次いで、得られる溶液また
は懸濁液を凍結乾燥して所望の塩を回収する。凍結乾燥
の代わりに、ある場合において、最終の塩は水ち非溶媒
の添加による沈澱により回収することができる。
塩に、非塩の形態を水性溶媒中に溶解し、そしてわずか
にモル過剰量の選択した酸または塩基添加することによ
って転化することができる。次いで、得られる溶液また
は懸濁液を凍結乾燥して所望の塩を回収する。凍結乾燥
の代わりに、ある場合において、最終の塩は水ち非溶媒
の添加による沈澱により回収することができる。
非塩の形態が可溶性である有機溶媒中に、最終の塩が不
溶性である場合、化学量論量またはわずかに過剰の選択
した酸または塩基の添加後、非塩の形態の有機溶液から
の濾過により、それを回収できる。
溶性である場合、化学量論量またはわずかに過剰の選択
した酸または塩基の添加後、非塩の形態の有機溶液から
の濾過により、それを回収できる。
遊離アミノまたは非塩の形態は、水性溶媒中に溶解した
対応する酸または塩基の塩から調製し、次いで適当なpH
値にして、これによりアミノ基または非塩の形態に戻
す。次いで、生成物を、例えば、有機溶媒を使用する抽
出により回収するか、あるいは選択した酸または塩基の
添加および上のような仕上げにより、他の塩基または酸
の付加塩に転化する。
対応する酸または塩基の塩から調製し、次いで適当なpH
値にして、これによりアミノ基または非塩の形態に戻
す。次いで、生成物を、例えば、有機溶媒を使用する抽
出により回収するか、あるいは選択した酸または塩基の
添加および上のような仕上げにより、他の塩基または酸
の付加塩に転化する。
時には、上の操作後、回収した生成物を普通の脱塩手順
にかけることが必要であることがある。
にかけることが必要であることがある。
例えば、例えば、調節した孔のポリデキストラン樹脂
［例えば、セファデックス（Sephadex）L H 20）または
シラン化シルカゲルのカラムクロマトグラフィーを便利
に使用することができる。不必要な塩類を水溶液で溶離
した後、所望の生成物を水および極性または非極性の有
機溶媒の混合物の直線の勾配または段階的勾配、例え
ば、50:50から約100％までのアセトニトリルまでのアセ
トニトリル／水により溶離する。
［例えば、セファデックス（Sephadex）L H 20）または
シラン化シルカゲルのカラムクロマトグラフィーを便利
に使用することができる。不必要な塩類を水溶液で溶離
した後、所望の生成物を水および極性または非極性の有
機溶媒の混合物の直線の勾配または段階的勾配、例え
ば、50:50から約100％までのアセトニトリルまでのアセ
トニトリル／水により溶離する。
この分野において知られているように、製薬学的に許容
され得る酸（塩基）または製薬学的に許容され得ない酸
（塩基）のいずれかを使用する塩の形成は、便利な精製
技術として使用することができる。形成および単離後、
式Ｉの化合物の塩の形態は対応する非塩または製薬学的
に許容され得る塩類に転化することができる。
され得る酸（塩基）または製薬学的に許容され得ない酸
（塩基）のいずれかを使用する塩の形成は、便利な精製
技術として使用することができる。形成および単離後、
式Ｉの化合物の塩の形態は対応する非塩または製薬学的
に許容され得る塩類に転化することができる。
ある場合において、式Ｉの化合物の酸付加塩は、水およ
び親水性溶媒中により可溶性であり、そして増大した化
学的安定性を有する。
び親水性溶媒中により可溶性であり、そして増大した化
学的安定性を有する。
しかしながら、式Ｉの化合物の性質およびそれらの塩類
の性質の類似性を見て、式Ｉの化合物の生物学的活性を
取り扱うとき、本発明において言えることは、それらの
製薬学的に許容され得る塩類に適用され、またその逆を
同じである。
の性質の類似性を見て、式Ｉの化合物の生物学的活性を
取り扱うとき、本発明において言えることは、それらの
製薬学的に許容され得る塩類に適用され、またその逆を
同じである。
本発明の化合物は、グラム陽性バクテリアに対して主と
して活性な半合成抗バクテリア剤として有用であるが、
またグラム陰性バクテリアに対して活性である。
して活性な半合成抗バクテリア剤として有用であるが、
またグラム陰性バクテリアに対して活性である。
Ｒが水素と異なるが、ある種の抗微生物を有する本発明
の化合物は、また、Ｒが水素である式Ｉの化合物の中間
体として有用である。
の化合物は、また、Ｒが水素である式Ｉの化合物の中間
体として有用である。
下表IIは、本発明の範囲を限定する目的でなく、本発明
の代表的である、式Ｉのある化合物（Ｙ＝NH−alk−
Ｗ）の構造を示す。
の代表的である、式Ｉのある化合物（Ｙ＝NH−alk−
Ｗ）の構造を示す。
本発明の化合物を調製する一般手順は、上に定義した適
当なテイコプラニン出発物質（すなわち、式中、Ｙがヒ
ドロキシであり、そしてＲが水素またはアミン官能の保
護基である一般式Ｉにより表わすことができる化合物ま
たは化合物の混合物）を、式H2N-alk1-W1（式中、-alk1
-は前述の置換アミノカルボニル基CONR1R2またはアミド
化反応の完結後前記置換アミノカルボニル基に容易に転
化されうるその前駆体をもつ１〜６個の炭素原子の線状
アルキテレン鎖を表し、そしてW1は上のＷと同一の意味
を有するか、あるいはアミド化反応の完結後、所望の基
Ｗに容易に転化されうるその前駆体を表す）の選択した
アミンでアミド化し、前記アミド化反応は不活性有機溶
媒中で縮合剤の存在下に実施し、そしてＹが基HN-alk1-
W1であり、alk1および／またはW1が所望の最終の官能の
基の前駆体を含有する、式Ｉのテイコプラニンアミド中
間体が得られるとき、前記テイコプラニンアミド中間体
をそれ自体既知の反応にかけて、ＹがHN−alk−Ｗであ
り、ここで−alk−およびＷが前以て決定した意味を有
する、所望の式Ｉの化合物を生成することにより、表さ
れる。
当なテイコプラニン出発物質（すなわち、式中、Ｙがヒ
ドロキシであり、そしてＲが水素またはアミン官能の保
護基である一般式Ｉにより表わすことができる化合物ま
たは化合物の混合物）を、式H2N-alk1-W1（式中、-alk1
-は前述の置換アミノカルボニル基CONR1R2またはアミド
化反応の完結後前記置換アミノカルボニル基に容易に転
化されうるその前駆体をもつ１〜６個の炭素原子の線状
アルキテレン鎖を表し、そしてW1は上のＷと同一の意味
を有するか、あるいはアミド化反応の完結後、所望の基
Ｗに容易に転化されうるその前駆体を表す）の選択した
アミンでアミド化し、前記アミド化反応は不活性有機溶
媒中で縮合剤の存在下に実施し、そしてＹが基HN-alk1-
W1であり、alk1および／またはW1が所望の最終の官能の
基の前駆体を含有する、式Ｉのテイコプラニンアミド中
間体が得られるとき、前記テイコプラニンアミド中間体
をそれ自体既知の反応にかけて、ＹがHN−alk−Ｗであ
り、ここで−alk−およびＷが前以て決定した意味を有
する、所望の式Ｉの化合物を生成することにより、表さ
れる。
アミド化反応に有用である不活性有機溶媒は、反応の過
程を不都合に妨害せず、そしてテイコプラニン出発物質
を少なくとも部分的に可溶化することができる有機非プ
ロトン性溶媒である。
程を不都合に妨害せず、そしてテイコプラニン出発物質
を少なくとも部分的に可溶化することができる有機非プ
ロトン性溶媒である。
前記不活性有機溶媒は、有機アミド、アルキルエーテ
ル、グリコールおよびポリオールのエーテル、ホスホル
アミドおよびスルホキシドである。不活性有機の好まし
い例は、次のとおりである：ジメチルホルミアミド、ジ
メトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチ
ルスルホキシドおよびそれらの混合物。
ル、グリコールおよびポリオールのエーテル、ホスホル
アミドおよびスルホキシドである。不活性有機の好まし
い例は、次のとおりである：ジメチルホルミアミド、ジ
メトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチ
ルスルホキシドおよびそれらの混合物。
本発明の方法における縮合剤は、有機化合物において、
とくにペプチド合成においてアミド結合を形成するため
に適当なものである。縮合剤の代表的例は、(C1-C4)ア
ルキル、フェニルまたは複素環式環のホスホルアジデー
ト、例えば、ジフェニルホスホルアジデート、ジエチル
ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）ホスホ
ルアジデート、ジモルホリルホスホルアジデートおよび
ジフェニルホスホロクロリデートである。好ましい縮合
剤は、ジェニルホスホルアジデート、すなわち、リン酸
ジフェニルエステルアジド（DPPA）である。ここに記載
する本発明のアミド化法において、アミン反応成分は通
常モル過剰量で使用する。
とくにペプチド合成においてアミド結合を形成するため
に適当なものである。縮合剤の代表的例は、(C1-C4)ア
ルキル、フェニルまたは複素環式環のホスホルアジデー
ト、例えば、ジフェニルホスホルアジデート、ジエチル
ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）ホスホ
ルアジデート、ジモルホリルホスホルアジデートおよび
ジフェニルホスホロクロリデートである。好ましい縮合
剤は、ジェニルホスホルアジデート、すなわち、リン酸
ジフェニルエステルアジド（DPPA）である。ここに記載
する本発明のアミド化法において、アミン反応成分は通
常モル過剰量で使用する。
一般に、アミンH2N-alk1-W1またはその前駆体がかなり
安価であるか、あるいは容易に得ることのできるとき、
２〜６倍モル過剰量を使用が、３〜４倍モル過剰量が好
ましい。
安価であるか、あるいは容易に得ることのできるとき、
２〜６倍モル過剰量を使用が、３〜４倍モル過剰量が好
ましい。
アミド化を進行させるために、アミンH2N-alk1-W1はテ
イコプラニン出発物質のカルボキシ官能と塩を形成する
ことができることが必要である。アミンH2N-alk1-W1が
選択した反応媒質中でこのような塩を形成するために十
分に強くない場合において、塩形成塩基を反応混合物に
テイコプラニン出発物質と少なくとも等モル量で添加す
ることが必要である。
イコプラニン出発物質のカルボキシ官能と塩を形成する
ことができることが必要である。アミンH2N-alk1-W1が
選択した反応媒質中でこのような塩を形成するために十
分に強くない場合において、塩形成塩基を反応混合物に
テイコプラニン出発物質と少なくとも等モル量で添加す
ることが必要である。
塩形成鋭気の添加とともに低モル過剰量のH2N-alk1-W1
反応成分を使用することは、アミン反応成分がむしろ高
価であるか、あるいは得ることが困難である生成物であ
るとき、適当な方法である。
反応成分を使用することは、アミン反応成分がむしろ高
価であるか、あるいは得ることが困難である生成物であ
るとき、適当な方法である。
前記塩形成塩基の例は、第三有機脂肪族または複素環式
アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピロリジンまたはピコリンなどである。
アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピロリジンまたはピコリンなどである。
縮合剤は、一般に、わずかにモル過剰量で、例えば、テ
イコプラニン出発物質の1.2〜1.7倍、好ましくは1.5倍
の量で使用する。さらに、アミン反応成分H2N-alk1-W1
は、また、反応媒質中に対応する酸付加塩類、例えば、
塩酸塩として便利に導入することができる。この場合に
おいて、H2N-alk1-W1をその塩からアミンを遊離するこ
とができる強塩基を少なくとも２倍モルの比率で、好ま
しくは２〜４倍モル過剰量で使用する。また、この場合
において、適当な塩基は第三有機脂肪族または複素環式
アミン、例えば、上に例示したものである。事実、少な
くともある場合において、次いでその場で前述の塩基で
遊離されるアミンH2N-alk1-W1の塩の使用は、ことに塩
が対応するアミンより安定であるとき、高度に好まし
い。
イコプラニン出発物質の1.2〜1.7倍、好ましくは1.5倍
の量で使用する。さらに、アミン反応成分H2N-alk1-W1
は、また、反応媒質中に対応する酸付加塩類、例えば、
塩酸塩として便利に導入することができる。この場合に
おいて、H2N-alk1-W1をその塩からアミンを遊離するこ
とができる強塩基を少なくとも２倍モルの比率で、好ま
しくは２〜４倍モル過剰量で使用する。また、この場合
において、適当な塩基は第三有機脂肪族または複素環式
アミン、例えば、上に例示したものである。事実、少な
くともある場合において、次いでその場で前述の塩基で
遊離されるアミンH2N-alk1-W1の塩の使用は、ことに塩
が対応するアミンより安定であるとき、高度に好まし
い。
反応温度は、特定の出発物質および反応条件に依存して
かなり変化するであろう。一般に、反応は０〜20℃の温
度において実施することが好ましい。また、反応時間は
他の反応のパラメーターに依存して変化するであろう。
縮合反応は約24〜48時間で完結する。いずれの場合にお
いても、反応の過程はこの分野において既知の方法に従
ってTLCによるか、あるいは好ましくはHPLCにより監視
する。
かなり変化するであろう。一般に、反応は０〜20℃の温
度において実施することが好ましい。また、反応時間は
他の反応のパラメーターに依存して変化するであろう。
縮合反応は約24〜48時間で完結する。いずれの場合にお
いても、反応の過程はこの分野において既知の方法に従
ってTLCによるか、あるいは好ましくはHPLCにより監視
する。
これらのアッセイの結果に基づいて、当業者は反応の過
程を評価し、反応の停止する時を決定し、そしてそれ自
体既知の技術に従って仕上げを開始することができ、前
記技術は、例えば、溶媒による抽出、非溶媒などの添加
による沈澱、およびそれらと普通の分離操作および精
製、例えば、カラムクロマトグラフィーとの組み合わせ
を包含する。
程を評価し、反応の停止する時を決定し、そしてそれ自
体既知の技術に従って仕上げを開始することができ、前
記技術は、例えば、溶媒による抽出、非溶媒などの添加
による沈澱、およびそれらと普通の分離操作および精
製、例えば、カラムクロマトグラフィーとの組み合わせ
を包含する。
テイコプラニンA2複合体を出発物質として使用すると
き、本発明のアミド化反応に従って得られた式Ｉの相対
的アミド化反応は、前述のようにテイコプラニンA2の５
つの主要成分の混合物である。前記混合物はこの分野に
おいて同様に知られている技術に従って５つの単一のア
ミド誘導体に分離することができる（参照、例えば、英
国特許出願公告第2121401号）。
き、本発明のアミド化反応に従って得られた式Ｉの相対
的アミド化反応は、前述のようにテイコプラニンA2の５
つの主要成分の混合物である。前記混合物はこの分野に
おいて同様に知られている技術に従って５つの単一のア
ミド誘導体に分離することができる（参照、例えば、英
国特許出願公告第2121401号）。
簡潔のため、アミド化反応後に得られる混合物それ自体
および５つのアミド誘導体の各々の両者は、ここで特許
請求する本発明の一部を形成し、ここでＡの意味は「−
Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル」を表す。逆に、テイ
コプラニンA2成分の各々のアミド誘導体は、複合体から
出発する代わりに、単一の成分それ自体から出発する本
発明の方法に従うことによって得ることができる。
および５つのアミド誘導体の各々の両者は、ここで特許
請求する本発明の一部を形成し、ここでＡの意味は「−
Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシル」を表す。逆に、テイ
コプラニンA2成分の各々のアミド誘導体は、複合体から
出発する代わりに、単一の成分それ自体から出発する本
発明の方法に従うことによって得ることができる。
簡潔を目的として、用語「アミド化合物」、「テイコプ
ラニンアミド」または「テイコプラニンアミド化合物」
は、個々の５つのアミド誘導体およびそれらの混合物の
両者を表示するためにここで使用する。同一の考察は用
語「テイコプラニンアミド中間体」に適用される。
ラニンアミド」または「テイコプラニンアミド化合物」
は、個々の５つのアミド誘導体およびそれらの混合物の
両者を表示するためにここで使用する。同一の考察は用
語「テイコプラニンアミド中間体」に適用される。
時には、本発明の化合物を調製するアミド化を実施する
とき、ことにテイコプラニン出発物質におけるＡ、Ｂお
よびＸの少なくとも１つが水素を表すとき、テイコプラ
ニン出発物質の第一アミン官能を保護して、望ましくは
副反応を減少することは必要なことがあるか、あるい
は、少なくとも、より適当である。
とき、ことにテイコプラニン出発物質におけるＡ、Ｂお
よびＸの少なくとも１つが水素を表すとき、テイコプラ
ニン出発物質の第一アミン官能を保護して、望ましくは
副反応を減少することは必要なことがあるか、あるい
は、少なくとも、より適当である。
また、アミンH2N-alk1-W1が、アミド化の過程を妨害し
うる、それ以上の反応性官能、例えば、アミノ基または
カルボキシ基を含有するとき、それらはこの分野におい
てそれ自体既知の方法により、例えば、次の文献に記載
されている方法により保護される:T.W.グリーネ（Green
e）、「有機合成における保護基（Protective Groups i
n Organic Synthesis）」、John Wiley and Sons、ニュ
ーヨーク、1981、およびM.Mc.オミー（Omie）「有機化
学における保護基（Protective Groups in Organic Che
mistry）」、Plenum Press、ニューヨーク、1973。これ
らの保護基は反応法の条件において安定であり、主要な
アミド化反応を不都合に妨害せず、そして新しく形成し
たアミド結合および分子の他の部分を変更しないで、反
応生成物から容易に切り放しかつ除去可能でなくてはな
らない。
うる、それ以上の反応性官能、例えば、アミノ基または
カルボキシ基を含有するとき、それらはこの分野におい
てそれ自体既知の方法により、例えば、次の文献に記載
されている方法により保護される:T.W.グリーネ（Green
e）、「有機合成における保護基（Protective Groups i
n Organic Synthesis）」、John Wiley and Sons、ニュ
ーヨーク、1981、およびM.Mc.オミー（Omie）「有機化
学における保護基（Protective Groups in Organic Che
mistry）」、Plenum Press、ニューヨーク、1973。これ
らの保護基は反応法の条件において安定であり、主要な
アミド化反応を不都合に妨害せず、そして新しく形成し
たアミド結合および分子の他の部分を変更しないで、反
応生成物から容易に切り放しかつ除去可能でなくてはな
らない。
とくに、式中、記号Ａ、ＢおよびＸの１または２以上が
水素と異なる、位置15における第一アミノ基の前述の保
護基は、糖部分のＯ−グリコシド結合に影響を及ぼさな
い反応条件下に、除去可能でなくてはならない。
水素と異なる、位置15における第一アミノ基の前述の保
護基は、糖部分のＯ−グリコシド結合に影響を及ぼさな
い反応条件下に、除去可能でなくてはならない。
テイコプラニン出発物質および、適当なとき、アミンH2
N-alk1-W1の部分の両者中のアミノ官能を保護するため
に、本発明の方法において有利に使用することができる
Ｎ−保護基の代表例は、次のカルボニル基により特徴づ
けられるカルバメート形成基である:1,1−ジメチルプロ
ピニルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、シンナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−3,4−
ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,
4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、５−ベンズイ
ソオキサゾリルメチルオキシカルボニル、９−アントラ
ニルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシ
カルボニル、イソニコチルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキシカル
ボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニルなど。
N-alk1-W1の部分の両者中のアミノ官能を保護するため
に、本発明の方法において有利に使用することができる
Ｎ−保護基の代表例は、次のカルボニル基により特徴づ
けられるカルバメート形成基である:1,1−ジメチルプロ
ピニルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、シンナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−3,4−
ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,
4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、５−ベンズイ
ソオキサゾリルメチルオキシカルボニル、９−アントラ
ニルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシ
カルボニル、イソニコチルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキシカル
ボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニルなど。
他の適当なＮ−保護剤は、保護すべきアミノ基とシッフ
塩基を形成することができる、アルデヒドまたはケト
ン、またはそれらの誘導体である。
塩基を形成することができる、アルデヒドまたはケト
ン、またはそれらの誘導体である。
このようなシッフ塩基形成剤の好ましい例はベンズアル
デヒドであり、そして２−ヒドロキシベンズアルデヒド
（サリシルアルデヒド）はとくに好ましい。一般に、こ
れらの保護基は希鉱酸で処理することによって除去可能
である。
デヒドであり、そして２−ヒドロキシベンズアルデヒド
（サリシルアルデヒド）はとくに好ましい。一般に、こ
れらの保護基は希鉱酸で処理することによって除去可能
である。
式Ｉの最終化合物が酸性条件下にに不安定であるとき、
例えば、Ａ、ＢおよびＸが酸性媒質中で加水分解されう
る、上に定義した糖部分を表すとき、異なる除去条件、
例えば、接触水素化、例えば、触媒としてパラジウム担
持炭素を使用する水素化において切り放しすることがで
きる他の基を使用することができる。しかしながら、こ
の場合において、接触水素化により修飾されうる基の存
在に注意を払うべきである。Ａが上に定義した基を表
し、そのアシル部分がＺ−４−デセノイルである、式Ｉ
の誘導体（すなわち、テイコプラニンA2成分１誘導体ま
たはそれを含有する混合物）の接触水素化の典型的な結
果は、それが、少なくとも部分的に、対応するデカノイ
ル誘導体（すなわち、テイコプラニンA2成分３）に転化
されることである。
例えば、Ａ、ＢおよびＸが酸性媒質中で加水分解されう
る、上に定義した糖部分を表すとき、異なる除去条件、
例えば、接触水素化、例えば、触媒としてパラジウム担
持炭素を使用する水素化において切り放しすることがで
きる他の基を使用することができる。しかしながら、こ
の場合において、接触水素化により修飾されうる基の存
在に注意を払うべきである。Ａが上に定義した基を表
し、そのアシル部分がＺ−４−デセノイルである、式Ｉ
の誘導体（すなわち、テイコプラニンA2成分１誘導体ま
たはそれを含有する混合物）の接触水素化の典型的な結
果は、それが、少なくとも部分的に、対応するデカノイ
ル誘導体（すなわち、テイコプラニンA2成分３）に転化
されることである。
当業者は、また、本発明の開示にに基づいて、アミンH2
N-alk1-W1のどの官能を保護すべきか、それをいかに保
護すべきか、および最終化合物の遊離するために必要
な、適切な脱保護反応を決定することができる。
N-alk1-W1のどの官能を保護すべきか、それをいかに保
護すべきか、および最終化合物の遊離するために必要
な、適切な脱保護反応を決定することができる。
置換基としてさらに第一アミノ官能を含有するアミン反
応成分H2N-alk1-W1の場合における保護の便利な手段
は、ある場合において、普通の手順により調製できるこ
のような第一アミノ官能のＮ−カルボベンジルオキシ誘
導体の形成である。一般に、これらのＮ−保護された中
間体は市場において入手可能である。Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ誘導体の形成により保護されるそれ以上の第一
アミノ官能を示す前記アミンH2N-alk1-W1の１例は、シ
グマ・ケミカルス（Sigma Chemicals）（米国ミゾリー
州63178セントルイス）により供給される、Ｎε−カル
ボベンジルオキシ−Ｌ−リジンメチルエステルである。
応成分H2N-alk1-W1の場合における保護の便利な手段
は、ある場合において、普通の手順により調製できるこ
のような第一アミノ官能のＮ−カルボベンジルオキシ誘
導体の形成である。一般に、これらのＮ−保護された中
間体は市場において入手可能である。Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ誘導体の形成により保護されるそれ以上の第一
アミノ官能を示す前記アミンH2N-alk1-W1の１例は、シ
グマ・ケミカルス（Sigma Chemicals）（米国ミゾリー
州63178セントルイス）により供給される、Ｎε−カル
ボベンジルオキシ−Ｌ−リジンメチルエステルである。
アミンH2N-alk1-W1が置換基としてカルボキシ基を含有
するとき、前記カルボン酸官能のための適当な保護は対
応するエステル、好ましくは(C1-C4)アルキルまたはベ
ンジルエステルの形成である。
するとき、前記カルボン酸官能のための適当な保護は対
応するエステル、好ましくは(C1-C4)アルキルまたはベ
ンジルエステルの形成である。
当業者は認識するように、特定の保護基の究極の選択は
所望の特定のアミド誘導体の特性に依存する。事実、最
終の化合物のアミド結合は保護基の除去の条件下に安定
であるべきである。
所望の特定のアミド誘導体の特性に依存する。事実、最
終の化合物のアミド結合は保護基の除去の条件下に安定
であるべきである。
異なる保護基の除去の条件は知られているので、当業者
は適切な保護基を選択することができる。例えば、所望
の最終化合物が、また、ベンジルエステル官能またはＮ
−ベンジル官能を含有するとき、通常接触水素化により
除去可能である基、例えば、ベンジルオキシカルボニル
の使用による他の官能の保護が回避すべきであるが、酸
性条件下に除去可能な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニルは、究極的に回復しなくてはならない官能を保
護するために便利に使用することができる。対照的に、
接触水素化は−HN−alk−Ｗ中に前記Ｎ−ベンジルまた
はベンジルエステル官能を含有する式Ｉの化合物を、前
記Ｎ−ベンジルまたはベンジルエステル官能を水素原子
により置換されている、対応する化合物に転化しようと
する場合において、便利に使用することができる。
は適切な保護基を選択することができる。例えば、所望
の最終化合物が、また、ベンジルエステル官能またはＮ
−ベンジル官能を含有するとき、通常接触水素化により
除去可能である基、例えば、ベンジルオキシカルボニル
の使用による他の官能の保護が回避すべきであるが、酸
性条件下に除去可能な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニルは、究極的に回復しなくてはならない官能を保
護するために便利に使用することができる。対照的に、
接触水素化は−HN−alk−Ｗ中に前記Ｎ−ベンジルまた
はベンジルエステル官能を含有する式Ｉの化合物を、前
記Ｎ−ベンジルまたはベンジルエステル官能を水素原子
により置換されている、対応する化合物に転化しようと
する場合において、便利に使用することができる。
式中、すべての記号Ａ、ＢおよびＸが同時に水素を表
し、そして−HN−alk−Ｗ中のすべての反応性官能が脱
保護された、式Ｉの最終アミド化合物を望とき、最も適
当な手順の１つは、テイコプラニン出発物質およびアミ
ンH2N-alk1-W1（これは、アミド化反応が完結した後、
テイコプラニンの脱グリコシル化に適当な反応条件下に
同時に切り放されうる）の両者において保護基を使用す
る手順である。例えば、デグルコテイコプラニンの調製
を言及するとき、前述の同一の条件（参照、欧州特許出
願公開第146053号）を、テイコプラニンアミド化合物ま
たは中間体における同時の反応性官能を脱保護およびグ
リコシド結合の加水分解を実施するために、使用するこ
とができる。
し、そして−HN−alk−Ｗ中のすべての反応性官能が脱
保護された、式Ｉの最終アミド化合物を望とき、最も適
当な手順の１つは、テイコプラニン出発物質およびアミ
ンH2N-alk1-W1（これは、アミド化反応が完結した後、
テイコプラニンの脱グリコシル化に適当な反応条件下に
同時に切り放されうる）の両者において保護基を使用す
る手順である。例えば、デグルコテイコプラニンの調製
を言及するとき、前述の同一の条件（参照、欧州特許出
願公開第146053号）を、テイコプラニンアミド化合物ま
たは中間体における同時の反応性官能を脱保護およびグ
リコシド結合の加水分解を実施するために、使用するこ
とができる。
アミド化法において前述のように、アミン反応成分H2N-
alk1-W1の「−alk−」部分は、置換基のアミノカルボニ
ル基-CONR1R2あるいは本発明の化合物を特徴づける置換
されたアミノカルボニル部分のいずれかを含有すること
ができる。-CONR1R2部分の基の前駆体の例は、対応する
(C1-C4)アルキルカルボキシエステルまたは上の説明に
従い適当に保護された対応するカルボン酸基である。前
記場合において、テイコプラニン出発物質およびアミド
H2N-alk1-W1の間のアミド化反応が完結した後、前述の
前駆体の基を含有する得られる生成物（テイコプラニン
アミド中間体）は式Ｉの所望の最終化合物に転化しなく
てはならない。アミド部分への前駆体の基の転化は、例
えば、(C1-C4)アルキルカルボキシエステルまたは保護
されたカルボキシル官能をアミンHNR1R2と直接反応させ
るか、あるいはまずカルボキシル基を脱保護し、対で遊
離のカルボキシル基をアミンHNR1R2とアミド化反応につ
いて前述と同一の条件下に反応させることによって実施
することができる。
alk1-W1の「−alk−」部分は、置換基のアミノカルボニ
ル基-CONR1R2あるいは本発明の化合物を特徴づける置換
されたアミノカルボニル部分のいずれかを含有すること
ができる。-CONR1R2部分の基の前駆体の例は、対応する
(C1-C4)アルキルカルボキシエステルまたは上の説明に
従い適当に保護された対応するカルボン酸基である。前
記場合において、テイコプラニン出発物質およびアミド
H2N-alk1-W1の間のアミド化反応が完結した後、前述の
前駆体の基を含有する得られる生成物（テイコプラニン
アミド中間体）は式Ｉの所望の最終化合物に転化しなく
てはならない。アミド部分への前駆体の基の転化は、例
えば、(C1-C4)アルキルカルボキシエステルまたは保護
されたカルボキシル官能をアミンHNR1R2と直接反応させ
るか、あるいはまずカルボキシル基を脱保護し、対で遊
離のカルボキシル基をアミンHNR1R2とアミド化反応につ
いて前述と同一の条件下に反応させることによって実施
することができる。
アミンHNR1R2と(C1-C4)アルキルカルボキシエステル中
間体との直接反応は、不活性有機溶媒、例えば、アミド
化反応について前述のものの存在下に、あるいは、アミ
ンHNR1R2が反応温度において液体であるとき、溶媒とし
て大過剰量の同一のアミンの存在下に実施する。直接反
応の温度は、同一の範囲内であり、そして一般にアミド
化反応について上に示したのと同一の基準を使用して選
択される。
間体との直接反応は、不活性有機溶媒、例えば、アミド
化反応について前述のものの存在下に、あるいは、アミ
ンHNR1R2が反応温度において液体であるとき、溶媒とし
て大過剰量の同一のアミンの存在下に実施する。直接反
応の温度は、同一の範囲内であり、そして一般にアミド
化反応について上に示したのと同一の基準を使用して選
択される。
また、これらの場合において、テイコプラニンアミド中
間体およびアミン反応成分HNR1R2の両者中に含有される
他の反応性官能を保護するために要求されるものに関し
て行った考察のすべては有効である。
間体およびアミン反応成分HNR1R2の両者中に含有される
他の反応性官能を保護するために要求されるものに関し
て行った考察のすべては有効である。
基CONR1R2の構成のために上で行ったのと同一の考察をN
R4R5およびCONR6R7に適用することができる。事実、ア
ミンH2N-alk1-W1は前述の記号Ｗの意味により同定され
る所望の最終の基をすでに含有することができるか、あ
るいはアミド反応の完結後、適当に最終の所望の官能に
転化することができるNR4R5および／またはCONR6R7の基
の前駆体を含有することができる。前記場合において、
アミド化反応から得られる生成物は、所望のNR4R5およ
び／またはCONR6R7を構成するために転化の条件にさら
にかけなくてはならない。
R4R5およびCONR6R7に適用することができる。事実、ア
ミンH2N-alk1-W1は前述の記号Ｗの意味により同定され
る所望の最終の基をすでに含有することができるか、あ
るいはアミド反応の完結後、適当に最終の所望の官能に
転化することができるNR4R5および／またはCONR6R7の基
の前駆体を含有することができる。前記場合において、
アミド化反応から得られる生成物は、所望のNR4R5およ
び／またはCONR6R7を構成するために転化の条件にさら
にかけなくてはならない。
基CONR6R7の典型的な前駆体は、対応するアルキルエス
テルまたは適当に保護された対応するカルボン酸であ
る。したがって、アミド化反応により得られた、式Ｉの
中間体化合物（Ｙ＝NH-alk1-W1）（式中、W1は低級カル
ボキシエステルまたは適当に保護されたカルボキシル基
である）を、基CONR1R2の構成について前述と同一の条
件下にアミンHNR6R7との反応により、式Ｉの所望の最終
化合物（Ｙ＝NH−alk−Ｗ）に転化する。基NR4R5（式
中、R4およびR5の両者の１つは水素である）の典型的な
前駆体は、R4およびR5の１つが(C1-C4)アルコキシカル
ボニルまたはベンジルオキシカルボニルである、対応す
るアミンの基である。したがって、R4またはR5が(C1-
C4)アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボ
ニルである、式Ｉの対応する化合物が得られた後、それ
を(C1-C4)アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシ
カルボニルが普通の手順、例えば、酸加水分解または水
添分解により水素で置換された、式Ｉの所望の化合物に
転化する。
テルまたは適当に保護された対応するカルボン酸であ
る。したがって、アミド化反応により得られた、式Ｉの
中間体化合物（Ｙ＝NH-alk1-W1）（式中、W1は低級カル
ボキシエステルまたは適当に保護されたカルボキシル基
である）を、基CONR1R2の構成について前述と同一の条
件下にアミンHNR6R7との反応により、式Ｉの所望の最終
化合物（Ｙ＝NH−alk−Ｗ）に転化する。基NR4R5（式
中、R4およびR5の両者の１つは水素である）の典型的な
前駆体は、R4およびR5の１つが(C1-C4)アルコキシカル
ボニルまたはベンジルオキシカルボニルである、対応す
るアミンの基である。したがって、R4またはR5が(C1-
C4)アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボ
ニルである、式Ｉの対応する化合物が得られた後、それ
を(C1-C4)アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシ
カルボニルが普通の手順、例えば、酸加水分解または水
添分解により水素で置換された、式Ｉの所望の化合物に
転化する。
すでに上に述べたように、前記反応は所望のテイコプラ
ニンアミド化合物の分子の他の部分に不都合に影響を及
ぼさない条件下に、実施しなくてはならない。
ニンアミド化合物の分子の他の部分に不都合に影響を及
ぼさない条件下に、実施しなくてはならない。
例えば、上の前記(C1-C4)アルコキシカルボニル基の酸
加水分解は、テイコプラニンアミド化合物を100％のト
ルフルオロ酢酸と室温において接触させることによって
実施することができる；しかしながら、これらの加水分
解条件を、Ａが−Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表
すテイコプラニンアミド中間体に適用するとき、Ａが水
素を表すテイコプラニンアミド化合物が副生物として得
られることを心に留めるべきである。したがって、前記
部分的または完全な脱グルコシル化を回避しようとする
場合、R4およびR5の一方がベンジルオキシカルボニルで
ある所望のNR4R5官能の前駆体を使用することが好まし
い。事実、ベンジルオキシカルボニル基は室温および大
気圧において、例えば、パラジウム触媒を使用する接触
水素化により容易に除去することができ、そしてこれら
の条件は脱グリコシル化を生成しない。
加水分解は、テイコプラニンアミド化合物を100％のト
ルフルオロ酢酸と室温において接触させることによって
実施することができる；しかしながら、これらの加水分
解条件を、Ａが−Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表
すテイコプラニンアミド中間体に適用するとき、Ａが水
素を表すテイコプラニンアミド化合物が副生物として得
られることを心に留めるべきである。したがって、前記
部分的または完全な脱グルコシル化を回避しようとする
場合、R4およびR5の一方がベンジルオキシカルボニルで
ある所望のNR4R5官能の前駆体を使用することが好まし
い。事実、ベンジルオキシカルボニル基は室温および大
気圧において、例えば、パラジウム触媒を使用する接触
水素化により容易に除去することができ、そしてこれら
の条件は脱グリコシル化を生成しない。
テイコプラニンA2部分の成分１のＮ−アシル部分中の二
重結合の水素化を回避することを望む場合、ベンジルオ
キシカルボニル基は選択的切り放し系、例えば、亜鉛お
よびジメチルホルムアミド中の37％の塩酸を使用して０
〜10℃の温度において除去することができる。
重結合の水素化を回避することを望む場合、ベンジルオ
キシカルボニル基は選択的切り放し系、例えば、亜鉛お
よびジメチルホルムアミド中の37％の塩酸を使用して０
〜10℃の温度において除去することができる。
本発明のテイコプラニンアミド化合物の調製に有用なテ
イコプラニンアミド中間体のあるものおよび調製の一般
的方法は、欧州特許出願公開第218099号に記載されてい
る。
イコプラニンアミド中間体のあるものおよび調製の一般
的方法は、欧州特許出願公開第218099号に記載されてい
る。
そのうえ、下表IIIにおいて、Ｙが前述の基−NH−alk−
Ｗを表す式Ｉのテイコプラニンアミド化合物に、普通の
化学的手順により、容易に転化することができる、Ｙが
基NH-alk1-W1を表す式Ｉのテイコプラニンアミド中間体
のあるものの構造式を記載する。
Ｗを表す式Ｉのテイコプラニンアミド化合物に、普通の
化学的手順により、容易に転化することができる、Ｙが
基NH-alk1-W1を表す式Ｉのテイコプラニンアミド中間体
のあるものの構造式を記載する。
ある場合において、本発明の化合物は１つより多い方法
で調製できること、および本発明の化合物はそれ自体既
知の反応により他の化合物に転化できることが明らかで
ある。
で調製できること、および本発明の化合物はそれ自体既
知の反応により他の化合物に転化できることが明らかで
ある。
例えば、所望の本発明の化合物の部分−NH−alk−Ｗが
アミン部分、例えば、上に定義した基HN-NR4R5を含有す
るとき、式Ｉの所望のテイコプラニンアミド化合物はジ
アミンH2N-alk1-NR4R5（ここで、必要に応じて、NR4R5
部分は便利には保護されている）を選択した出発物質と
縮合することにより直接調製することができるか、ある
いはそれはＹが基NH-alk1-W1（式中、置換基W1はハロゲ
ン原子であり、ここでハロゲンは好ましくは塩素または
臭素である）である式Ｉのテイコプラニンアミド中間体
を、式HNR4R5のアミンと反応させることによって調製す
ることができる。
アミン部分、例えば、上に定義した基HN-NR4R5を含有す
るとき、式Ｉの所望のテイコプラニンアミド化合物はジ
アミンH2N-alk1-NR4R5（ここで、必要に応じて、NR4R5
部分は便利には保護されている）を選択した出発物質と
縮合することにより直接調製することができるか、ある
いはそれはＹが基NH-alk1-W1（式中、置換基W1はハロゲ
ン原子であり、ここでハロゲンは好ましくは塩素または
臭素である）である式Ｉのテイコプラニンアミド中間体
を、式HNR4R5のアミンと反応させることによって調製す
ることができる。
基CONR1R2の部分-HR1R2がジアミン部分であるとき、類
似の手順を適用することができる。特定の場合は、Ｗが
基NR4R5であり、ここでR5がグアニル残基を表す、化合
物の調製の場合である。この場合において、それはまず
R5がＮ−ニトログアニルを表すテイコプラニンアミド中
間体を調製し、次いでこの中間体を酢酸中の亜鉛を使用
する処理によりニトロを切り放すことによって所望の最
終化合物に転化する。
似の手順を適用することができる。特定の場合は、Ｗが
基NR4R5であり、ここでR5がグアニル残基を表す、化合
物の調製の場合である。この場合において、それはまず
R5がＮ−ニトログアニルを表すテイコプラニンアミド中
間体を調製し、次いでこの中間体を酢酸中の亜鉛を使用
する処理によりニトロを切り放すことによって所望の最
終化合物に転化する。
基NR1R2の炭素部分上にカルボキシ官能を有する、式Ｉ
のテイコプラニンアミド中間体は、通常の技術により、
対応するエステル、アミドおよび置換アミド誘導体に転
化することができる。
のテイコプラニンアミド中間体は、通常の技術により、
対応するエステル、アミドおよび置換アミド誘導体に転
化することができる。
さらに詳しくは、エステル官能を含有するテイコプラニ
ンアミドは、一般に、カルボキシ基を含有する化合物を
アルコールと酸触媒の存在下に、式Ｉのアミド化合物中
の他の反応性部位の存在と適合する温度において反応さ
せることによって形成する。酸触媒は好ましくは酸型の
強酸のカチオン交換樹脂であり、そしてアルコールは所
望のエステル誘導体中のカルボキシル官能に結合すべき
部分を含有する。不活性溶媒をまた使用することができ
る。明らかなように、-NR1R2基の炭素部分上にカルボン
酸エステル官能を有する式Ｉの化合物は、順次に、対応
するカルボキシル化合物に、加水分解により、あるい
は、エステルがベンジルエステルである場合、水添分解
により、転化することができる。
ンアミドは、一般に、カルボキシ基を含有する化合物を
アルコールと酸触媒の存在下に、式Ｉのアミド化合物中
の他の反応性部位の存在と適合する温度において反応さ
せることによって形成する。酸触媒は好ましくは酸型の
強酸のカチオン交換樹脂であり、そしてアルコールは所
望のエステル誘導体中のカルボキシル官能に結合すべき
部分を含有する。不活性溶媒をまた使用することができ
る。明らかなように、-NR1R2基の炭素部分上にカルボン
酸エステル官能を有する式Ｉの化合物は、順次に、対応
するカルボキシル化合物に、加水分解により、あるい
は、エステルがベンジルエステルである場合、水添分解
により、転化することができる。
好ましい加水分解技術は、エステルをアルカリ金属の炭
酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの水
溶液と、室温〜反応混合物の沸点の温度において接触さ
せることを包含する。
酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの水
溶液と、室温〜反応混合物の沸点の温度において接触さ
せることを包含する。
-NR1R2および／またはNR4R5および／またはNR6R7基の炭
素部分上に第一アミノ官能を有する式Ｉの化合物は、対
応するモノアルキルアミノ誘導体に「環元的アルキル
化」により転化することができ、このアルキル化はそれ
を選択したカルボニル誘導体（これは対応するシッフ塩
基の中間体の環元のとき所望のアルキル置換基を提供す
ることができる）と反応させ、次いで得られる生成物を
適当な環元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはホ
ウ水素化カリウムで環元することを包含する。
素部分上に第一アミノ官能を有する式Ｉの化合物は、対
応するモノアルキルアミノ誘導体に「環元的アルキル
化」により転化することができ、このアルキル化はそれ
を選択したカルボニル誘導体（これは対応するシッフ塩
基の中間体の環元のとき所望のアルキル置換基を提供す
ることができる）と反応させ、次いで得られる生成物を
適当な環元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはホ
ウ水素化カリウムで環元することを包含する。
さらに、遊離アミノ基が式Ｉのテイコプラニンアミドの
-NR1R2および／またはNR4R5および／またはNR6R7基の炭
素部分中に存在するとき、それはこの分野において知ら
れているようにアルキル化することができる（例えば、
前記化合物または、好ましくは、テイコプラニン部分の
第一アミノ基が保護されている対応する化合物を、アル
キルハライド、例えば、ブロミド、クロライドまたはイ
オダイドと反応させることにより）。同様に、第二アミ
ノ官能は第三アミノ官能に転化することができる。
-NR1R2および／またはNR4R5および／またはNR6R7基の炭
素部分中に存在するとき、それはこの分野において知ら
れているようにアルキル化することができる（例えば、
前記化合物または、好ましくは、テイコプラニン部分の
第一アミノ基が保護されている対応する化合物を、アル
キルハライド、例えば、ブロミド、クロライドまたはイ
オダイドと反応させることにより）。同様に、第二アミ
ノ官能は第三アミノ官能に転化することができる。
そのうえ、式Ｉのアミド化合物の糖部分は、それを式Ｉ
の他のアミド化合物に転化することによって選択的に除
去することができる。例えば、Ａ、ＢおよびＸが上に定
義した糖部分を表す式Ｉのアミド化合物は、ＢおよびＸ
が上のとおりであり、そしてＡが水素である対応する化
合物に、強い濃水性有機酸中に制御した酸加水分解によ
り転化することができる。この場合において濃有機酸は
好ましくは75％〜95％の濃度の水性トリフルオロ酢酸で
あり、そして反応温度は10〜50℃である。好ましい加水
分解条件は室温において約90％のトリフルオロ酢酸によ
り表される。反応時間は他の特定の反応のパラメーター
に依存するが、いずれの場合においても、反応はTLCま
たは好ましくはHPLC技術により監視することができる。
類似の選択的加水分解の手順は、欧州特許出願公開第14
6822号に報告されている。
の他のアミド化合物に転化することによって選択的に除
去することができる。例えば、Ａ、ＢおよびＸが上に定
義した糖部分を表す式Ｉのアミド化合物は、ＢおよびＸ
が上のとおりであり、そしてＡが水素である対応する化
合物に、強い濃水性有機酸中に制御した酸加水分解によ
り転化することができる。この場合において濃有機酸は
好ましくは75％〜95％の濃度の水性トリフルオロ酢酸で
あり、そして反応温度は10〜50℃である。好ましい加水
分解条件は室温において約90％のトリフルオロ酢酸によ
り表される。反応時間は他の特定の反応のパラメーター
に依存するが、いずれの場合においても、反応はTLCま
たは好ましくはHPLC技術により監視することができる。
類似の選択的加水分解の手順は、欧州特許出願公開第14
6822号に報告されている。
同様に、Ａ、ＢおよびＸが上に定義した糖部分を表す
か、あるいはＡが水素を表し、そしてＢおよびＸが上に
定義した糖部分を表す、式Ｉのアミド化合物は、室温に
おいて液体であるエーテル、ケトンおよびそれらの混合
物から選択される極性非プロトン性溶媒の存在下に強酸
で選択的に加水分解することによって、ＡおよびＸが水
素を表し、そしてＢが上に定義した糖部分を表す、式Ｉ
の対応するアミド化合物に転化することができる。好ま
しい加水分解条件は、この場合において、エーテル、例
えば、ジメチルスルホキシドの存在下に室温において濃
鉱酸の使用により表される。また、この場合において、
反応の過程はTLCまたは好ましくはHPLCにより監視する
ことができる。類似の選択的加水分解の手順は、欧州特
許出願公開第175100号に報告されている。
か、あるいはＡが水素を表し、そしてＢおよびＸが上に
定義した糖部分を表す、式Ｉのアミド化合物は、室温に
おいて液体であるエーテル、ケトンおよびそれらの混合
物から選択される極性非プロトン性溶媒の存在下に強酸
で選択的に加水分解することによって、ＡおよびＸが水
素を表し、そしてＢが上に定義した糖部分を表す、式Ｉ
の対応するアミド化合物に転化することができる。好ま
しい加水分解条件は、この場合において、エーテル、例
えば、ジメチルスルホキシドの存在下に室温において濃
鉱酸の使用により表される。また、この場合において、
反応の過程はTLCまたは好ましくはHPLCにより監視する
ことができる。類似の選択的加水分解の手順は、欧州特
許出願公開第175100号に報告されている。
本発明の他の実施態様に従い、Ａ、ＢおよびＸが上に定
義した糖部分を表す、式Ｉのアミド化合物、Ａが水素を
表し、そしてＢおよびＸが上に定義した糖部分を表す、
式Ｉのアミド化合物、またはＡおよびＸが水素を表し、
そしてＢが上に定義した糖部分を表す、式Ｉのアミド化
合物は、式中、Ａ、ＢおよびＸが素を表す、式Ｉの対応
するアミド化合物に、反応温度において液体である脂肪
族酸およびアルファーハロゲン化脂肪族酸、反応温度に
おいて水とわずかに混和性である液体である脂肪族また
は脂環族のアルカノール、フェニル部分が(C1-C4)アル
キル、(C1-C4)アルコキシまたはハロ残基で置換されて
いてもよい、反応温度において水とわずかに混和性であ
るフェニル置換低級アルカノールから選択される有機プ
ロトン性溶媒中で、強鉱酸、強有機酸および水素型の強
酸のカチオン交換樹脂から選択される、前記溶媒と混和
性の、強酸の存在下に、20℃〜100℃の温度において、
選択的に加水分解することによって、転化することがで
きる。
義した糖部分を表す、式Ｉのアミド化合物、Ａが水素を
表し、そしてＢおよびＸが上に定義した糖部分を表す、
式Ｉのアミド化合物、またはＡおよびＸが水素を表し、
そしてＢが上に定義した糖部分を表す、式Ｉのアミド化
合物は、式中、Ａ、ＢおよびＸが素を表す、式Ｉの対応
するアミド化合物に、反応温度において液体である脂肪
族酸およびアルファーハロゲン化脂肪族酸、反応温度に
おいて水とわずかに混和性である液体である脂肪族また
は脂環族のアルカノール、フェニル部分が(C1-C4)アル
キル、(C1-C4)アルコキシまたはハロ残基で置換されて
いてもよい、反応温度において水とわずかに混和性であ
るフェニル置換低級アルカノールから選択される有機プ
ロトン性溶媒中で、強鉱酸、強有機酸および水素型の強
酸のカチオン交換樹脂から選択される、前記溶媒と混和
性の、強酸の存在下に、20℃〜100℃の温度において、
選択的に加水分解することによって、転化することがで
きる。
この場合において、選択的加水分解の条件は、鉱酸、例
えば、塩酸を、ハロアルカノール、例えば、トリフルオ
ロエタノール中で65〜85℃の温度において使用すること
によって表される。
えば、塩酸を、ハロアルカノール、例えば、トリフルオ
ロエタノール中で65〜85℃の温度において使用すること
によって表される。
前述のように、同様な基質への類似の選択的加水分解条
件は欧州特許出願公開第146053号に記載されている。
件は欧州特許出願公開第146053号に記載されている。
本発明の化合物の抗バクテリア活性は、標準の寒天−希
釈試験により生体外で実証することができる。
釈試験により生体外で実証することができる。
アイソセンシテスト（isosensitest）のブロス（Oxoi
d）およびトッド−ヘウイット（Todd-Hewitt）のブロス
（Difco）を使用して、それぞれ、ブドウ球菌属（Staph
ylococcus）および連鎖球菌属（Streptococcus）を増殖
させる。ブロスの培養物を希釈して、最終接種物を約10
4コロニー形成単位/ml（CFU/ml）とする。最小阻止濃度
（MIC）は、37℃において18〜24時間インキュベーショ
ン後、可視の増殖を示さない、最低の濃度として考え
る。式Ｉの代表的化合物の抗バクテリア試験の結果を下
表IVに要約する。
d）およびトッド−ヘウイット（Todd-Hewitt）のブロス
（Difco）を使用して、それぞれ、ブドウ球菌属（Staph
ylococcus）および連鎖球菌属（Streptococcus）を増殖
させる。ブロスの培養物を希釈して、最終接種物を約10
4コロニー形成単位/ml（CFU/ml）とする。最小阻止濃度
（MIC）は、37℃において18〜24時間インキュベーショ
ン後、可視の増殖を示さない、最低の濃度として考え
る。式Ｉの代表的化合物の抗バクテリア試験の結果を下
表IVに要約する。
V.アリオリ（Arioli）ら、ジャーナル・オブ・アンチビ
オチクス（Journal of Antibiotics）、29、511（197
6）に記載されている手順に従い、化膿連鎖球菌（Strep
tococcus pyogenes）L49で実験的に感染させたマウスに
おける、生体内試験における本発明の代表的化合物のED
50値（mg/kg）を下表Ｖに報告する。
オチクス（Journal of Antibiotics）、29、511（197
6）に記載されている手順に従い、化膿連鎖球菌（Strep
tococcus pyogenes）L49で実験的に感染させたマウスに
おける、生体内試験における本発明の代表的化合物のED
50値（mg/kg）を下表Ｖに報告する。
本発明の上に報告した抗微生物活性を見て、本発明の化
合物は、ヒトおよび獣医学において、前記活性成分に感
受性である病原性バクテリアにより生ずる、感染性病気
の予防および処置に、効果的に使用することができる。
合物は、ヒトおよび獣医学において、前記活性成分に感
受性である病原性バクテリアにより生ずる、感染性病気
の予防および処置に、効果的に使用することができる。
このような処置において、これらの化合物はそのままで
あるいは任意の比率の混合物の形態で使用することがで
きる。本発明の化合物は経口的、局所的または非経口的
に投与することができ、ここで、しかしながら、非経口
的投与は好ましい。投与の道筋に依存して、これらの化
合物は種々の投与形態に配合することができる。経口的
投与のための調製物は、カプセル剤、錠剤、液状溶液ま
たは懸濁液の形態であることができる。この分野におい
て知られているように、カプセル剤および錠剤は、活性
成分に加えて、普通の賦形剤、例えば、希釈剤、例え
ば、ラクトース、リン酸カルシウム、ソルビトールな
ど、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、結合剤、例えば、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、アカシア、香味剤、および許容され得る崩壊剤およ
び湿潤剤を含有することができる。一般に水性または油
性の溶液または懸濁液の形態の液状調製物は、普通の添
加剤、例えば、懸濁剤を含有することができる。局所的
使用のため、本発明の化合物は、また、鼻および喉の粘
膜または気管支組織を通す吸収のために適当な形態で調
製することができ、そして便利には液体噴霧または吸入
剤、ロゼンジまたは喉塗布剤の形態を取ることができ
る。
あるいは任意の比率の混合物の形態で使用することがで
きる。本発明の化合物は経口的、局所的または非経口的
に投与することができ、ここで、しかしながら、非経口
的投与は好ましい。投与の道筋に依存して、これらの化
合物は種々の投与形態に配合することができる。経口的
投与のための調製物は、カプセル剤、錠剤、液状溶液ま
たは懸濁液の形態であることができる。この分野におい
て知られているように、カプセル剤および錠剤は、活性
成分に加えて、普通の賦形剤、例えば、希釈剤、例え
ば、ラクトース、リン酸カルシウム、ソルビトールな
ど、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、結合剤、例えば、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、アカシア、香味剤、および許容され得る崩壊剤およ
び湿潤剤を含有することができる。一般に水性または油
性の溶液または懸濁液の形態の液状調製物は、普通の添
加剤、例えば、懸濁剤を含有することができる。局所的
使用のため、本発明の化合物は、また、鼻および喉の粘
膜または気管支組織を通す吸収のために適当な形態で調
製することができ、そして便利には液体噴霧または吸入
剤、ロゼンジまたは喉塗布剤の形態を取ることができ
る。
眼または耳の薬物投与のため、調製物は液体または半液
体の形態で投与することができる。局所的適用は、疎水
性または親水性の基剤中で軟膏、ローション、塗布剤ま
たは粉末剤として配合することができる。
体の形態で投与することができる。局所的適用は、疎水
性または親水性の基剤中で軟膏、ローション、塗布剤ま
たは粉末剤として配合することができる。
経直腸的投与のため、本発明の化合物は普通の賦形剤、
例えば、カカオバター、ろう、鯨ろう、またはポリエチ
レングリコールおよびそれらの誘導と混合した座薬の形
態で投与される。
例えば、カカオバター、ろう、鯨ろう、またはポリエチ
レングリコールおよびそれらの誘導と混合した座薬の形
態で投与される。
注射のための組成物は、例えば、油性または水性の賦形
剤中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態を取ることがで
き、そして配合剤、例えば、懸濁液、安定剤および／ま
たは分散剤を含有することができる。
剤中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態を取ることがで
き、そして配合剤、例えば、懸濁液、安定剤および／ま
たは分散剤を含有することができる。
あるいは、活性成分は適当な賦形剤、例えば、無菌の水
で適用のとき再構成するための粉末の形態であることが
できる。
で適用のとき再構成するための粉末の形態であることが
できる。
活性成分の投与量は、種々の因子、例えば、処置すべき
被検体の大きさおよび状態、投与の道筋および頻度、お
よび含まれる病原因子に依存する。本発明の化合物は、
一般に、約0.5〜約30mgの活性成分/kg体重で構成された
投与量で、好ましくは２〜４回の投与／日に分割され
る。とくに望ましい組成物は、約20〜約300mg/単位を含
有する投与単位の形態で調製されたものである。
被検体の大きさおよび状態、投与の道筋および頻度、お
よび含まれる病原因子に依存する。本発明の化合物は、
一般に、約0.5〜約30mgの活性成分/kg体重で構成された
投与量で、好ましくは２〜４回の投与／日に分割され
る。とくに望ましい組成物は、約20〜約300mg/単位を含
有する投与単位の形態で調製されたものである。
製剤学的組成物の調製の代表的例は、次のとおりであ
る： 非経口的溶液を、注射用の3mlの無菌の水中に溶解した2
50mgの化合物No.10（三塩酸塩）を使用して調製する。
非経口的溶液を、注射用の2mlの無菌の水中に溶解した1
00mgの化合物No.2（二塩酸塩）を使用して調製する。
る： 非経口的溶液を、注射用の3mlの無菌の水中に溶解した2
50mgの化合物No.10（三塩酸塩）を使用して調製する。
非経口的溶液を、注射用の2mlの無菌の水中に溶解した1
00mgの化合物No.2（二塩酸塩）を使用して調製する。
典型的な軟膏を、200mgの化合物No.10（三塩酸塩）を使
用して調製する。
用して調製する。
3.6gのポリエチレングリコール 4000米国薬局方、 6.2gのポリエチレングリコール 400米国薬局方。
1mlの注射用無菌水中に溶解した100mgの化合物を使用し
て調製される非経口的溶液である。
て調製される非経口的溶液である。
薬物として活性であるほかに、本発明の化合物は動物成
長促進剤として使用することができる。
長促進剤として使用することができる。
この目的で本発明の１種または２種以上の化合物を適当
な飼料中に経口的に投与する。使用する正確な濃度は、
正常な量の飼料が消費されるとき、成長促進に有効量で
活性剤を供給するために要求される濃度である。
な飼料中に経口的に投与する。使用する正確な濃度は、
正常な量の飼料が消費されるとき、成長促進に有効量で
活性剤を供給するために要求される濃度である。
動物飼料への本発明の活性化合物の添加は、好ましく
は、有効量で活性化合物を含有する適当な飼料予備混合
物を調製し、そしてこの予備混合物を完全な規定飼料中
に混入することによって達成される。
は、有効量で活性化合物を含有する適当な飼料予備混合
物を調製し、そしてこの予備混合物を完全な規定飼料中
に混入することによって達成される。
あるいは、活性成分を含有する中間の濃厚物または飼料
補充物を飼料中に配合することができる。
補充物を飼料中に配合することができる。
このような飼料予備混合物または完全規定飼料を調製
し、そして投与することができる方法は、参考書に記載
されている［例えば、「アプライド・アニマル・ニュー
トリション（Applied Animal Nutrition）」、W.H.Free
dman and Co.、米国サンフランシスコ、1969または「ラ
イブストック・フィーズ・アンド・フィーディング（Li
vestock Feeds and Feedings）」、O and B Books、米
国オレゴン州コルバリス、1977、これらの開示をここに
引用によって加える］。
し、そして投与することができる方法は、参考書に記載
されている［例えば、「アプライド・アニマル・ニュー
トリション（Applied Animal Nutrition）」、W.H.Free
dman and Co.、米国サンフランシスコ、1969または「ラ
イブストック・フィーズ・アンド・フィーディング（Li
vestock Feeds and Feedings）」、O and B Books、米
国オレゴン州コルバリス、1977、これらの開示をここに
引用によって加える］。
次の実施例は、表II（または対応する付加塩類）および
表IIIの関連するテイコプラニンアミド中間体の調製を
例示する。
表IIIの関連するテイコプラニンアミド中間体の調製を
例示する。
実施例１ 1.1）表IIの化合物No.1の調製 50mlのジメチルホルムアミド（DMF）中の3g（約1.5ミリ
モル）の下記の中間体2Aの撹拌した溶液に、0.4mlの２
−（アミノメチル）ピリジンおよび0.7mlのジフェニル
ホスホルアジデート（DPPA）を10℃において冷却しなが
ら添加する。次いで、反応混合物を室温にし、そして４
時間後、350mlの0.5％の水性NaHCO3を添加する。得られ
る曇った溶液を500mlのｎ−ブタノールで抽出し、そし
て有機層を分離し、250mlのH2Oで２回洗浄し、次いで50
℃において小さい体積（約50ml）に減圧下に濃縮する。
エチルエーテル（150ml）を添加することにより、固体
が分離し、これを集め、そして10mlのDMF中に再溶解す
る。H2Oを添加することにより、沈澱が得られ、これを
集め、H2O（20ml）で洗浄し、P2O5の存在下に室温にお
いて真空乾燥し、1.12g（約33％）の標題化合物が得ら
れる。
モル）の下記の中間体2Aの撹拌した溶液に、0.4mlの２
−（アミノメチル）ピリジンおよび0.7mlのジフェニル
ホスホルアジデート（DPPA）を10℃において冷却しなが
ら添加する。次いで、反応混合物を室温にし、そして４
時間後、350mlの0.5％の水性NaHCO3を添加する。得られ
る曇った溶液を500mlのｎ−ブタノールで抽出し、そし
て有機層を分離し、250mlのH2Oで２回洗浄し、次いで50
℃において小さい体積（約50ml）に減圧下に濃縮する。
エチルエーテル（150ml）を添加することにより、固体
が分離し、これを集め、そして10mlのDMF中に再溶解す
る。H2Oを添加することにより、沈澱が得られ、これを
集め、H2O（20ml）で洗浄し、P2O5の存在下に室温にお
いて真空乾燥し、1.12g（約33％）の標題化合物が得ら
れる。
1.2）表IIの化合物No.2の調製 3,3−ジエチルアミノ−１−プロピルアミン中の下記の
中間体1Aの4g（約２ミリモル）の懸濁液を室温において
撹拌して透明溶液を形成し、18時間後、270mlのエチル
エーテル中に注ぐ。分離する沈澱を集め（4.2g）を集
め、そして実施例10に記載するように逆相クロマトグラ
グフィーにより精製すると、1.45g（約30％）の標題化
合物が二塩酸塩として得られる。
中間体1Aの4g（約２ミリモル）の懸濁液を室温において
撹拌して透明溶液を形成し、18時間後、270mlのエチル
エーテル中に注ぐ。分離する沈澱を集め（4.2g）を集
め、そして実施例10に記載するように逆相クロマトグラ
グフィーにより精製すると、1.45g（約30％）の標題化
合物が二塩酸塩として得られる。
テイコプラニンアミド中間体の調製 1.3）表IIIの化合物1Aの調製 100mlのDMF中の10g（約５ミリモル）のテイコプラニンA
2複合体の撹拌した溶液に、1.5mlのトリエチルアミン
（TEA）、0.7gのグリシンエチルエステル塩酸塩および
1.35mlのDPPAを順番に０〜５℃に冷却しながら添加す
る。５℃において６時間および室温において一夜放置し
た後、300mlの酢酸エチルを添加し、そして分離した沈
澱を集め、100mlのエチルエーテルで洗浄し、次いで45
℃において一夜真空乾燥し、13.4gの標題化合物が得ら
れる（HPLCの力価約60％、ピークの面積のパーセントと
して表す）。このような生成物を200mlののｎ−ブタノ
ール：酢酸エチル：水の3:2:2（v/v/v）の混合物中に激
しく撹拌しながら溶解する。この混合物を300mlの１％
の水性NaHCO3で２回抽出する。有機層を分離し、そして
H2O（２×200ml）で洗浄し、次いでそれを小さい体積
（約40ml）に40℃において減圧下に濃縮する。分離した
沈澱を集め、エチルエーテル（100ml）で洗浄し、次い
で室温において一夜真空乾燥し、7.5g（約75％）の標題
化合物が得られる。
2複合体の撹拌した溶液に、1.5mlのトリエチルアミン
（TEA）、0.7gのグリシンエチルエステル塩酸塩および
1.35mlのDPPAを順番に０〜５℃に冷却しながら添加す
る。５℃において６時間および室温において一夜放置し
た後、300mlの酢酸エチルを添加し、そして分離した沈
澱を集め、100mlのエチルエーテルで洗浄し、次いで45
℃において一夜真空乾燥し、13.4gの標題化合物が得ら
れる（HPLCの力価約60％、ピークの面積のパーセントと
して表す）。このような生成物を200mlののｎ−ブタノ
ール：酢酸エチル：水の3:2:2（v/v/v）の混合物中に激
しく撹拌しながら溶解する。この混合物を300mlの１％
の水性NaHCO3で２回抽出する。有機層を分離し、そして
H2O（２×200ml）で洗浄し、次いでそれを小さい体積
（約40ml）に40℃において減圧下に濃縮する。分離した
沈澱を集め、エチルエーテル（100ml）で洗浄し、次い
で室温において一夜真空乾燥し、7.5g（約75％）の標題
化合物が得られる。
1.4）表IIIの化合物2Aの調製 上の化合物1A（7g）を350mlのメタノール:n−ブタノー
ル:2％の水性K2CO3の1:5:6（v/v/v）中に室温において
撹拌しながら溶解する。６時間後、有機層を廃棄し、そ
して水性相を2N HCLでpH3にする。得られる曇った溶液
を200mlのｎ−ブタノールで抽出し、有機層を200mlのH2
Oで洗浄し、次いでそれを30℃において減圧下に小さい
体積（約200ml）に濃縮する。酢酸エチル（200ml）の添
加により、固体が分離し、これを集め、そして40℃にお
いて３日間真空乾燥し、3.4g（約50％）の純粋な標題化
合物が得られる。
ル:2％の水性K2CO3の1:5:6（v/v/v）中に室温において
撹拌しながら溶解する。６時間後、有機層を廃棄し、そ
して水性相を2N HCLでpH3にする。得られる曇った溶液
を200mlのｎ−ブタノールで抽出し、有機層を200mlのH2
Oで洗浄し、次いでそれを30℃において減圧下に小さい
体積（約200ml）に濃縮する。酢酸エチル（200ml）の添
加により、固体が分離し、これを集め、そして40℃にお
いて３日間真空乾燥し、3.4g（約50％）の純粋な標題化
合物が得られる。
実施例２ 2.1）表IIの化合物No.3の調製 100mlの表IIIの化合物4A（下の調製2.3参照）の10g（約
５ミリモル）の撹拌した溶液に、2.5mlの1,3−ジアミノ
プロパンおよび3.2gの同一のジアミン塩酸塩を室温にお
いて添加する。−５℃に冷却後、20mlの乾燥DMF中の2.5
mlのDPPAの溶液を30分以内に−５℃の温度を維持しなが
ら滴々添加する。反応混合物を−５℃において６時間撹
拌し、次いで追加の量の1,3−ジアミノプロパン（1.5m
l）およびDPPA（0.8ml）を添加する。０〜５℃において
24時間撹拌した後、温度を20℃に上昇させ、そしてこの
懸濁液を室温において18時間保持する。不溶性物質を濾
過し、そして粗製標題化合物（12g、HPLCの力価約40
％）が透明の濾液から400mlの酢酸エチルで沈澱により
得られる。粗製標題化合物の精製を実施例10の調製に記
載するのと同一の条件下に実施する;1.6g（約15％）の
標題化合物が、二塩酸塩として得られる。
５ミリモル）の撹拌した溶液に、2.5mlの1,3−ジアミノ
プロパンおよび3.2gの同一のジアミン塩酸塩を室温にお
いて添加する。−５℃に冷却後、20mlの乾燥DMF中の2.5
mlのDPPAの溶液を30分以内に−５℃の温度を維持しなが
ら滴々添加する。反応混合物を−５℃において６時間撹
拌し、次いで追加の量の1,3−ジアミノプロパン（1.5m
l）およびDPPA（0.8ml）を添加する。０〜５℃において
24時間撹拌した後、温度を20℃に上昇させ、そしてこの
懸濁液を室温において18時間保持する。不溶性物質を濾
過し、そして粗製標題化合物（12g、HPLCの力価約40
％）が透明の濾液から400mlの酢酸エチルで沈澱により
得られる。粗製標題化合物の精製を実施例10の調製に記
載するのと同一の条件下に実施する;1.6g（約15％）の
標題化合物が、二塩酸塩として得られる。
2.2）表IIの化合物No.4の調製 表IIの化合物No.3の合成について前述の調製2.1に記載
されているのと同一の手順に正確に従うが、3,3−ジメ
チルアミノ−１−プロピルアミンおよびその塩酸塩を反
応するジアミンとして使用すると、10g（約５ミリモ
ル）の表IIIの化合物4A（下の調製2.3参照）から、6.2g
（約60％）の標題化合物が二塩酸塩として得られる。
されているのと同一の手順に正確に従うが、3,3−ジメ
チルアミノ−１−プロピルアミンおよびその塩酸塩を反
応するジアミンとして使用すると、10g（約５ミリモ
ル）の表IIIの化合物4A（下の調製2.3参照）から、6.2g
（約60％）の標題化合物が二塩酸塩として得られる。
テイコプラニンアミド中間体の調製 2.3）表IIIの化合物3Aおよび4Aの調製 500mlのDMF中の50g（約25ミリモル）のテイコプラニンA
2複合体の撹拌した溶液に、5gのノルロイシンメチルエ
ステル塩酸塩を添加し、次いで7mlのTEAおよび6mlのDPP
Aを０〜５℃に冷却しながら添加する。室温に加温した
（約30分）後、反応混合物を24時間撹拌し、次いで2lの
酢酸エチルを添加し、沈澱を集め、500mlの酢酸エチル
で洗浄し、そして空気中で室温において一夜乾燥する。
こうして得られた粗生成物（60g、HPLCの力価約70％）
を実施例10におけるように逆相クロマトグラフィーによ
り精製し、23.2g（約45％）の化合物3Aが塩酸塩として
得られる。上の化合物3A（20g、約10ミリモル）を化合
物4A（11.9g、約60％の収率）を、化合物1Aから2Aにつ
いて調製1.4に前述の条件と同一の条件下に転化する。
2複合体の撹拌した溶液に、5gのノルロイシンメチルエ
ステル塩酸塩を添加し、次いで7mlのTEAおよび6mlのDPP
Aを０〜５℃に冷却しながら添加する。室温に加温した
（約30分）後、反応混合物を24時間撹拌し、次いで2lの
酢酸エチルを添加し、沈澱を集め、500mlの酢酸エチル
で洗浄し、そして空気中で室温において一夜乾燥する。
こうして得られた粗生成物（60g、HPLCの力価約70％）
を実施例10におけるように逆相クロマトグラフィーによ
り精製し、23.2g（約45％）の化合物3Aが塩酸塩として
得られる。上の化合物3A（20g、約10ミリモル）を化合
物4A（11.9g、約60％の収率）を、化合物1Aから2Aにつ
いて調製1.4に前述の条件と同一の条件下に転化する。
実施例３ 3.1）表IIの化合物No.5の調製 100mlのDMF中の表IIIの化合物5Aの５モリモル（下の調
製3.3参照）の撹拌する溶液に、15ミリモルの２−メル
カプト−エチルアミン塩酸塩、2.7mlのTEAおよび3mlのD
PPAを順次に０〜５℃に冷却しながら添加する。０〜５
℃において24時間後、反応混合物を室温に加温し、そし
て600mlのメタノール：酢酸エチル：エチルエーテルの
1:4:5（v/v/v）の混合物中に激しく撹拌しながら注入す
る。沈澱を集め、そして実施例10に記載するのと同一の
条件下に逆相クロマトグラフィーにより精製し、こうし
て1.2ミリモル（24％の収率）の標題化合物が塩酸塩と
して得られる。
製3.3参照）の撹拌する溶液に、15ミリモルの２−メル
カプト−エチルアミン塩酸塩、2.7mlのTEAおよび3mlのD
PPAを順次に０〜５℃に冷却しながら添加する。０〜５
℃において24時間後、反応混合物を室温に加温し、そし
て600mlのメタノール：酢酸エチル：エチルエーテルの
1:4:5（v/v/v）の混合物中に激しく撹拌しながら注入す
る。沈澱を集め、そして実施例10に記載するのと同一の
条件下に逆相クロマトグラフィーにより精製し、こうし
て1.2ミリモル（24％の収率）の標題化合物が塩酸塩と
して得られる。
3.2）表IIの化合物No.6の調製 前述の調製3.1の同一の手順に従うが、２−メルカプト
−エチルアミン塩酸塩の代わりに２−（アミノエチル）
ピリジン塩酸塩を使用して、標題化合物が三塩酸塩とし
て得られる（約20％の収率）。
−エチルアミン塩酸塩の代わりに２−（アミノエチル）
ピリジン塩酸塩を使用して、標題化合物が三塩酸塩とし
て得られる（約20％の収率）。
テイコプラニンアミド中間体の調製 3.3）表IIIの化合物5Aの調製 300DMF中の30g（約15ミリモル）のテイコプラニンA2複
合体の撹拌した溶液に、8.25gのD,L−グルタミン酸ジベ
ンジルエステルｐ−トルエンスルホネート、2.3mlのTEA
および3.8mlのDPPAを５〜20℃に冷却しながら添加す
る。10℃において６時間および室温において一夜後、1.
2lの酢酸エチルを激しく撹拌しながら添加する。沈澱を
集め、そして500mlのメタノール：水の3:3（v/v）中に
再溶解する。得られる溶液を1N NClでpH3.5にし、次い
で500mlの水および１のｎ−ブタノール：酢酸エチル
の8:2の混合物を添加する。有機層を分離し、500mlの水
で、次いで１の１％（w/v）の水性NaHCO3で、最後に
２回１の水（２×500ml）で洗浄する。次いで、有機
溶液を40℃において減圧下に小さい体積（約400ml）に
濃縮する。酢酸エチルの添加により、固体が分離し、こ
れを集め（約30gの標題化合物の粗製ジベンジルエステ
ル;HPLC力価約75％）次いで１のメタノール:0.004Nの
塩酸の9:1（v/v）の混合物中に再溶解する。得られる溶
液を室温および常圧において15gの５％の炭素担持Pdの
存在下に１時間水素化する。15gの同一触媒をさらに添
加した後、水素化を３時間続け、これにより合計の体積
約920mlの水素ガスが吸収される。暗色懸濁液を1N NaOH
および400mlの添加によりpH8.5にする。次いで、触媒を
25gのセライト（Celite）BDH-545濾過助剤のパネルを通
す濾過により除去し、そして濾液を真空下に40℃におい
て濃縮して、大部分のメタノールを蒸発させる。得られ
る水溶液を500mlのｎ−ブタノールで抽出し、これれを
廃棄する。水性層をpH4.5に氷酢酸で調節し、そして水
中の1.4kgのシラン化シリカゲル（0.063〜0.2mm;Merc
k）のカラムの上部に装入する。カラムを１％（v/v）の
水性酢酸中の10〜80％（v/v）のアセトニトリルの直線
の勾配で３時間350ml/時間の流速で展開し、その間25ml
の分画を集める。（HPLC）純粋な標題化合物を含有する
分画を集め、そして２体積のｎ−ブタノールをそれに添
加する。得られる溶液を真空下に40℃において小さい体
積に濃縮した後、曇った乾燥したブタノール溶液が得ら
れる。５体積の酢酸エチルを添加することにより、固体
が分離し、これを濾過により集め、酢酸エチル（200m
l）で洗浄し、次いで室温においてP2O5の存在下に一夜
真空乾燥し、14.6g（約45％）の標題化合物が得られ
る。
合体の撹拌した溶液に、8.25gのD,L−グルタミン酸ジベ
ンジルエステルｐ−トルエンスルホネート、2.3mlのTEA
および3.8mlのDPPAを５〜20℃に冷却しながら添加す
る。10℃において６時間および室温において一夜後、1.
2lの酢酸エチルを激しく撹拌しながら添加する。沈澱を
集め、そして500mlのメタノール：水の3:3（v/v）中に
再溶解する。得られる溶液を1N NClでpH3.5にし、次い
で500mlの水および１のｎ−ブタノール：酢酸エチル
の8:2の混合物を添加する。有機層を分離し、500mlの水
で、次いで１の１％（w/v）の水性NaHCO3で、最後に
２回１の水（２×500ml）で洗浄する。次いで、有機
溶液を40℃において減圧下に小さい体積（約400ml）に
濃縮する。酢酸エチルの添加により、固体が分離し、こ
れを集め（約30gの標題化合物の粗製ジベンジルエステ
ル;HPLC力価約75％）次いで１のメタノール:0.004Nの
塩酸の9:1（v/v）の混合物中に再溶解する。得られる溶
液を室温および常圧において15gの５％の炭素担持Pdの
存在下に１時間水素化する。15gの同一触媒をさらに添
加した後、水素化を３時間続け、これにより合計の体積
約920mlの水素ガスが吸収される。暗色懸濁液を1N NaOH
および400mlの添加によりpH8.5にする。次いで、触媒を
25gのセライト（Celite）BDH-545濾過助剤のパネルを通
す濾過により除去し、そして濾液を真空下に40℃におい
て濃縮して、大部分のメタノールを蒸発させる。得られ
る水溶液を500mlのｎ−ブタノールで抽出し、これれを
廃棄する。水性層をpH4.5に氷酢酸で調節し、そして水
中の1.4kgのシラン化シリカゲル（0.063〜0.2mm;Merc
k）のカラムの上部に装入する。カラムを１％（v/v）の
水性酢酸中の10〜80％（v/v）のアセトニトリルの直線
の勾配で３時間350ml/時間の流速で展開し、その間25ml
の分画を集める。（HPLC）純粋な標題化合物を含有する
分画を集め、そして２体積のｎ−ブタノールをそれに添
加する。得られる溶液を真空下に40℃において小さい体
積に濃縮した後、曇った乾燥したブタノール溶液が得ら
れる。５体積の酢酸エチルを添加することにより、固体
が分離し、これを濾過により集め、酢酸エチル（200m
l）で洗浄し、次いで室温においてP2O5の存在下に一夜
真空乾燥し、14.6g（約45％）の標題化合物が得られ
る。
実施例４ 4.1.表IIの化合物No.7の調製 100mlのDMF中の表IIIの化合物6Aの4.4g（２ミリモル）
の撹拌した溶液に、0.4mlのモルホリンおよび0.5mlのDP
PAを0.5℃に冷却しながら添加する。５℃において６時
間および室温において一夜放置した後、400mlの酢酸エ
チルを添加し、沈澱を集め、100mlのエチルエーテルで
洗浄し、次いで空気中で室温において乾燥し、4.5gの粗
製標題化合物のＮε−ベンジルオキシカルボニル誘導体
（HPLCの力価約80％）が得られる。400mlのメタノール:
0.04Nの塩酸の7:3（v/v）の混合物中の4gの上の生成物
の溶液を室温および大気圧において2gの５％のPd/Cの存
在下に水素化する。２時間後、2gの触媒をさらに添加
し、そして水素化を１時間続ける（約140mlの水素ガス
が吸収される、合計量として）。触媒を濾過し、そして
濾液を1N NaOHでpH6にする。ｎ−ブタノール（300ml）
を濾過した溶液に添加し、そして得られる混合物を40℃
において減圧下に小さい体積（約50ml）に濃縮する。エ
チルエーテル（200ml）の添加後、固体が分離し、これ
を集め、3.5gの粗製（HPLC力価約80％）の標題化合物が
得られる。通常のように（実施例10）逆相クロマトグラ
フィーによる精製により、2.3g（約55％）の標題化合物
が二塩酸塩として得られる。
の撹拌した溶液に、0.4mlのモルホリンおよび0.5mlのDP
PAを0.5℃に冷却しながら添加する。５℃において６時
間および室温において一夜放置した後、400mlの酢酸エ
チルを添加し、沈澱を集め、100mlのエチルエーテルで
洗浄し、次いで空気中で室温において乾燥し、4.5gの粗
製標題化合物のＮε−ベンジルオキシカルボニル誘導体
（HPLCの力価約80％）が得られる。400mlのメタノール:
0.04Nの塩酸の7:3（v/v）の混合物中の4gの上の生成物
の溶液を室温および大気圧において2gの５％のPd/Cの存
在下に水素化する。２時間後、2gの触媒をさらに添加
し、そして水素化を１時間続ける（約140mlの水素ガス
が吸収される、合計量として）。触媒を濾過し、そして
濾液を1N NaOHでpH6にする。ｎ−ブタノール（300ml）
を濾過した溶液に添加し、そして得られる混合物を40℃
において減圧下に小さい体積（約50ml）に濃縮する。エ
チルエーテル（200ml）の添加後、固体が分離し、これ
を集め、3.5gの粗製（HPLC力価約80％）の標題化合物が
得られる。通常のように（実施例10）逆相クロマトグラ
フィーによる精製により、2.3g（約55％）の標題化合物
が二塩酸塩として得られる。
4.2）表IIの化合物No.8、９および10の調製 表IIの化合物No.7の調製について記載したのと同一の手
順を実質的に従うが、反応成分としてモルホリンの代わ
りに、それぞれ、２−メルカプト−エチルアミンの塩酸
塩、３−アミノ−キノリンの塩酸塩、および3,3−ジエ
チルアミノ−１−プロピルアミンの二塩酸塩を、わずか
に過剰量のTEA（それぞれ、塩酸塩および二塩酸塩につ
いて1.1および2.2当量）の存在下に、使用してアミノ基
を遊離し、１ミリモルの表IIIの化合物から出発する
と、それぞれ標題のＮε−ベンジルオキシカルボニル化
合物が得られる。カルボベンジルオキシ基を接触水素化
により置換し、そして前述のように逆相クロマトグラフ
ィーにより精製した後、0.25ミリモルの化合物９が塩酸
塩として、および0.37ミリモルの化合物９および0.6ミ
リモルの化合物10が三塩酸塩として、それぞれ、得られ
る。
順を実質的に従うが、反応成分としてモルホリンの代わ
りに、それぞれ、２−メルカプト−エチルアミンの塩酸
塩、３−アミノ−キノリンの塩酸塩、および3,3−ジエ
チルアミノ−１−プロピルアミンの二塩酸塩を、わずか
に過剰量のTEA（それぞれ、塩酸塩および二塩酸塩につ
いて1.1および2.2当量）の存在下に、使用してアミノ基
を遊離し、１ミリモルの表IIIの化合物から出発する
と、それぞれ標題のＮε−ベンジルオキシカルボニル化
合物が得られる。カルボベンジルオキシ基を接触水素化
により置換し、そして前述のように逆相クロマトグラフ
ィーにより精製した後、0.25ミリモルの化合物９が塩酸
塩として、および0.37ミリモルの化合物９および0.6ミ
リモルの化合物10が三塩酸塩として、それぞれ、得られ
る。
テイコプラニンアミド中間体の調製 4.3）表IIIの化合物6Aの調製 250mlのDMF中のテイコプラニンA2複合体の24g（約12ミ
リモル）の撹拌した溶液に、4.15gのＮε−CBZ−Ｌ−リ
ジンメチルエステル塩酸塩、1.9mlのTEAおよび3mlのDPP
Aを、順番に、０〜５℃に冷却しながら添加する。５℃
において８時間および室温において一夜後、750mlの酢
酸エチルを激しく撹拌しながら添加する。沈澱を濾過に
より集め、そして500mlのメタノール：水の1:4（v/v）
の混合物中に再溶解する。得られる溶液を1N NaOHでpH
8.3にし、そして500mlのｎ−ブタノールで抽出する。有
機層（粗製標題化合物のメチルエステルを含有する）を
分離し、そして1.5lの水中の15gのK2CO3の溶液を室温に
おいて撹拌しながら添加する。１のメタノール：水:n
−ブタノールの2:2:6（v/v/v）の混合物の添加後、撹拌
を36時間続ける。有機層を分離し、水性相を1N HClでpH
3.5にし、次いで1.5lのｎ−ブタノールで抽出する。ブ
タノール溶液を分離し、１（２×500ml）の水で２回
洗浄し、次いでそれを35℃において減圧下に小さい体積
（約150ml）に濃縮する。エチルエーテル（450ml）の添
加により、固体を分離し、乾燥アセトンで洗浄し、そし
てアセトニトリル：水の1:1（v/v）の混合物（500ml）
中に再溶解する。得られる溶液を0.1N NaOHでpH5.4に調
節し、次いでほとんどのアセトニトリルを室温において
真空下に蒸発する。固体が分離し、これを濾過により集
め、水（100ml）で洗浄し、次いで40℃においてP2O5の
存在下に３日間真空乾燥し、約16g（約55％）の標題化
合物が内部塩として得られる。
リモル）の撹拌した溶液に、4.15gのＮε−CBZ−Ｌ−リ
ジンメチルエステル塩酸塩、1.9mlのTEAおよび3mlのDPP
Aを、順番に、０〜５℃に冷却しながら添加する。５℃
において８時間および室温において一夜後、750mlの酢
酸エチルを激しく撹拌しながら添加する。沈澱を濾過に
より集め、そして500mlのメタノール：水の1:4（v/v）
の混合物中に再溶解する。得られる溶液を1N NaOHでpH
8.3にし、そして500mlのｎ−ブタノールで抽出する。有
機層（粗製標題化合物のメチルエステルを含有する）を
分離し、そして1.5lの水中の15gのK2CO3の溶液を室温に
おいて撹拌しながら添加する。１のメタノール：水:n
−ブタノールの2:2:6（v/v/v）の混合物の添加後、撹拌
を36時間続ける。有機層を分離し、水性相を1N HClでpH
3.5にし、次いで1.5lのｎ−ブタノールで抽出する。ブ
タノール溶液を分離し、１（２×500ml）の水で２回
洗浄し、次いでそれを35℃において減圧下に小さい体積
（約150ml）に濃縮する。エチルエーテル（450ml）の添
加により、固体を分離し、乾燥アセトンで洗浄し、そし
てアセトニトリル：水の1:1（v/v）の混合物（500ml）
中に再溶解する。得られる溶液を0.1N NaOHでpH5.4に調
節し、次いでほとんどのアセトニトリルを室温において
真空下に蒸発する。固体が分離し、これを濾過により集
め、水（100ml）で洗浄し、次いで40℃においてP2O5の
存在下に３日間真空乾燥し、約16g（約55％）の標題化
合物が内部塩として得られる。
実施例５ 5.1）表IIの化合物No.20の調製 30mlのDMF中の２ミリモルの化合物Ａの撹拌した溶液
に、３ミリモルの２−メルカプト−エチルアミン塩酸塩
および２ミルモルの同一のアミンを遊離塩基として室温
において添加する。この溶液を０〜３℃の冷却し、そし
て乾燥DMF中に３ミリモルのDPPAを含有する溶液の10ml
のを、５℃の温度を維持しながら、60分かけて滴々添加
する。次いで、反応混合物を室温に加温し、そして撹拌
を20時間続ける。250mlのエチルエーテルの添加によ
り、固体が分離し、これを集め、そして50mlのアセトニ
トリル：水の1:1（v/v）の混合物中に再溶解する。500m
lのｎ−ブタノールおよび300mlの水の添加後、有機層を
分離し、500mlの水で洗浄し、そして400mlの0.01Nの塩
酸で再抽出する。水性相を廃棄し、そしてブタノール溶
液を25℃において減圧下に小さい体積（約50ml）に濃縮
する。エチルエーテル（450ml）の添加により、固体が
分離し、これを集め、そして100mlのメタノール中に再
溶解する。メタノール溶液を濾過し、そして濾液を小さ
い体積（約10ml）に濃縮する。酢酸エチル（40ml）の添
加により、曇った溶液が形成し、これを６℃において20
時間撹拌する。分離する固体を集め、エチルエーテル
（50ml）で洗浄し、次いで室温において真空乾燥し、0.
64g（約0.45ミリモル、約22％）の標題化合物が得られ
る。
に、３ミリモルの２−メルカプト−エチルアミン塩酸塩
および２ミルモルの同一のアミンを遊離塩基として室温
において添加する。この溶液を０〜３℃の冷却し、そし
て乾燥DMF中に３ミリモルのDPPAを含有する溶液の10ml
のを、５℃の温度を維持しながら、60分かけて滴々添加
する。次いで、反応混合物を室温に加温し、そして撹拌
を20時間続ける。250mlのエチルエーテルの添加によ
り、固体が分離し、これを集め、そして50mlのアセトニ
トリル：水の1:1（v/v）の混合物中に再溶解する。500m
lのｎ−ブタノールおよび300mlの水の添加後、有機層を
分離し、500mlの水で洗浄し、そして400mlの0.01Nの塩
酸で再抽出する。水性相を廃棄し、そしてブタノール溶
液を25℃において減圧下に小さい体積（約50ml）に濃縮
する。エチルエーテル（450ml）の添加により、固体が
分離し、これを集め、そして100mlのメタノール中に再
溶解する。メタノール溶液を濾過し、そして濾液を小さ
い体積（約10ml）に濃縮する。酢酸エチル（40ml）の添
加により、曇った溶液が形成し、これを６℃において20
時間撹拌する。分離する固体を集め、エチルエーテル
（50ml）で洗浄し、次いで室温において真空乾燥し、0.
64g（約0.45ミリモル、約22％）の標題化合物が得られ
る。
5.2）表IIの化合物No.18の調製 10mlの100％のトルフルオロ酢酸（TFA）中の0.5g（約0.
35ミリモル）の表IIの化合物20（上の調製5.1参照）の
溶液を、室温において20分間撹拌する。30℃において溶
媒を真空下に蒸発させると、油状残留物が得られ、これ
を酢酸エチルで粉砕する。固体の物質を濾過により集
め、エチルエーテルで洗浄し、そして35℃において一夜
乾燥すると、0.38g（約80％）の標題化合物がトリフル
オロアセテートとして得られる。
35ミリモル）の表IIの化合物20（上の調製5.1参照）の
溶液を、室温において20分間撹拌する。30℃において溶
媒を真空下に蒸発させると、油状残留物が得られ、これ
を酢酸エチルで粉砕する。固体の物質を濾過により集
め、エチルエーテルで洗浄し、そして35℃において一夜
乾燥すると、0.38g（約80％）の標題化合物がトリフル
オロアセテートとして得られる。
5.3）表IIの化合物No.21の調製 10mlのDMF中の６ミリモルの1,3−ジアミノプロパンのso
を、30mlのDMF中の２ミリモルの化合物8A、3.5ミリモル
のDPPAおよび２ミリモルの二塩酸塩として同一のジアミ
ンの撹拌した溶液に、０〜３℃において撹拌しながら60
分かけて滴々添加する。０〜３℃において８時間および
室温において一夜後、200mlの酢酸エチルを添加し、沈
澱を集め、そして100mlのアセトニトリル：水の1:1（v/
v）の混合物中に再溶解する。得られる溶液を600mlのｎ
−ブタノール：水の1:1（v/v）の混合物中に激しく撹拌
しながら注ぎ、そして有機層を分離し、200mlの水洗浄
し、次いでそれを40℃において減圧下に約50mlの最終体
積に濃縮する。この曇ったブタノール溶液を600mlの酢
酸エチル：水の1:1（v/v）の混合物中に室温において撹
拌しながら注ぐ。1N塩酸をpH2.8に添加した後、有機層
を廃棄し、水性相を1N塩酸でpH2.8に調節する。得られ
る溶液を400mlのｎ−ブタノールで抽出する。有機層を
分離し、200mlの水で洗浄し、次いでそれを40℃におい
て減圧下に小さい体積（約50ml）に濃縮する。エチルエ
ーテル（約20ml）の添加により、固体が分離し、これを
集め、エチルエーテル（100ml）で洗浄し、そして室温
において一夜乾燥すると、1.2g（約0.85ミリモル、約40
％の収率）の標題化合物が遊離塩基として得られる。
を、30mlのDMF中の２ミリモルの化合物8A、3.5ミリモル
のDPPAおよび２ミリモルの二塩酸塩として同一のジアミ
ンの撹拌した溶液に、０〜３℃において撹拌しながら60
分かけて滴々添加する。０〜３℃において８時間および
室温において一夜後、200mlの酢酸エチルを添加し、沈
澱を集め、そして100mlのアセトニトリル：水の1:1（v/
v）の混合物中に再溶解する。得られる溶液を600mlのｎ
−ブタノール：水の1:1（v/v）の混合物中に激しく撹拌
しながら注ぎ、そして有機層を分離し、200mlの水洗浄
し、次いでそれを40℃において減圧下に約50mlの最終体
積に濃縮する。この曇ったブタノール溶液を600mlの酢
酸エチル：水の1:1（v/v）の混合物中に室温において撹
拌しながら注ぐ。1N塩酸をpH2.8に添加した後、有機層
を廃棄し、水性相を1N塩酸でpH2.8に調節する。得られ
る溶液を400mlのｎ−ブタノールで抽出する。有機層を
分離し、200mlの水で洗浄し、次いでそれを40℃におい
て減圧下に小さい体積（約50ml）に濃縮する。エチルエ
ーテル（約20ml）の添加により、固体が分離し、これを
集め、エチルエーテル（100ml）で洗浄し、そして室温
において一夜乾燥すると、1.2g（約0.85ミリモル、約40
％の収率）の標題化合物が遊離塩基として得られる。
5.4）表IIの化合物No.19の調製 表IIの化合物No.18の合成について記載したのと正確に
同一の手順似従い、0.5g（約0.35ミリモル）の表IIの化
合物No.21および10mlの100％のTFAから出発して、0.4g
（約70％の収率）の標題化合物が、ジトリフルオロアセ
テートとして、得られる。
同一の手順似従い、0.5g（約0.35ミリモル）の表IIの化
合物No.21および10mlの100％のTFAから出発して、0.4g
（約70％の収率）の標題化合物が、ジトリフルオロアセ
テートとして、得られる。
5.5）N15−ｔ−ブチルオキシカルボニルデグルコテイコ
プラニンの調製 100mlのDMF中の5g（約４ミリモル）のデグルコテイコプ
ラニン、2mlのTEAおよび2gのｔ−ブチル2,4,5−トリク
ロロフェニルカーボネートの溶液を、室温において24時
間撹拌する。900mlのエチルエーテルの添加により、固
体が分離し、これを集め、そして１の水：メタノール
の7:3（v/v）の混合物中に再溶解する。得られる溶液を
1N塩酸でpH3.5にし、次いで500mlのエチルエーテルで抽
出し、これを廃棄する。水性層を再び１のｎ−ブタノ
ールで抽出し、そして有機相を水（２×500ml）で洗浄
し、次いでそれを35℃において減圧下に小さい体積（約
50ml）に濃縮する。エチルエーテル（450ml）の添加に
より、固体を沈澱させ、これを集め、エチルエーテル
（２×200ml）で洗浄し、そして40℃において一夜真空
乾燥し、4.85gの標題化合物が得られる。
プラニンの調製 100mlのDMF中の5g（約４ミリモル）のデグルコテイコプ
ラニン、2mlのTEAおよび2gのｔ−ブチル2,4,5−トリク
ロロフェニルカーボネートの溶液を、室温において24時
間撹拌する。900mlのエチルエーテルの添加により、固
体が分離し、これを集め、そして１の水：メタノール
の7:3（v/v）の混合物中に再溶解する。得られる溶液を
1N塩酸でpH3.5にし、次いで500mlのエチルエーテルで抽
出し、これを廃棄する。水性層を再び１のｎ−ブタノ
ールで抽出し、そして有機相を水（２×500ml）で洗浄
し、次いでそれを35℃において減圧下に小さい体積（約
50ml）に濃縮する。エチルエーテル（450ml）の添加に
より、固体を沈澱させ、これを集め、エチルエーテル
（２×200ml）で洗浄し、そして40℃において一夜真空
乾燥し、4.85gの標題化合物が得られる。
5.6）表IIIの化合物7Aおよび8Aの調製 表IIIの化合物3Aおよび4Aの合成（上の調製2.3参照）に
ついて記載したのと実質的に同一の手順に従うが、25ミ
リモルのN15−ｔ−BOC−デグルコテイコプラニンから出
発して、12ミリモルの化合物7Aおよび7.5ミリモルの化
合物8Aが得られる。
ついて記載したのと実質的に同一の手順に従うが、25ミ
リモルのN15−ｔ−BOC−デグルコテイコプラニンから出
発して、12ミリモルの化合物7Aおよび7.5ミリモルの化
合物8Aが得られる。
実施例６ 6.1）表IIの化合物No.22の調製 30mlのDMF中の3g（約２ミリモル）の表IIIの化合物12A
の撹拌した溶液に、0.95mlのチオモルホリンおよび0.95
mlのDPPAを０〜５℃において添加する。５℃において４
時間後、50mlのメタノールを添加し、そして得られる溶
液を400mlのエチルエーテル中に注ぐ。沈澱（3.2gの表I
Iの粗製化合物No.33:HPLCの力価約80％）を、50mlの100
％のトリフルオロ酢酸（TFA）中に室温において撹拌し
ながら溶解する。溶媒を30℃において減圧下に蒸発さ
せ、そして油状残留物を300mlの水：アセトニトリルの
9:1（v/v）中に再溶解する。得られる溶液を同一混合物
中の750gのシラン化シルカゲル化（0.063〜0.2mm:Merc
k）のカラムの上部に装入する。溶離を0.001N HCl中の1
0〜50％のCH3CNの直線の勾配で10時間400mlの／時間の
流速で実施し、その間25mlの分画を集める。純粋な（HP
LC）の標題化合物を含有する分画を集め、通常のように
仕上げる（すなわち、最終の乾燥したブタノール懸濁液
を得るために十分なｎ−ブタノールを添加した後、小さ
い体積に濃縮し、これをエチルエーテルで処理して、生
成物を完全に沈澱させる）と、1.6g（約１ミリモル）の
標題化合物が塩酸塩として得られる。
の撹拌した溶液に、0.95mlのチオモルホリンおよび0.95
mlのDPPAを０〜５℃において添加する。５℃において４
時間後、50mlのメタノールを添加し、そして得られる溶
液を400mlのエチルエーテル中に注ぐ。沈澱（3.2gの表I
Iの粗製化合物No.33:HPLCの力価約80％）を、50mlの100
％のトリフルオロ酢酸（TFA）中に室温において撹拌し
ながら溶解する。溶媒を30℃において減圧下に蒸発さ
せ、そして油状残留物を300mlの水：アセトニトリルの
9:1（v/v）中に再溶解する。得られる溶液を同一混合物
中の750gのシラン化シルカゲル化（0.063〜0.2mm:Merc
k）のカラムの上部に装入する。溶離を0.001N HCl中の1
0〜50％のCH3CNの直線の勾配で10時間400mlの／時間の
流速で実施し、その間25mlの分画を集める。純粋な（HP
LC）の標題化合物を含有する分画を集め、通常のように
仕上げる（すなわち、最終の乾燥したブタノール懸濁液
を得るために十分なｎ−ブタノールを添加した後、小さ
い体積に濃縮し、これをエチルエーテルで処理して、生
成物を完全に沈澱させる）と、1.6g（約１ミリモル）の
標題化合物が塩酸塩として得られる。
6.2）表IIの化合物No.23の調製 30mlのDMF中の表IIIの化合物10Aの3g（約２ミリモル）
の撹拌した溶液に、0.9mlの3,3−ジエチルアミノ−１−
プロピルアミンおよび1.35mlのDPPAを５〜10℃において
添加する。10℃において６時間および室温において一夜
後、200mlの酢酸エチルを添加し、そして沈澱（2.9gの
表IIの粗製化合物No.の34;HPLCの力価約78％）を集め、
そして300mlのメタノール:0.04N塩酸の8:2（v/v）の混
合物中に再溶解する。得られる溶液を室温および大気圧
において3gの５％のPd/Cの存在下に水素化する。４時間
（127mlの水素ガスが吸収される）後、触媒を50℃にお
いて真空下に濃縮してほとんどのメタノールを排除す
る。曇った水溶液を水中の750gのシラン化シリカゲル
（0.063〜2mm;Merck）のカラムの上部に装入する。この
カラムの展開は、表IIの化合物No.22の調製について前
述の手順と同一の手順に従って実施する。純粋な（HPL
C）標題化合物を含有する分画をプールし、6mlの1N塩酸
および十分なｎ−ブタノールを添加して、45℃において
真空下に約60mlの体積に濃縮後、乾燥ブタノール溶液が
得られ、これを400mlの酢酸エチル中に注ぐ。沈澱を集
め、エチルエーテル（200ml）で洗浄し、そして一夜真
空乾燥し、1.3g（約0.82ミリモル）の標題化合物が三塩
酸塩として得られる。
の撹拌した溶液に、0.9mlの3,3−ジエチルアミノ−１−
プロピルアミンおよび1.35mlのDPPAを５〜10℃において
添加する。10℃において６時間および室温において一夜
後、200mlの酢酸エチルを添加し、そして沈澱（2.9gの
表IIの粗製化合物No.の34;HPLCの力価約78％）を集め、
そして300mlのメタノール:0.04N塩酸の8:2（v/v）の混
合物中に再溶解する。得られる溶液を室温および大気圧
において3gの５％のPd/Cの存在下に水素化する。４時間
（127mlの水素ガスが吸収される）後、触媒を50℃にお
いて真空下に濃縮してほとんどのメタノールを排除す
る。曇った水溶液を水中の750gのシラン化シリカゲル
（0.063〜2mm;Merck）のカラムの上部に装入する。この
カラムの展開は、表IIの化合物No.22の調製について前
述の手順と同一の手順に従って実施する。純粋な（HPL
C）標題化合物を含有する分画をプールし、6mlの1N塩酸
および十分なｎ−ブタノールを添加して、45℃において
真空下に約60mlの体積に濃縮後、乾燥ブタノール溶液が
得られ、これを400mlの酢酸エチル中に注ぐ。沈澱を集
め、エチルエーテル（200ml）で洗浄し、そして一夜真
空乾燥し、1.3g（約0.82ミリモル）の標題化合物が三塩
酸塩として得られる。
テイコプラニンアミド中間体の調製 6.3）N15−ベンジルオキシカルボニルデグルコテイコプ
ラニンの調製 20mlの乾燥アセトン中の0.9mlのベンジルクロロホルメ
ートの溶液を、300mlのアセトニトリル：水の2:1（v/
v）の混合物中の5g（約４ミリモル）のデグルコテイコ
プラニンおよび1gのNaHCO3の撹拌した溶液に、０〜３℃
に冷却しながら滴々添加する。２時間後、１の水を添
加し、そして得られる溶液を１のエチルエーテルで抽
出する。有機層を廃棄し、水性相を1N塩酸でpH3.5に
し、次いでそれを１のｎ−ブタノールで抽出する。有
機層を分離し、800mlの水（２×400ml）で洗浄し、次い
でそれを40℃において減圧下に小さい体積（約80ml）に
濃縮する。エチルエーテル（約400ml）の添加により、
固体が分離し、これを集め、エチルエーテル（100ml）
で洗浄し、そして室温において一夜真空乾燥し、4.7gの
標題化合物が得られる。
ラニンの調製 20mlの乾燥アセトン中の0.9mlのベンジルクロロホルメ
ートの溶液を、300mlのアセトニトリル：水の2:1（v/
v）の混合物中の5g（約４ミリモル）のデグルコテイコ
プラニンおよび1gのNaHCO3の撹拌した溶液に、０〜３℃
に冷却しながら滴々添加する。２時間後、１の水を添
加し、そして得られる溶液を１のエチルエーテルで抽
出する。有機層を廃棄し、水性相を1N塩酸でpH3.5に
し、次いでそれを１のｎ−ブタノールで抽出する。有
機層を分離し、800mlの水（２×400ml）で洗浄し、次い
でそれを40℃において減圧下に小さい体積（約80ml）に
濃縮する。エチルエーテル（約400ml）の添加により、
固体が分離し、これを集め、エチルエーテル（100ml）
で洗浄し、そして室温において一夜真空乾燥し、4.7gの
標題化合物が得られる。
6.4）表IIIの化合物9Aおよび10Aの調製 150mlのDMF中の13.5g（約10ミリモル）のN15−CBz−デ
グルコテイコプラニンの撹拌した溶液に、3gのD,L−グ
ルタミン酸ジｔ−ブチルエステル塩酸塩、2.3mlのTEAお
よび3.2mlのDPPAを０〜５℃に冷却しながら添加する。
０〜５℃において４時間および室温において一夜後、65
0mlのエチルエーテルを添加し、沈澱を集め、200mlのエ
チルエーテルで洗浄し、そして500mlのｎ−ブタノー
ル：酢酸エチル：水の1:2:2（v/v/v）の混合物中に室温
において撹拌しながら再溶解する。有機層を分離し、20
0mlの水で、次いで200mlの0.01N塩酸で、最後に100mlの
水で洗浄する。15℃において小さい体積（約30ml）に真
空下に濃縮し、そして200mlの酢酸エチルを添加した
後、固体が分離し、これを集め、100mlのエチルエーテ
ルで洗浄し、次いで室温において一夜真空乾燥し、9.7g
の化合物9Aが得られる。この生成物を350mlの100％のTF
A中に溶解し、そして得られる溶液を40℃において４時
間撹拌し、次いでそれを室温において減圧下に濃縮乾固
する。油状残留物を200mlの酢酸エチルで処理し、そし
て溶媒を80℃（浴温）において完全に蒸発させる。固体
の残留物を200mlのメタノール:n−ブタノール：水の2:
2:1（v/v/v）の混合物中に溶解し、そして得られる溶液
40℃において減圧下に小さい体積（約20ml）に濃縮す
る。酢酸エチル（180ml）の添加により、固体が分離
し、これを集め、エチルエーテル（200ml）で洗浄し、
次いで45℃において一夜真空乾燥し、8.3g（N15−CBz−
デグルコテイコプラニンから55％）の標題化合物が得ら
れる。
グルコテイコプラニンの撹拌した溶液に、3gのD,L−グ
ルタミン酸ジｔ−ブチルエステル塩酸塩、2.3mlのTEAお
よび3.2mlのDPPAを０〜５℃に冷却しながら添加する。
０〜５℃において４時間および室温において一夜後、65
0mlのエチルエーテルを添加し、沈澱を集め、200mlのエ
チルエーテルで洗浄し、そして500mlのｎ−ブタノー
ル：酢酸エチル：水の1:2:2（v/v/v）の混合物中に室温
において撹拌しながら再溶解する。有機層を分離し、20
0mlの水で、次いで200mlの0.01N塩酸で、最後に100mlの
水で洗浄する。15℃において小さい体積（約30ml）に真
空下に濃縮し、そして200mlの酢酸エチルを添加した
後、固体が分離し、これを集め、100mlのエチルエーテ
ルで洗浄し、次いで室温において一夜真空乾燥し、9.7g
の化合物9Aが得られる。この生成物を350mlの100％のTF
A中に溶解し、そして得られる溶液を40℃において４時
間撹拌し、次いでそれを室温において減圧下に濃縮乾固
する。油状残留物を200mlの酢酸エチルで処理し、そし
て溶媒を80℃（浴温）において完全に蒸発させる。固体
の残留物を200mlのメタノール:n−ブタノール：水の2:
2:1（v/v/v）の混合物中に溶解し、そして得られる溶液
40℃において減圧下に小さい体積（約20ml）に濃縮す
る。酢酸エチル（180ml）の添加により、固体が分離
し、これを集め、エチルエーテル（200ml）で洗浄し、
次いで45℃において一夜真空乾燥し、8.3g（N15−CBz−
デグルコテイコプラニンから55％）の標題化合物が得ら
れる。
6.5）表IIIの化合物11Aおよび12Aの調製 300mlのDMF中の15ミリモルのN15−ｔ−BOC−デグルコテ
イコプラニンの撹拌した溶液に、20ミリモルのD,L−グ
ルタミン酸ジベンジルエステルｐ−トルエンスルホネー
ト、5mlのTFAおよび5mlのDPPAを５〜10℃に冷却しなが
ら添加する。この反応をテイコプラニンA2複合体から表
IIIの化合物5Aの調製（調製3.3参照）について前に記載
したように、実施して、化合物11A（約12ミリモル、約8
0％の収率）が得られ、次いでこれを調製3.3に記載した
のと同一の条件下に水素化して、化合物12Aを得る（約1
0ミリモル、約80％の収率）。
イコプラニンの撹拌した溶液に、20ミリモルのD,L−グ
ルタミン酸ジベンジルエステルｐ−トルエンスルホネー
ト、5mlのTFAおよび5mlのDPPAを５〜10℃に冷却しなが
ら添加する。この反応をテイコプラニンA2複合体から表
IIIの化合物5Aの調製（調製3.3参照）について前に記載
したように、実施して、化合物11A（約12ミリモル、約8
0％の収率）が得られ、次いでこれを調製3.3に記載した
のと同一の条件下に水素化して、化合物12Aを得る（約1
0ミリモル、約80％の収率）。
実施例７ 7.1）表IIの化合物No.24の調製 100mlのDMF中の6g（約４ミリモル）のN15−ｔ−BOC−デ
グルコテイコプラニンの撹拌した溶液に、1.45gのＮε
−CBz−リジンメチルエステル塩酸塩、1.35mlのTFAおよ
び1.1mlのDPPAを０〜５℃において添加する。５〜10℃
において６時間および室温において一夜後、1.6lのエチ
ルエーテル：酢酸エチル：水の1:2:2（v/v/v）の混合物
を激しく撹拌しながら添加する。有機層を分離し、200m
lの水で洗浄し、そして室温において真空下に小さい体
積（約100ml）に濃縮する。エチルエーテル（約300ml）
の添加により、固体が分離し、これを集め、酢酸エチル
（約200ml）で洗浄し、次いでエチルエーテル（約300m
l）で洗浄し、そして空気中で一夜乾燥し、4.9gの化合
物14A（HPLCの力価≧85％）が得られ、これを次の工程
において使用する。
グルコテイコプラニンの撹拌した溶液に、1.45gのＮε
−CBz−リジンメチルエステル塩酸塩、1.35mlのTFAおよ
び1.1mlのDPPAを０〜５℃において添加する。５〜10℃
において６時間および室温において一夜後、1.6lのエチ
ルエーテル：酢酸エチル：水の1:2:2（v/v/v）の混合物
を激しく撹拌しながら添加する。有機層を分離し、200m
lの水で洗浄し、そして室温において真空下に小さい体
積（約100ml）に濃縮する。エチルエーテル（約300ml）
の添加により、固体が分離し、これを集め、酢酸エチル
（約200ml）で洗浄し、次いでエチルエーテル（約300m
l）で洗浄し、そして空気中で一夜乾燥し、4.9gの化合
物14A（HPLCの力価≧85％）が得られ、これを次の工程
において使用する。
30mlのDMF中の4.3g（約2.5ミリモル）の化合物14Aの撹
拌した溶液に、70mlのチオモルホリンを室温において添
加する。室温において４日間放置後、700mlのエチルエ
ーテルを添加し、沈澱を集め、酢酸エチル（約300ml）
で洗浄し、そして室温において一夜真空乾燥し、こうし
て4.12gの表IIの化合物No.35が得られる。この生成物を
０〜５℃において激しく撹拌しながら200mlの100％のTF
A中に溶解する。得られる溶液を室温に加温し、そして
溶媒を40℃において減圧下に濃縮する。油状残留物を40
0mlの水:n−ブタノール：酢酸エチルの2:1:1（v/v/v）
の混合物中に溶解し、有機層を分離し、40mlの水で洗浄
し、次いでそれを45℃において減圧下に小さい体積（約
40ml）に濃縮する。エチルエーテル（約200ml）の添加
により、固体が分離し、これを集め、エチルエーテル
（約200ml）で洗浄し、空気中で一夜乾燥すると、N15−
ｔ−BOC−デグルコテイコプラニンから、2.4g（約1.5ミ
リモル、約35％の収率）の標題化合物がトリフルオロア
セテートとして得られる。
拌した溶液に、70mlのチオモルホリンを室温において添
加する。室温において４日間放置後、700mlのエチルエ
ーテルを添加し、沈澱を集め、酢酸エチル（約300ml）
で洗浄し、そして室温において一夜真空乾燥し、こうし
て4.12gの表IIの化合物No.35が得られる。この生成物を
０〜５℃において激しく撹拌しながら200mlの100％のTF
A中に溶解する。得られる溶液を室温に加温し、そして
溶媒を40℃において減圧下に濃縮する。油状残留物を40
0mlの水:n−ブタノール：酢酸エチルの2:1:1（v/v/v）
の混合物中に溶解し、有機層を分離し、40mlの水で洗浄
し、次いでそれを45℃において減圧下に小さい体積（約
40ml）に濃縮する。エチルエーテル（約200ml）の添加
により、固体が分離し、これを集め、エチルエーテル
（約200ml）で洗浄し、空気中で一夜乾燥すると、N15−
ｔ−BOC−デグルコテイコプラニンから、2.4g（約1.5ミ
リモル、約35％の収率）の標題化合物がトリフルオロア
セテートとして得られる。
実施例８ 8.1）表IIの化合物No.36の調製 150mlのDMF中の５ミリモルの化合物15Aの撹拌した溶液
に、６ミリモルのモルホリン塩酸塩、12.5ミルモルのTF
Aおよび7.5ミリモルのDPPAを０〜５℃に冷却しながら添
加する。０〜５℃において６時間および室温において一
夜後、エチルエーテル（約850ml）の添加により粗製標
題化合物を反応混合物から沈澱させる。逆相クロマトグ
ラフィーによる精製は、次のようにして実施する:5gの
粗製標題化合物を500mlのアセトニトリル：水の7:3（v/
v）の混合物中に、pHを1N塩酸で3.5に調節することによ
って溶解し、次いで50gのシリカゲル（0.063〜２ミリモ
ル;Merck）を撹拌しながら添加する。次いで、懸濁液を
500mlの水で希釈し、そして水中の750gの同一のシリカ
ゲルのカラムの上部に装入する。このカラムを0.005N塩
酸中の10〜60％のCH3CNの直線の勾配で20時間500ml/時
間の流速で溶離し、その間25mlの分画を集める。純粋な
（HPLC）標題化合物を含有する分画をプールし、ｎ−ブ
タノールを添加し、そして得られる混合物を40℃におい
て減圧下に濃縮して、最終の乾燥したブタノール懸濁液
（50〜〜100ml）を得る。
に、６ミリモルのモルホリン塩酸塩、12.5ミルモルのTF
Aおよび7.5ミリモルのDPPAを０〜５℃に冷却しながら添
加する。０〜５℃において６時間および室温において一
夜後、エチルエーテル（約850ml）の添加により粗製標
題化合物を反応混合物から沈澱させる。逆相クロマトグ
ラフィーによる精製は、次のようにして実施する:5gの
粗製標題化合物を500mlのアセトニトリル：水の7:3（v/
v）の混合物中に、pHを1N塩酸で3.5に調節することによ
って溶解し、次いで50gのシリカゲル（0.063〜２ミリモ
ル;Merck）を撹拌しながら添加する。次いで、懸濁液を
500mlの水で希釈し、そして水中の750gの同一のシリカ
ゲルのカラムの上部に装入する。このカラムを0.005N塩
酸中の10〜60％のCH3CNの直線の勾配で20時間500ml/時
間の流速で溶離し、その間25mlの分画を集める。純粋な
（HPLC）標題化合物を含有する分画をプールし、ｎ−ブ
タノールを添加し、そして得られる混合物を40℃におい
て減圧下に濃縮して、最終の乾燥したブタノール懸濁液
（50〜〜100ml）を得る。
エチルエーテル（300〜400ml）の添加により、固体が分
離し、これを集め、エチルエーテル（約200ml）で洗浄
し、そして室温において一夜真空乾燥し、表IIの化合物
（66％）が得られる。
離し、これを集め、エチルエーテル（約200ml）で洗浄
し、そして室温において一夜真空乾燥し、表IIの化合物
（66％）が得られる。
8.2）表IIの化合物No.38の調製 150mlのDMF中の５ミリモルの化合物15Aの撹拌した溶液
に、６ミリモルの3,3−ジメチルアミノ−１−プロピル
アミン二塩酸塩、８ミリモルのDPPAおよび６ミリモルの
流速塩基として同一のジアミンを０℃において添加す
る。０〜５℃において６時間および室温において20時間
後、反応混合物を上に調製8.1）に記載するように仕上
げ、（逆相クロマトグラフィーにより精製後）3.2ミリ
モルの標題化合物が塩酸塩得られる。
に、６ミリモルの3,3−ジメチルアミノ−１−プロピル
アミン二塩酸塩、８ミリモルのDPPAおよび６ミリモルの
流速塩基として同一のジアミンを０℃において添加す
る。０〜５℃において６時間および室温において20時間
後、反応混合物を上に調製8.1）に記載するように仕上
げ、（逆相クロマトグラフィーにより精製後）3.2ミリ
モルの標題化合物が塩酸塩得られる。
8.3）表IIの化合物No.25、26および27の調製 150mlのメタノール:0.04N塩酸の8:2（v/v）の混合物中
の１ミリモルの表IIの化合物No.36（上の調製8.1参照）
の溶液を、室温および大気圧において1gの10％Pd/Cの存
在下に水素化する。30mlの水素ガスが吸着される（一般
に60分以内）とすぐに、反応を停止させる。2gの５％Pd
/Cの添加後、水素を、上と同一の条件下に、さらに100m
lの水素ガスが吸着されるまで、続け、その間反応の過
程をHPLCにより監視する（30分毎に）。触媒を10gのセ
ライトBDH-545濾過助剤のパネルを通して濾過すること
により除去し、そして濾液を40℃において減圧下に濃縮
してほとんどのメタノールで排除する。250mlの水の添
加後、水溶液を250mlのｎ−ブタノール：酢酸エチルの
1:9（v/v）の混合物で抽出する。有機層を廃棄し、そし
て500mlのｎ−ブタノール中の5mlの1N HClの溶液を水性
相に添加する。得られる混合物を50℃において真空下に
濃縮して、約70mlの乾燥したブタノールの曇った溶液が
得られる。300mlの酢酸エチルの添加により、固体が分
離し、これを集め、100mlのエチルエーテルで洗浄し、
そして室温において一夜（KOHの存在下に）真空乾燥
し、表IIの化合物No.25（収率≧90％）が塩酸塩として
得られる。
の１ミリモルの表IIの化合物No.36（上の調製8.1参照）
の溶液を、室温および大気圧において1gの10％Pd/Cの存
在下に水素化する。30mlの水素ガスが吸着される（一般
に60分以内）とすぐに、反応を停止させる。2gの５％Pd
/Cの添加後、水素を、上と同一の条件下に、さらに100m
lの水素ガスが吸着されるまで、続け、その間反応の過
程をHPLCにより監視する（30分毎に）。触媒を10gのセ
ライトBDH-545濾過助剤のパネルを通して濾過すること
により除去し、そして濾液を40℃において減圧下に濃縮
してほとんどのメタノールで排除する。250mlの水の添
加後、水溶液を250mlのｎ−ブタノール：酢酸エチルの
1:9（v/v）の混合物で抽出する。有機層を廃棄し、そし
て500mlのｎ−ブタノール中の5mlの1N HClの溶液を水性
相に添加する。得られる混合物を50℃において真空下に
濃縮して、約70mlの乾燥したブタノールの曇った溶液が
得られる。300mlの酢酸エチルの添加により、固体が分
離し、これを集め、100mlのエチルエーテルで洗浄し、
そして室温において一夜（KOHの存在下に）真空乾燥
し、表IIの化合物No.25（収率≧90％）が塩酸塩として
得られる。
前述と同一の反応条件に化合物No.36の代わりに表IIの
化合物No.37を暴露することによって、表IIの化合物No.
26が二塩酸塩として90％より高い収率で得られる。
化合物No.37を暴露することによって、表IIの化合物No.
26が二塩酸塩として90％より高い収率で得られる。
前述と同一の反応条件に化合物No.36の代わりに表IIの
化合物No.38を暴露することによって、表IIの化合物No.
27が三塩酸塩として得られる（収率≧90％）。
化合物No.38を暴露することによって、表IIの化合物No.
27が三塩酸塩として得られる（収率≧90％）。
テイコプラニンアミド中間体の調製 8.4）表IIIの化合物15Aの調製 調製7.1で上に記載した化合物14Aの調製について同一の
手順に正確に従い、18g（約12ミリモル）のN15−CBZ−
デグルコテイコプラニンおよび4.35gのＮε−CBZ−Ｌ−
リジンメチルエステル塩酸塩から、15.6g（HPLCの力価
≧85％）の化合物13Aが得られる。200mlの水：メタノー
ルの1:1（v/v）の混合物中の14g（7.5ミリモル）の化合
物13Aの溶液に、500mlのｎ−ブタノールおよび400mlの
２％の水性K2CO3を室温において激しく撹拌しながら添
加する。２日後、有機層を分離し、そして400mlの水で
抽出し、次いでそれを廃棄する。水性相を一緒にし、そ
して2N HClでpH4にする。得られる溶液をｎ−ブタノー
ル（２×500ml）で抽出し、有機相を水（２×300ml）で
洗浄し、次いでそれを50℃において減圧下に小さい体積
（約50ml）に濃縮する。酢酸エチル（約500ml）の添加
により、固体が分離し、これを集め、エチルエーテル
（200ml）で洗浄し、そして30℃において一夜真空乾燥
し、N15−CBz−デグルコテイコプラニンから約55％の収
率の標題化合物が得られる。
手順に正確に従い、18g（約12ミリモル）のN15−CBZ−
デグルコテイコプラニンおよび4.35gのＮε−CBZ−Ｌ−
リジンメチルエステル塩酸塩から、15.6g（HPLCの力価
≧85％）の化合物13Aが得られる。200mlの水：メタノー
ルの1:1（v/v）の混合物中の14g（7.5ミリモル）の化合
物13Aの溶液に、500mlのｎ−ブタノールおよび400mlの
２％の水性K2CO3を室温において激しく撹拌しながら添
加する。２日後、有機層を分離し、そして400mlの水で
抽出し、次いでそれを廃棄する。水性相を一緒にし、そ
して2N HClでpH4にする。得られる溶液をｎ−ブタノー
ル（２×500ml）で抽出し、有機相を水（２×300ml）で
洗浄し、次いでそれを50℃において減圧下に小さい体積
（約50ml）に濃縮する。酢酸エチル（約500ml）の添加
により、固体が分離し、これを集め、エチルエーテル
（200ml）で洗浄し、そして30℃において一夜真空乾燥
し、N15−CBz−デグルコテイコプラニンから約55％の収
率の標題化合物が得られる。
実施例９ 9.1）表IIの化合物No.19の調製 50mlの乾燥2,2,2−トルフルオロエタノール（TFE）中の
2.05g（約１ミリモル）の表IIの化合物No.3の撹拌した
溶液を60℃に加熱し、その間乾燥塩酸を６時間泡立てて
通入する。この混合物を室温に冷却し、そしてN2の流れ
を３時間通過する。６℃において一夜放置後、不溶性物
質を濾過により集め、そして100mlのエチルエーテルで
洗浄し、1.82gの粗製（HPLC力価約70％）標題化合物が
得られ、これを実施例10に記載するように逆相カラムク
ロマトグラフィーにより精製し、こうして0.93g（約0.6
5ミリモル）の表IIの化合物No.19が二塩酸塩として得ら
れる。
2.05g（約１ミリモル）の表IIの化合物No.3の撹拌した
溶液を60℃に加熱し、その間乾燥塩酸を６時間泡立てて
通入する。この混合物を室温に冷却し、そしてN2の流れ
を３時間通過する。６℃において一夜放置後、不溶性物
質を濾過により集め、そして100mlのエチルエーテルで
洗浄し、1.82gの粗製（HPLC力価約70％）標題化合物が
得られ、これを実施例10に記載するように逆相カラムク
ロマトグラフィーにより精製し、こうして0.93g（約0.6
5ミリモル）の表IIの化合物No.19が二塩酸塩として得ら
れる。
実施例10 逆相カラムクロマトグラフィーによるテイコプラニンア
ミドの精製、およびそれらの塩酸塩類の調製 1N HClでpH2に調節した200mlのアセトニトリル：水の1:
1（v/v）中の10gの粗製（HPLC力価:30〜70％）テイコプ
ラニンアミドの撹拌した溶液に、50gのシラン化シリカ
ゲル（0.063〜0.2mm;Merck）を激しく撹拌しながら添加
する。次いで、化の80％（少なくとも）が吸着される
（HPLC）すぐに水を滴々添加し、そしてこの懸濁液を水
中の1.5kgの同一のシルカゲルのカラムの上部に装入す
る。溶離を0.01N HCl中の10〜80％のアセトニトリルの
直線の勾配で10〜20時間250〜500ml/時間の流速で実施
し、その間20〜30mlの分画を集め、これらをHPLCにより
検査する。純粋な所望の化合物を含有する分画をプール
し、そして十分なｎ−ブタノールを添加して、アセトニ
トリルおよびｎ−ブタノール／水の共沸混合物の減圧下
の蒸発後、100ml中に約5gの生成物を含有する濃縮乾燥
ブタノール溶液（または懸濁液）を得る。次いで、わず
かに過剰量の37％の水性化合物を得られるブタノール溶
液から、塩酸塩として、適当な量の酢酸エチルまたはエ
チルエーテルの添加により沈澱させる。沈澱を集め、エ
チルエーテルで洗浄し、そして20〜60℃において１〜４
日間真空乾燥する。HClで塩化する塩基の官能の数は、
生成物の沈澱の前に添加する塩酸の当量に依存する。
ミドの精製、およびそれらの塩酸塩類の調製 1N HClでpH2に調節した200mlのアセトニトリル：水の1:
1（v/v）中の10gの粗製（HPLC力価:30〜70％）テイコプ
ラニンアミドの撹拌した溶液に、50gのシラン化シリカ
ゲル（0.063〜0.2mm;Merck）を激しく撹拌しながら添加
する。次いで、化の80％（少なくとも）が吸着される
（HPLC）すぐに水を滴々添加し、そしてこの懸濁液を水
中の1.5kgの同一のシルカゲルのカラムの上部に装入す
る。溶離を0.01N HCl中の10〜80％のアセトニトリルの
直線の勾配で10〜20時間250〜500ml/時間の流速で実施
し、その間20〜30mlの分画を集め、これらをHPLCにより
検査する。純粋な所望の化合物を含有する分画をプール
し、そして十分なｎ−ブタノールを添加して、アセトニ
トリルおよびｎ−ブタノール／水の共沸混合物の減圧下
の蒸発後、100ml中に約5gの生成物を含有する濃縮乾燥
ブタノール溶液（または懸濁液）を得る。次いで、わず
かに過剰量の37％の水性化合物を得られるブタノール溶
液から、塩酸塩として、適当な量の酢酸エチルまたはエ
チルエーテルの添加により沈澱させる。沈澱を集め、エ
チルエーテルで洗浄し、そして20〜60℃において１〜４
日間真空乾燥する。HClで塩化する塩基の官能の数は、
生成物の沈澱の前に添加する塩酸の当量に依存する。
ここに記載する化合物の大部分は、完全に塩化したそれ
らの塩基の官能を使用して得られる。
らの塩基の官能を使用して得られる。
実施例11 上の実施例に記載する手順に類似する手順に従い、表II
の次の化合物が表IIIに記載する中間体から得られる。
の次の化合物が表IIIに記載する中間体から得られる。
下表VIはテイコプラニンA2複合体の成分２およびデグル
コテイコプラニンと比較してテイコプラニンアミドのHP
LC分析の結果を報告する：
コテイコプラニンと比較してテイコプラニンアミドのHP
LC分析の結果を報告する：
Claims (2)
- 【請求項１】式Ｉ 式中： Ｒは水素またはアミン官能の保護基を表し、 Ｙは基−NH−alk−Ｗを表し、ここで−alk−はアルキレ
ン炭素の１つ上に式CONR1R2を有する置換アミノカルボ
ニルをもつ１〜６炭素原子の線状アルキレン鎖であり、
ここで R1は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R2は(C1-C6)アルキル（前記アルキルはヒドロキシ、メ
ルカプト、カルボキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、(C1-C4)アル
キルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4)アルコ
キシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノカルボ
ニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、ヒドロキ
シ(C2-C4)アルキルアミノカルボニル、メルカプト(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C2-C4)アルキル
アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アル
キルアミノカルボニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、５〜６員の窒素含有複素
環式環［前記環は飽和もしくは不飽和であることがで
き、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさ
らに含有することができ、そして環が完全にまたは部分
的に飽和されているとき、前記環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい］から選択さ
れる１つまたは２つの基置換されている）または上に定
義した５〜６員の窒素含有複素環式環であるか、あるい
は R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は水素、(C1-C4)アルキル、フェ
ニル(C1-C2)アルキル、および(C1-C6)アルカノイル（前
記アルカノイルは１つまたは２つのアミノ基で置換され
ていてもよい）から選択され、 Ｗは水素、基NR4R5または基CONR6R7であり、ここで R4は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R5は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1-C6)ア
ルカノイル（前記アルカノイルは１つまたは２つのアミ
ノ基で置換されていてもよい）、カルバミル、グアニ
ル、Ｎ−ニトログアニル、５〜６員の窒素含有複素環式
環（前記環は飽和もしくは不飽和であることができ、そ
してＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさらに含
有することができ、そして環が完全にまたは部分的に飽
和されているとき、環の窒素の１つは(C1-C4)アルキル
またはフェニル(C1-C2)アルキルで置換されていてもよ
く、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレ
ンにより架橋されていてもよい）または上に定義した５
〜６員の窒素含有複素環式環で置換された(C1-C4)アル
キルであるか、あるいは R4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は上に定義された通りであり、 R6は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R7は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、５〜６員の窒素含
有複素環式環（前記環は飽和もしくは不飽和であること
ができ、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子
をさらに含有することができ、そして環が完全にまたは
部分的に飽和されているとき、環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい）または上に
定義した５〜６員の窒素含有複素環式環で置換された(C
1-C4)アルキルであるか、あるいは R6およびR7は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は上に定義された通りであり、 Ａは水素または−Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであ
り、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｘは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルであり、 ただしＡおよびＸが水素を同時に表すときにのみ、Ｂは
水素を表し、そしてＡが水素を表すときにのみ、Ｘは水
素を表し、そしてさらにＷが基-NR4R5を表すとき、「al
k」部分は少なくとも２個の炭素原子の線状アルキレン
鎖を表す、 の化合物およびその付加塩類。 - 【請求項２】式Ｉ 式中： Ｒは水素またはアミン官能の保護基を表し、 Ｙは基−NH−alk−Ｗを表し、ここで−alk−はアルキレ
ン炭素の１つ上に式CONR1R2を有する置換アミノカルボ
ニルをもつ１〜６炭素原子の線状アルキレン鎖であり、
ここで R1は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R2は(C1-C6)アルキル（前記アルキルはヒドロキシ、メ
ルカプト、カルボキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、(C1-C4)アル
キルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、(C1-C4)アルコ
キシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノカルボ
ニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノカルボニル、ヒドロキ
シ(C2-C4)アルキルアミノカルボニル、メルカプト(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C2-C4)アルキル
アミノカルボニル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アル
キルアミノカルボニル、ジ(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C
4)アルキルアミノカルボニル、５〜６員の窒素含有複素
環式環［前記環は飽和もしくは不飽和であることがで
き、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさ
らに含有することができ、そして環が完全にまたは部分
的に飽和されているとき、前記環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい］から選択さ
れる１つまたは２つの基置換されている）または上に定
義した５〜６員の窒素含有複素環式環であるか、あるい
は R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は水素、(C1-C4)アルキル、フェ
ニル(C1-C2)アルキル、および(C1-C6)アルカノイル（前
記アルカノイルは１つまたは２つのアミノ基で置換され
ていてもよい）から選択され、 Ｗは水素、基NR4R5または基CONR6R7であり、ここで R4は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R5は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1-C6)ア
ルカノイル（前記アルカノイルは１つまたは２つのアミ
ノ基で置換されていてもよい）、カルバミル、グアニ
ル、Ｎ−ニトログアニル、５〜６員の窒素含有複素環式
環（前記環は飽和もしくは不飽和であることができ、そ
してＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子をさらに含
有することができ、そして環が完全にまたは部分的に飽
和されているとき、環の窒素の１つは(C1-C4)アルキル
またはフェニル(C1-C2)アルキルで置換されていてもよ
く、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレ
ンにより架橋されていてもよい）または上に定義した５
〜６員の窒素含有複素環式環で置換された(C1-C4)アル
キルであるか、あるいは R4およびR5は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は上に定義された通りであり、 R6は水素または(C1-C4)アルキルであり、 R7は水素、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキ
ル、メルカプト(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-
C4)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、５〜６員の窒素含
有複素環式環（前記環は飽和もしくは不飽和であること
ができ、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子
をさらに含有することができ、そして環が完全にまたは
部分的に飽和されているとき、環の窒素の１つは(C1-
C4)アルキルまたはフェニル(C1-C2)アルキルで置換され
ていてもよく、そして環員の２つは１〜３個の炭素原子
のアルキレンにより架橋されていてもよい）または上に
定義した５〜６員の窒素含有複素環式環で置換された(C
1-C4)アルキルであるか、あるいは R6およびR7は隣接する窒素原子と一緒になって飽和５〜
６員の複素環式環を形成し、前記環は−Ｏ−および−Ｓ
−および-NR3-から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでR3は上に定義された通りであり、 Ａは水素または−Ｎ［(C10-C11)脂肪族アシル］−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであ
り、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｘは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルであり、 ただしＡおよびＸが水素を同時に表すときにのみ、Ｂは
水素を表し、そしてＡが水素を表すときにのみ、Ｘは水
素を表し、そしてさらにＷが基-NR4R5を表すとき、「al
k」部分は少なくとも２個の炭素原子の線状アルキレン
鎖を表す、 の化合物またはその付加塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗バクテリア剤。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| GB8704847 | 1987-03-02 | ||
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| PCT/EP1988/000129 WO1988006600A1 (en) | 1987-03-02 | 1988-02-23 | Substituted alkylamides of teicoplanin compounds |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02502456A JPH02502456A (ja) | 1990-08-09 |
| JPH0776234B2 true JPH0776234B2 (ja) | 1995-08-16 |
Family
ID=10613186
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP63501993A Expired - Lifetime JPH0776234B2 (ja) | 1987-03-02 | 1988-02-23 | テイコプラニン化合物の置換アルキルアミド類 |
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| EP (1) | EP0340245B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0776234B2 (ja) |
| KR (1) | KR960014104B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE79637T1 (ja) |
| AU (1) | AU619460B2 (ja) |
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| DK (1) | DK543088A (ja) |
| ES (1) | ES2009555A6 (ja) |
| FI (1) | FI91765C (ja) |
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| HU (1) | HU205371B (ja) |
| IE (1) | IE62860B1 (ja) |
| IL (1) | IL85493A0 (ja) |
| NO (1) | NO176568C (ja) |
| NZ (1) | NZ223669A (ja) |
| PH (1) | PH27406A (ja) |
| PT (1) | PT86827B (ja) |
| WO (1) | WO1988006600A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB8827202D0 (en) * | 1988-11-22 | 1988-12-29 | Lepetit Spa | Process for preparing 63-carboxyamides of teicoplanin antibiotics |
| ATE134646T1 (de) * | 1988-12-27 | 1996-03-15 | Lepetit Spa | C63-amidderivate von 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanine |
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| US5500410A (en) * | 1989-03-29 | 1996-03-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Substituted alkylamide derivatives of teicoplanin |
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| US5185320A (en) * | 1989-04-03 | 1993-02-09 | Gruppo Lepetit S.P.A. | O56 -alkyl derivatives of aglycone and pseudo aglycones of teicoplanin |
| AU647122B2 (en) * | 1990-05-28 | 1994-03-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy- teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics |
| AU8865191A (en) * | 1990-12-05 | 1992-07-08 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them |
| JPH06510281A (ja) * | 1991-08-08 | 1994-11-17 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ペプチドアミドの製造 |
| GB2278540A (en) * | 1993-09-24 | 1994-12-07 | Nick Andrew Lewis | Extendible garment hanger |
| US5679769A (en) * | 1994-03-15 | 1997-10-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of asparagine-linked glycopeptides on a polymeric solid support |
| ES2165047T3 (es) | 1996-04-23 | 2002-03-01 | Biosearch Italia Spa | Procedimiento quimico mejorado para preparar derivados de amida del antibiotico a 40926. |
| CA2336445C (en) | 1998-12-23 | 2011-07-19 | Advanced Medicine, Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| MY123217A (en) * | 1998-12-23 | 2006-05-31 | Theravance Inc | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6770621B2 (en) | 2000-05-02 | 2004-08-03 | Theravance, Inc. | Polyacid glycopeptide derivatives |
Family Cites Families (10)
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|---|---|---|---|---|
| US3981303A (en) * | 1971-09-09 | 1976-09-21 | Alza Corporation | Bioerodible ocular device |
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| US4604239A (en) * | 1982-03-24 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | Antibiotics |
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| AU579120B2 (en) * | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
| IT1173329B (it) * | 1984-02-21 | 1987-06-24 | Lepetit Spa | Procedimento per la trasformazione quantitativa di teicoplanina a2 fattore 1 in teicoplanina a2 fattore 3 |
| GB8415092D0 (en) * | 1984-06-13 | 1984-07-18 | Lepetit Spa | Ester derivatives |
| GB8420405D0 (en) * | 1984-08-10 | 1984-09-12 | Lepetit Spa | Preparing antibiotic l 17046 |
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-
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