NO176568B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte alkylamider av teikoplaninforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte alkylamider av teikoplaninforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO176568B NO176568B NO884821A NO884821A NO176568B NO 176568 B NO176568 B NO 176568B NO 884821 A NO884821 A NO 884821A NO 884821 A NO884821 A NO 884821A NO 176568 B NO176568 B NO 176568B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- group
- alk
- Prior art date
Links
- -1 substituted alkyl amides Chemical class 0.000 title claims description 51
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 title abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 190
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 28
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 6
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- UCOJJXSOXHUJJY-UHFFFAOYSA-N 1-[azido(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)N=[N+]=[N-] UCOJJXSOXHUJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNXROBVMVVUMAV-UHFFFAOYSA-N 1-[azido-(4-nitrophenoxy)phosphoryl]oxy-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XNXROBVMVVUMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNGCVNHMPJGSOA-UHFFFAOYSA-N azidophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)N=[N+]=[N-] BNGCVNHMPJGSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical group NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 33
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 32
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 61036-64-4 Chemical compound CCCCC\C=C\CCC(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)NC(C)=O)C2C(NC(C3=CC(O)=CC(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)C(NC3=O)C(=O)N2)C(=O)OC)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(=CC=2)C(O)C(C(N2)=O)NC(=O)C(N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)Cl)C=C1C3NC(=O)C2C1=CC(O)=C(C)C5=C1 LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 108700001961 teicoplanin A2 Proteins 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 6
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFSAWIHQYRAUAA-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n'-diethylpropane-1,1,3-triamine Chemical compound CCNC(CCN)NCC LFSAWIHQYRAUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTFTWQSEBLIPM-UHFFFAOYSA-N Antibiotic A 41030A Natural products N1C(=O)C(NC(C(N)C=2C=C(O3)C(O)=CC=2)=O)CC(C=C2Cl)=CC=C2OC(C=2O)=CC4=CC=2OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=C(Cl)C=C5C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C5NC(=O)C4NC(=O)C1C1=CC3=CC(O)=C1 KJTFTWQSEBLIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BJNLLBUOHPVGFT-QRZIFLFXSA-N teichomycin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H]2C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)[C@@H](NC3=O)C(=O)N2)C(O)=O)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(C[C@H](C(N4)=O)NC(=O)[C@H](N)C=5C=C(O6)C(O)=CC=5)=CC=2)Cl)C=C1[C@H]3NC(=O)[C@@H]4C1=CC6=CC(O)=C1 BJNLLBUOHPVGFT-QRZIFLFXSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZERCTXGMBRAWQP-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2 ZERCTXGMBRAWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 Chemical class C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 2
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000187122 Streptomyces virginiae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVZUAIVKRYGQRM-UHFFFAOYSA-N [1,5-dioxo-1,5-bis(phenylmethoxy)pentan-2-yl]azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVZUAIVKRYGQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-ZCVCDMNQSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)C2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-ZCVCDMNQSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBJNHRVZECUANE-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n'-dimethylpropane-1,1,3-triamine Chemical compound CNC(NC)CCN OBJNHRVZECUANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARZDGXAZVZFAI-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n'-dimethylpropane-1,1,3-triamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC(NC)CCN SARZDGXAZVZFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAXKDYYTMWUUIA-UHFFFAOYSA-N 2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-amine Chemical compound C1C2C(N)CC1NC2 IAXKDYYTMWUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRKVEBUIHJDQSU-UHFFFAOYSA-N 2-azabicyclo[2.2.2]octan-5-amine Chemical compound C1CC2C(N)CC1NC2 IRKVEBUIHJDQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1N2 LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187842 Actinoplanes teichomyceticus Species 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFEYMWCCUAOUKZ-UHFFFAOYSA-N [1,5-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CCC(N)C(=O)OC(C)(C)C LFEYMWCCUAOUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-amine Chemical compound CCCCC(N)CC SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- TVZNFYXAPXOARC-LURJTMIESA-N methyl (2s)-2-aminohexanoate Chemical compound CCCC[C@H](N)C(=O)OC TVZNFYXAPXOARC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N nonan-3-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CC YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBKXGJJJQTUAY-UHFFFAOYSA-N nonan-4-amine Chemical compound CCCCCC(N)CCC ICBKXGJJJQTUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXNJMZWGSCKPW-UHFFFAOYSA-N octan-2-amine Chemical compound CCCCCCC(C)N HBXNJMZWGSCKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBKYMODPYHLAW-UHFFFAOYSA-N octan-4-amine Chemical compound CCCCC(N)CCC PSBKYMODPYHLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- FTQQURYZPUHQND-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethylazanium;chloride Chemical group Cl.NCC1=CC=CC=N1 FTQQURYZPUHQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte amidderivater til antibiotikumteikoplanln og beslektede forbindelser, innbefattende pseudoaglykoner og aglykone derav.Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir tilveiebragt i henhold til en amlderingsprosess som innbefatter reaksjonen mellom teikoplaninkarboksylbestanddelen og et valgt og riktig substituert amin og forbindelsene er aktive som antibiotika.
Description
Følgende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av teikoplaninforbindelser med følgende formel
I:
hvori
R står for hydrogen eller en beskyttende gruppe til aminfunksj onen;
Y står for en —NH—alk—W gruppe hvori -alk- er en lineær alkylenkjede med 1 til 5 karbonatomer som bærer en substituert aminokarbonylgruppe på en av alkylenkarbonene med
formel CONR<1>!*2 hvori:
R<1> er hydrogen;
R<2> er (Ci-Cfc)alkyl substituert med en gruppe valgt fra: merkapto, (C^-C4)alkoksykarbonyl, amino, di-(C1-C2)-alkylamino, pyridyl eller
R<2> er en piperidinring brodannet med en C^-Cø-alkylenkjede
eller
R<1> og R<2> sammen med det ved siden av liggende nitrogenatomet danner en mettet 6-leddet heterocyklisk ring valgt fra
morfolin og tiomorfolin;
W er hydrogen, en NR<4>R5-gruppe eller CONR<6>R7-gruppe hvori:
R<4> er hydrogen eller (C1-C4)alkyl
R<5> er hydrogen, (C1-C4)alkyl eller benzyloksykarbonyl,
r<6> er hydrogen;
R<7> er hydrogen, ( C^- C^)alkyl, merkapto(C2-C4)alkyl, di-CC^-C4)alkylamino(C2—C4)alkyl, pyridylmetyl eller
R^ og R<7> sammen med de ved siden av liggende nitrogenatomene danner en mettet 6-leddet heterocyklisk ring valgt fra morfolin og tiomorfolin;
A står for hydrogen eller -N[C^q-C^^)alifatisk acyl]-p<->D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl,
B står for hydrogen eller N-acetyl-p-D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl,
X står for hydrogen eller a-D-mannopyranosyl;
forutsatt at B står for hydrogen bare når A og X samtidig er hydrogen og forutsatt at når W står for en -NR<4>R^-gruppe, står "alk"-bestanddelen for en lineær alkylenkjede med minst to karbonatomer; og addisjonssaltene derav, karakterisert ved at den omfatter:
a) amidering av en forbindelse med formel (I)
hvori Y er hydroksy og R er hydrogen eller en beskyttende
gruppe av aminfunksjonen, med et valgt amin med formelen H2N-alk<1->W<1> hvori -alk<1-> representerer en lineær alkylenkjede med 1 til 5 karbonatomer som bærer en forløper av CONR<I>r<2->gruppen som lett kan bli omdannet til nevnte substituerte aminokarbonylgruppe etter endt amidering og W<1> har samme betydning som W ovenfor eller representerer en forløper derav som lett kan bli omdannet til ønsket gruppe W etter endt amidering, idet nevnte amidering utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel valgt fra organiske amider, alkyletere, etere av glykoler og polyoler, fosforamider og sulfoksider i nærvær av et kondensasjonsmiddel, valgt fra ( C-^- C^)alkyl-, fenyl- eller heterocykliske fosforazidater og difenylfosforkloridater, hvoretter
b) transformasjonen av teikoplaninamid-mellomproduktet med formel (I) hvori Y er en gruppe HN-alk<1->^<1> der -alk<1->
og/eller W<1> inneholder en gruppeforløper av den ønskede endelige funksjonen, utsetting av nevnte forbindelse for reaksjoner som i seg selv er kjente, for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen med formel (I) hvori Y er HN-alk-W der -alk- og W har de betydninger som er angitt for
sluttproduktet, idet
c) når A, B og X i sluttproduktet med formel (I) samtidig representere hydrogen, eventuelt utsetting av et tilsvarende teikoplaninamid med formel (I), hvori minst én av A, B og X representerer en sukkerdel som definert i formel (I), og amin- eller karboksyldelene av nevnte forbindelse kan eventuelt være beskyttet gjennom beskyttelsesgrupper som lett er spaltbare under sure betingelser, for en selektiv hydrolyse.
Teikoplanin er det internasjonale ikke-navnbeskyttede navnet (INN) til det antibiotikum opprinnelig kalt teichomycin som blir tilveiebragt ved dyrking av stammen Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 i et kulturmedium inneholdende assimilerbare kilder av karbon, nitrogen og uorganiske salter (se U.S. patentnummer 4,239,751). I henhold til fremgangsmåten beskrevet i det ovenfor siterte patentet, blir et antibiotikum-kompleks inneholdende Teichomycin A^, A2 og A3 utvunnet fra det separerte fermentasjonsmediet ved ekstraksjon med et egnet vannuoppløselig organisk oppløs-ningsmiddel og presipitasjon fra ekstraheringsoppløsnings-middelet i henhold til vanlige prosedyrer.
Teichomycin A2 som er hovedfaktoren i det isolerte antibio-tiske komplekset, blir deretter separert fra de andre faktorene ved anvendelse av kolonnekromatografi på Sephadex®.
Britisk patentsøknad publikasjon nr. 2121401 beskriver at Teichomycin A2 antibiotikum virkelig er en blanding av fem nært beslektede ko-produserte hovedkomponenter.
I henhold til de senere strukturelle studiene er det mulig å representere teikoplanin A2 (opprinnelig Teichomycin Ag) hovedkomponentene 1, 2, 3, 4 og 5 med formel I ovenfor hvori R er hydrogen, Y er hydroksy, A står for -N[(C10-<C>11)<a>lifat-isk acyl]-e-D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl, B står N-acetyl-e-D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl, X står for a-D-mannopyranosyl.
[(<C>iø"<c>ll)-alifatisk acyl] substituenten i teikoplanin A2-komponent 1 står for Z-4-decenoyl, i teikoplanin A2 står komponent 2 for 8-metyl-nonaoyl, i teikoplanin A2 står komponent 3 for dekanoyl, i teikoplanin A2 står komponent 4 for 8-metyldekanoyl, i teikoplanin A2 står komponent 5 for 9-metyldekanoyl.
Når sukkerbestanddelene er tilstede er disse bundet til teikoplaninkjernen gjennom O-glykosidbindinger.
Det er i tillegg blitt oppdaget at det er mulig å omdanne teikoplanin, en ren faktor derav eller en blanding av noen av de nevnte faktorene i en hvilken som helst proporsjon, til enhetlige antibiotikumprodukter ved anvendelse av selektiv hydrolyse av en eller to sukkerbestanddeler. Disse er betegnet antibiotikum L 17054 og antibiotikum L 17046 og er beskrevet i Europa patentsøknad publikasjon nr. 119575 og Europa patentsøknad publikasjon nr. 119574, respektivt.
Foretrukne hydrolysebetingelser for produksjon av antibiotikum L 17054 er: 0,5 N saltsyre ved en temperatur på mellom 70° C og 90° C og i en tidsperiode som vanligvis er mellom 15 og 90 min.
Antibiotikum L 17054 er representert ved formel I ovenfor hvori Y er hydroksy, R og A står for hydrogen, B står for N-acetyl-P-D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl, X står for a-D-mannopyranosyl hvori sukkerbestanddelene er bundet til den peptidholdige kjernen en O-glykosidbinding.
Foretrukne hydrolysebetingelser for fremstilling av antibiotikum L 17046 er: 1-3 N saltsyre, ved en temperatur på mellom 50° C og 90° C og innenfor en tidsperiode som vanligvis er på mellom 30 og 60 min.
Antibiotikum L17046 er representert ved formel I ovenfor hvori Y er hydroksy, R, A og X står for hydrogenatomer, og B er N-acetyl-g<->D-2-deoksy-2-amino-gluko-pyranosyl hvori sukkerbestanddelen er bundet til den peptidholdige kjernen gjennom en O-glykosidbinding.
Den fullstendige selektive spaltingen av alle sukkerbestanddelene i teikoplaninforbindelsene tilveiebringer et aglykon-molekyl som er betegnet antibiotikum L 17392, eller deglukoteikoplanin, og er representert ved formel I ovenfor hvori Y er hydroksy, og R, A, B, og X står hver individuelt for en hydrogengruppe. Denne selektive hydrolyseprosessen er beskrevet i Europa patentsøknad publikasjon nr. 146053.
Et stoff som har den strukturelle formelen er blitt beskrevet i Europa patentsøknad publikasjon nr. 0090578 og er betegnet antibiotikum A 41030 faktor B. Dette stoffet blir tilveiebragt ved hjelp av en mikrobiologisk prosess som innbefatter fermentasjon av stamme Streptomyces virginiae NRRL 12525 eller Streptomyces virginiae NRRL 15156 i et egnet medium, isolasjon, rensing og separasjon til dets komponenter av antibiotikum A 41030, en antibiotikumkompleks på minst syv faktorer, innbefattende antibiotikum A 41030 faktor B.
Alle forbindelser som er betegnet ovenfor, dvs. teikoplanin, teikoplanin A2-kompleks, teikoplanin A2 komponent 1, teikoplanin A2 komponent 2, teikoplanin A2 komponent 3, teikoplanin A2 komponent 4, teikoplanin A2 komponent 5, antibiotikum L 17054, antibiotikum L 17046, antibiotikum L 17392 og eventuelle blandinger derav i en hvilken som helst proporsjon, er egnede utgangsstoffer for fremstilling av de substituerte alkylamidderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen. I foreliggende beskrivelse er "teikoplaninutgangsstoffet" anvendt for å indikere hvilke som helst av utgangsstoffene som er nevnt ovenfor, dvs. teikoplanin tilveiebragt i henhold til U.S. patentnummer 4,239,751, eventuelt videre rensing derav, teikoplanin A2 kompleks, en forbindelse med formel I ovenfor hvori R er hydrogen, Y er hydroksy, A står for hydrogen eller -N[(<C>10~<c>ll)alifatisk acyl]-B-D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl, B står for hydrogen eller N-acetyl-p<->D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl, X står for hydrogen eller a-D-mannopyranosyl, forutsatt at B bare står for hydrogen når A og X samtidig er hydrogen og X kan stå for hydrogen bare når A er hydrogen, et salt derav, eller en blanding derav i en hvilken som helst proporsjon.
Hensikten med denne oppfinnelsen innbefatter dermed hvilke som helst av de substituerte alkylamidene med formel I, eller en blanding derav som korresponderer med hvilke som helst av de ovenfor nevnte teikoplanin-utgangsstoffene.
Betegnelsen "alkyl" slik den blir anvendt heri, enten alene eller i kombinasjon med andre substituenter, innbefatter både rette og forgrenede hydrokarbongrupper; spesielt, (Ci-Cfc)alkyl" står for en rett eller forgrenet alifatisk hydrokarbonkjede på 1 til 6 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metyl-propyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1-heksanyl, 2-heksanyl, 3-heksanyl, 3,3-dimetyl-l-butanyl, 4-metyl-l-pentanyl og 3-metyl-l-pentanyl; på lignende måte, står "( C^- C^)alkyl" for en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede på 1 til 4 karbonatomer, slik som alkyl på 1 til 4 karboner som er eksempli-fisert ovenfor.
"Lineære alkylenkjeder på 1 til 5 karbonatomer" som definert i foreliggende søknad er rette alkylenkjeder på 1, 2, 3, 4 eller 5 karbonatomer såsom de følgende:
-CH2-
-CH2 — CHg-
— CH2 — CHg — CH2 —
-CH2_CH2~CH2_CH2_
-CH2-CH2-CH2_CH2-CH2—
Betegnelsen "alk", som beskrevet ovenfor, står for hvilke som helst av disse lineære alkylenkjedene som bærer en aminokar-bonylsubstituent med formel CONR<l>R<2> på en av -CH2-gruppene.
Eksempler på nevnte brodannete ringer er følgende: l-azabicyklo[2.2.2]oktan, l-azabicyklo[2.2.1]neptan, 1- azabicyklo[3.2.1]oktan, 8-azabicyklo[3.2.1]oktan, 3—azabicyklo[3.2.1]oktan, l-azabicyklo[3.3.l]nonan, 9—azabicyklo[3.3.l]nonan, 3,8—diazabicyklo[3.2.1]-oktan, 2— azabicyklo[2.2.1]neptan, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan.
Representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter dermed forbindelsene med den generelle formelen ovenfor hvori delen NR^R<2>, er en amin-holdig rest avledet fra en av de følgende aminene: l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, l-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-amin, l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, 6-metyl l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin, l-azabicyklo[2.2.2]oktan-4-amin, l-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-amin
8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-amin, 8-metyl
8- azabicyklo[3.2.1]oktan-3-amin, 8-etyl
1- azabicyklo[3.3.l]nonan-4-amin
9- azabicyklo[3.3.l]nonan-3-amin, 9-metyl
2- azabicyklo[2.2.l]heptan-5-amin, 2-metyl
2-azabicyklo[2.2.2]oktan-5-amin, 2-metyl
For å tilveiebringe et representativt eksempel av noen fremstillinger av foreliggende oppfinnelse er det i følgende tabell I vist gjennom de respektive delformlene noen av betydningene til symbolene -alk-, NR<1>R<2>, NR<4>R<5> og NR<6>R<7> kan ha i den generelle formel I ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at den omfatter:
a) amidering av en forbindelse med formel (I)
hvori Y er hydroksy og R er hydrogen eller en beskyttende
gruppe av aminfunksjonen, med et valgt amin med formelen HgN-alk^-W<1> hvori -alk<1-> representerer en lineær alkylenkjede med 1 til 5 karbonatomer som bærer en forløper av CONR^R<2->gruppen som lett kan bli omdannet til nevnte substituerte aminokarbonylgruppe etter endt amidering og W<1> har samme betydning som W ovenfor eller representerer en forløper derav som lett kan bli omdannet til ønsket gruppe W etter endt amidering, idet nevnte amidering utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel valgt fra organiske amider, alkyletere, etere av glykoler og polyoler, fosforamider og sulfoksider i nærvær av et kondensasjonsmiddel, valgt fra ( C^- C^)alkyl-, fenyl- eller heterocykliske fosforazidater og difenylfosforkloridater,
hvoretter
b) transformasjonen av teikoplaninamid-mellomproduktet med formel (I) hvori Y er en gruppe HN-alk1-^/1 der -alk<1->
og/eller W<1> inneholder en gruppeforløper av den ønskede endelige funksjonen, utsetting av nevnte forbindelse for reaksjoner som i seg selv er kjente, for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen med formel (I) hvori Y er HN-alk-W der -alk- og W har de betydninger som er angitt for
sluttproduktet, idet
c) når A, B og X i sluttproduktet med formel (I) samtidig representere hydrogen, eventuelt utsetting av et tilsvarende teikoplaninamid- med formel (I), hvori minst én av A, B og X representerer en sukkerdel som definert i formel (I), og amin- eller karboksyldelene av nevnte forbindelse kan eventuelt være beskyttet gjennom beskyttelsesgrupper som lett er spaltbare under sure betingelser, for en selektiv hydrolyse. En analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som nevnt ovenfor hvor R, A, B og X er hydrogen og Y er
og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav er beskrevet. Foreliggende oppfinnelse vedrører også en analogifremgangsmåte for fremstilling av en ovennevnt forbindelse hvor R, A, B og X er hydrogen, Y er
og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav.
Oppfinnelsen er videre kjennetegnet ved at amideringen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel som velges fra dimetylformamid, dimetoksyetan, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksid og blandinger derav, i nærvær av et fosforazidat valgt fra difenyl-fosforazidat, dietyl-fosforazidat og di(4-nitrofenyl)fosforazidat som kondenseringsmiddel.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan danne addisjonssalter med syrer i henhold til konvensjonelle prosedyrer, siden de inneholder en fri aminoholdig gruppe i posisjon 15 til teikoplaninbestanddelen.
Forbindelsene med formel I hvor W er NR<4>R<5> og/eller gruppene CONRl-R2 og C0NR<6>R<7> inneholder en aminfunksjon i tillegg, tilveiebringer basiske seter i deres molekyl som kan danne addisjonssalter med syre. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder en syrefunksjon i -CONR^R<2->bestanddelen kan videre også danne baseaddisjonssalter. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder både sure og basiske funksjoner kan generelt danne indre salter. For rammen av foreliggende oppfinnelse er "indre salter" innbefattet i definisjonen til "ikke-salt" form.
Foretrukne addisjonssalter til forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen er de farmasøytisk akseptable syre-og/eller baseaddisjonssaltene.
Med betegnelsen "farmasøytiske akseptable syre- og/eller baseaddisjonssalter" innbefattes de saltene med syrer og/eller baser som ut i fra biologisk, fabrikasjon og formuleringsstandpunkt er kompatible med farmasøytisk praksis og med anvendelse i dyrevekstfremming.
Representative og egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I innbefatter saltene som ble dannet ved standard reaksjon med både organiske og uorganiske syrer, såsom, for eksempel, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, ravsyre, sitronsyre, askorbinsyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, palmitinsyre, cholinsyre, pamoinsyre, kamfersyre, glutarsyre, glykolsyre, ftalinsyre, tartarsyre, laursyre, stearinsyre, salicylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, askorbinsyre, pikrinsyre, benzosyre, kanelsyre og lignende syrer.
Representative eksempler på basene er:
alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyder såsom natrium, kalium, og kalsiumhydroksyd; ammoniakk og organisk alifatiske, alicykliske eller aromatiske aminer såsom metylamin, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, og pikolin.
Addisjonssalter kan også bli dannet med aminosyrene når teikoplaninamidgruppene med formel I inneholder en (eller flere) syrefunksjon(er) og/eller en (eller flere) fri-aminholdig funksjon(er). Vanlige aminosyrer som kan danne nevnte addisjonssalter er: glycin, alanin, valin, prolin, lysin, leucin, isoleucin, arginin, asparaginsyre, glutamin-syre, metionin og lignende.
Omdanning av de frie amino eller ikke-saltforbindelsene i oppfinnelsen til de korresponderende addisjonssaltene, og omvendt, dvs. omdanning av et addisjonssalt av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen til ikke-salt eller fri-amino-formen, er kjent og er innbefattet i foreliggende oppfinnelse .
En forbindelse med formel I kan for eksempel bli omdannet til det korresponderende syre eller base addisjons-saltet ved oppløsning av ikke-salt-formen i et vannholdig oppløsnings-middel og tilsetting av et lite molart overskudd av den valgte syren eller basen. Den resulterende oppløsningen eller suspensjonen blir deretter frysetørret for å utvinne det ønskede saltet. Istedenfor frysetørring, er det i noen tilfeller mulig å utvinne det endelige saltet ved utfelling ved tilsetting av et ikke-oppløsningsmiddel som er blandbart med vann. I de tilfeller hvor det endelige saltet er uoppløs-elig i et organisk oppløsningsmiddel hvor ikke-salt-formen er oppløselig, kan den bli utvunnet ved filtrering fra den organiske oppløsningen av ikke-salt-formen etter tilsetting av den støkiometriske mengden eller et lite molart overskudd av den valgte syren eller basen.
De frie amino eller ikke-salt-formene kan bli fremstilt fra en korresponderende syre eller basesalter løst opp i et vannholdig oppløsningsmiddel som deretter blir bragt til en hensiktsmessig pH-verdi hvorved aminogruppen eller ikke-salt-formen blir restituert. Produktet blir deretter utvunnet, blant annet, ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmid-del eller så blir produktet omdannet til en annen base eller et syreaddisjonssalt ved tilsetting av den valgte syren eller basen og opparbeidet som ovenfor. Det kan noen ganger være nødvendig etter operasjonen nevnt ovenfor, å utsette det utvunnede produktet for en vanlig avsaltingsprosedyre.
For eksempel, kolonnekromatografi på kontrollert pore polydekstranharpikser (såsom Sephadex L H 20) eller silanbehandlet silIslumoksydgel kan hensiktsmessig bli anvendt. Etter eluering av de uønskede saltene med en vannholdig oppløsning, blir det ønskede produktet eluert ved hjelp av en lineær gradient eller trinn-gradient av en blanding av vann og et polart eller apolart organisk oppløsningsmiddel, såsom acetonitril/vann fra 50:50 til omtrent 100$ acetonitril.
Som kjent innenfor fagområdet, kan saltdannelsen enten med farmasøytiske akspetable syrer (baser) eller ikke-farmasøy-tiske akseptable syrer (baser) bli anvendt som en hensiktsmessig rensingsteknikk. Etter dannelsen og isolasjonen, kan saltformen til en forbindelse med formel I bli omdannet til det korresponderende ikke-saltet eller til et farmasøytisk akseptabelt salt.
I noen tilfeller er syreaddisjonssaltet til en forbindelse med formel I mere oppløselig i vann og hydrofile oppløsnings-midler og har en øket kjemisk stabilitet.
Forbindelsen fremstilt i oppfinnelsen er nyttige som semi-syntetiske antibakterielle midler som hovedsakelig er aktive overfor grampositive bakterier, men de er også aktiv overfor gramnegative bakterier.
Følgende TABELL II viser strukturen til noen forbindelser med formel I (Y=NH-alk-W).
En generell fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er representert ved reaksjonen (amideringen) av et egnet teikoplaninutgangsstoff som definert ovenfor (dvs. en forbindelse eller en blanding av forbindelser som kan bli representert ved den generelle formel I ovenfor hvori Y er hydroksy og R er hydrogen eller en beskyttende gruppe til aminfunksjonen) med et valgt amin med formel HgN-alk<1->^<1> hvori -alk<1-> representerer en lineær alkylenkjede på 1 til 5 karboner bærende en substituert aminokarbonylgruppe C0NR<1>R<2> som lett kan bli omdannet til nevnte egnede aminokarbonylgruppe etter fullføring av amideringsprosessen og W<1> har samme betydning som W ovenfor eller står for en forløper derav som lett kan bli omdannet til den ønskede gruppen W etter fullføring av amideringsreaksjonen, nevnte amideringsreaksjon blir utført i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et kondenserende middel og når et teikoplaninamidintermediat med formel I hvori Y er en HN-alk1-^/1 -gruppe blir tilveiebragt hvori alk<1 >og/eller W<1> inneholder en gruppe forløper for den ønskede endelige funksjonen, og utsetting av nevnte teikoplaninamid-intermediatforbindelse for reaksjoner som i seg selv er kjent innenfor fagområdet for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen med formel I hvori Y er HN—alk—W hvori -alk— og W har de valgte betydningene. Interte organiske oppløsningsmidler som er nyttige for amideringsreaksjonen er de organiske aprotiske oppløsningsmidlene som ikke uheldig interferer med reaksjonskilden og har evnen til i det minste delvis å oppløse teikoplaninutgangsmaterialet.
Eksempler på nevnte inerte organiske oppløsningsmidler er organiske amider, alkyletere, etere av glykoler og polyoler, fosforamider og sulfoksyder. Foretrukne eksempler på inerte organiske oppløsningsmidler er: dimetylformamid, dimetoksyetan, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd og blandinger derav.
Kondenseringsmiddelet i prosessen ifølge oppfinnelsen er et som er egnet for dannelse av amidbindinger i organiske forbindelser og spesielt i peptidsyntesen. Representative eksempler på kondenseringsmidler er (C1-C4)alkyl, fenyl eller heterocyklisk fosforazidater, såsom difenylfosforazidat, dietylfosforazidat, di(4-nitrofenyl)fosforazidat, dimorfolyl-fosforazidat og difenylfosforkloridat. Det foretrukne kondenseringsmiddelet er difenylfosforazidat, dvs. fosforsyre difenylesterazid (DPPA). I amideringsprosessen anvendes aminreaktanten vanligvis i et molart overskudd.
Når HgN-alk^-w<l->amidet eller en egnet forløper derav er en relativt billig eller lett tilgjengelig reaktant, blir et 2-til 6-ganger molart overskudd anvendt, mens et 3 til 4-ganger molart overskudd er foretrukket. For at amideringen skal forløpe, er det nødvendig at HgN—alk<1>—W<1->aminet har evnen til danning av et salt med karboksyfunksjonen til teikoplaninutgangsmaterialet. I de tilfeller hvor HgN—alk<1>—W<1->aminet ikke er sterk nok til å danne et salt i det valgte reaksjonsmediet, er det nødvendig å tilsette en salt-dannende base til reaksjonsblandingen, minst i en ekvimolekylær mengde med teikoplaninutgangsmaterialet.
Anvendelse av et lavt molart overskudd av HgN—alk<1>—W<1->reaktanten med tilsetting av en salt-dannende base er en egnet metode når aminreaktanten er en dyr eller et vanskelig tilveiebragt produkt.
Eksempler på nevnte saltdannende baser er tertiære organiske alifatiske eller heterocykliske aminer såsom trimetylamin, trietylamin, N-metylpyrrolidin eller picolin, og lignende.
Kondenseringsmiddelet blir vanligvis anvendt i et så vidt molart overskudd såsom fra 1,2 til 1,7 ganger og fortrinnsvis 1,5 ganger teikoplaninutgangsforbindelsen. I tillegg kan aminreaktanten HgN-alk<1->^<1> også hensiktsmessig bli ført inn i reaksjonsmediet som et korresponderende syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet. I dette tilfellet blir minst en dobbel molar proporsjon og fortrinnsvis et 2 til 4 ganger molart overskudd av en sterk base som har evnen til å befri HgN—alk<1>—W<1->aminet fra dets salt, anvendt. Også i dette tilfellet er den egnede basen et tertiært organisk alifatisk amin eller heterocyklisk amin slik som de som er eksemplifi-sert ovenfor. Anvendelse av et salt av aminet HgN—alk<1>—W<1> som deretter blir befridd in situ med ovenfor nevnte baser, er i det minste noen tilfeller veldig foretrukket, spesielt når saltet er mere stabilt enn det korresponderende frie aminet.
Reaksjonstemperaturen varierer betraktelig avhengig av de spesifikke utgangsmaterialene og reaksjonsbetingelsene. Det er generelt foretrukket å utføre reaksjonen ved temperaturer på mellom 0-20°C. Reaksjonstidene vil også variere betraktelig avhengig av de andre reaksjonsparametrene. Kondenser-ingsreaksjonen er generelt fullført på omtrent 24-48 t. I hvert tilfelle blir reaksjonsforløpet bestemt ved TLC eller fortrinnsvis HPLC i henhold til kjente metoder innenfor fagområdet.
På basis av resultatene for disse analysene vil fagmannen ha evnen til å bestemme reaksjonsforløpet og avgjøre når reaksjonen skal stoppes og begynne opparbeidelsen av reak-sjonsmassen i henhold til kjente teknikker som innbefatter, blant annet, ekstraksjon med oppløsningsmiddel, utfelling ved tilsetting av ikke-oppløsningsmidler, o.s.v., sammen med andre vanlige separasjonsoperasjoner og rensinger, f.eks. ved kolonnekromatografi.
Når teikoplanin Ag-komplekset blir anvendt som utgangsstoff, blir det relative amidet med formel I tilveiebragt i henhold til amideringsreaksjonen anvendt i denne oppfinnelsen en blanding av fem amidderivater som korresponderer til de fem hovedkomponentene av teikoplanin Ag som nevnt ovenfor. Nevnte blanding kan bli separert til fem enkeltamidderivater i henhold til teknikkene som på samme måte er kjent innenfor fagområdet (se blant annet britisk patentsøknad publikasjon nr. 2121401).
Begge blandingene i seg selv slik de blir tilveiebragt etter amideringsreaksjonen og hver av de fem amidderivatene er ment å utgjøre en del av denne oppfinnelsen som krevd heri hvor betydningen av Å står for —N[C^o-Cn)alifatisk acyl]-e-D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl". Derimot blir de enkelte rene amidderivatene til hver teikoplanin Ag-komponent tilveiebragt ved å følge prosessen i oppfinnelsen begynnende fra selve enkeltkomponenten istedenfor å begynne fra komplekset. Betegnelsen "amidforbindelse", "teikoplaninamid" eller "teikoplaninamidforbindelse" er anvendt heri for å identi-fisere både de individuelle fem amidderivatene og eventuelle blandinger derav. Den samme betraktningen anvendes for betegnelsen "teikoplaninamid-mellomprodukt".
Ved utføring av amideringen for fremstilling av forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen, kan det noen ganger være nødven-dig, og spesielt når minst en av A, B, og X i teikoplaninutgangsstoffet står for hydrogen, være nødvendig, eller i det minste, mere egnet, å beskytte den primære aminofunksjonen til teikoplaninutgangsstoffet for å redusere mulige uønskede side-reaksjoner.
Når HgN-alk<1->^<1->aminet inneholder andre reaktive funksjoner, såsom amino- eller karboksygrupper, som på en uønsket måte kan interferere med amideringsforløpet blir de beskyttet ved metoder som er kjente, såsom de som er beskrevet i referanse-bøker som T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthe-sis", John Wiley and Sons, New York, 1981, og M. Mc. Omie "Protecting Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, New York, 1973. Disse beskyttende gruppene må være stabile ved betingelsene til reaksjonsprosessen, og må dermed ikke interferere på en uønsket måte med hovedamideringsreaksjonen, og må lett kunne bli spaltet og fjernet fra reaksjonsproduk-tet på slutten av reaksjonen uten å forandre på den nydannete amidbindingen og de andre delene av molekylet.
Spesielt når teikoplanin-substituerte alkylamider er ønsket, hvori en eller flere av symbolene Å, B og X er forskjellig fra hydrogen, må den ovenfor nevnte beskyttende gruppen til den primære aminogruppen i posisjon 15 være fjernbar under reaksjonsbetingelsene som ikke påvirker de O-glykoside bindingene til sukkerbestanddelene.
Representative eksempler på N-beskyttende grupper som med fordel kan bli anvendt i prosessen ifølge oppfinnelsen for beskytting av en aminofunksjon både i teikoplaninutgangsstoffet og, når det er hensiktsmessig, i bestanddelen til EgN—alk<1>—W<1->aminet eller i karbamatdannende reagensene karakterisert ved følgende oksykarbonylgrupper: 1,1—dimetyl-propynyloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, cinnamyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-n i t robenzyloksykarbonyl -3 , 4 -dimetoksy-6-nitrobenzyloksy-karbonyl, 2,4-diklorbenzyloksykarbonyl, 5-benzisoksazolyl-metyloksykarbonyl, 9-antranylmetyloksykarbonyl, difenyl-metyloksykarbonyl, isonikotinyloksykarbonyl, S-benzyloksykarbonyl og lignende.
Andre egnede N-beskyttende midler er aldehyder eller ketoner, eller derivater derav som har evnen til å danne Schiff-baser med aminogruppen som skal bli beskyttet.
Foretrukne eksempler på slike Schiff-basedannende midler er benzaldehyder og spesielt foretrukket er 2-hydroksybenz-aldehyd (salicylaldehyd). Disse beskyttende gruppene kan generelt bli fjernet ved behandling med fortynnede mineralsyrer.
Når den endelige forbindelsen med formel I inneholder grupper som er labile under sure betingelser, f.eks. når A, B eller X står for sukkerbestanddeler som definert ovenfor og som kan bli hydrolysert i et surt medium, må andre grupper bli anvendt som kan bli fjernet under forskjellige fjernings-betingelser, såsom katalytisk hydrering ved anvendelse av blant annet Palladium på karbon som katalysator. I dette tilfellet, bør man være oppmerksom på tilstedeværelse av grupper som kan bli modifisert ved katalytisk hydrering. En vanlig konsekvens av den katalytiske hydreringen av et derivat med formel I hvori Å står for en gruppe som definert ovenfor hvor acyldelen er Z-4-decenoyl (dvs. et teikoplanin Ag komponent 1 derivat eller en blanding som inneholder denne) er at den blir, i det minste delvis, omdannet til det korresponderende dekanoylderivatet (dvs. et derivat av teikoplanin Ag komponent 3).
Fagmannen har evnen, også på basis av foreliggende beskrivelse, til å bestemme hvilke funksjoner av EgN-alk^-W<1->aminet som må bli beskyttet, hvordan de må bli beskyttet og den riktige reaksjonen som fjerner gruppen som beskytter som er nødvendig for å befri den endelige forbindelsen. En hensiktsmessig måte for beskytting når det gjelder aminreaktanten EgN-alk<1->^<1> inneholdende i tillegg en primær aminofunksjon som substituent er, for eksempel i noen tilfeller, dannelsen av et N-karbobenzyloksyderivat med slik primær aminofunksjon som kan bli fremstilt ved konvensjonelle prosedyrer. Disse N-beskyttede mellomproduktene er generelt tilgjengelige på markedet. Et eksempel på nevnte EgN—alk<1->W<1->aminer som viser en videre primær aminofunksjon beskyttet gjennom dannelsen av et N-karbobenzyloksyderivat er Nc-karbobenzyloksy-L-lysin-metylesterhydroklorid som blir tilveiebragt av Sigma Chem. Co. (St. Louis, MO 63178 U.S.).
Når EgN—alk<1>—W<1->aminet inneholder en karboksygruppe som en substituent, er en egnet beskytting for nevnte karboksylsyre-funksjon dannelsen av en korresponderende ester, fortrinnsvis, (C1-C4)alkyl eller benzylesteren.
Det er innlysende for fagmannen at valg av den spesifikke beskyttende gruppen avhenger av karaktertrekkene til det bestemte amidderivatet som er ønsket. Den amidholdige bindingen til den endelige forbindelsen bør være stabil ved betingelsene for fjerning av den beskyttende gruppen(e). Siden betingelsene for fjerning av de forskjellige beskyttende gruppene er kjent, kan fagmannen velge den riktige beskyttende gruppen. Når den ønskede endelige forbindelsen også inneholder en benzylesterfunksjon eller en N-benzylfunk-sjon , bør beskytting av andre funksjoner gjennom anvendelse av grupper som vanligvis kan bli fjernet ved katalytisk hydrering, såsom benzyloksykarbonylgruppe, bli unngått, mens de beskyttende gruppene som kan bli fjernet under sure betingelser, såsom t.butoksykarbonyl, kan bli anvendt for beskytting av de funksjonene som deretter må bli restituerte. Derimot, kan katalytisk hydrering med fordel bli anvendt i de tilfellene hvor det er ønskelig å omdanne en forbindelse med formel I inneholdende nevnte N-benzyl eller benzylesterfunksjon(er) i -HN-alk-W-bestanddelen til den korresponderende forbindelsen, hvori nevnte N-benzyl eller benzylesterfunksjon er erstattet av et hydrogenatom.
Når en endelig amidforbindelse med formel I er ønsket, hvor alle symbolene R, A, B og X står for hydrogen, og alle reaktive funksjonene i -HN-alk-W-bestanddelen er de-beskyttet, er en av de mest egnede prosedyrene å anvende beskyttende grupper i både teikoplaninutgangsstoffet og HgN—alk<1>—W<1->aminet som, etter fullføring av amideringsreaksjonen, kan samtidig bli fjernet under reaksjonsbetingelser som er egnet for de-glykosylering av teikoplanin. De samme betingelsene nevnt ovenfor når det refereres til preparering av deglukoteikoplanin (se Eur. pat. søkn. publ. nr. 146053) kan bli anvendt for å utføre samtidig av-beskytting av de reaktive funksjonene og hydrolyse av de glykosidholdige bindingene i en teikoplaninamidforbindelse eller mellomprodukt .
Som beskrevet ovenfor i amideringsprosessen, inneholder "-alk-"delen av aminreaktanten HgN-alk<1>—W<1 >en forløper av aminokarbonylgruppen -C0NR<1>R<2> som lett kan bli omdannet til den substituerte amino-karbonylbestanddelen. Eksempler på gruppeforløpere til
-C0NR<1>R<2->bestanddelen er de korresponderende ( C^- C^)alkylkar-boksyesterene eller de korresponderende karboksylsyregruppene som hensiktsmessig blir beskyttet i henhold til beskrivelsen
ovenfor. I nevnte tilfelle, må det resulterende produktet inneholdende ovenfor nevnte forløpergruppe (teikoplaninamid-mellomproduktet) bli omdannet til den ønskede endelige forbindelsen med formel I, etter amideringsreaksjonen mellom teikoplaninutgangsforbindelsen og HgN—alk<1>—w^-amid er blitt fullført. Omdannelse av forløpergruppen til amidbestanddelen CONR-^R<2> kan blant annet bli utført, ved direkte reaksjon av (cl_c4)alkylkarboksyesteren eller den beskyttede karboksylfunksjonen med et HNR<1>R<2->amin eller ved de-beskytting av karboksylgruppen først og deretter reagering av den frie karboksylgruppen med et HNR<1>R<2->amin under de samme betingelsene som er beskrevet ovenfor amideringsreaksjonen.
Den direkte reaksjonen mellom amin HNR<1>R<2> og (C^-C^ )alkyl-karboksyestermellomproduktet blir utført i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel såsom de som er beskrevet ovenfor for amideringsreaksjonen eller, når HNR<1>R<2->aminet er en væske ved reaksjonstemperaturen, i nærvær av et stort overskudd av det samme aminet som oppløsningsmiddelet. Temperaturen til den direkte reaksjonen, er innenfor det samme området, og blir vanligvis valgt i forhold de samme kriteriene som indikert ovenfor for amideringsreaksjonen.
Også i disse tilfellene gjelder alle hensynene som ble tatt ovenfor med hensyn på nødvendigheten av å beskytte de andre reaktive funksjonene innbefattet både i teikoplaninamid-mellomproduktet og aminreaktanten HNR<1>R<2>.
De samme hensynene som er blitt gjort ovenfor for oppsetting av C0NR<1>R<2->gruppen kan bli anvendt på NR<4>R5 og CONR6R7-gruppene. HgN-alk1-^/1-aminet kan til og med allerede inneholde den ønskede endelige gruppen identifisert ved betydningen av symbolet w" beskrevet ovenfor, eller alternativt, kan den inneholde en gruppeforløper av NR<4>R<5> og/eller C0NR^R<7->bestanddelen som kan bli omdannet på egnet måte til den endelige ønskede funksjonen etter amideringsreaksjonen er blitt fullført. I nevnte tilfeller må produktet som resul-terer fra amideringsreaksjonen deretter bli utsatt for omdanningsreaksjonene for oppsetting av de ønskede NR<4>R<5 >og/eller CONR<6>R7.
Vanlige forløpere for CONR^R<7->gruppen er de korresponderende lavere alkylesterene eller den korresponderende karboksyl-syren som er beskyttet på en egnet måte. Dermed, er mellom-produktforbindelsen med formel I (Y=NH-alk1-W:I-), hvori W<1> er en lavere karboksyester eller en beskyttet karboksylgruppe, tilveiebragt gjennom amideringsreaksjonen omdannet til den ønskede endelige forbindelse med formel I (Y=NH-alk-W) ved reaksjon med et HNR^R<7->amin under de samme reaksjonsbetingelsene som er beskrevet ovenfor for oppsetting av CONR<1>R<2->gruppen. Vanlige forløpere for NR<4>R<5->gruppen hvori en av begge av R<4> og R<5> er hydrogen, er de korresponderende aminholdige gruppene hvori en av R<4> og R<5> er (C1-C4 )alkoksy-karbonyl eller benzyloksykarbonyl. Etter at den korresponderende forbindelsen med formel I hvori R<4> eller R<5> er (C^-C4)alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl er blitt tilveiebragt gjennom amideringsreaksjonen, blir den omdannet til den ønskede forbindelsen med formel I hvori ( C^- C^)alkoksykar-bonyl eller benzyloksykarbonyl blir erstattet med hydrogen gjennom vanlige prosedyrer såsom sur hydrolyse eller hydrogenolyse.
Som nevnt ovenfor må de nevnte reaksjonene bli utført ved betingelser som ikke påvirker de andre delene av molekylet til den ønskede teikoplaninamidforbindelsen på en negativ måte.
Sur hydrolyse av den ovenfor nevnte (C-^-C^ )alkoksykarbonyl-gruppen, kan bli utført ved kontakting av teikoplaninamid-mellomproduktforbindelsen med 100$ trifluoreddiksyre ved romtemperatur, men en bør være oppmerksom på at når disse hydrolysebetingelsene blir anvendt på et teikoplaninamid-mellomprodukt hvori A står for - ICiq- C±i)alifatisk acyl]-p-D-2-deoksy-2-amino-glukopyranosyl, blir en teikoplaninamidforbindelse også tilveiebragt som et bi-produkt hvori A står for hydrogen. Hvis det er ønskelig å unngå nevnte delvis eller hel de-glykosylering vil det være foretrukket å anvende en forløper for den ønskede NR<4>R<5->funksjonen hvori en av R<4 >og R<5> er benzyloksykarbonyl. Benzyloksykarbonylgruppen kan lett bli fjernet ved katalytisk hydrering ved romtemperatur og atmosfærisk trykk ved blant annet å anvende, en palladium-katalysator og disse betingelsene produserer ikke de-glykosylering .
Hvis det er ønskelig å unngå hydrering av dobbeltbindingen i N-acyl-delen av komponent 1 til teikoplanin Ag-bestanddelen, kan benzyloksykarbonylgruppen bli fjernet ved anvendelse av et selektivt spaltesystem, såsom sink og 3756 saltsyre i DMF ved en temperatur på mellom 0 og 10°C.
Noen av teikoplaninamid-mellomproduktene som er nyttige for preparering av teikoplaninamidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og generelle metoder for fremstillingen er beskrevet i Eur. Pat. nr. 863660.
Ifølge tabell III er de strukturelle formlene på noen teikoplaninamid-mellomprodukter med formel I representert, hvori Y står for en NH—alk<1>—W<1->gruppe som med letthet kan bli omdannet gjennom vanlige kjemiske prosedyrer til den endelige teikoplaninamidforbindelsen med formel I hvori Y står for en
-NH-alk-W-gruppe som beskrevet ovenfor.
Når -NH-alk-W-delen av den ønskede forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder en aminbestanddel såsom HN-alk-NR<4>R^-gruppen definert ovenfor, kan den ønskede tei-koplaninamidf orbindelsen formel I bli fremstilt enten direkte ved kondensering av HgN-alk<1->NR<4>R<5->diaminet (hvori, hvis nødvendig, NR<4>R^-delen er hensiktsmessig beskyttet) med det valgte teikoplaninutgangsstoffet eller den kan bli fremstilt ved reagering av et teikoplaninamidmellomprodukt med formel I hvori Y er NH-alk<1->W<1->gruppe hvori W<1->substituenten er et halogenatom, hvori halogenen fortrinnsvis er klor eller brom, med et amin med formel HNR<4>R<5>. Analoge fremgangsmåter kan bli benyttet når NR<1>R<2->delen til C0NR<1>R<2->gruppen er en diamin-bestanddel. Et spesialtilfelle er preparering av forbindelser hvori W er en NR<4>R^-gruppe hvori R^ står for en guanylrest. I nevnte tilfelle, blir først teikoplaninamidmellomproduktet med formel I hvori R<5> står for N-nitroguanyl fremstilt og deretter blir mellomproduktet omdannet til den ønskelige endelige forbindelsen ved fjerning av nitrogruppen ved behandling med sink i eddiksyre.
En teikoplaninamidforbindelse med formel I fremstilt ved amideringen ifølge krav 1 og som bærer en karboksyfunksjon på karbonbestanddelen til NR<1>R<2->gruppen kan bli omdannet til korresponderende ester, amid, og substituert amidderivat ved anvendelse av vanlige teknikker.
Teikoplaninamidet som inneholder en esterfunksjon blir vanligvis dannet ved reagering av forbindelsen inneholdende en karboksygruppe med en alkohol i nærvær av en syrekatalysa-tor ved en temperatur som er kompatibel med nærvær av de andre reaktive stedene i amidforbindelsen med formel I. Syrekatalysatoren er fortrinnsvis et sterk syre-kation-utbytteharpiks i syreform og alkoholen inneholder bestanddelen som skal bli bundet til karboksylfunksjonen i det ønskede esterderivatet. Et inert oppløsningsmiddel kan også bli anvendt. En forbindelse med formel I som bærer en karboksylesterfunksjon på karbondelen av -NR<!>R<2>-gruppen kan selvfølgelig deretter bli omdannet til den korresponderende karboksylforbindelsen ved hydrolyse eller, hvis esteren er en benzylester, ved hydrogenolyse.
En foretrukket hydrolyseteknikk innbefatter kontakting av esteren med en vannholdig oppløsning av en alkalimetall-karbonat, som natrium eller kaliumkarbonat, ved en temperatur fra romtemperatur til kokepunktet til reaksjonsblandingen.
En forbindelse med formel I fremstilt ved amidering ifølge krav 1 og som bærer en primær aminofunksjon på karbondelen av -NR^R2 og/eller NR<4>R<5> og/eller NR^R<7->gruppen kan bli omdannet til det korresponderende monoalkylamino-derivatet ved hjelp av en "reduserende alkylering" som innbefatter reagering av denne med et valgt karbonylder ivat (som har evnen til å tilveiebringe den ønskede alkylsubstituenten ved reduksjon av det korresponderende Schiff-base-mellomproduktet) og deretter redusering av det resulterende produktet med et egnet reduksjonsmiddel såsom natrium eller kaliumborhydrid. Når en fri aminogruppe er tilstede i karbondelen av —NR^R<2> og/eller NR<4>R<5> og/eller NR<6>R<7->gruppene til et teikoplaninamid med formel I, kan den bli alkylert ifølge kjent fremgangsmåte (f.eks. ved reagering av nevnte forbindelse eller, fortrinnsvis, den korresponderende forbindelsen hvori den primære aminogruppen til teikoplaninbestanddelen er blitt beskyttet, med et alkylhalid, f.eks. brom, klor eller jod). På lignende måte kan en sekundær aminofunksjon bli omdannet til en tertiær funksjon. Sukkerbestanddelen til en amidforbindelse ifølge formel I kan selektivt bli fjernet for å omdanne til en annen amidf orbindelse med formel I. For eksempel, kan en amidf orbindelse med formel I hvori A, B og X står for en sukkerbestanddel som definert ovenfor bli omdannet til den korresponderende forbindelsen hvori B og X er som ovenfor og A er hydrogen ved hjelp av kontrollert syrehydrolyse i en sterk konsentrert vannholdig organisk syre. Den konsentrerte organiske syren i dette tilfellet, er fortrinnsvis vannholdig trifluoreddiksyre ved en konsentrasjon på mellom 15% og 95$, og reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis mellom 10° og 50°C. De foretrukne hydrolysebetingelsene er representert ved omtrent 90% trifluoreddiksyre ved romtemperatur. Reak-sjonstiden varierer avhengig av de andre spesifikke reaksjonsparametrene, men i et hvert tilfelle, kan reaksjonen bli bestemt ved TLC eller fortrinnsvis HPLC teknikker. En analog selektiv hydrolyseprosedyre er rapportert i Europa patent-søknad publ. 146822.
På lignende måte kan amidforbindelsen med formel I fremstilt ved amideringen ifølge krav 1, hvori A, B og X står for en sukkerbestanddel som definert ovenfor eller A står for hydrogen og B og X står for sukkerbestanddeler som definert ovenfor, bli omdannet til de korresponderende amid-forbindelsene med formel I hvori A og X står for hydrogen og B står for en sukkerbestanddel som bestemt ved hjelp av en selektiv hydrolyse med en sterk syre i nærvær av et polart aprotisk oppløsningsmiddel valgt fra etere, ketoner, og blandinger derav som er væsker ved romtemperatur. Foretrukne hydrolysebetingelser er i dette tilfellet representert ved anvendelse av en konsentrert mineralsyre i nærvær av en eter såsom dimetoksyetan ved romtemperatur. Også i dette tilfellet, kan reaksjonsforløpet bli bestemt ved TLC og fortrinnsvis HPLC. En analog selektiv hydrolyse prosedyre er rapport i Europa patentsøknad publ. nr. 175100.
Ifølge en annen fremstilling av foreliggende oppfinnelse, kan en amidforbindelse med formel I fremstilt ved amideringen ifølge krav 1 hvori A, B og X står for sukkerbestanddeler som definert ovenfor, en amidforbindelse med formel I hvori A står for hydrogen og B og X står for de ovenfor definerte sukkerbestanddelene, eller en amidforbindelse med formel I hvori A og X står for hydrogen, og B står for en sukkerbestanddel som definert ovenfor bli omdannet til den korresponderende amidforbindelsen med formel I hvori A, B og X står for hydrogenatomer ved hjelp av en selektiv hydrolyse i et organisk protisk oppløsningsmiddel valgt fra alifatiske syrer og alfa-halogenerte alifatiske syrer som ved reak-sjonstemperaturene er væsker, alifatiske og cykloalifatiske alkanoler som ved reaksjonstemperaturen er væsker som delvis er blandbare med vann, fenylsubstituerte lavere alkanoler hvori fenylbestanddelen eventuelt kan bære (C1-C4 )alkyl, (C^-C4)alkoksy eller halogenrester som ved reaksjonstemperaturen er væsker som så vidt er blandbare med vann, og beta-poly-halogenerte lavere alkanoler, som er flytende ved reaksjonstemperaturen; i nærvær av en sterk syre, som er kompatibel med oppløsningsmiddelet, valgt blant sterke mineralsyrer, sterke organiske syrer og sterke syrekationut-bytteharpikser i nitrogenform ved en temperatur på mellom 20°C og 100°C.
I dette tilfellet er de foretrukne hydrolysebetingelsene representert ved anvendelsen av en mineralsyre, såsom saltsyre, i en halogenalkohol såsom trifluoretanol, ved en temperatur på mellom 65°C og 85° C. Som nevnt ovenfor, er analoge selektive hydrolysebetingelser på et lignende substrat beskrevet i Europa patentsøknad publ. nr. 146053. Den antibakterielle aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli demonstrert in vitro ved anvendelse av standard agar-fortynningstester.
Isosensitest broth (Oxoid) og Todd-Hewitt broth (Difco) blir anvendt for dyrking av staphylococci og streptococci, respektivt. Broth-kulturer blir fortynnet slik at det endelige inoculum er omtrent IO<4> koloni-dannende enheter/ml (CFU/ml). Minimal hemmende konsentrasjon (MIC) er bestemt som den laveste konsentrasjonen som ikke viser noen synlig vekst etter 18-24 t inkubasjon ved 37°C. Resultatene til antibak-teriell testing av representativ forbindelse med formel I er oppsummert i tabell IV nedenfor:
EDg-verdiene (mg/kg) til de representative forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i in vivo tester i mus eksperimentelt infisert med S. pyogenes L 49 i henhold til fremgangsmåten beskrevet av V. Arioli et al., Journal of Antibiotics 29, 511 (1976) er rapportert i tabell V nedenfor: I lys av den ovenfor rapporterte antimikrobielle aktiviteten, kan forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse effektivt bli anvendt som de aktive ingrediensene i antimikrobielle preparater anvendt i human og veterinærmedisin for forebygging og behandling av infektuøse sykdommer forårsaket av patogene bakterier som er mottagelige for nevnte aktive ingredienser. Streptococcus pyogenes. en beta-hemolytisk gruppe Å Streptococcus, er en kjent årsak til faryngitis, tonsillitis, sinusitis, lymfademitis, pyoderma, impetigo, cellulitis, erysipelas, bacteremia, artritis, osteomyelitis, endocarditis og meningitis (se Manual of Chemical Microbiology, 4 th. Ed. kap. 16, s. 154.
Eksempel 1
1.1) Fremstilling av forbindelse nr. 1 ifølge tabell II
(Formel I: A=GNHCOR( ±_ 5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
; W=H)
Til en omrørt oppløsning bestående av 3 g (omtrent 1,5 mmol) av mellomprodukt 2A beskrevet nedenfor i 50 ml dimetylformamid (DMF) 0,4 ml 2-(aminometyl)pyridin og 0,7 ml difenylfosforazidat (DPPA) blir tilsatt mens man avkjøler ved 10°C. Reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet til romtemperatur, og etter fire timer blir 350 ml 0,5$ vannholdig NaHC03 tilsatt. Den resulterende uklare oppløsningen blir ekstrahert med 500 ml n-butanol og det organiske laget blir separert, vasket to ganger med 250 ml HgO og deretter konsentrert under redusert trykk ved 50° C til et lite volum (omtrent 50 ml). Ved tilsetting av etyleter (150 ml) felles et fast stoff ut og dette blir samlet og på nytt løst opp i 10 ml DMF. Ved tilsetting av 50 ml EgO tilveiebringes et bunnfall som blir samlet, vasket med HgO (20 ml) og tørket under vakuum ved romtemperatur i 4 dager over P2°5 > som tilveiebringer 1,12 g (omtrent 33$) av tittelforbindelsen.
1.2) Preparering av forbindelse nr. 2 ifølge tabell II
(Formel I: A=GNHCOR(), B=GNHC0CH3, X=M, R=H, alk=-CH-CONH(CH2)3N(C2H5 )2, "W=H)
En suspensjon på 4 g (omtrent 2 mmol) av mellomproduktet IA beskrevet nedenfor i 30 ml 3,3-dietylamino-l-propylamin blir omrørt ved romtemperatur for å tilveiebringe en klar oppløs-ning, som etter 18 timer blir helt inn i 270 ml etyleter. Bunnfallet som blir utskilt blir samlet (omtrent 4,2 g) og renset ved revers-fase kolonnekromatografi som beskrevet i eksempel 10, ved tilveiebringing av 1,45 g (omtrent 30$) av tittelforbindelsen som di-hydroklorid.
Fremstilling av teikoplaninamid- mellomprodukter
1.3) Fremstilling av forbindelsen ifølge IA i tabell III
(Formel I: A=GNHC0R(]_5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk1-=-CH-C00C2E5 , W^H)
Til en omrørt oppløsning bestående av 10 g (omtrent 5 mmol) teikoplanin A2 kompleks i 100 ml DMF, blir 1,5 ml trietylamin (TEA), 0,7 g glycinetylesterhydroklorid og 1,35 ml DPPA tilsatt i denne rekkefølgen mens man avkjøler med 0-5°C. Etter henstand i 6 timer ved 5°C og overnatt ved romtemperatur, blir 300 ml etylacetat tilsatt og bunnfallet som utskilles blir samlet, vasket med 100 ml etyleter, og deretter tørket under vakuum ved 45°C overnatt, som tilveiebringer 13,4 g av et råprodukt av tittelforbindelsen (HPLC titer omtrent 60$, uttrykt som prosentandelene til topp-områdene). Et slikt produkt blir på nytt løst opp i 200 ml av en n-butanol:etylacetat:vann 3:2:2 (v/v/v) blanding under omfattende omrøring. Blandingen blir ekstrahert to ganger med 300 ml 1$ vannholdig NaHC03. Det organiske laget blir separert og vasket med H20 (2x200 ml) og, deretter konsentrert til et lite volum (omtrent 40 ml) under redusert trykk ved 40°C. Bunnfallet som felles ut blir samlet, vasket med etyleter (100 ml), deretter tørket under vakuum ved romtemperatur over natt, som tilveiebringer 7,5 g (omtrent 75$) av tittelforbindelsen.
1,4) Fremstilling av forbindelse 2A ifølge tabell III
(Formel I: A=GNHCOR(]_g), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk1-=-CH-COOH, W<1>=R)
Forbindelsen IA (7 g) ovenfor blir løst opp i 350 ml av en blanding bestående av metanol:n-butanol: 2 % vannholdig K2CO3 1:5:6 (v/v/v) under omrøring ved romtemperatur. Etter 6 t blir det organiske laget fjernet og den vannholdige fasen blir bragt til pH 3 med 2N HC1. Den resulterende uklare oppløsningen blir ekstrahert med 200 ml n-butanol og det organiske laget blir vasket med 200 ml H20, og deretter blir det konsentrert til et lite volum (omtrent 200 ml) under redusert trykk ved 30°C. Ved tilsetting av etylacetat (200 ml) skilles et fast stoff ut, som blir samlet og tørket under vakuum ved 40° C i 3 dager, ved tilveiebringing av 3,4 g (omtrent 50$) av den rene tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 2
2,1) Fremstilling av forbindelse nr. 3 ifølge tabell II
(Formel I: A=GNHC0R(^5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk1 CH(CH2)4-, W=H)
C0NH(CH2)3NH2
Til en omrørt oppløsning bestående av 10 g (omtrent 5 mmol) av forbindelse 4A ifølge tabell III (se nedenfor under fremstilling 2,3) i 100 ml DMF, blir 2,5 ml 1,3-diaminopropan og 3,2 g av samme di-aminhydroklorid tilsatt ved romtemperatur. Etter avkjøling ved -5°C blir en oppløsning bestående av 2,5 ml DPPA i 20 ml tørr DMF dråpevis tilsatt i løpet av 30 min, mens temperaturen opprettholdes ved -5°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved -5°C i 6 t, deretter blir mere 1,3-diaminopropan (1,5 ml) og DPPA (0,8 ml) tilsatt. Etter omrøring ved 0-5° C i 24 t, blir temperaturen hevet til 20° C og suspensjonen blir holdt ved romtemperatur i 18 t. Det uoppløselige stoffet blir filtrert ut og den råe tittelforbindelsen (12 g, HPLC titer omtrent 40$) blir tilveiebragt ved utfelling fra det klare filtratet med 400 ml etylacetat. Rensing av den råe tittelforbindelsen blir utført ved de samme betingelsene som beskrevet i fremstillingen i eksempel 10; med tilveiebringing av 1,6 g (omtrent 15$) av tittelforbindelsen, som di-hydroklorid.
2.2) Fremstilling av forbindelse nr. 4 ifølge tabell II
(Formel I: A=GNHC0R(), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk<1->=-CH(CH2)4-, W=H)
C0NH(CH2)3N(CH3)2
Nøyaktig som fremgangsmåten som er beskrevet under fremstilling i 2,1 beskrevet ovenfor for syntese av forbindelse 3 ifølge tabell II, men ved anvendelse av 3,3-dimetylamino-l-propylamin og dets hydroklorid som det reagerende di-aminet, fra 10 g (omtrent 5 mmol) av forbindelse 4A ifølge tabell III (se nedenfor under fremstilling av 2,3), blir 6,2 g (omtrent 6056) av tittelforbindelsen tilveiebragt, som di-hydroklorid.
Fremstilling av teikoplanin- mellomproduktene
2.3) Fremstilling av forbindelsene 3A og 4A ifølge tabell
III
(Formel I: A=GNHC0R(]_5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk<1->=-C(CH2)4<->, Wi-H)
C00CH3
(Formel I: A=GNHC0R(]_5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk1-=-C(CH2)4-, "<W>^H)
COOH
Til en omrørt oppløsning bestående av 50 g (omtrent 25 mmol) teikoplanin A2 kompleks i 500 ml DMF, blir 5 g norleucin-metylesterhydroklorid tilsatt, etterfulgt av 7 ml TEA og 6 ml DPPA mens man avkjøler ved 0-5°C. Etter oppvarming til romtemperatur (omtrent 30 min), blir reaksjonsblandingen omrørt i 24 t, deretter blir 2 1 etylacetat tilsatt ot bunnfallet samlet, vasket med 500 ml etyleter og tørket i luft ved romtemperatur over natt. Råproduktet (60 g, HPLC titer omtrent 70$) som ble tilveiebragt ved denne måten ble renset ved revers-fase kolonnekromatografi som i eksempel 10, ved tilveiebringing av 23,2 g (omtrent 4556) av forbindelse 3Å, som hydroklorid. Forbindelse 3A (20 g, omtrent 10 mmol ovenfor) blir omdannet til forbindelse 4Å (11,9 g, omtrent 6056 utbytte) under de samme betingelsene som beskrevet ovenfor under fremstilling 1,4 for forbindelse 2A fra IA.
EKSEMPEL 3
3,1) Fremstilling av forbindelse nr. 5 ifølge tabell II
(Formel I: A=GNHC0R(\, B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
Til en omrørt oppløsning på 5 mmol av forbindelse 5A ifølge tabell III (se nedenfor under fremstilling 3,3) i 100 ml DMF, blir 15 mmol 2-merkapto-etylaminhydroklorid, 2,7 ml TEA og 3 ml DPPA etter hverandre tilsatt, mens man avkjøler ved 0-5°C. Etter 24 t ved 0-5°C, blir reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og helt inn i 600 ml av en blanding bestående av metanol:etylacetat:etyleter 1:4:5 (v/v/v) under omfattende omrøring. Bunnfallet blir samlet og renset ved revers-fase kolonnekromatografi under de samme betingelsene som beskrevet i eksempel 10, og tilveiebringer dermed 1,2 ml (2456 utbytte) av tittelforbindelsen som hydroklorid.
3,2) Fremstilling av forbindelse nr. 6 ifølge tabell II
(Formel I: A=GNHC0R( ±_ 5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
Ble utført ved å anvende samme fremgangsmåte som ved fremstilling 3,1 beskrevet ovenfor, men substituering av 2-(aminometyl)pyridinhydroklorid for 2-merkapto-etylaminhydroklorid, blir tittelforbindelsen tilveiebragt som tri-hydroklorid (omtrent 2056 utbytte).
Fremstilling av teikoplaninamid- mellomprodukter
3,3) Fremstilling av forbindelse 5A ifølge tabell III
(Formel I: A=GNHCOR(), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
W<1> = COOH)
Til en omrørt oppløsning bestående av 30 g (omtrent 15 mmol) teikoplanin Ag kompleks i 300 ml DMF, blir 8,25 D,L-glutamin-syredibenzylester p-toluensulfonat, 2,3 ml TEA og 3,8 ml DPPA tilsatt mens man avkjøler ved 5-20° C. Etter 6 t ved 10° C og over natt ved romtemperatur, blir 1,2 1 etylacetat tilsatt under omfattende omrøring. Bunnfallet blir samlet og på ny løst opp i 500 ml av en blanding av metanol:vann 2:3 (v/v). Den resulterende oppløsningen blir bragt til pH 3,5 med IN HC1, deretter blir 500 ml vann og 1 1 av en blanding bestående av n-butanol:etylacetat 8:2 tilsatt. Det organiske laget blir separert, vasket med 500 ml vann, deretter med 111%
(w/v) vannholdig NaHC03 og til slutt to ganger med 1 1 vann (2x500 ml). Den organiske oppløsningen blir deretter konsentrert til et lite volum (omtrent 400 ml) under redusert trykk ved 40°C. Ved tilsetting av etyleter, felles et fast stoff ut som blir samlet (omtrent 30 g rå dibenzylester av tittelforbindelsen; HPLC titer omtrent 7556) og deretter på ny løst opp i 1 1 av en blanding bestående av metanol:0,04 N saltsyre 9:1 (v/v). Den resulterende oppløsningen blir hydrert ved romtemperatur og trykk i nærvær av 15 g 556 Pd på trekull i 1 t. Etter videre tilsetting av 15 g av den samme katalysatoren, blir hydreringen fortsatt i 3 t hvorved et totalt volum på omtrent 920 ml hydrogengass blir absorbert. Den mørke suspensjonen blir bragt opp til pH 8,5 ved tilsetting
av 1 N NaOH og 400 ml vann. Katalysatoren blir deretter fjernet ved filtrering gjennom et panel bestående av 25 g Celite BDH-545 filter-aid og filtratet blir konsentrert under vakuum ved 40°C for å fordampe det meste av metanolen. Den resulterende vannholdige oppløsningen blir ekstrahert med 500 ml n-butanol, og fjernet. Det vannholdige laget blir justert ved pH 4,5 med iseddiksyre og applisert på toppen av en kolonne bestående av 1,4 Kg silanbehandlet silisiumoksyd-gel (0,063-0,2 mm; Merck) i vann. Kolonnen blir utviklet med en lineær gradient fra 10 til 80% (v/v) acetonitril i 1% (v/v) vannholdig eddiksyre i 30 t i en hastighet på 350 ml/t mens 25 ml fraksjoner blir samlet. De som inneholder ren tittelforbindelse (HPLC) blir slått sammen og to volum n-butanol blir tilsatt. Etter konsentrering av den resulterende oppløsningen under vakuum ved 40°C til et lite volum, blir en uklar tørr butanolholdig oppløsning tilveiebragt. Ved tilsetting av fem volumer etylacetat utskilles et fast stoff som blir samlet ved filtrering, vasket med etyleter (200 ml) og deretter tørket under vakuum ved romtemperatur (over P2O5) over natt, som tilveiebringer 14,6 g (omtrent 4556) av tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 4
4,1. Fremstilling av forbindelse nr. 7 ifølge tabell II
(Formel I: A=GNHC0R(x_5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
Til en omrørt oppløsning bestående av 4,4 g (2 mmol) av forbindelse 6A ifølge tabell III i 100 ml DMF, blir 0,4 morfolin og 0,5 ml DPPA tilsatt mens man avkjøler ved 0-5°C. Etter henstand i 6 timer ved 5°C og over natt ved romtemperatur, blir 400 ml etylacetat tilsatt og bunnfallet blir samlet, vasket med 100 ml etyleter, deretter tørket i luft ved romtemperatur, som tilveiebringer 4,5 g råd Nc-benzyloksykarbonyl-derivat av tittelforbindelsen (HPLC titer omtrent 80%).
En oppløsning av 4 g av produktet ovenfor i 400 ml av en blanding bestående av metanol:0,04 N saltsyre 7:3 (v/v) blir hydrert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 2 g 5% Pd/C. Etter 2 timer blir det i tillegg tilsatt 2 g av katalysatoren og hydreringen blir fortsatt i en time (omtrent 140 ml hydrogengass blir absorbert, som total mengde). Katalysatoren blir filtrert ut og filtratet blir bragt til pH 6 med IN NaOH.
n-Butanol (300 ml) blir satt til den filtrerte oppløsningen og den resulterende blandingen blir konsentrert til et lite volum (omtrent 50 ml) under redusert trykk ved 40°C. Etter tilsetting av etyleter (200 ml) felles et fast stoff ut og som blir samlet, dette tilveiebringer 3,5 g rå (HPLC titer omtrent 8056) tittelf orbindelse. Rensing ved revers-fase kolonnekromatografi som vanlig (eksempel 10) tilveiebringer 2,3 g (omtrent 5556) av tittelforbindelsen, som di-hydroklorid.
4,2) Fremstilling av forbindelsene nr. 8, 9 og 10 ifølge tabell II
(Formel I: A=GNHC0R(), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk-=-CH(CH2)4-, W=NH2)
C0NH(CH2)2SH
(Formel I: A=GNHC0R( ±_ 5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
(Formel I: A=GNHC0R(), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk- = -CH(CH2)4- , W= NH2)
CONH(CH2)3N(C2<H>5)2
Vesentlig ifølge den samme prosedyren som er beskrevet for fremstilling av forbindelse nr. 7 ifølge tabell II, men ved anvendelse som reaktant istedenfor morfolin hydrokloridet av 2-merkapto-etylamin, hydrokloridet av 3-amino-quinolidin, og dihydrokloridet av 3,3-dietylamino-l-propylamin, respektivt, i nærvær av et lite overskudd TEA (1,1 og 2,2 ekvivalenter for hydrokloridet og dihydrokloridet, respektivt) for å befri aminogruppen, begynnende fra 1 mmol av forbindelse 6A ifølge tabell III, blir de respektive Nc-benzyloksykarbonyl-tittel-forbindelsene tilveiebragt. Etter erstatting av den beskyttende karbobenzyloksygruppen ved katalytisk hydrering og rensing ved revers-fase kolonnekromatografi som beskrevet ovenfor, blir 0,25 mmol av forbindelse 8, som hydroklorid, og 0,37 mmol av forbindelse 9 og 0,6 mmol av forbindelse 10, som tri-hydroklorider, respektivt tilveiebragt.
Fremstilling av teikoplaninamid- mellomprodukter
4,3) Fremstilling av forbindelse 6A ifølge tabell III
(Formel I: A=GNHC0R(x_5), B=GNHC0CH3, X=M, R=H,
-alk1 CH(CE2 )4- , 'W1=NHC00CH2C6H5 )
COOH
Til en omrørt oppløsning bestående av 24 g (omtrent 12 mmol) teikoplanin A2 kompleks i 250 ml DMF, blir 4,15 g NC-CBZ-L-lysinmetylesterhydroklorid, 1,9 ml TEA og 3 ml DPPA tilsatt, i denne rekkefølgen, mens man avkjøler ved 0-5"C. Etter henstand i 8 timer ved 5°C og over natt ved romtemperatur, blir 750 ml etylacetat tilsatt under omfattende omrøring. Bunnfallet blir samlet ved filtrering og på nytt løst opp i 500 ml av en blanding bestående av metanol:vann 1:4 (v/v). Den resulterende oppløsningen blir bragt til pH 8,3 med IN NaOH og ekstrahert med 500 ml n-butanol. Det organiske laget (inneholdende rå metylester av tittelforbindelsen) blir separert og en oppløsning bestående av 15 g K2C03 i 1,5 1 vann blir tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter tilsetting av 1 liter av en blanding bestående av metanol:vann:n-butanol 2:2:6 (v/v/v), blir omrøringen fortsatt i 36 timer. Det organiske laget blir separert, og den vannholdige fasen blir bragt til pH 3,5 med IN HC1 og deretter ekstrahert med 1,5 liter n-butanol. Den butanolholdige oppløsningen blir separert, vasket to ganger med 1 liter (2x500 ml) vann, deretter blir den konsentrert til et lite volum (omtrent 150 ml) under redusert trykk ved 25°C. Ved tilsetting av etyleter (450 ml) utfelles et fast stoff som blir samlet, vasket med tørr aceton og på ny løst opp i en blanding (500 ml) av acetonitril: vann 1:1 (v/v). Den resulterende oppløsningen blir justert til pH 5,4 med 0,1N NaOH, deretter blir mesteparten av acetonitril fordampet under vakuum ved romtemperatur. Et fast stoff felles ut og blir samlet ved sentrifugering, vasket med vann (100 ml) og deretter tørket under vakuum ved 40°C (over P2O5) i 3 dager, som tilveiebringer omtrent 16 g (omtrent 5556) av tittelforbindelsen, som et indre salt.
EKSEMPEL 5
5,1) Fremstilling av forbindelse nr. 20 ifølge tabell II
(Formel I: A=H, B=H, X=H, R=C0OC(CH3)3,
-alk -CH(CH2)4-, W=H)
C0NH(CH2)2SE
Til en omrørt oppløsning av 2 mmol av forbindelse 8A i 30 ml DMF, blir 3 mmol 2-merkapto-etylamin hydroklorid og 2 mmol av det samme aminet som den frie basen tilsatt ved romtemperatur. Oppløsningen blir avkjølt til 0-3° C og 10 ml av en oppløsning inneholdende 3 mmol DPPA i tørr DMF blir dråpevis tilsatt, mens temperaturen opprettholdes ved 5°C, over en periode på 60 min. Reaksjonsblandingen blir deretter varmet opp til romtemperatur og omrøringen blir fortsatt i 20 timer. Ved tilsetting av 250 ml etyleter felles et fast stoff ut, som blir samlet og på nytt løst opp i 50 ml av en blanding acetonitril:vann 1:1 (v/v). Etter tilsetting av 500 ml n-butanol og 300 ml vann blir blandingen omrørt i 30 min, deretter blir det organiske laget separert, vasket med 500 ml vann og på nytt ekstrahert med 400 ml 0,01 N saltsyre. Den vannholdige fasen blir fjernet og den butanholdige oppløs-ningen blir konsentrert under redusert trykk ved 25°C til et lite volum (omtrent 50 ml). Ved tilsetting av etylacetat (450 ml) utfelles et fast stoff som blir samlet og på nytt løst opp i 100 ml metanol. Den metanholdige oppløsningen blir filtrert og filtratet blir konsentrert til et lite volum (omtrent 10 ml). Ved tilsetting av etylacetat (40 ml) dannes en uklar oppløsning som blir omrørt ved 6°C i 20 timer. Det faste stoffet som felles ut blir samlet, vasket med etyleter (50 ml), deretter tørket under vakuum ved romtemperatur, og tilveiebringer 0,64 g (omtrent 0,45 mmol, omtrent 22$) av tittelforbindelsen.
5.2) Fremstilling av forbindelse nr. 18 ifølge tabell II
(Formel I: A-H, B=H, X=H, R=H
-alk = CH(CH2)4-, W=H)
C0NH(CH2)2SH
En oppløsning bestående av 0,5 g (omtrent 0,35 mmol) av forbindelse 20 ifølge tabell II (se fremstilling 5.1 ovenfor) i 10 ml 10056 trifluoreddiksyre (TFA) blir omrørt ved romtemperatur i 20 min. Fordamping av oppløsningsmiddelet under vakuum ved 30°C, tilveiebringer en oljeholdig rest som blir triturert med etylacetat. Det faste stoffet blir samlet ved filtrering, vasket med etyleter og tørket under vakuum over natt ved 35° C, som tilveiebringer 0,38 g (omtrent 8056) av tittelforbindelsen, som trifluoracetat.
5.3) Fremstilling av forbindelse nr. 21 ifølge tabell II
(Formel I: A=H, B=H, X=H, R=C00C(CH3)3
-alk- = -CH(CH2)4-, W=H)
C0NH(CH2)3NH2
En oppløsning bestående av 6 mmol 1,3-diaminopropan i 10 ml DMF blir dråpevis tilsatt i 60 minutter til en omrørt oppløsning av 2 mmol av forbindelse 8A, 3,5 mmol DPPA og 2 mmol av det samme diaminet som dihydroklorid i 30 ml DMF, under omrøring ved 0-3"C. Etter 8 timer ved 0-3"C og over natt ved romtemperatur, "blir 200 ml etylacetat tilsatt og på ny løst opp i 100 ml av en blanding bestående av acetonitril:vann 1:1 (v/v). Den resulterende oppløsningen blir helt inn i 600 ml av en blanding bestående av n-butanol:vann 1:1 (v/v) under omfattende omrøring og det organiske laget blir separert, vasket med 200 ml vann og deretter konsentrert under redusert trykk ved 40°C til et endelig volum på omtrent 50 ml. Den uklare butanolholdige oppløsningen blir helt inn i 600 ml av en blanding bestående av etylacetat:vann 1:1 (v/v) under omrøring ved romtemperatur. Etter tilsetting av IN saltsyre til pH 2,8, blir det organiske laget fjernet og den vannholdige fasen blir justert til pE 8,2 med IN NaOH. Den resulterende suspensjonen blir ekstrahert med 400 ml n-butanol. Det organiske laget blir separert, vasket med 200 ml vann, deretter blir det konsentrert under vakuum ved 40° C til et lite volum (omtrent 30 ml). Ved tilsetting av etyleter (omtrent 20 ml) felles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med etyleter (100 ml) og tørket under vakuum ved romtemperatur over natt, som tilveiebringer 1,2 g (omtrent 0,85 mmol, omtrent 4056 utbytte) av tittelforbindelsen, som fri base.
5.4) Fremstilling av forbindelse nr. 19 ifølge tabell II
(Formel I: A-H, B=H, X=H, R=H
-alk = -CH(CH2)4-, W=H)
CONH(CH2)3NH2
Ved å følge den samme prosedyren som er beskrevet ovenfor for syntese av forbindelse nr. 18 ifølge tabell II nøyaktig, blir 0,4 g (omtrent 7056 utbytte) av tittelforbindelsen, som di-trifluoracetat tilveiebragt ved å begynne med 0,5 g (omtrent 0,35 mmol) av forbindelse nr. 21 ifølge tabell II med 10 ml 10056 TFA.
5.5) Fremstilling av N^-ter-butyloksykarbonyl
deglukoteikoplanin
En oppløsning av 5 g (omtrent 4 mmol) deglukoteikoplanin,
2 ml TEA og 2 g ter-butyl
2,4,5-terklorfenylkarbonat i 100 ml DMF blir omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Ved tilsetting av 900 ml etyleter felles et fast stoff ut som blir samlet og på ny løst opp i 1 liter av en blanding bestående av vann:metanol 7:3 (v/v). Den resulterende oppløsningen ble bragt til pH 3,5 med IN saltsyre, deretter ekstrahert med 500 ml etyleter, som blir fjernet. Det vannholdige laget blir ekstrahert på ny med en liter n-butanol, og den organiske fasen ble vasket med vann (2x500 ml), deretter blir det konsentrert under redusert trykk ved 35° C til et lite volum (omtrent 50 ml). Ved tilsetting av etyleter (450 ml) felles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med etyleter (2x200 ml) og tørket under vakuum ved 40° C over natt, og som tilveiebringer 4,85 g av tittelforbindelsen.
5.6) Fremstilling av forbindelsene 7A og 8A ifølge tabell
III
(Formel I: A=E, B=H, X=H, R=C00C(CH3)3
-alk1 CH(CH2)4-, W<1>=E)
C00CH3
(Formell: A-H, B=H, X=H, R=H
-alk1 CH(CH2)4-, Wi-H)
COOH
Ved i vesentlig grad å følge samme fremgangsmåten som beskrevet for syntese av forbindelsene 3A og 4A ifølge tabell III (se fremstilling 2.3 ovenfor), men ved å begynne fra 25 mmol av N<15->t-BOC-deglukoteikoplanin, blir 12 mmol av forbindelse 7A og 7,5 mmol av forbindelse 8A tilveiebragt.
EKSEMPEL 6
6.1) Fremstilling av forbindelse nr. 22 ifølge tabell II
(Formel I: A-H, B-H, X=H, R=
-alk- =
Til en omrørt oppløsning bestående av 3 g (omtrent 2 mmol) av forbindelse 12A ifølge tabell III i 30 ml DMF, blir 0,95 ml tiomorfolin og 0,95 ml DPPA tilsatt ved 0-5°C. Etter 4 timer ved 5°C, ble 50 ml metanol tilsatt og den resulterende oppløsningen ble helt inn i 400 ml etyleter. Bunnfallet (3,2 g av råforbindelse nr. 33 ifølge tabell II; HPLC-titer omtrent 80$) blir løst opp i 50 ml 100$ trifluoreddiksyre (TFA) ved romtemperatur under omrøring. Oppløsningsmiddelet blir fordamet ved 30°C under redusert trykk og den oljeholdige resten blir på ny løst opp i 300 ml av en blanding bestående av vann:acetonitril 9:1 (v/v). Den resulterende oppløsningen blir applisert på toppen av en kolonne bestående av 750 g silanbehandlet silisiumoksyd-gel (0,063-0,2 mm; Merck) i samme blanding. Elueringen blir utført med en lineær gradient fra 10 til 5056 CH3CN i 0,001 N HC1 i 10 timer ved en hastighet ved 400 ml/t mens 25 ml fraksjoner ble samlet. De som inneholder ren (HPLC) tittelforbindelse blir slått sammen og opparbeidet som vanlig (dvs. konsentrering av et lite volum etter tilsetting av nok n-butanol for å tilveiebringe en endelig tørr butanolholdig suspensjon som blir behandlet med etyleter for å felle ut produktet fullstendig) og tilveiebringer dermed 1,6 g (omtrent 1 mmol) av tittelforbindelsen, som hydrokloridet.
6.2) Fremstilling av forbindelse nr. 23 ifølge tabell II
(Formel I: A-H, B-H, X=H, R=H,
-alk- = -CH(CH2)2-, W=C0NH(CH2)3N(C2H5)2 ) CONH(CH2)3N(C2<H>5)2
Til omrørt 3 g (omtrent 2 mmol) av forbindelse 10A ifølge tabell III i 30 ml DMF, blir 0,9 ml 3,3-dietylamino-l-propylamin og 1,35 ml DPPA tilsatt ved 5-10°C. Etter 6 timer ved 10°C og over natt ved romtemperatur blir 200 ml etylacetat tilsatt og bunnfallet (2,9 g råforbindelse nr. 34 ifølge tabell II; HPLC-titer omtrent 78$) samlet og på ny løst opp i 300 ml av en blanding bestående av metanol:0,04 N saltsyre 8:2 (v/v). Den resulterende oppløsningen blir hydrert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 3 g 5$ Pd/C. Etter 4 timer (127 ml hydrogengass blir absorbert) blir katalysatoren filtrert ut og filtratet blir konsentrert ved 50°C under vakuum for å eliminere mesteparten av metanolen. Den uklare vannholdige oppløsningen blir applisert på toppen av en kolonne bestående av 750 g silanbehandlet silisiumoksyd-gel (0,063-0,2 mm; Merck) i vann. Utviklingen av kolonnen blir utført i henhold til den samme fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelse nr. 22 ifølge tabell II. Fraksjoner inneholdende ren (HPLC) tittelforbindelse blir slått sammen, og 6 ml IN saltsyre og nok n-butanol blir tilsatt for å tilveiebringe, etter konsentrer ing ved 45° C under vakuum til et volum på omtrent 60 ml, en tørr butanolholdig oppløsning som blir helt inn i 400 ml etylacetat. Bunnfallet blir samlet, vasket med etyleter (200 ml) og tørket under vakuum ved 40°C over natt, som tilveiebringer 1,3 g (omtrent 0,85 mmol) av tittelforbindelsen, som tri-hydrokloridet.
Fremstilling av teikoplaninamid- mellomprodukter
6.3) Fremstilling av N<15->benzyloksykarbonyldeglukoteikoplanin
En oppløsning av 0,9 ml benzylklorformat i 20 ml tørr aceton blir dråpevis tilsatt, mens avkjøling ved 0-3°C foregår, til en omrørt oppløsning bestående av 5 g (omtrent 4 mmol) deglukoteikoplanin og 1 g NaHC03 i 300 ml av en blanding bestående av acetonitril:vann 2:1 (v/v). Etter 2 timer, blir 1 liter vann tilsatt og den resulterende oppløsningen blir ekstrahert med 1 liter etyleter. Det organiske laget blir fjernet og den vannholdige fasen blir bragt til pH 3,5 med IN HC1, deretter blir den ekstrahert med 1 liter n-butanol. Det organiske laget blir separert, vasket med 800 ml vann (2x400 ml), deretter blir det konsentrert under redusert trykk ved 40° C til et lite volum (omtrent 80 ml). Ved tilsetting av etyleter (omtrent 400 ml), felles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med etyleter (100 ml) og tørket under vakuum ved romtemperatur over natt, og som tilveiebragte 4,7 g av tittelforbindelsen.
6.4) Fremstilling av forbindelsene 9A og 10A ifølge tabell
III
(Formel I: A-H, B-H, X=H, R=C00CH2C6H5
(Formel I: A=H, B-H, X-H, R=C00CH2C6H5
Til en omrørt oppløsning bestående av 13,5 g (omtrent 10 mmol) N<15->CBZ-deglukoteikoplanin i 150 ml DMF, 3 g D,L-glutaminsyre di-tert-butylesterhydroklorid, 2,3 ml TEA og 3,2 ml DPPA blir tilsatt mens avkjøling foregår ved 0-5°C. Etter 4 timer ved 0-5°C og over natt ved romtemperatur, blir 650 ml etyleter tilsatt og bunnfallet blir samlet, vasket med 200 ml etyleter og på ny løst opp i 500 ml av en blanding bestående av n-butanol:etylacetat:vann 1:2:2 (v/v/v) under omrøring ved romtemperatur. Det organiske laget blir separert, vasket med 200 ml vann, deretter med 200 ml 0,01 N saltsyre og til slutt med 100 ml vann. Etter konsentrering under vakuum ved 15°C til et lite volum (omtrent 30 ml) og tilsetting av 200 ml etylacetat, helles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med 100 ml etyleter, deretter tørket under vakuum ved romtemperatur, som tilveiebringer 9,7 g av forbindelse 9A. Dette produktet blir løst opp i 350 ml 100% TFA og den resulterende oppløsningen blir omrørt ved 40°C i 4 timer, deretter blir den konsentrert til tørrhet under redusert trykk ved romtemperatur. Den oljeholdige resten blir behandlet med 200 ml etylacetat og oppløsningsmiddelet blir fullstendig fordampet ved 80°C (temperatur på badet). Den faste resten blir løst opp i 200 ml av en blanding bestående av metanol:n-butanol:vann 2:2:1 (v/v/v) og den resulterende oppløsningen blir konsentrert under vakuum ved 40°C til et lite volum (omtrent 20 ml). Ved tilsetting av etylacetat (180 ml), felles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med etyleter (200 ml), deretter tørket under vakuum ved 45"C over natt, som tilveiebringer 8,3 g (omtrent 5556 fra N<15->CBZ-deglukoteikoplanin) av forbindelse 10A.
6.5) Fremstilling av forbindelsene 11A og 12A ifølge tabell III
(Formel I: A-H, B=H, X=E, R=C00C(CH3 )3,
(Formel I: A-H, B=H, X=H, R=COOCH2C6H5 ,
Til en omrørt oppløsning av 15 mmol N<15->t-BOC-deglukoteikoplanin i 300 ml DMF, blir 20 mmol D,L-glutaminsyre dibenzylester p-toluensulfonat, 5 ml TEA og 5 ml DPPA tilsatt mens avkjøling ved 5-10°C foregikk. Reaksjonen blir utført som tidligere beskrevet for fremstilling av forbindelse 5A ifølge tabell III fra teikoplanin A2 komplekset (se fremstilling 3.3), som dermed tilveiebringer forbindelse 11A (omtrent 12 mmol, omtrent 8056 utbytte) som deretter blir hydrert under de samme betingelsene som beskrevet i fremstilling 3.3 for å tilveiebringe forbindelse 12A (omtrent 10 mmol, omtrent 8056 utbytte)
EKSEMPEL 7
7.1) Fremstilling av forbindelse nr. 24 ifølge tabell II
(Formel I: A=H, B-H, X=H, R=H ,
Til en omrørt oppløsning av 6 g (omtrent 4 mmol) N^-t-BOC-deglukoteikoplanin i 100 ml DMF, blir 1,45 g Ne -CBZ-lysin-metylesterhydroklorid, 1,35 ml TEA og 1,1 ml DPPA tilsatt ved 0-5°C. Etter 6 timer ved 5-10°C og 2 dager ved romtemperatur, blir 1,6 liter av en blanding bestående av etyleteretyl-acetat: vann 1:2:2 (v/v/v) tilsatt under omfattende omrøring. Det organiske laget blir separert, vasket med 200 ml vann og konsentrert ved romtemperatur under vakuum til et lite volum (omtrent 100 ml). Ved tilsetting av etyleter (omtrent 300 ml), felles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med etylacetat (omtrent 200 ml) deretter med etyleter (omtrent 300 ml) og tørket i luft over natt, som tilveiebringer 4,9 g av forbindelse 14A (HPLC-titer > 85$) som blir anvendt i det neste trinnet.
Til en omrørt oppløsning bestående av 4,3 g (omtrent 2,5 mmol) av forbindelse 14A i 30 ml DMF, blir 70 ml tiomorfolin tilsatt ved romtemperatur. Etter henstand i 4 dager ved romtemperatur, blir 700 ml etyleter tilsatt og bunnfallet samlet, vasket med etylacetat (omtrent 300 ml) og tørket under vakuum ved romtemperatur over natt, som dermed tilveiebringer 4,12 g av forbindelse nr. 35 ifølge tabell II. Dette produktet blir løst opp i 200 ml 10056 TFA ved 0-5° C under omfattende omrøring.
Den resulterende oppløsningen blir oppvarmet til romtemperatur og oppløsningsmiddelet blir fordampet ved 40°C under redusert trykk. Den oljeholdige resten blir løst opp i 400 ml av en blanding bestående av vann:n-butanol:etylacetat 2:1:1 (v/v/v), det organiske laget blir separert, vasket med 40 ml vann og deretter blir det konsentrert under vakuum ved 45°C til et lite volum (omtrent 40 ml). Ved tilsetting av etyleter (omtrent 200 ml), felles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med etyleter (omtrent 200 ml) deretter tørket i luft over natt, som tilveiebringer 2,4 g (omtrent 1,5 mmol, omtrent 3556) fra N<15->t-BOC-deglukoteikoplanin) av tittelforbindelsen, som trifluoracetatet.
EKSEMPEL 8
8.1) Fremstilling av forbindelse nr. 36 ifølge tabell II
(Formel I: A-H, B-H, X-H, R=C00CH2C6H5 ,
Til en omrørt oppløsning bestående av 5 mmol av forbindelse 15A i 150 ml DMF, blir 6 mmol morfolin hydroklorid, 12,5 mmol REA og 7,5 mmol DPPA tilsatt mens avkjøling ved 0-5°C foregår. Etter 6 timer ved 0-5°C og over natt ved romtemperatur, blir den råe tittelforbindelsen felt ut fra reaksjonsblandingen ved tilsetting av etyleter (omtrent 850 ml). Rensing ved revers-fase kolonnekromatografi blir utført som følger: 5 g av rå tittelforbindelse blir løst opp i 500 ml av en blanding bestående av acetonitril:vann 7:3 (v/v) ved juster-ing av pH til 3,5 med IN HC1, deretter blir 50 g av silanbehandlet silisiumoksyd-gel (0,063-0,2 mm; Merck) tilsatt under omrøring. Suspensjonen blir deretter fortynnet med 500 ml vann og applisert på toppen av en kolonne bestående av 750 ml av den samme silisiumoksyd-gelen i vann. Kolonnen blir eluert med en lineær gradient fra 10 til 6056 CH3CN i 0,005 N HC1 i 20 timer ved en hastighet på 500 ml/t, mens fraksjoner på 25 ml ble samlet. De fraksjonene som inneholder ren (HPLC) tittelforbindelse blir slått sammen, og n-butanol blir tilsatt og den resulterende blandingen blir konsentrert under redusert trykk ved 40° C for å tilveiebringe en endelig tørr butanolholdig suspensjon (50-100 ml).
Ved tilsetting av etyleter (300-400 ml), utfelles et fast stoff som blir samlet, vasket med etyleter (omtrent 200 ml) og tørket under vakuum ved romtemperatur over natt som tilveiebringer (66$) av forbindelse nr. 36 ifølge tabell II.
8.2) Fremstilling av forbindelse nr. 38 ifølge tabell II
(Formel I: A=H, B=H, X=H, R=C00CH2C6H5
Til en omrørt oppløsning bestående av 5 mmol av forbindelse 15A i 150 ml DMF, blir 6 mmol 3,3-dimetylamino-l-propylamin-dihydroklorid, 8 mmol DPPA og 6 mmol av det samme diaminet, som fri base, tilsatt ved 0°C. Etter 6 timer ved 0-5°C og 20 timer ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet under fremstilling 8.1) ovenfor, som tilveiebringer (etter rensing gjennom revers-fase kolonnekromato-graf i) 3,2 mmol av tittelforbindelsen, som hydrokloridet.
8.3) Fremstilling av forbindelsene nr. 25, 26 og 27 ifølge tabell II
(Formel I: A=H, B=H, X=H, R=H,
En oppløsning bestående av 1 mmol av forbindelse nr. 36 ifølge tabell II (se fremstilling 8.1 ovenfor i 150 ml av en blanding bestående av metanol:0,04 N saltsyre 8:2 (v/v) blir hydrert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 1 g 10% Pd/C. Når 30 ml hydrogengass er adsorbert (vanligvis i løpet av 60 min), blir reaksjonen stoppet. Etter tilsetting av 2 g 5% Pd/C, blir hydreringen fortsatt, under de samme betingelsene som ovenfor, helt til 100 ml hydrogengass i tillegg er blitt adsorbert, mens forløpet av reaksjonen blir fulgt ved HPLC (hver 0,5 t). Katalysatoren blir fjernet ved filtrering gjennom et panel bestående av 10 g Celite BDH-545 filter-aid og filtratet blir konsentrert ved 40" C under redusert trykk for å fjerne mesteparten av metanol. Etter tilsetting av 250 ml vann blir den vannholdige oppløsningen ekstrahert med 250 ml av en blanding bestående av n-butanol:etylacetat 1:9 (v/v). Det organiske laget blir fjernet og en oppløsning bestående av 5 ml IN HC1 i 500 ml n-butanol blir tilsatt til den vannholdige fasen. Den resulterende blandingen blir konsentrert ved 50°C under vakuum for å tilveiebringe en tørr butanolholdig uklar oppløsning på omtrent 70 ml. Ved tilsetting av 300 ml etylacetat felles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med 100 ml etyleter og tørket under vakuum ved romtemperatur over natt (over KOH-pelleter), som tilveiebringer forbindelse nr. 25 ifølge tabell II (utbytte > 90%) som hydrokloridet.
Ved å anvende de samme reaksjonsbetingelsene som beskrevet ovenfor blir forbindelsen nr. 37 ifølge tabell II istedenfor forbindelse nr. 36, forbindelse nr. 26 ifølge tabell II tilveiebragt i et utbytte som er høyere enn 90% som di-hydrokloridet.
Ved å anvende de samme reaksjonsbetingelsene som beskrevet ovenfor blir forbindelse nr. 38 ifølge tabellll istedenfor forbindelse nr. 36, forbindelse nr. 27 ifølge tabell II tilveiebragt som tri-hydrokloridet (utbytte > 90%).
Fremstilling av teikoplaninamid- mellomprodukter
8.4) Fremstilling av forbindelse 15A ifølge tabell III
(Formel I: A=H, B-H, X=H, R=COOCH2C6H5
Ved å nøyaktig følge den samme prosedyren for fremstilling av forbindelse 14A som beskrevet ovenfor under fremstilling 7.1, fra 18 g (omtrent 12 mmol) N<15->CBZ-deglukoteikoplanin og 4.35 g Nc-CBZ-L-lysinmetylesterhydroklorid, 15,6 g (HPLC titer > 8556) av forbindelse 13A blir tilveiebragt. Til en oppløsning bestående av 14 g (omtrent 7.5 mmol) av forbindelse 13A i 200 ml av en blanding bestående av vann:metanol 1:1 (v/v), blir 500 ml n-butanol og 400 ml av 256 vannholdig K2CO3 tilsatt ved romtemperatur under omfattende omrøring. Etter 2 dager blir det organiske laget separert og ekstrahert med 400 ml vann, deretter blir det fjernet. De vannholdige fasene blir slått sammen og bragt til pH 4 med 2N HC1. Den resulterende oppløsningen blir ekstrahert med n-butanol (2x500 ml), og det organiske laget blir vasket med vann (2x300 ml), deretter blir det konsentrert under vakuum ved 50°C til et lite volum (omtrent 50 ml). Ved tilsetting av etylacetat (omtrent 500 ml), felles et fast stoff ut som blir samlet, vasket med etyleter (omtrent 200 ml) og tørket under vakuum ved 30°C over natt, som tilveiebringer 11,6 g (omtrent 6,5 mmol, omtrent 5556 utbytte fra N<15->CBZ-deglukoteikoplanin) av tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 9
9.1) Fremstilling av forbindelse nr. 19 ifølge tabell II
(Formel I: A=H, B-H, X=H, R=H ,
Til en omrørt oppløsning bestående av 2,05 g (omtrent 1 mmol) av forbindelse nr. 3 ifølge tabell II i 50 ml tørr 2,2,2-trifluoretanol (TFE) blir oppvarmet til 60°C mens tørr saltsyre bobles inn i 6 timer. Blandingen blir avkjølt ved romtemperatur og en strøm N2 blir sendt gjennom i 3 timer. Etter henstand over natt ved 6°C, blir det uoppløselige stoffet samlet ved filtrering og vasket med 100 ml etyleter, som tilveiebringer 1,82 g rå (HPLC titer omtrent 70%) tittelforbindelse som blir renset ved revers-fase kolonne-kromatograf i som beskrevet i eksempel 10, som dermed tilveiebringer 0,93 g (omtrent 0,65 mmol) av forbindelse nr. 19 ifølge tabell II som di-hydrokloridet.
EKSEMPEL 10
Rensing av teikoplaninamider ved revers- fase kolonnekromato-graf i . og fremstilling av deres hvdroklorider
Til en omrørt oppløsning bestående av 10 g rå (HPLC titer:30-70%) teikoplaninamid i 200 ml av en blanding bestående av acetonitril:vann 1:1 (v/v) justert til pH 2 med 1 N HC1, blir 50 g silanbehandlet silisiumoksyd-gel (0,063-0,2 mm; Merck) tilsatt under omfattende omrøring. Vann blir deretter tilsatt dråpevis når 80% (minst) av forbindelsen er adsorbert (HPLC) og suspensjonen blir applisert på toppen av kolonnen bestående av 1,5 g av den samme silisiumoksyd-gelen i vann. Eluering blir utført med lineær gradient fra 10 til 80% acetonitril i 0,01 N HC1 i 10-20 timer ved hastigheter på 250-500 ml/t, mens 20-30 ml fraksjoner ble samlet, og som ble undersøkt ved HPLC. De som inneholdt den rene ønskede forbindelsen blir slått sammen og nok n-butanol blir tilsatt for å tilveiebringe, etter fordamping av acetonitril og av den azotropiske blandingen n-butanol/vann under redusert trykk, en konsentrert tørr butanolholdig oppløsning (eller suspensjon) inneholdende omtrent 5 g av produktet i 100 ml. Et lite overskudd 37% vannholdig HC1 blir tilsatt ved 0-5°C under omrøring og forbindelsene blir felt ut fra de resulterende butanolholdige oppløsningene som hydroklorider, ved tilsetting av en egnet mengde etylacetat eller etyleter. Bunnfallene blir samlet, vasket med etyleter og tørket under vakuum i 1 til 4 dager ved 20-60°C. Antall basiske funksjoner som blir omdannet til salt med HC1 avhenger av saltsyre-ekvivalentene som blir tilsatt før utfelling av produktene.
Hovedparten av forbindelsene som er beskrevet her er tilveiebragt ved at deres basiske funksjoner er fullstendig omdannet til salt.
EKSEMPEL 11
Ved å utføre fremgangsmåtene på lignende måte som de som er beskrevet i eksemplene ovenfor blir de følgende forbindelsene ifølge tabell II tilveiebragt fra de korresponderende mellomproduktene ført opp i tabell III.
Tabell VI nedenfor fremstiller resultatene fra HPLC-analysene av teikoplaninamidene sammenlignet med komponent 2 til teikoplanin A2 komplekset og deglukoteikoplanin:
Merknader til tabell VI:
1) HPLC-analyser blir kjørt med et Hewlett-Packard 1084 apparat (UV deteksjon ved 254 mm)
Kolonne: Hibar (Merck) 100 RP-8 (10 cm) for-pakket med LiChrosphere RP-8 (5 mm)
Kromatografiske betingelser: elueringshastighet, 1,5 ml/min;
Oppløsningsmiddel A, 0,02 M vannholdig NaH2P04:CH3CN 95:5 (v/v),
Oppløsningsmiddel B, 0,02 M vannholdig NaH2P04:CH3CN 25:75 (v/v),
lineær gradient fra 8 til 4056 av B i A i 40 min.
2) Data for derivatene av teikoplanin A2 komplekset er referert til deres komponent 2.
Claims (4)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
hvori
R står for hydrogen eller en beskyttende gruppe til aminfunksj onen;
Y står for en —NH—alk—W gruppe hvori -alk- er en lineær
alkylenkjede med 1 til 5 karbonatomer som bærer en substituert aminokarbonylgruppe på en av alkylenkarbonene med formel CONRl-R2 hvori:
R<1> er hydrogen;
R<2> er (C^-Cf, )alkyl substituert med en gruppe valgt fra: merkapto, (C1-C4)alkoksykarbonyl, amino, di-fC^-Cg)- alkylamino, pyridyl eller
R<2> er en piperidinring brodannet med en C^-C3-alkylenkjede
eller
R<1> og R<2> sammen med det ved siden av liggende nitrogenatomet
danner en mettet 6-leddet heterocyklisk ring valgt fra morfolin og tiomorfolin;
W er hydrogen, en NR4R<5->gruppe eller CONR<6>R<7->gruppe hvori: R<4> er hydrogen eller (C^-C^alkyl R<5> er hydrogen, (C1-C4)alkyl eller benzyloksykarbonyl,r<6> er hydrogen;R<7> er hydrogen, ( C-^- C^ )alkyl, merkapto( C2- C^ )alkyl, di-(C1-
C4)alkylamino(Cg—C4)alkyl, pyridylmetyl eller r<6> og R<7> sammen med de ved siden av liggende nitrogenatomene
danner en mettet 6-leddet heterocyklisk ring valgt fra morfolin og tiomorfolin; A står for hydrogen eller -N[C10-Ci^)alifatisk acyl]-p<->D-2-
deoksy-2-amino-glukopyranosyl, B står for hydrogen eller N-acetyl-p<->D-2-deoksy-2-amino-
glukopyranosyl, X står for hydrogen eller a-D-mannopyranosyl; forutsatt at B står for hydrogen bare når A og X samtidig er hydrogen og forutsatt at når W står for en -NR<4>R<5>-gruppe, står "alk"-bestanddelen for en lineær alkylenkjede med minst to karbonatomer; og addisjonssaltene derav, karakterisert ved at den omfatter: a) amidering av en forbindelse med formel (I) hvori Y er hydroksy og R er hydrogen eller en beskyttende gruppe av aminfunksjonen, med et valgt amin med formelen HgN-alk<1->^<1> hvori -alk<1-> representerer en lineær alkylenkjede med 1 til 5 karbonatomer som bærer en forløper av CONR<1>R<2->gruppen som lett kan bli omdannet til nevnte substituerte aminokarbonylgruppe etter endt amidering og V/1 har samme betydning som W ovenfor eller representerer en forløper derav som lett kan bli omdannet til ønsket gruppe W etter endt amidering, idet nevnte amidering utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel valgt fra organiske amider, alkyletere, etere av glykoler og polyoler, fosforamider og sulfoksider i nærvær av et kondensasjonsmiddel, valgt fra ( C-l-C4 )alkyl-, fenyl- eller heterocykliske fosforazidater og difenylfosforkloridater, hvoretter b) transformasjonen av teikoplaninamid-mellomproduktet med formel (I) hvori Y er en gruppe HN-alk-^-W1 der -alk<*->og/eller W<1> inneholder en gruppeforløper av den ønskede endelige funksjonen, utsetting av nevnte forbindelse for reaksjoner som i seg selv er kjente, for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen med formel (I) hvori Y er HN-alk-¥ der -alk- og W har de betydninger som er angitt for sluttproduktet, idet c) når A, B og X i sluttproduktet med formel (I) samtidig representere hydrogen, eventuelt utsetting av et tilsvarende teikoplaninamid med formel (I), hvori minst én av A, B og X representerer en sukkerdel som definert i formel (I), og amin- eller karboksyldelene av nevnte forbindelse kan eventuelt være beskyttet gjennom beskyttelsesgrupper som lett er spaltbare under sure betingelser, for en selektiv hydrolyse.
2.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvor R, A, B og X er hydrogen og Y er
og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvor R, A, B, og X er hydrogen, Y er og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at amideringen utføres i et inert, organisk oppløsningsmiddel som velges fra dimetylformamid, dimetoksyetan, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksid og blandinger derav, i nærvær av et fosforazidat valgt fra difenyl-fosforazidat, dietyl-fosforazidat og di(4-nitrofenyl)fosforazidat som kondenseringsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878704847A GB8704847D0 (en) | 1987-03-02 | 1987-03-02 | Substituted alkylamides of teicoplanin compounds |
PCT/EP1988/000129 WO1988006600A1 (en) | 1987-03-02 | 1988-02-23 | Substituted alkylamides of teicoplanin compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO884821D0 NO884821D0 (no) | 1988-10-28 |
NO884821L NO884821L (no) | 1988-10-28 |
NO176568B true NO176568B (no) | 1995-01-16 |
NO176568C NO176568C (no) | 1995-04-26 |
Family
ID=10613186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO884821A NO176568C (no) | 1987-03-02 | 1988-10-28 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte alkylamider av teikoplaninforbindelser |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5198418A (no) |
EP (1) | EP0340245B1 (no) |
JP (1) | JPH0776234B2 (no) |
KR (1) | KR960014104B1 (no) |
CN (1) | CN88101000A (no) |
AT (1) | ATE79637T1 (no) |
AU (1) | AU619460B2 (no) |
DE (1) | DE3873907T2 (no) |
DK (1) | DK543088D0 (no) |
ES (1) | ES2009555A6 (no) |
FI (1) | FI91765C (no) |
GB (1) | GB8704847D0 (no) |
GR (1) | GR1001625B (no) |
HU (1) | HU205371B (no) |
IE (1) | IE62860B1 (no) |
IL (1) | IL85493A0 (no) |
NO (1) | NO176568C (no) |
NZ (1) | NZ223669A (no) |
PH (1) | PH27406A (no) |
PT (1) | PT86827B (no) |
WO (1) | WO1988006600A1 (no) |
ZA (1) | ZA881445B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8522574D0 (en) * | 1985-09-12 | 1985-10-16 | Lepetit Spa | Amides of teicoplanin compounds |
GB8827202D0 (en) * | 1988-11-22 | 1988-12-29 | Lepetit Spa | Process for preparing 63-carboxyamides of teicoplanin antibiotics |
EP0376041B1 (en) * | 1988-12-27 | 1996-02-28 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | C63-Amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins |
IE64155B1 (en) * | 1989-03-29 | 1995-07-12 | Lepetit Spa | New substituted alkylamide derivatives of teicoplanin |
US5500410A (en) * | 1989-03-29 | 1996-03-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Substituted alkylamide derivatives of teicoplanin |
EP0391077A1 (en) * | 1989-04-03 | 1990-10-10 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | O56-alkyl derivatives of aglycone and pseudoaglycones of teicoplanin |
US5185320A (en) * | 1989-04-03 | 1993-02-09 | Gruppo Lepetit S.P.A. | O56 -alkyl derivatives of aglycone and pseudo aglycones of teicoplanin |
AU647122B2 (en) * | 1990-05-28 | 1994-03-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy- teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics |
WO1992010516A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them |
EP0598034B1 (en) * | 1991-08-08 | 1998-11-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Production of peptide amides |
GB2278540A (en) * | 1993-09-24 | 1994-12-07 | Nick Andrew Lewis | Extendible garment hanger |
US5679769A (en) * | 1994-03-15 | 1997-10-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of asparagine-linked glycopeptides on a polymeric solid support |
WO1997040067A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Biosearch Italia S.P.A. | Improved chemical process for preparing amide derivatives of antibiotic a 40926 |
ES2201825T3 (es) | 1998-12-23 | 2004-03-16 | Theravance, Inc. | Derivados del glicopeptidos y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
MY123217A (en) * | 1998-12-23 | 2006-05-31 | Theravance Inc | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
AU2001259298A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-12 | Advanced Medicine, Inc. | Polyacid glycopeptide derivatives |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3981303A (en) * | 1971-09-09 | 1976-09-21 | Alza Corporation | Bioerodible ocular device |
GB1496386A (en) * | 1975-03-05 | 1977-12-30 | Lepetit Spa | Antibiotics |
US4604239A (en) * | 1982-03-24 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | Antibiotics |
GB8307847D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Lepetit Spa | Antibiotics l 17054 and l 17046 |
US4534969A (en) * | 1983-09-19 | 1985-08-13 | The Dow Chemical Company | Method for improving lactation in ruminant animals |
AU579120B2 (en) * | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
IT1173329B (it) * | 1984-02-21 | 1987-06-24 | Lepetit Spa | Procedimento per la trasformazione quantitativa di teicoplanina a2 fattore 1 in teicoplanina a2 fattore 3 |
GB8415092D0 (en) * | 1984-06-13 | 1984-07-18 | Lepetit Spa | Ester derivatives |
GB8420405D0 (en) * | 1984-08-10 | 1984-09-12 | Lepetit Spa | Preparing antibiotic l 17046 |
GB8522574D0 (en) * | 1985-09-12 | 1985-10-16 | Lepetit Spa | Amides of teicoplanin compounds |
-
1987
- 1987-03-02 GB GB878704847A patent/GB8704847D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-22 IL IL85493A patent/IL85493A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 AT AT88902122T patent/ATE79637T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 KR KR1019880701400A patent/KR960014104B1/ko active IP Right Grant
- 1988-02-23 AU AU13632/88A patent/AU619460B2/en not_active Ceased
- 1988-02-23 WO PCT/EP1988/000129 patent/WO1988006600A1/en active IP Right Grant
- 1988-02-23 EP EP88902122A patent/EP0340245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 DE DE8888902122T patent/DE3873907T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-23 JP JP63501993A patent/JPH0776234B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 HU HU881742A patent/HU205371B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 IE IE51388A patent/IE62860B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 PT PT86827A patent/PT86827B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 NZ NZ223669A patent/NZ223669A/en unknown
- 1988-02-29 CN CN198888101000A patent/CN88101000A/zh active Pending
- 1988-03-01 ES ES8800594A patent/ES2009555A6/es not_active Expired
- 1988-03-01 GR GR880100118A patent/GR1001625B/el unknown
- 1988-03-01 ZA ZA881445A patent/ZA881445B/xx unknown
- 1988-03-02 PH PH36578A patent/PH27406A/en unknown
- 1988-09-29 DK DK543088A patent/DK543088D0/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 NO NO884821A patent/NO176568C/no unknown
-
1989
- 1989-08-31 FI FI894078A patent/FI91765C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-21 US US07/826,198 patent/US5198418A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO176568B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte alkylamider av teikoplaninforbindelser | |
KR940006546B1 (ko) | 테이코플라닌 화합물의 아미드 | |
US5750509A (en) | Amide derivatives of antibiotic A 40926 | |
FI112662B (fi) | Menetelmä antibiootin A 40926 amidijohdannaisten valmistamiseksi | |
NO300068B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte alkylamidderivater av teicoplanin | |
AU629883B2 (en) | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34- deoxy-teicoplanins | |
AU633528B2 (en) | Process for preparing 63 - carboxyamides of teicoplanin antibiotics | |
AU647122B2 (en) | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy- teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics | |
US5438117A (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
WO2015172047A1 (en) | Cyclic peptide compounds and related methods, salts and compositions | |
GB2127831A (en) | Intermediates in the preparation of caerulein | |
NO175207B (no) | ||
NO802859L (no) | Fosfonsyrer og fremstilling derav | |
MX2011003259A (es) | Compuesto de peptido y metodo para producir el mismo. | |
IE914441A1 (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them |