CN86106046A

CN86106046A - 泰可菌素化合物的酰胺

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Publication number: CN86106046A
Application number: CN198686106046A
Authority: CN
Inventors: 阿特林诺; 玛拉勃巴; 乔奇; 泰齐亚
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1985-09-12
Filing date: 1986-09-12
Publication date: 1987-08-12
Also published as: KR940006546B1; AU6259286A; EP0218099B1; FI85148B; GB8522574D0; MY102437A; PT83362A; KR870003130A; IE59517B1; IL80006A; FI863687A; NO863660L; NO863660D0; CA1337840C; EP0218099A2; PT83362B; US5521155A; IE862426L; IL80006A0; JPS6261998A

Abstract

本发明涉及泰可菌素化合物的酰胺衍生物。泰可菌素(Teicoplanin)是一种主要能有效地对付格兰氏阳性菌的抗生物质及其衍生物，总称为“泰可菌素化合物”，其组成是假糖苷配基及其糖苷配基。本发明的化合物按照合适酰胺化方法获得并且作为抗菌素是有效的。

Description

泰可菌素化合物的酰胺

本发明涉及具有以下结构式的泰可菌素(Teicoplanin)化合物的酰胺：

式中：R代表氢或胺官能团的保护基团，y代表一个基团其中：

R¹代表氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基、卤代(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烧氧基(C₂-C₄)烷基、氨基(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基、二(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基，

R²代表氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄烷基、卤代(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基(C₂-C₄)烷基、一个含有5-6原子数杂环的氮，杂环可能是不饱和、部分饱和或全部饱和，并含有1-3个选自N、S和O的另外杂原子，其中1-3个环中的碳原子能任意地有(C₁-C₄)烷基代基，在一个环中的氮原子能任意带有选自(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₇)环烷基、用卤或者(C₁-C₄)烷基取代的苯基、苯基(C₁-C₄)烷基、吡啶基、(C₁-C₄)烷基吡啶取代基[(C₁-C₄)alkylpyridinio]中的一个取代基R，当环是完全饱和时，二个环上的原子能任意地被一个1到3碳原子的亚烷基跨接，其中一个亚甲基基团能任意地被-NH-或-N [(C₁-C₄)烷基取代；

一个-alk-W基团，其中“alk”表示一个1-8个碳原子的线性亚烷基链，该链任意地由选自(C₁-C₄)烷基、羟基(C₁-C₄)烷基、羟基、羧基、氨基羰基、(C₁-C₄)烷基氨基羰基、二(C₁-C₄)烷基氨基羰基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧羰基的取代基取代，W代表一个羧基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧基羰基、氨基羰基、(C₁-C₄)氨基羰基、二(C₁-C₄)氨基羰基、戊糖氨基羰基、己糖氨基羰基、脲基、胍基、一个含有上述规定的5-6个原子素杂环的氮，一个具有以下结构式的基团

式中：R³和R⁴各自单独地为氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基和卤代(C₂-C₄)烷基，或者R⁴苯基甲氧基羰基和R³为氢；一个具有以下结构式的基团

式中：R⁶、R⁷和R⁸各自单独地为(C₁-C₄)烷基，或者R¹和R²与邻近的氮结合在一起代表一个饱和的5-7个原子数的杂环，该环可以任意地在环中的碳原子上带有1-2个(C₁-C₄)烷基取代，并且环中可以包含一个选自-O-、-S-和-NR⁵-另外的杂基团，其中R⁵如上所规定的；

A代表氢或者-N[(C₁₀-C₁₁)脂肪酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基，

B代表氢或N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基，

M代表氢或者α-D-吡喃甘露糖基；

但须仅当A和M同时为氢时，B才代表氢，以及仅当A为氢时，M才代表氢，另外须当W代表-种基团

一种基团

脲基、胍基或者含有

5-6个原子数的如上所规定的杂环且直接通过具有一个环上的氮原子的键与“alk”部分连接的一个氮时，线性亚烷基“alk”部分才必须是至少两个碳原子；

及其附加的盐类。

泰可菌素(Teicoplanin)是国际非产权(INN)命名的抗生素物质，以前命名为泰可菌霉素(Teichomycin)，它是通过把菌株(Actionoplanes teichomyceticus nov SP.ATCC31121)放在含有可吸收的碳源、氮源，及无机盐的培养基中培养得到的(见美国专利第4、239、751号。)

按照上述专利所述的方法，一种含有泰可霉素(Teicomycin)A₁、A₂和A₃的抗生素复合体，是用适当的水不溶性的有机溶剂萃取和根据普通对从萃取溶剂沉淀从分离的发酵肉汤回收的。泰可霉素A₂是抗生素复合体的主要因子，然后它在交联葡萄聚糖色层柱中从其它因子中分离出来。英国专利申请公开2,121,401号揭示抗生素泰可霉素A₂，实际上是一个密切相关的共生的主要组份的混合物。

根据最近的结构研究泰可菌素A₂(以前命名为泰可霉A₂)的主要组份1，2，3，4和5可由上述结构式I表示，式中R为氢、Y为羟基、A为-N[(C₁₀-C₁₁)-脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，B表示N-乙酰基-β-D-2-脱氧-氨基-吡喃葡萄糖基、M表示α-D-吡喃甘露糖基。

更具体地说，在泰可菌素A₂(TeicoplaninA₂)组份1中，[(C₁₀-C₁₁)-脂族酰基]取代基表示正癸烯酰基、在泰可菌素A₂(Teicoplanin A₂)组份2中表示8-甲基壬酰基、在泰可菌素A₂(Teicoplanin A₂)组份3中，表示癸酰基、在泰可菌素A₂(Teicoplanin A₂)组份4中，表示8-甲基癸酰基、在泰可菌素A₂(Teicoplanin A₂)组份5中，表示9-甲基癸酰基。

所有糖部分，如存在时，通过O-配糖键与泰可菌素的核相联接。

另外，已经发现泰可菌素(一个单纯因子或任何比例的所述及的因子的一种混合物)通过选择性水解，一个或二个糖部分可以转化为单一的抗生素产品。它们被命名为抗生素L17054和抗生素L17046，在欧洲专利申请公告119575号以及欧洲专利申请公告119544号已作了描述。生产抗生素L17054的最佳水解条件为：0.5N盐酸、温度在70℃～90℃之间，时间通常为15～90分钟。

抗生素L17054是由上述结构式I表示，式中Y为羟基、R和A表示氢、B表示N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基、M表示α-D-吡喃甘露糖基，式中的糖部分是通过0-配糖键与肽核连接的。

制备抗生素L17046的最佳水解的条件是：1-3N盐酸、温度在50℃～90℃之间、时间一般为30～60分钟。

抗生素L17046是由上述结构式I表示，式中Y为羟基、R、A和M表示氢原子，以及B表示N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，式中的糖部分是通过一个0-配糖键与肽核连结。

泰可菌素(Teicoplanin)化合物的所有糖部分的完全选择性裂解就给出一种糖苷配基分子，它称作抗生素L17392或叫脱葡萄糖泰可菌素(deglucoteicoplanin)，并以上述结构式I表示，式中Y为羟基，以及R、A、B和M各自代表一个氢基。在欧洲专利申请84114458.4号中描述了这个选择性水解的方法。

在欧洲专利申请公告号0090578中描述了具有相同结构通式的一物质，并命名为抗生素A41030因子B。

该物质是通过一种微生物方法来得到的，这种方法是把菌株Streptomyces Virginae NRRL12525或StreptomycesVirginae NRRL15156，放在适当培养基中发酵，对抗生素A41030的组份进行离析、沉淀以及分离至少这是一种有七个因素的抗生素复合体包括抗生素A41030因素B。

上述命名的化合物，即泰可菌素、泰可菌素A₂复合体、泰可菌素A₂组分1、泰可菌素A₂组分2、泰可菌素A₂组分3、泰可菌素A₂组份4泰可菌素A₂组分5、抗生素L17054、抗生素L17046、抗生素L170392以及它们任何以比例的任一混合物，都是制备本发明的酰胺衍生物的一种适用原材料。

在本说明书中，“泰可菌素化合物”或“泰可菌素原材料”通常表示上述原材料中的任何一种，即，按照美国专利4,239751所得到的泰可菌素，进一步纯化的任何一种泰可菌素A₂复合体，上述结构I的化合物式中，R为氢、Y为羟基、A表示氢或-N[(C₁₀-C₁₁)脂族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，B表示氢或N-乙酰基-1-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基、M表示氢或α-D-吡喃甘露糖基，只有当A和M同时为氢时，B可以为氢以及只有当A为氢时，M可为氢，可以为一种盐，或一种任意比例的一种混合物。

此处所用的术语“烷基”，天论是单独的或者与其它包括直链和支链烃基的取代基相结合；更具体地说，“(C₁-C₆)烷基”代表1至6个碳原子的直链或支链脂族烃链，诸如：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、1、1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-己基(1-hexangl)、2-己基、3-己基、3、3-二甲基-1-丁基、4-甲基-1-戊基和3-甲基-戊基；同样“(C₁-C₄)烷基”代表1至4个碳原子的直链或支链的就象上述所所举例说明那样。

术语“卤素”代表选自氟、氯、溴、碘中一个卤原子。

戊糖胺基羰基取代基的戊糖胺部分在端基异构体形式或端基异构体混合物体是2-或3-氨基(2-或3-脱氧)，或者D或L、或是D、L戊基基团，诸如：2-或3-氨基(2-或3-脱氧)-核糖、2-或3-氨基(2-或3-脱氧)-阿糖、2-或3-氨基2-或3-脱氧)-木糖和2-或3-胺基(2-或3-脱氧)-苏糖。

己糖胺羰基取代基的己糖胺部分在端基异构体形式或端基异构体混合物中是D或L，或者D、L、2-或3-氨基(2-或3-脱氧)己糖基团诸如：2-或3-氨基(2-或3-脱氧)阿洛糖、2-或3-氨基(2-或3-脱氧)阿卓糖、(2-或3-脱氧)葡萄糖、2-或3-氨基(2-或3-脱氧)半乳糖和3-或4-氨基(2-或3-脱氧)霍托-呋喃糖(frutto furanose)

本发明中规定的1至8碳原子线性亚烷基链为1、2、3、4、5、6、7或8碳原子的直亚烷基链，1至6碳原子的线性亚烷基链相应的例子为：

-CH₂-

-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

这些线状亚烷基链可任意地带有如上面所描述取代基。

根据本发明“一个含有5至6原子数含氮杂环，该杂环可以进一步含有选自N、S和O杂原子一词表示包括不饱和的、部分饱和的以及全部饱和的环状体系，诸如：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑啉啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啶基、硫代二唑基、氧杂二唑基以及四唑基。

在所述的“5-6原子数的含氮杂环中”中1至3个环碳原子可以任意带有上述规定的(C₁-C₄)烷基取代基，当一环碳原子是饱和时，它可以同时由二个(C₁-C₄)烷基取代。

当上述规定的“5-6原子数的含氮杂环”是一个完全饱和的环时，这个规定也包括这些杂环有二个环上原子可以任由1至3个碳原子的亚烷基链跨接，其中一个亚甲基基团可以任由一个-NH基团或-N-[(C₁-C₄)烷基]代替。下面是所述跨接的环的例子：

1-氮杂双环(2，2，2)辛基、1.4-氮杂双环(3，2，2)壬基，

1-氮杂双环(2，2，1)庚基、1-氮杂双环(3，2，1)辛基，

8-氮杂双环(3，2，1)辛基、3-氮杂双环(3，2，2)辛基，

1-氮杂双环(3，3，1)壬基、9-氮杂双环(3，3，1)壬基，

3-、8-二氮杂双环(2，2，2)辛基、2-氮杂双环(3，3，1)庚基，

2-氮杂双环(2，2，2)辛基、3-氮杂双环(3，2，2)壬基，

因此，本发明的相应化合物包括上述这些结构通式此处符号为：

代表下面部分中的一个衍生的取代基：

1-氮杂双环(2，2，2)辛基-3-胺，

1-氮杂双环(2，2，2)辛基-2-胺，

1-氮杂双环(2，2，2)辛基-3-胺，6-甲基，

1-氮杂双环(2，2，2)辛基-3-胺，N-甲基，

1-氮杂双环(2，2，2)辛基-3-乙基胺，

1-氮杂双环(2，2，2)辛基-4-胺，

1-氮杂双环(2，2，2)辛基-4-胺，N-甲基，

1-氮杂双环(2，2，2)辛基-2-甲基胺，

1-氮杂双环(3，2，1)庚基-3胺，

1-氮杂双环(3，2，1)辛基-3-甲基胺，

8-氮杂双环(3，2，1)辛基-3-胺，8-甲基，

8-氮杂双环(3，2，1)辛基-5-胺，8-乙基，

8-氮杂双环(3，2，1)辛基-2-甲基胺，

3-氮杂双环(3，2，1)辛基-3-乙基胺，

1-氮杂双环(3，3，1)壬基-4-胺，

1-氮杂双环(3，3，1)壬基-3-甲基胺，

9-氮杂双环(3，3，1)壬基-9-胺，

2-氮杂双环(2，2，1)庚基-5-胺，2-甲基，

2-氮杂双环(2，2，2)辛基-5-胺，2-甲基

“一个饱和的5至7原子数杂环，该杂环在环碳原子上可以任意带有一至二个(C₁-C₄)烷基取代基以及任意进一步包含选自-O-、-S-和-NR⁵-杂基团”表示包括如下杂环基团例如：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、1，3-恶唑啶基、1，3-噻唑烷基、以及在碳骨架上可以任意由一个或二个(C₁-C₄)烷基取代的六氢氮杂_基。

本发明的最佳组化合物是由结构式I的化合物来表示，式中R表示氢原子，其它取代基如上述规定。

本发明的另一组更佳化合物是由结构式I的这些化合物表示，式中R和R¹表示氢原子，其它取代基如上述规定。

本发明的另一组最佳化合物，这些结构式I这些化合物表示，式中

R表示氢Y表示一个

基团式中

R¹表示氢(C₁-C₆)烷基，

R²表示(C₁-C₆)烷基、一个含有5-6原子数杂环的氮，该环可以不饱和、部分饱和或全部饱和，环中含有1-3个选自N、S和O的另外杂原子，其中1-3环碳原子可任意地带有(C₁-C₄)烷基取代基，(C₁-C₄)环烷基、一个环上的氮能任意地带有选自(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₇)环烷基、苯基和吡啶基的一个R⁵取代基。

一个含有5-6原子数杂环完全饱和的氮，该环可包含另外氮原子，其中1-3个环碳原子，可任意带有(C₁-C₄)烷基取代

一个环上的氮能任意地带有选自(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₇)环烷基、苯基和吡啶基的一个R⁵取代基。

一个含有5-6原子杂环完全饱和氮，该环可包含另外氮原子，其1-3个环碳原子，可任意带有(C₁-C₄)烷基取代基，一个环上的氮可任意带有代表(C₁-C₄)烷基R⁵的取代基，二个环上原子可被1-3碳原子的亚烷基链跨接，其中，一个亚甲基基团可任意地被-NH-或-N[(C₁-C₄)烷基]代替；

一个“-alk-W”基团，其中“alk”代表一个1至8碳原子的线状亚烷基链，该亚烷基链任意地由选自(C₁-C₄)烷基、羧基、氨氨基羰基、(C₁-C₄)烷基氨基羰基、二(C₁-C₄)烷基氨基羰基、(C₁-C₄)烷基氨基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧基羰基中的一个取代基所取代，以及W代表一个羧基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧基羰基、氨基羰基、(C₁-C₄)氨基羰基、二(C₁-C₄)氨基羰基、葡糖氨基羰基、脲基、胍基、一个5至6原子数杂环的氮，该杂环可能是不饱和、部分饱和或全部饱和，可以包含选自N、S和O另外的杂原子，式中1至3个环碳原子可以任意带有(C₁-C₄)烷基取代基以及一个环氮原子可以任意带有一个选自(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₇)环烷基、苯基以及吡啶基的R⁵取代基一个含有5-6原子数杂环的一个氮，该环可以含有另外的氮原子，式中1至3个环碳原子可以任意带有(C₁-C₄)烷基取代基，一个环氮原子可以任意带有一个R⁵代表的(C₁-C₄)烷基、以及环上二个原子可由一个1至3碳原子的亚烷基链跨接，式中一个亚甲基可以任由-NH-或-N-[(C₁-C₄)烷基]代替；一个具有以下结构式的基团：

式中R³和R⁴各自代氢，(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄烷基、以及卤代(C₂-C₄)烷基，或R⁴表示苯基甲氧基羰基以R³表示氢：一个具有下列结构式的基团：

式中R⁶、R⁷和R⁸各自代表(C₁-C₄烷基；或R¹和R²与邻近的氮原子连接在一起表示一个饱和的5-7原子杂环该杂环，在环上可任意地在环中的碳原子上带有1-2个(C₁-C₄烷基取代，并且环中可以包含一个选自-O-、-S-和NR⁵基团，式中R⁵如上述规定；

A表示氢或-N[(C₁₀-C₁₁)脂肪酰基]-β-D-2脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基，

B表示氢或N-乙酰基-β-D-2脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基，

M表示氢或α-D-吡喃甘露糖基；

只有当A和M为相同的氢时，B表示氢，以及只有当A为氢时M表示氢以及进一步当W代表一个

基、

脲基、胍基或上述规定直接通过环氮原子的键与“alk”连结的一个5-6原子数的含氮杂环，该线状亚烷基“alk”部分至少必须是二个碳原子的；

以及其加成的盐。

本发明的一个特别好的一组化合物是由结构式I这些化物表示：

式中R和R¹表示氢以及R²表示一个基因-alk-W其中“alk”是一个2至8个碳原子的线状亚烷基链，W表示吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或由一个(C₁-C₆)烷基、(C₄-C₇)环烷基、苄基、吡啶基或(C₁-C₄)烷基吡啶基的在氮原子N位上取代的一个哌嗪或W表示下面结构式的一个基团式中R³和R⁴各自代表一个(C₁-C₆)烷基以及A、B和N与上所述的相同和酸加成的盐。

本发明化合物的又一组最佳化合物是由结构式I这些化合物I表示，式中R、R¹、A、B和M表示氢原子以及R²表示一个基团：式中“alk”为一个2至6个碳原子的线状亚烷基链以及R³和R⁴表示(C₁-C₆)烷基基团以及其医药上可接受的其加成盐。

本发明的另外一组最佳化合物是由结构式I的化合物表示，式中R代表氢；R¹代表氢或(C₁-C₄)烷基，R²表示一个全部饱和的5-6原子数杂环的氮，式中1至3个环碳可以任意带有(C₁-C₄)烷基取代基，环氮原子中的一个可以任意带有一个R⁵代表的(C₁-C₄)烷基以及二个环上原子由一个1至3碳原子的亚烷基跨结，式中亚甲基可以任由-NH-或-N[(C₁-C₄)烷基]代替；或一个基团-alk-W，“alk”代表一个1至3碳原子的线性亚烷基以及W是由上述规定的一个全部饱和的5-6原子数的含氮杂环。

本发明的另外一组最佳化合物是由这样一些的化合物表示，式中A、B和M表示如上述规定的糖部分或每一个表示氢原子。

另外的最佳化合物是结构式I的这些化合物，式中A、B和M同时表示如上述规定的糖部分或同时表示氢原子，R代表氢，以及NR¹R²代表-HN(alk)W，式中“alk”代表一个2、3、4、5、6、7或8单位的线状亚烷基链以及W表示-NH₂、-NHCH₃、-NHC₂H₅-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)-N(CH₃)(C₂H₅)、一个基团HNCH(COOCH₃)(CH₂)₄NH₂、或

本发明化合物的代表性例子包括在结构式I的那些化合物，式中R为氢、A、B和M是如上述规定以及表示：表示：-NH₂、-NHC₄H₉、-NH(CH₂)₄-OH、-NHCH₂COOH、-NHCH₂COOCH₂C₆H₅、-NH-CH₂CONH₂、-NH-CH₂-CON(C₂H₅)₂、-NHCH₂COOC₂H₅、

wherein m represents the integer 1，2，3 or 4，-NH-(CH₂)_n-NH₂，-NH-(CH₂)_nNHCH₃，-NH(CH₂)_n-N(CH₃)₂，-NH-(CH₂)_nN(C₂H₅)，-HN(CH₂)_nN(CH₃)(C₂H₅)wherein n represents 2，3，4，5，6，7 or 8-NH-(CH₂)₂N(C₂H₄OH)(C₂H₄Cl)；-NH(CH₂)₂N / ^-(CH₂)₄O H ^-/₂，-NH(CH₂)₄N(C₂H₄Cl)₂，-NH-(CH₂)₃N(C₄H₉)₂，

-N(CH₃)₂，N(CH₂CH₂OH)₂，-N(CH₂CH₂NH₂)₂，-N(CH₂CH₂NHCH₃)₂，

-N / CH₂CH₂N(CH₃)_2- ^-/₂，-N(CH₃)(CH₂CH₂NH₂)，

-N(CH₃) / ^-(CH₂)NHCH_3- ^-/，-N(CH₃) / ^-(CH₂)₂N(CH₃)_2- ^-/，

-N(C₂H₅) / ^-(CH₂)₂-NHCH_3- ^-/，-N / CH₂CH₂CH₂N(C₂H₅)_2- ^-/₂，

本发明的化合物根据通常的方法能够形成盐类。

特别是结构式I的那些化合物，式中R表示氢，和结构式I的那些化合物其中-NR¹R²基团含有进一步形成酸加成盐类的胺功能。

另外，本发明的那些化合物在-NR¹R²部分含有酸功能也可以形成碱加成盐类。

通常本发明的这些化合物含有能够形成内盐的酸功能和碱功能。在本发明范围内，该“内盐”的定义包括非盐(Non-Salt)形式。

本发明化合物的最佳加成盐是医药上可接受的酸和/或碱加成盐。

“医药上可接受的酸和/或碱加成盐”一词，意思指这些酸和/或碱的盐类，从生物学、工业制造和配方观点看，它们是合适于医药实际应用和用作促进动物生长。

结构式I化合物的代表性的和合适的酸加成盐类包括通过与有机酸或无机酸，诸如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丁二酸、柠檬酸、抗坏血酸、乳酸、马来酸、富马酸、十六烷酸、胆酸、双羟基萘酸(Pamoicacid)、粘酸、谷氨酸、樟脑酸、戊二酸、乙醇酸、邻苯二甲酸、酒石酸、十二烷酸、十八烷酸、水杨酸、甲基磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸以及类似的酸进行标准反应所形成的盐。

这些碱代表性例子是：碱金属或碱土金属氢氧化物如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨和有机脂肪胺、脂环胺或芳香胺诸如：甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。

当本发明的化合物含有一个(C₁-C₄)烷基吡啶取代基(alkylpyridinio)或一个

部分，式中R⁶、R⁷和R⁸具有如上相同的，所代表的阳离子是一个医药上可接受的酸的衍生的一种阳离子。所说的代表性例子是从上述列出的酸类衍生的阳离子。

本发明的游离氨基或非盐化合物转化成相应的加成盐类，反之亦然，即本发明化合物的一种加成盐转化成非盐(non-Salt)或游离氨形式是采用通常的技术以及由本发明所包括的。

例如，结构式I的化合物通过把非盐形式溶解在一种水溶剂中以及加入稍过量摩尔的经选定的酸或碱可换成相应的酸加成盐或碱加成盐。所得到的溶液或悬浮液然后冷冻干燥以回收所需的盐。在某些情况下，有可能采用一种有机溶剂萃取把分离的有机相浓缩到小的体积以及加入一种非溶剂进行沉淀以代替冷冻干燥来回收最终的盐。

假如最终的盐是不溶解在一种有机溶剂里，而这里非盐形成是溶解的，那么它可以在非盐形式的有机溶液里添加化学计量的或摩尔稍过量的选定酸或碱后进行过滤来回收。

非盐形式可以从相应的酸式盐或碱式盐溶解在一种溶剂中然后中和游离出非盐形式来制备。然后这种物质用一种有机溶剂萃取或由添加选定的酸或碱转化成另一种碱式加成盐或酸式加成盐，来回收，做法如上述。

当接下去需要中和脱盐时，可采用通常的脱盐方法。例如：可以方便地采用在有控制的孔的多葡聚糖树脂(诸如交联萄聚糖LH20)或硅烷化的硅胶上进行柱色谱。然后用一种水溶液洗脱不需要的盐类，所需要的产品可以采用一种水和极性溶剂或非极性溶剂的线状梯度或分级梯度的混合物诸如：乙腈/水从50∶50至100％的乙腈洗脱。

如在已知技术中，或是采用医药上可接受的酸(碱)或者是非医药上可接受的酸(碱)形成盐可以用一种通常的纯化技术，在形成和分离后，结构式I盐的形式化合物可以转化成为相应的非盐形式或医药上可接受的盐。

在某些情况下结构式I化合物的酸式加成盐是更易溶于水及亲水溶剂中，而且提高其化学稳定性。

然而，鉴于结构式I的化合物和它们的盐类具有类似的特性，这就是说，在现在的应用中，着力于把结构式I化合物的生物活性时，也致力于它们的医药上适用的盐类，反之亦然。

本发明的化合物可用作半合成抗菌剂主要用于对付格兰氏阳性菌、但对格兰氏阴性菌也有效。

本发明的化合物中，R是不同于氢，虽然具有一种某些抗微生物活性。它们主要用作结构式I的其中R为氢这些化合物的中间体。

本发明化合物的一般制法是采用一个上述规定的适当的泰可菌素原材料(Teicoplanin)在一种惰性有机溶剂中，在缩合剂存在下，与选定的结构式为HNR¹R²的胺(式中R¹和R²具有与上述相同意义进行反应(酰胺化作用)。

当泰可菌素或泰可菌素A₂复合体用作原材料时，根据本发明的酰胺化反应得到结构式I的相关的酰胺是一种上述提到的泰可菌素A₂的五种主要组份相应的五个酰胺衍生物的混合物。所述的混合物根据该领域所知的类似技术(见英国专利申请公告号2121401)可以分离成五个单个的酰胺衍生物。为了澄清问题起见，从由酰胺反应得到的混合物本身以及五种酰胺衍生物的每一种，两者均是本发明权利要求的一部份，此处A的意义表示-N[(C₁₀-C₁₁)脂肪酰基)-β-D-2脱氧-2氨基-吡喃葡糖基。反之，每-个泰可菌素A₂组份的单一纯的酰胺衍生物是遵照本发明的方法由单个组份本身起始代替复合体起始得到的。

在制备本发明的化合物进行酰胺化作用中，有时候，特别是当在泰可菌素原材料物中A、B和M至少有一个代表氢，可以方便地保护泰可菌素原材料的伯氨基以减少不需要付反应。

当胺HNR¹R²含有进一步反应的官能团，如氨基或羧基基团，这些基团可能不适宜地干扰酰胺化过程时，它们亦可采用该领域已知的方法诸如：约翰、维勃和圣斯著，纽约1981年版《有机合成中的保护》以及M.默克、澳米依著，泼来纽出版纽约《有机化学中的保护基团》的参考书中所描述的方法加以保护。这些保护基团在反应过程条件下必须是稳定的，必须是不会不适宜地干扰主要酰胺化反应，以及必须是很容易在反应结束的反应介质中分开和除去，而不改变新形成的酰胺键的。

在本发明的方法中可很好地用于保护泰可菌素原材料和胺HNR¹R²的R¹和R²部分(当合适时)的氨基功能的N-保护基的代表性例子是特有下列氧羰基基团的氨基甲酸酯形成试剂：1，1-二甲基丙炔基氧羰基、t-丁基氧羰基、乙烯基氧羰基、芳基氧羰基、肉桂基氧羰基、苄基氧羰基、对硝基苄基氧羰基、3，4-二甲氧基-6-硝苄基氧羧基、3、4-二氯苄基氧羰基、5-benzisoxazolylmethyloxycarbonyl、9-蒽基甲基氧羰、二苯甲基氧羰基、异烟氧羰基、S-苯基氧羰基等。

其它合适的N-保护试剂是醛类或酮类，或其衍生物它们能够与被保护的泰可菌素核的氨基形成席夫碱。

这些席夫碱的形成试剂的最佳例子是苯甲醛特别佳的是2-羟基苯甲醛(水杨醛)。

在胺反应剂HNR¹R²含有一个伯氨官能团作为R¹和/或R²的取代基的最通常的保护方法是形成一种亚苄基衍生物，在某些情况下，它可通过胺HNR¹R²低链烷醇，如乙醇，最好在室温下与苯甲醛反应来制备。在与选定的泰可菌素原材料反应完全后，亚苄基保护基可以用已知技术的方法去除，即用稀的无机酸处理，最好在室温下用盐酸来处理去除。

虽然，当结构式I化合物的最终化合物含有的基团在酸性情况下是不稳定时，即当A、B和M表示上述规定的在酸性介质中可能被水解的糖部分时，则必须采用另外的除去方法，例如应用附在炭上钯作催化剂的催化氢化作用时，除去相应的保护基团。

然而，在这种情况下，应注意存在的基团可能被催化氢化所改变。

结构式I其中A表示上述规定的一个基团，其酰基部分是Z-癸烯酰基(即，泰可菌素A₂组份I衍生物或含有它的一种混合物)，的衍生物的催化氢化作用的典型结果是，它至少部份地被转化成相应的癸烯酰基衍生物(即：泰可菌素A₂组份3的衍生物。

精通该领域的内行人，在本发明所透露的基础上，可以决定胺HNR¹R²的中那个功能团需要保护、它们如何保护以及要使最终化合物游离需要怎样的适当的去保护反应。

作为例子，作为反应性羧酸功能的一个适当保护作用是形成一种酯功能。

正如熟练的专家懂得那样特殊保护基团的最终选择取决于所需的特定的酰胺衍生物的特性，实际上，该最终化合物的酰胺功能应该在去除保护基团的条件下是稳定的。

由于不同的保护基团除去条件是已知的，熟练的专家是能够选择适当的保护基团。作为例子，当最终化合物具有一苄基酯功能或N-苄基功能时，采用催化氢化通常能除去保护基团，诸如苄基氧羰基应当避免采用。虽然在酸性条件可以去除的这些保护基团如t-丁基氧羰基可以方便地使用。反之，类似上述情况下，当需要把结构式I的化合物在-NR¹R²部份中含有所述的N-苄基苄基酯功能的化合物，转化成相应的化合物其中所述的N-苄基或苄基酯为一个氢原子所取代时，可以方便地采用催化氢化。用于缩合反应的有机溶剂是那些不容易干扰反应进程的，至少可部分溶解泰可菌素原材料的对质子惰性的有机溶剂。

所述的惰性有机溶剂的例子是有机胺、烷基酯、乙二醇和多元醇酯、磷酰胺类、亚砜类以及芳族化合物。惰性有机溶剂的最佳例子是：二甲基亚砜、苯、甲苯其混合物。

在本发明的方法中的缩合剂是在存机化合物中和特别是在肽合成物中适于形成酰胺键的缩合剂。

缩合剂的代表性和最佳例子为(C₁-C₄)烷基、苯基或环杂磷叠氮化物如，二苯基磷叠氮化物(DPPA)，二乙基磷叠氮化物，二4-硝基苯基)磷叠氮化物，二吗啡基磷叠氢化物。以及二苯基盐酸盐。最佳的缩合剂是二苯基磷叠氮化物(DPPA)。

本发明的方法中，通常胺HNR¹R²试制的使用量超过一个摩尔。一般使用量超过2至6倍，虽然使用量超过3至4倍是最好，作为酰胺化过程进行，需要胺HNR¹R²能够与泰可菌素原材料的羧基功能形成一种盐。如果胺HNR¹R²在选定的反应介质中不足以形成这样一种盐，必须在反应混合物中至少加入一种与泰可菌素原材料等克分子数量的盐形成碱。

下述的盐形成碱的例子是脂族叔胺或脂环族叔胺，诸如：三甲胺、三乙胺、N-甲基吡咯烷或杂环碱，诸如：甲基吡啶及其类似物。

缩合剂通常采用稍过量摩尔数1.2～1.7，最好使用量是为泰可菌素起始化合物的1.5倍。

另外，胺反应剂HNR¹R²也可以方便地被引入到反应介质中作为一种相应的酸式加成盐，即盐酸化物。在这种情况下至少采用双倍摩尔比例，最好采用超过2-4倍摩尔，能够从它们的盐游离出HNR¹R²的一种强碱。也有这种情况，合适的碱是一种上述例子的脂族叔胺或脂环叔胺。事实上，至少在一些情况下，采用上面提到的碱游离出来的胺HNR¹R²的盐是最好的，特别是当该盐比相应的游离胺稳定时更好。

反应温度很大程度上取决于专门的原料和反应条件。通常优先采用的反应温度为0～20℃之间。

反应时间很大程度上取决于其它的反应参数。一般的缩合反应时间在24-48小时完成。

在任何情况下反应进程根据该领城的已知方法采用薄层色谱法(TLC)或最好采用高效液相色谱法(HPLC)监控。根据这些分析结果，一个在本领域的行家能够按照已知技术判断该反应的进程何时停止反应、决定开始加工反应物料，包括诸如：溶剂萃取、添加非溶剂沉淀和进行用柱色层谱进一步分离和纯化。

正如已经说过的，当HNR¹R²反应剂或泰可菌素原材料或二者必须保护时，然后经保护的最终化合物要按照已知工艺去掉保护，该情况主要取决于所涉及的保护基团。

如果胺HNR¹R²和泰可菌素原材料二者都要保护的话，那么可以方便地采用同一类型的保护作用，以及这种保护可以在相同条件下除去，因此只要一步即阿去除保护以游离二者的功能。

很明显在许多例子中的化合物可以由一种以上方法来制备，本发明的一种化合物可以由已知的反应方法转化成其它的化合物。

作为例子，当HNR¹R²是一种二胺化合物，如上述规定的HN(R¹)-alk-NR³R⁴时，所需的结构式I的酰胺化合物，既可以直接用所述的胺进行缩合制备，如需要可方便地用选定的原材料来保护，或它将结构式I的一种酰胺(式中取代基R²为alk卤，其中卤最好为氯或溴原子)与结构式HNR³R⁴的一种酰胺反应来制备。式I的酰胺化合物用通常技术在-NR¹R²部分上带有羧基功能的结构也可以转化成为相应的酰胺或经取代的酰胺衍生物。此外，上述的羧基功能也可以通过通常的技术转化为相应的酰化卤的酯，更具体地说，一种酯功能通常是由产物所含的羧基在一种酸性催化剂的存在下，在室温至反应混合物的沸点的温度下与醇制剂进行反应制备的。

这种酸最好是无机酸，这种醇含有部分是羧酸功能与酯衍生物羧酸功能相连结。也可以采用一种惰性溶剂。显然，在-HNR¹R²取代基上带有一个羧酸功能的，结构式I的一种化合物可以通过水解被转化为相应的羧酸化合物。

一种优先采用的水解技术包括一种碱金属碳酸盐、如碳酸钠或碳酸钾的水溶液，温度范围在室温至反应混合物的沸点。

在-NR¹R²部分上带有一个-NH功能的结构式I化合物可采用“降烷基化”方法转化为相应的单烷氨基衍生物该方法是把它与经选定的羰基衍生物反应，它在还原作用基础上可给出的烷基取代基，以形成相应的席夫碱(Schiff bases)中间体，然后在适当的还原剂如硼氢化钠、硼氢化钾的存在下被还原。

当结构式的-NR¹R²部分存在一个游离氨基时，它可以以该领域中已知的方法被烷基化，即通过使它或相应的化合物(其中泰可菌素部分的伯氨基团被保护)与烷基卤(溴化物、氯化物或碘化物)相反应被烷基化。同样，一个仲氨基功能可以转化成一个叔氨基功能团或一个叔氨功能可以被季胺化。

另外，结构式I的一个酰胺化合物的糖部分可以选择性地除去，以把它转化成其它结构式I的酰胺化合物。例如：结构式I的一个酰胺化合物式中A、B、M代表如上述规定的糖部分，可以转化为相应的化合物，式中B和M如同上，A在一种强的浓有机酸溶液中，通过控制的酸性水解作用是氢。在这种情况下，浓的有机酸，最好是浓度在75％和95％之间的三氟乙酸水溶液，反应温度最好是10℃和50℃之间。最好的水解条件是采用90％三氟乙酸，温度在室温下。反应时间根据其他的反应参数而变化。但在任何情况下，反应可采用薄板层析(TLC)或优先采用高效液相层析(HPLC)技术来控制。在欧洲专利申请号84114559.2中报导了一种类似的选择性水解作用。

同样，结构式I的酰胺化合物，式中A、B和M代表上述规定的一个糖部分或A代表氢，B和M代表上述规定的糖部分可以转化成相应的结构式I的酰胺化合物，式中A和M代表氢以及B表示一个所规定的糖部分在选自酯、酮及其混合物，在极性的对质子惰性的溶剂存在下，用一种强酸进行选择性水解的方法，在这种情况下，优先采用的水解条件，是在一种酯如二甲氧基乙烷存在下用一种浓的无机酸，温度为室温。同时该反应进程可以采用薄板层析(TLC)或最好采用高效液相色谱(HPLC)控制。在欧洲专利号85109495中报导了类似的选择性水解作用。

根据本发明的另外的具体例子，结构式1的一种酰胺化合物，式中A、B和M代表上述规定的糖部分，结构式I的酰胺化合物式中A表示氢；B和M表示上述规定的糖部分，或结构式I的酰胺化合物式中A和M代表氢，B表示一个上述规定的糖部分，这些酰胺化合物，可以在能与溶剂相匹敌的选自强无机酸、强有机酸的强酸和氢形式的强酸阳离子交换树脂存在下，温度为20°～100℃，在选自下列的化合物的对质子惰性的有机溶剂中进行选择性水解作用被转化为结构式I的相应酰胺化合物，其式中A、B和M代表氢，这些化合物是：在反应温度下为液体的脂族酸和α-卤代脂族酸，反应温度下为液体、略为能与水混和的脂族醇和环脂族醇，反应温度下为液体、略为能与水混合的苯基取代的低级醇、其中苯基部分可以任意带有(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基或卤素根和反应温度下为液体的β-多卤化的低级醇。

在这种情况下具有代表性的最好水解条件是在一种卤醇，如三氟乙醇中用一种无机酸、如盐酸，温度在65°-85℃之间。

在欧洲专利申请号84114558.4中描述了对相同的作用物的选择性水解条件。

下表(表I)报导本发明化合物的代表性实例的结构式：

表I化合物 A B M R -NR¹R²1 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M H -NH(CH₂)₃N(CH₃)₂2a do do do do -NH(CH₂)₃N(C₂H₅)₂2b -GNHCOR₍₂₎ do do do do3 -GNHCOR_(1-5) do do do -NH(CH₂)₃N(n-C₄H₉)₂4 do do do do 5 do do do do

6 do do do do 注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²7 H -GNHCOCH₃ -M H -NH(CH₂)₃N(CH₃)₂8 do do do do -NH(CH₂)₃N(C₂H₅)₂9 do do do do -NH(CH₂)₃N(n-C₄H₉)₂10 do do do do

11 do do do do

12 do do do do

13 do do H do -NH(CH₂)₃N(CH₃)₂14 do do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²15 H -GNHCOCH₃ H H

16 do do do do -NHCH₂COOC₂H₅17 do do do do -NHCH₂COOCH₃18 do H do do -NH(CH₂)₃N(CH₃)₂19 do do do do -NH(CH₂)₃N(C₂H₅)₂20 do do do do -NH(CH₂)₃N(n-C₄H₉)₂21 do do do do

22 do do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²23 H H H H

24 do do do do

25 do do do do

26 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²27 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M H

28 H do do do

29 do do do do

30 do H H do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²31 H H H H

32a -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M do

32b -GNHCOR_(2，3) do do do

32c -GNHCOR_(4，5) do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²33 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M H

34 do do do do -HN(CH₂)₃N(C₅H₁₁)₂35 do do do do -HN(CH₂)₃N(C₆H₁₃)₂36 do do do do

37 do do do do

38 do do do do -NHCH₂COOCH₃注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²39 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M H 40 do do do do

41 H do do do

42 do do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²43 H -GNHCOCH₃ -M H -NH(CH₂)₃N(C₅H₁₁)₂44 do do do do -NH(CH₂)₃N(C₆H₁₃)₂45 do do do do

46 do do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²47 H -GNHCOCH₃ -M H -NHCH₂COOCH₃48 do do do do

49 do do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²50 H GNHCOCH₃ H H 51 do do do do

52 do do do do -HN(CH₂)₃N(C₅H₁₁)₂注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²53 H GNHCOCH₃ H H -HN(CH₂)₃N(C₆H₁₃)₂54 do do do do

55 do do do do

56 do do do do -NHCH₂COOH注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²57 H -GNHCOCH₃ H H

58 do do do do 59 do H do do

60 do do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²61 H H H H -NH(CH₂)₃N(C₅H₁₁)₂62 do do do do -NH(CH₂)₃N(C₆H₁₃)₂63 do do do do 64 do do do do 注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²65 H H H H -NHCH₂COOH66 do do do do

67 do do do do

68 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M H

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²69 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M H 70 do do do do 71 -GNHCOR_(2，3) do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²72 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M COOCH₂-C₆H₅

73 H H H H

74 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M H

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²75 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ -M H -N(CH₃)₂76 do do do do

77 do do do do

78 H H H H

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²79 H H H H

80 -GNHCOR_(1，5) -GNHCOCH₃ -M do -NH(CH₂)₆NH₂81 do do do do -NH(CH₂)₄N(CH₃)₂81a -GNHCOR₍₂₎ do do do do注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²82 -GNHCOR_(1，5) -GNHCOCH₃ -M H 83 H H H H

84 do do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²85 -GNHCOR_(1，5) -GNHCOCH₃ -M H -NH-CH₂-COOC₂H₅86 do do do do -NH-CH₂-COOH87 do do do do -NH(CH₂)₅N(CH₃)₂88 do do do do -NH(CH₂)₇N(CH₃)₂88a -GNHCOR₍₂₎ do do do do注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²89 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ M H

90 do do M H91 do do do do92 do do do do

93 H H H H 94 do do do do -NH(CH₂)₂N(CH₃)₂94a -GNHCOR₍₂₎ do do do do注：do-同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²95 -GNHCOR_(1-5) -GNHCOCH₃ M do -NH(CH₂)₂N(CH₃)₂96 do do do do -NH(CH₂)₄NH₂97 H H H H -NH(CH₂)₄N(CH₃)₂98 do do do do

99 do do do do -NH(CH₂)₄NH₂注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²100 H H H H -NH(CH₂)₅N(CH₃)₂101 do do do do -NH(CH₂)₇N(CH₃)₂102 do do do do -NH(CH₂)₆NH₂103 do do do do

注：do＝同上

表I续化合物 A B M R -NR¹R²104 -GNHCOR_(1，5) -GNHCOCH₃ -M do

105 do do do do 注：do＝同上Note：-GNHCOR_(1-5) ＝N[(C₁₀-C₁₁)脂肪酰基]-βD-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基-GNHCOR_(2，3) ＝N-(8-甲基壬酰)-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基和

N-癸酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基-GNHCOR_(4，5) ＝N-(8-甲基癸酰基)-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基和

N-(9-甲基癸酰基)-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基-GNHCOCH₃ ＝N-乙酰基β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基-M ＝α-D-吡喃甘露糖基

下表(表II)列出本发明化合物代表性例子的制备方法、原材料以及反应产率：

表II化合物制备方法原材料收率％1 A₁ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₃N(CH₃)₂ 462a A₁ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₃N(C₂H₅)₂ 502b A₁ 泰可菌素A₂，成份 2 H₂N(CH₂)₃N(C₂H₅)₂ 55

G 化合物2a 463 A₁ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₃N(n-C₄H₉)₂ 42

表II续化合物制备方法原材料收率％4 A₁ 泰可菌素A₂

665 A₁ 泰可菌素A₂

616 A₁ 泰可菌素A₂

477 C 化合物1 99

表II续化合物制备方法原材料收率％8 C 化合物2 969 C 化合物3 98B₁ N-CBzO-抗生素L17054 H₂N(CH₂)₃N(n-C₄H₉)₂ 4610 C 化合物4 9511 C 化合物5 96B₂ N-t-BOC-抗生素L17054

5512 C 化合物6 94

表II续化合物制备方法原材料收率％13 A₂ 抗生素L17046 H₂N(CH₂)₃N(CH₃)₂ 53B₁ N-CBzO- 化合物L17046 H₂N(CH₂)₃N(CH₃)₂ 32D₁ 化合物1 83D₂ 化合物7 8814 D₁ 化合物4 46

B₂ N-t-BOC- 抗生素L17046

4815 D₁ 化合物11 6716 A₃ 抗生素L17046 H₂NCH₂COOC₂H₅(HCl) 5317 F₁ 化合物16 78

表II续化合物制备方法原材料收率％18 A₂ 去葡萄糖泰可菌素 H₂N(CH₂)₃N(CH₃)₂ 16B₂ N-t-BOC- 去葡萄糖泰可菌素H₂N(CH₂)₃N(CH₃)₂ 37E₁ 化合物1 61E₂ 化合物7 5619 B₂ N-t-BOC-去葡萄糖泰可菌素 H₂N(CH₂)₃N(C₂H₅)₂ 51

E₁ 化合物2 43

E₂ 化合物8 4620 B₂ N-t-BOC-去葡萄糖泰可菌素 H₂N(CH₂)₃N(n-C₄H₉)₂ 48

E₁ 化合物3 56

E₂ 化合物3 51

表II续化合物制备方法原材料收率％21 B₂ N-t-BOC-去葡萄糖泰可菌素

39

E 化合物4 37

D^* 化合物4 65

E 化合物14 39

D^* 化合物14 6522 E 化合物5 44

B₁ N-CBzO-去葡萄糖泰可菌素

2423 B₂ N-t-BOC-去葡萄糖泰可菌素

28

E₂ 化合物12 3924 B₂ N-t-BOC-去葡萄糖泰可菌素 30

表II续化合物制备方法原材料收率％25 B₂ N-t-BOC-去葡萄糖泰可菌素

3526 A₁ 泰可菌素A₂

6227 A₄ 泰可菌素A₂

4128 C 化合物26 9029 C 化合物27 9030 E₂ 化合物4 29

表II续化合物制备方法原材料收率％31 B₂ t-BOC-去葡萄糖 76泰可菌素32a A₇ 泰可菌素A₂ 3832b G 化合物32 6432c G 化合物32 5633 A₆ 泰可菌素A₂

6434 A₁ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₃N(C₅H₁₁)₂ ～50

表II续化合物制备方法原材料收率35 A₁ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₃N(C₆H₁₃)₂ ～6036 A₄ 泰可菌素A₂ ～3037 A₄ 泰可菌素A₂

～4038 A₃ 泰可菌素A₂ NH₂CH₂COOCH₃·HCl ～4539 A₄ 泰可菌素A₂

～7040 F₂ 泰可菌素A₂

～25

表II续化合物制备方法原材料收率％41 C 化合物32 ～9042 C 化合物33 ～9043 C 化合物34 ～9044 C 化合物35 ～9045 C 化合物36 ～9046 C 化合物37 ～9047 C 化合物38 ～9048 C 化合物39 ～90

A₅ 抗生素 L17054 49 C 化合物40 ～90

表II续化合物制备方法原材料收率％50 D₁ 化合物41 ～3051 F₃ 化合物27 3052 B₂ t-BOC-抗生素 L17046 H₂N(CH₂)₃N(C₅H₁₁)₂ ～5553 B₂ t-BOC-抗生素 L17046 H₂N(CH₂)₃N(C₆H₁₃)₂ ～6054 B₁ CBzO-抗生素 L17046

～6055 F₂ 化合物54 ～5056 B₃ t-BOC-抗生素 L17046 NH₂CH₂COO-t-butyl ～90

表II续化合物制备方法原材料收率％57 A₅ 抗生素 L17046

～30

B₃ t-BOC-抗生素 L17046 ～6058 B₃ t-BOC-抗生素 L17046 ～7059 B₁ CBzO-去葡萄糖泰可菌素～4060 A₇ CBzO-去葡萄糖泰可菌素

～7061 B₁ CBzO-去葡萄糖泰可菌素 NH₂(CH₂)₃N(C₅H₁₁)₂ ～65

表II续化合物制备方法原材料收率％62 B₁ CBzO-去葡萄糖泰可菌素 NH₂(CH₂)₃N(C₆H₁₃)₂ ～4063 B₃ CBzO-去葡萄糖泰可菌素

～6064 F₂ 化合物63 8465 B₂ t-BOC-去葡萄糖泰可菌素 NH₂CH₂COO-t-butyl ～9066 B₃ t-BOC-去葡萄糖泰可菌素

8767 B₂ t-BOC-去葡萄糖泰可菌素

～80

表II续化合物制备方法原材料收率％68 B₃ 泰可菌素A₂

8769 F₂ 化合物68 9270 A₂ 泰可菌素A₂

3671 A₄ 泰可菌素A₂

6372 B₃ CBzo-去葡萄糖

泰可菌素 9173 B₁ 去葡萄糖

泰可菌素 41

表II续化合物制备方法原材料收率％74 B₃ 泰可菌素A₂

6475 A₃ 泰可菌素A₂ HN(CH₃)₂(.HCl) 9076 A₂ 泰可菌素A₂

6777 A₂ 泰可菌素A₂ 8278 B₂ t-BOC-去葡萄糖泰可菌素

4979 B₂ t-BOC-去葡萄糖泰可菌素

5380 A₂ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₆NH₂ 2181 A₂ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₄N(CH₃)₂ 71

表II续化合物制备方法原材料收率％82 A₁ 泰可菌素A₂ 8483 B₂ t-BOC-去葡萄糖泰可菌素

6384 E₂ 化合物 27 3985 A₃ 泰可菌素A₂ H₂NCH₂COOC₂H₅(HCl) 8386 F₂ 化合物85 9187 A₁ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₅N(CH₃)₂ 6688 A₁ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₇N(CH₃)₂ 5889 A₂ 泰可菌素A₂

6190 A₄ 泰可菌素A₂

37

表II续化合物制备方法原材料收率％91 A₂ 泰可菌素A₂

2692 A₃ 泰可菌素A₂ 7493 A₂ 泰可菌素A₂ HN-(CH₃)₂N(CH₃)₂ 4294 B₂ t-BOC-去葡萄糖 H₂N(CH₂)₂N(CH₃)₂ 39

泰可菌素95 A₁ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₂N(CH₃)₂ 4896 A₂ 泰可菌素A₂ H₂N(CH₂)₄NH₂ 46

表II续化合物制备方法原材料收率97 E₁ 化合物 81 7198 A₇ t-BOC-去葡萄糖

泰可菌素 3399 E₁ 化合物96 29100 E₁ 化合物87 61101 E₁ 化合物88 63102 E₂ 化合物80 29103 E₁ 化合物42 64

表II续化合物制备方法原材料收率％104 F₂ 化合物105 86105 A₃ 泰可菌素A₂

85

高效液相色谱(HPLC)分析：

下表报导本发明化合物的代表性例子的R_t。该分析是用以下仪器进行的：

伐灵(Varian)500 LC泵，配备有一个20微升的环状的罗丁型(RHEODYNE)7125注射器以及一个在254微米潘金-埃尔默LC15型紫外扦测器。

柱：预先填满利凯罗索勃(Lichrosorb)RP-8(20-30微米)的前柱(1.9厘米)海柏·利凯罗·卡特25-4默克[per-columm(1.9厘米)Hibar Lichro Cart25-4 MERCK]随后为预先填满利凯罗索勃RP-8(10微米)的海柏RT250-4默克。

洗脱剂：(A)0.2％甲酸铵(HCOONH₄)水溶液，(B)甲腈(CH₃CN)

注射量：20微升

流速： 2毫升/分

该反应是通过在确定时间注射，用溶剂混合物[CH₃CN∶HO6∶4(V∶V)]稀释的溶液(或悬浮液)样品来监控的，其量足以得到1、2或3毫克/毫升最终浓度。

方法A：根据以下程序在35分钟内，在A中B的线性梯度从5至75％：

时间(分) ％在A中的B

0 5

10 23

20 30

30 50

35 75

方法B：在30分钟内，在A中的B的线性梯度从5-60％。

方法C：在30分钟内，在A中的B的线性梯度从20-60％。

方法D：把泰可菌素酰胺与去葡萄糖泰可菌素比较的适当的层

析条件。

自动高效液相色谱(HPLC)仪：海兰脱-派克特(Hewlett-Packard)型1084

柱：海柏(H：bar)默克(Merck)利凯罗索勃(Lichrosorb)RP-8(7微米)

流速：1.5毫升/分

洗脱剂：(A)，0.02M NaH₂PO₄/CH₃CN25/75(V/V水溶液

(B)，0.02M NaH₂PO₄/CH₃CN95/5(V/V)水溶液

洗脱：按照以下程序在48分钟内，在A中B的线性梯度从8％-60％：

时间(分) ％在A中的B

0 8

40 40

45 60

48 60

表III

泰可菌素A₂酰胺的高速液相层析分析，(结构式I中，A为N[(C₁₀-C₁₁)脂酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基，B是N-乙酰基-β-D-2脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基，M是-α-吡喃甘露糖基)(方法A)

化合物 t_R (分) k^**

1^* 2^* 3^* 4^* 5^*

1 22.9 23.6 23.9 25.3 25.5 1.475

2 23.4 24.2 24.5 25.8 26.1 1.512

3 26.4 27.0 27.3 28.2 28.4 1.687

4 19.6 20.6 21.2 22.9 23.2 1.287

5 23.6 24.1 24.4 25.6 25.9 1.506

6 20.3 21.2 21.7 23.5 23.7 1.325

26 21.1 22.2 22.7 24.2 24.4 1.387

27 - 17.3 17.6 18.8 19.0 1.081泰可菌素 15.1 16.0 16.4 18.1 18.5 1A₂-2^* 泰可菌素A复合体的组份

抗生素L17054酰胺的高速液相色谱分析(结构式I中A表示氩B是N-乙酰基-β-2脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基，M是-D-吡喃甘露糖基)(方法B)

化合物 t_R(分) K

7 14.9 1.367

8 15.2 1.394

9 18.0 1.651

10 13.6 1.248

11 15.1 1.385

12 13.5 1.238

28 13.7 1.257

29 12.2 1.119抗生素 L17054 10.9 1

抗生素L17054酰胺的高速液相色谱分析(结构式I中A和M表示氢.B表示N-乙酰基-β-2脱氧-氨基吡喃葡萄糖基)(方法B)

化合物 t_R(分) K

13 16.7 1.403

14 15.1 1.269

15 17.6 1.479

16 17.61 1.479

17 14.6 1.227抗生素 L17046 11.9 1

脱葡萄糖泰可菌素酰胺的高压液相色谱分析(结构式I中A、B和M表示氢原子)(方法C)

化合物 t_R(分) K

18 19.2 1.524

19 20.3 1.611

20 25.2 2

21 16.4 1.302

22 20.6 1.635

23 17.2 1.365

24 19.1 1.516

25 16.3 1.294

30 22.9 1.817

31 14.5 1.150去葡萄糖泰可菌素 12.6 1e)根据方法D的高速液相色谱分析

(K¹＝t_R/t_R 去葡萄糖泰可菌素的)

化合物 K′去葡萄糖泰可菌素(t_R＝14.78min.) 1.00)(泰可菌素 A₂ 1.75)

1 2.09

2 2.16

3 2.60

4 2.13

5 2.15

6 2.06

7 0.85

8 0.89

9 1.45

10 0.85

11 0.88

12 0.86

13 1.00

14 1.03

15 1.05

16 1.18

17 1.05

18 1.32

19 1.48

20 2.48

21 1.36

22 1.44

23 1.38

24 1.99

25 1.49化合物 K′(去葡萄糖泰可菌素 (t_R＝14.78分.) 1.00)

(泰可菌素A₂ 1.75)

26 2.13

27 1.93

28 0.97

29 0.74

30 2.77

31 1.19

32 -

33

71 2.14

73 1.44

74 2.60

75 2.03

82 2.08

83 1.36

85 2.03

86 1.78

89 2.88

90 1.9091 2.11

92 2.14

104 1.79

105 2.10

复合体衍生物的K′值与组份2有关下表(表IV)报导本发明的一些相应化合物酸-碱滴定的数据，该分析是在甲基溶剂水R/H₂O＝4∶1(V/V)中进行。一样品(10微克分子溶介成约20毫升)然后加入0.01NHCl(2毫升)，以及该混合物在相同溶剂的混合物用0.01 NKOH滴定。

表IV

酸碱滴定化合物结构式⁽¹⁾ 盐形式 MW⁽²⁾ EW pK₁ pK₂ pK₃ ⁽³⁾1 乙酸盐2 盐酸化物 1923 961.5 6.25 7.83 do 2069.6 1034.8 6.3 8.04 乙酸盐 1917 639 5.4 7.9 (6.8)5 do 2071.8 690.6 5.9 8.5 (7.1)6 乙酸盐 2113.5 704.5 5.3 7.8 (6.6)7 C₇₇H₈₀Cl₂N₁₀O₂₇ 二-三氟基- 2166 1083 6.4 7.9

乙酸盐8 C₇₉H₈₄Cl₂N₁₀O₂₇ do9 C₈₃H₉₂Cl₂N₁₀O₂₇ do10 C₇₈H₈₀Cl₂N₁₀O₂₈ do 2076 1038 5.25 6.411 C₇₈H₈₀Cl₂N₁₀O₂₇ do 1824 912 6.5 8.312 C₇₇H₇₈Cl₂N₁₀O₂₇ do13 C₇₁H₇₀Cl₂N₁₀O₂₂ 二-盐酸化物14 C₇₂H₇₀Cl₂N₁₀O₂₃ do 1632 816 5.3 6.815 C₇₂H₇₀Cl₂N₁₀O₂₂ do 1607.8 803.9 6.25 7.8516 C₇₀H₆₅Cl₂N₉O₂₄ 盐酸化物注：do＝同上

表IV续化合物结构式⁽¹⁾ 盐形式 MW⁽²⁾ EW pK₁ pK₂ pK₃ ⁽³⁾17 C₆₈H₆₁Cl₂N₉O₂₄ 盐酸化物 1682.5 1682.5 6.418 C₆₃H₅₇Cl₂N₉O₁₇ 二-三氟基

乙酸盐19 C₆₅H₆₁Cl₂N₉O₁₇ 盐酸化物 1260 630 6.30 8.020 C₆₉H₆₉Cl₂N₉O₁₇ 盐酸化物 1505.1 752.5 6.1 8.321 C₆₄H₅₇Cl₂N₉O₁₈ 二-三氟基 1426 713 5.01 6.8

乙酸盐22 C₆₄H₅₇Cl₂N₉O₁₇ do 1640 820 6.4 7.823 C₆₃H₅₅Cl₂N₉O₁₇ do 1742.6 871.3 5.6 6.824 C₆₇H₅₆Cl₂N₁₀O₁₇ 乙酸盐 1399 466.3 5.75 7.4 (6.6)25 C₆₂H₅₂Cl₂N₈O₁₈ 三氟乙酸盐 1425 1425 6.626 游离碱 2072 2072 6.727 内盐 2382.4 1191.2 6.828 三氟乙酸盐29 三氟乙酸盐 2252 1126 6.75 4.830 三氟乙酸盐 1462.4 731.2 5.4 6.931 盐酸化物 1730 1730 6.45 注：do＝同上

表IV续化合物结构式⁽¹⁾ 盐形式 MW⁽²⁾ EW pK₁ pK₂ pK₃ ⁽³⁾32a 二-盐酸化物 4.8 7.0 9.432b 盐酸化物 5.1 7.2 9.732c 二-盐酸化物 5.1 7.0 9.466 三氟乙酸盐 4.8

6.1 7.268 盐酸化物 6.569 内盐 4.9 7.271 二-盐酸化物 6.5 8.973 二-盐酸化物 6.5 8.975 盐酸化物 6.6

表IV注：

1)以下为复合体单个组份的分子结构式：

泰可菌素A₂组份1：1877.7为C₅₀H₉₅Cl₂N₉O₃₃

泰可菌素A₂组份2：1879.7为C₈₈H₉₇Cl₂N₉O₃₃

泰可菌素A₂组份3：1879.7为C₈₈H₉₇Cl₂N₉O₃₃

泰可菌素A₂组份4：1893.7为C₈₉H₉₉Cl₂N₉O₃₃

泰可菌素A₂组份5：1893.7为C₈₉H₉₉Cl₂N₉O₃₃

2)测得值与理论值的差异主要是由于溶剂的存在(实测值高于理论值)或归究于用作成盐的酸略为过量(实测值低于理论值)。

3)在括号中的值是由于对成盐酸的羧酸功能的滴定。

表V：红外数据(cm^-1；医药用润滑油化合物 νNH νC＝O δNH 配糖物酚的 νCOO^- δCF₃

配糖的和 (酰胺I) (酰胺II) δOH，νC-O νC-O

酚的νOH1 3700-3100 1655 1510 1220-1180 o.b. 1550

1110-9502 3700-3100 1655 1510 1270-1180 o.b.

1120-9503 3700-3100 1655 1510 1270-1180 o.b.

1120-9504 3700-3100 1655 1510 1250-1180 o.b. 1550

1120-9505 3700-3100 1655 1510 1270-1180 o.b. 1550

1120-9506 3700-3100 1655 1510 1270-1190 o.b. 1550

注：o.b＝重叠谱 1120-950

表V续化合物 νNH νC＝O δNH 配糖物酚的 νCOO^- δCF₃

配糖的和 (酰胺I) (酰胺II) δOH，νC-O νC-O

酚的νOH7 3700-3100 1655 1515 1270，1190 o.b. - 1200，1135

1110-9508 3700-3100 1655 1515 1250-1160 o.b. - 1200，11359 3700-3100 1650 1515 1270-1180 o.b. 1665 1200，1140

1100-95010 3700-3100 1655 1515 1250-1180 o.b. - 1200，1140

1000-95011 3700-3100 1655 1515 1270-1180 o.b. 1665 1200，1135

1100-950

12 3700-3100 1655 1515 - o.b. 1665 1200，1140

注：o.b＝重叠谱

表V续化合物 νNH νC＝O δNH 配糖物酚的 νCOO^- δCF₃

配糖的和 (酰胺I) (酰胺II) δOH，νC-O νC-O

酰胺νOH13 3700-3100 1655 1515 1230，1150 o.b. - -

1100-9901415 3700-3100 1655 1515 1230，1140 o.b. - -

1100-9901617 3700-3100 1655，1735 1515 1250，1150 o.b.

(酯) 1100-99018 3700-3100 1655 1515 - 1230，1200，- 1200

注：ob＝重叠谱 1080，1005 1135

表V续化合物 νNH νC＝O δNH 配糖物酚的 νCOO^- δCF₃

配糖的和 (酰胺I) (酰胺II) δOH，νC-O νC-O

酚的 νOH19 3700-3100 1650 1515 - 1230，1200 - -

1080，1005 - -20 3700-3100 1655 1515 - 1230，1200 - -

100521 3700-3100 1655 1515 - 1230，1200，1665 1200，1135

1060，100522 3700-3100 1655 1515 - 1200，1060 1665 1200，1140

101023 3700-3100 1655 1515 - 1230，1200 1665 1200，1135

1060，100524 3700-3100 1655 1515 - 1230，1200 1560 -

注：o.b＝重叠谱 1085，1005

表V续化合物 νNH νC＝O δNH 配糖物酚的 νCOO^- δCF₃

配糖的和 (酰胺I) (酰胺II) σOH，νC-O νC-O

酚的 νOH25 3700-3100 1655 1515 - 1230，1200 1660 1200，1135

1060，100526 3700-3100 1650 1515 1270-1180 o.b. - -

1100-95027 3700-3100 1650 1510 1250-1200 o.b. - -

1100-9502829 3700-3100 1655 1510 1250-1200 o.b. 1660 1200，1135

1100-95030 3700-3100 1655 1515 - - 1670 1200，113531 3700-3100 1650 1515 - 1230，1080 - -

注：o.b＝重叠谱 1010

表V续化合物 νNH νC＝O δNH 配糖物酚的 νCOO^- δCF₃

配糖的和 (酰胺：I) (酰胺II) δOH，νC-O νC-O

酚的νOH32a 3700-3100 1655 1510 1250-1190 o.b.

1110-93032b 3700-3100 1650 1510 1250-1190 o.b.

1100-94032c 3700-3100 1655 1510 1250-1190 o.b.

1100-94068 3700-3100 1730酯 1510 1250-1190 o.b.

1650(酰胺I) 1100-94071 3700-3100 1725酯 1505 1270-1190 o.b.注：o.b＝重叠谱 1650(酰胺I) 1100-940

表V续化合物 νNH νC＝O δNH 配糖物酚的 νCOO^- δCF₃

配糖的和 (酰胺I) (酰胺II) δOH，C-O νC-O

酚的 νOH73 3700-3100 1725酯 1510 o.b.

1645(酰胺I)77 3700-3100 165O 1515 1230

101078 3700-3100 1660 1515 1230 1200

1010 1135Note：

νCOO^-和δCF₃数据是与成盐的酸有关注：o.b＝重叠谱

表VI：紫外数据(λmax，nm)

化合物 Nos.1-23 化合物No.24

25-31甲醇 280 2820.1N盐酸 278 280磷酸盐缓冲液pH7.4 280 278磷酸盐缓冲液pH9.0 280 2830.1N氢氧化钾 298 298

表VI：紫外数据(λmax，nm)

化合物32a 化合物32b (化合物66

32c甲醇 272 2760.1N盐酸 276 276 2791磷酸盐缓冲液pH7.4 276 276 2791磷酸盐缓冲液pH9.0 270 2700.1N氢氧化钾 294 294 296

表VI：紫外数据(λmax，nm)

化合物68 化合物69 化合物70甲醇 2800.1N盐酸 280 280 280磷酸盐缓冲液pH7.4 280 280 280磷酸盐缓冲液pH9.0 280 2800.1N氢氧化钾 298 296 298

表VI：紫外数据(λmax，nm)

化合物71 化合物72 化合物73甲醇0.1N盐酸 279 279 2781磷酸盐缓冲液pH7.4 280 280 2791磷酸盐缓冲液pH9.00.1N氢氧化钾 298 298 298

表VI：紫外数据(λmax，nm)

化合物75 化合物76 化合物77，78

79 81甲醇0.1N盐酸 280 280 2791磷酸盐缓冲液pH7.4 280 280 2801磷酸盐缓冲液pH9.00.1N氢氧化钾 298 298 298

表VI：紫外数据(λmax，nm)

化合物80，85-88，化合物82 化合物84，化合物103

93，97，100， 83 92

101甲醇 2800.1N盐酸 279 278 280 280磷酸盐缓冲液pH7.4 279 279 279 280磷酸盐缓冲液pH9.0 2800.1N氢氧化钾 298 297 298 300

表VII报导用勃罗克尔(Bruker)AM-250分光计在DMSO-d₆、在20℃，样品浓度为20毫克/毫升所得的¹H核磁共振数据：(内标：TMS，＝0.00ppm)。

表VII

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物1 0.83，1.13-1.17，1.42，2.02(酰基链)；1.87(乙酰葡萄糖胺)，

2.21(N-CH₃)；3.48(甘露糖)；5.58(C₂₇H)；5.10(C₂₆-H)；

6.33-7.79(芳族质子)2a 0.85，1.23，1.49，2.08(酰基链)；1.93(乙酰葡萄糖胺；

3.13(烷胺基团)；4.36-5.71(肽的CH′s)；6.41-7.92(芳族质子2b 0.83，1.13-1.22，2.00(酰基链)；0.96，2.60(乙基基团)；1.88

(乙酰葡萄糖胺)；5.56(C₂₇-H)；5.09(C₂₆-H)；5.71-4.10(肽的CH′s)；

6.29-7.90(芳族质子)3 0.84，1.14，1.42，2.01(酰基链)；1.90(乙酰葡萄糖胺)；1.70

酰基链)；5.57(C₂₇-H)；5.09(C₂₆-H)

表VII

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物4 0.84，1.18，1.43，2.02(酰基链)；2.44，3.62(吗啉)；3.49(甘露糖

；1.88(乙酰葡萄糖胺)；5.58(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)5 0.87，1.18，1.44，2.02(酰基链)；1.91(乙酰葡萄糖胺)；3.49(甘露糖

；5.57(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)6 0.84，1.12，1.38，2.03(酰基链)；1.86(乙酰葡萄糖胺)；3.46(甘露糖

；5.56(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；6.34-7.89(芳族质子)7 1.92(乙酰葡萄糖胺)；2.76(N-CH₃)；5.60(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；

6.21-7.95(芳族质子)89

表VII(续)

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物10 1.92(乙酰葡萄糖胺)；3.48(甘露糖)；5.61(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；3.70

(吗啉)；6.23-7.85(芳基质子)11 1.89(乙酰葡萄糖胺)； 3.03(N-CH₂)；3.48(甘露糖)；4.12-5.69(肽质子

)；6.25-7.89(芳基质子)12 1.89(乙酰葡萄糖胺)；3.48(甘露糖)；2.80(N-CH₃)；5.60(C₂₇-H)；

5.10(C₂₆-H)；6.34-7.93(芳基质子)13 1.89(乙酰葡萄糖胺)；2.74(N-CH₃)；5.50(C₂₇-H)；5.11(C₂₆-H)；

6.22-7.97(芳基质子)14 1.80(乙酰葡萄糖胺)；4.20-5.60(肽质子)；6.30-7.80(芳基质子)

表VII

¹H-核磁共振谱 (δ，ppm)在DMSO-d₆化合物15 1.90(乙酰葡萄糖胺)；5.51(C₂₇-H)；5.11(C₂₆-H)；6.21-7.88(芳基质子16 1.82(乙酰葡萄糖胺)；4.12-5.60(肽质子)；7.92-6.34(芳基质子)17 1.82(乙酰葡萄糖胺)；3.70(COOCH₃)；4.16-5.63(肽质子)；

7.92-6.33(芳基质子)18 1.79 / ^-(CH₂)-CH₂-(CH₂ ) ^-/；2.72(N-CH₃)；2.96(N-CH₂)；5.48(C₂₇-H)；5.08

(C₂₆-H)；4.18-5.66(肽的CH′S)；6.21-7.78(芳族CH′s)19 2.64(N-CH₂)；5.49(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；6.22-7.79(乙酰葡萄糖胺)20 0.87，1.26，1.39，1.63，3.16(烷胺基团)；1.90(乙酰葡萄糖胺)；

5.49(C₂₇-H)；5.09(C₂₆-H)；6.23-7.79(芳基CH′s)

表VII续

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物21 3.66(吗啉)；5.63(C₂₇-H)；5.07(C₂₆-H)；6.25-7.79(芳基质子)22 3.59(N-CH₂)；5.49(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；6.18-7.87(芳基质子)；

8.84-10.01(酚的OH′s)23 2.78(N-CH₃)；5.49(C₂₇-H)；5.07(C₂₆-H)；6.33-7.79(芳基质子)24 3.30(哌嗪CH₂)；5.50(C₂₇-H)；5.11(C₂₆-H)；6.19-7.81(芳基质子25 3.60(吗啉)；5.4(C₂₇-H)；5.07(C₂₆-H)；6.22-7.81(芳基质子)26 0.84，1.11-1.17，1.42，2.00(酰基链)；3.30(N-CH₂)；5.69-4.06(肽的质子

；7.78-6.32(芳基质子)

表VII

¹H-核磁共振谱 (δ，ppm)在DMSO-d₆化合物27 0.84，1.22，1.43，2.02(酰基链)；1.99(乙酰葡萄糖胺；5.7-4.15

(肽的CH′s)；6.29-7.91(芳基质子)28 1.88(乙酰葡萄糖胺)；3.48(甘露糖)；3.30(N-CH₂)；5.60(C₂₇-H)；

5.10(C₂₆-H)；6.35-7.93(芳基质子)29 1.77(lysine CH₂)；2.07(乙酰葡萄糖胺)；3.75-5.58(肽基的和

芳基质子)30 3.65(N-CH₂)；5.43-4.03(肽的 CH′s)；7.81-6.34(芳基CH′s)31 3.07，3.67(CH₂ of the substituent)，4.10-5.63(肽的质子)；

6.22-7.79(芳基质子)

表VII续

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物32a 0.83，1.13-1.22，2.02(酰基链)；1.88(乙酰葡萄糖胺)；

3.48(甘露糖)；5.60(C₂₇-H)；5.11(C₂₆-H)；6.30-7.90(芳基质子)32b 0.83，1.13-1.22，2.03(酰基链)；1.90(乙酰葡萄糖胺)；

3.48(甘露糖)；5.60(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；6.30-7.90(芳基质子)32c 0.83，1.13-1.22，2.03(酰基链)；1.88(乙酰葡萄糖胺)；

3.49(甘露糖)；5.60(C₂₇-H)；5.11(C₂₆-H)；6.30-7.90(芳基质子)33 0.83，1.14，1.43，2.02(酰基链)；1.89(乙酰葡萄糖胺)；1.62，

1.85，3.65(烷胺基团)；3.66(甲基酯)；3.49(甘露糖)；

5.59(C₂₇-H)，5.11(C₂₆-H)；6.30-7.92(芳基质子)66 2.3(CH₂)；4.10-5.64(肽的CH′s)；5.48(C₂₇-H)；5.06(C₂₆-H)；

6.34-7.90(芳基质子)68 0.83，1.13-1.22，2.03(酰基链)；1.87(乙酰葡萄糖胺)；

3.50(甘露糖) ；3.69 / ^-(COO)CH_3- /；5.63(C₂₇-H)；5.14(C₂₆-H)；

6.30-7.80(芳基质子)；7.33 and 5.00(苄基半环)

表VII续

¹H-核磁共振谱 (δ，ppm)在DMSO-d₆化合物69 0.83，1.13-1.22；2.03(酰基链)；1.90(乙酰葡萄糖胺)；

3.48(甘露糖)；5.60(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；6.30-7.90(芳基质子)70 0.89，1.17，1.50，2.08(酰基链)；1.88(乙酰葡萄糖胺)；2.53 CN-CH₃)；

2.28(N-(CH₃)₂)；3.50(甘露糖)；5.58(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；6.28-7.90

(芳基质子)71 0.83，1.09-1.24，2.03(酰基链)；1.93(乙酰葡萄糖胺)；

3.70 / ^-(COO)CH_3- ^-/；5.63(C₂₇-H)；5.08(C₂₆-H)；6.20-7.90(芳基质子)73 1.39，1.53，1.75，2.52，3.18(烷胺基团)；3.68(甲基酯)；

5.56(C₂₇-H)；5.09(C₂₆-H)；6.32-7.90(芳基质子)74 0.81，1.12-1.25，2.02(酰基链)；1.88(酰葡萄糖胺)；3.48(甘露糖)；

5.60(C₂₇-H)；5.11(C₂₆-H)；6.28-7.93(芳基质子)

表VII(续)

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物75 0.83，1.13-1.22，2.03(酰基链)；1.87(乙酰葡萄糖胺)；2.90，2.74

5.70-4.10(肽的CH′s)；7.90-6.20(芳基质子)76 0.84，1.04-1.25，1.43，2.02(酰基链)；1.88(乙酰葡萄糖胺)；1.24，

3.48(乙基基团)；1.86，2.95(吡咯烷)；3.68(C₁₂-N)；5.58(C₂₇-H)；

5.09(C₂₆-H)；6.31-7.88(芳基质子)77 0.84，1.18，1.39，2.05(酰基链)；1.89(乙酰葡萄糖胺)； 2.45，

3.65(吗啉)；3.48(甘露糖)；5.58(C₂₇-H)；5.09(C₂₆-H)78 3.89，2.92(吗啉)；3.65，3.20，2.21(烷胺基团)；4.10-5.63

(肽的CH′s)；6.30-7.92(芳基质子)79 1.23，3.48(乙基基团)；1.85，2.95(吡咯烷dine)；3.64(CH₂-N)；4.12-5.62

(肽质子)

表 VII(续)

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物80 0.84，1.05-1.26，1.33，1.99(酰基链)；1.88(乙酰葡糖胺)；3.70，

3.01，1.48(烷胺基团)；3.49(甘露糖)；5.59(C₂₇-H)；5.10(C₂₆-H)；

6.29-7.90(芳基质子)81 0.85，1.23，1.41，2.05(酰基链)；1.90(乙酰葡糖胺)； 3.02，1.51

(烷胺基团)，2.72((CH₃)₂-N)；3.48(甘露糖)；6.30-7.92(芳基质子)82 0.84，1.18，1.38，2.05(酰基链)；1.89(乙酰葡糖胺)；1.58，2.24，

2.72，3.12(奎宁环)；3.48(甘露糖)；6.30-7.92(at芳基质子)83 1.86，2.24，2.71，3.16，3.51(奎宁环)；4.10-5.85(肽的CH′s)；

6.21-7.87(芳基质子)84 1.34-1.58，2.69(烷胺基团)4.07-5.68( 肽的CH′s)；6.21-7.85

(芳基质子)85 0.84，1.19，1.38，2.05(酰基链)；1.88(乙酰葡糖胺)；

3.48(甘露糖)；4.12-5.60(肽的质子)；7.92-6.33(芳基质子)

表 VII(续)

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物86 0.83，2.00(酰基链)；1.88(乙酰葡萄糖胺)；3.48(甘露糖)；

4.10-5.60(肽质子)；7.90-6.34(芳基质子)87 0.83，1.07-1.55，2.00(酰基链)；1.89(乙酰葡萄糖胺e)；1.07-1.55，

3.01，3.21(烷胺基团)；2.28(N(CH₃)₂)；3.47(甘露糖)，5.57

(C₂₇-H)；5.07(C₂₆-H)；88 0.84，1.21-1.45，2.16(乙酰葡萄糖胺)； 3.21，2.98，1.96，1.21-1.45

(烷胺基团)；2.08(N-(CH₃)₂)；3.48(甘露糖)，6.26-7.88(芳基质子)89 0.87，1.18，1.35，2.03(酰基链)；1.87(a 乙酰葡萄糖胺)；2.98，2.45，

1.38(哌啶)；7.13(苄基)；3.49(甘露糖)90 0.87，1.18，1.33，2.03(酰基链)；1.86(乙酰葡萄糖胺)；2.97，1.34

(哌啶)；3.48(甘露糖)；6.19-7.89(芳基质子)

表 VII(续1)

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物91 0.83，1.16；1.36，2.04(酰基链)；1.88(乙酰基葡萄糖胺)；2.97

(CH₂-吡啶)；3.49(甘露糖)；7.12，7.24(吡啶)92 0.84，1.13，1.35，2.01(酰基链)；1.87(乙酰基葡萄糖胺)；1.25，1.56

(al烷基胺基团)；3.89(CH₃-甲基酯)；3.49(甘露糖)；5.59(C₂₇-H)，5.09

(C₂₆-H)；6.16-7.83(甲基酯)93 2.51(N-CH₃)；2.77(N-(CH₃)₂)；3.51，3.02(烷胺基团)；5.58

(C₂₇-H)；5.08(C₂₆-H)；6.34-7.91(芳基质子)94 2.76(N-(CH₃)₂)；3.56，3.02(烷胺基团)；4.10-5.62(肽的CH′s)；

6.29-7.91(a芳基质子)95 0.84，1.14，1.43，2.05(酰基链)；1.88(乙酰基葡萄糖胺)；2.52

(N-(CH₃)₂)；3.48(甘露糖)；6.32-7.89(芳基质子)

表 VII(续)

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物96 0.85，1.15，1.33，2.03(酰基链)；1.87(乙酰葡萄糖胺)；3.05，1.41

(烷胺基团)；3.49(甘露糖)；6.29-7.90(芳基质子)97 3.24，2.97，1.51-1.65(烷胺基团)；2.69(N-(CH₃)₂)；4.10-5.63

(肽的CH′s)；6.20-7.93(芳基质子)98 5.59(C₂₇-H)；5.11(C₂₆-H)；6.28-7.94(芳基质子)99 1.23-1.43，1.52，2.77，3.13(烷胺基团)；4.12-5.53(肽的CH′s)；

6.20-7.91(芳基质子)100 1.22，1.48，1.61，2.98(烷胺基团)；2.71(N-(CH₃)₂)；4.10-5.71

(肽的CH′s)；6.21-7.93(芳基质子)

表 VII(续)

¹H-核磁共振谱(δ，ppm)在DMSO-d₆化合物101 1.29，1.46，1.61，2.98，3.18(烷胺基团)；2.70(N-CH₃)；4.05-5.73

(肽的CH′s)；6.22-7.93(芳基质子)102 1.21-1.53，2.76，3.12(烷胺基团)；4.11-5.63(肽的CH′s)；

6.20-7.93(芳基质子)103 3.98，3.37，1.22-1.85，0.85(烷胺基团)；4.10-5.65

(肽的CH′s)；6.22-7.90(芳基质子)104 0.84，1.16，1.49，2.04(酰基链)；1.88(乙酰葡萄糖胺)；3.07，1.79

1.24(烷胺基团)；3.49(甘露糖)；6.29-7.92(芳基质子)105 0.84，1.17，1.52，2.06(酰基链)；1.89(乙酰葡萄糖胺)；3.08，1.78，

1.23(烷胺基团)；3.70(CH₃-酯)；3.48(甘露糖)；6.30-7.93

(芳基质子)

等电点(PI)

把等电点聚焦(IEF)技术与生物自显影法检测结合一起采用下列的材料用于测定本发明的代表性化合物的等电点。

两性电解质(商品名Ampholine，40％w/v)是购自瑞典，勃罗玛LKB普洛达克脱AB公司。

丙烯酰胺、N、N-甲烯基双烯酰胺(BIS)、N、N、NN′-二四甲基乙烯二胺(TEMED)以及过硫酸铵来自美国加利福尼亚·理查蒙生物放射实验室(Bio Rad Laboratorie)。甘油和抗菌的琼脂N·1(格洛弗和林旦尔培养基N、1)是购自E·默克·达默斯培特FRG公司。凝胶固定聚酯片是购自汉堡的生化服务公司(Serva Feinbiochemica Heidelberg)菲洛林酮2.6-二氯苯酚(商品Phenolindo)购自英国普兰的BDH化学有限公司(BDHChemicals Ltd，Poole，England)。

等电点聚焦

等电点聚焦是用LKB默尔涕风2117型测定池以及和1420A型巴埃屋-雷达生物放射(Bio-Rad)电源在凝胶板上进行的。板尺寸为24.5×11.5厘米，厚度为1毫米的凝胶板是凝胶固定在板上制备的。

聚丙烯酰胺具有8％T浓度和4％C交联键，(30％ T储备溶液是将28.8克丙烯酰胺和1.2克二丙烯酰胺溶解在至100毫升蒸馏水来制备的)、甘油(3.5％V/V)、2％两性电解质、0.05％过硫化铵作为催化剂以及0.05％N、N、N′、N′四甲基乙二胺(TMEMD)作为加速剂。

35毫升凝胶溶液的载体两性电解质组成如下：

1)PH3.5-10∶1毫升两性电解质3.5-10、0.05毫升两性电解质4-6、0.05毫升两性电解质7-9以及0.05毫升两性电解质8-9.5。

2)PH2.5-6∶0.4毫升两性电解质2.5-4、1.6毫升两性电解质4-6、0.2毫升两性电解质3-10。

3)：PH7-10∶0.5毫升两性电解质7-9、0.8毫升两性电解质8-9.5、0.4毫升两性电解质9-11。

对各个PH值范围LKB公司推荐的各该电解质溶液为：

PH范围阳板阴板

3.0-10 1MH₃PO₄ 1M NaOH

2.5-6 1MH₃PO₄ 0.5％两性电解质5-7

7.0-10 0.1％两性电解质7-9 1MNaOH

试验条件：

用LKB2209型冷冻恒温循环机把凝胶冷却至4℃。在5瓦予聚焦30分钟后，样品(20微升，含0.2至2.5微克抗菌素)输入阳样旁的狭槽。电聚焦是用10瓦稳压电源的进行，用1400伏最终电压3至31/2小时后完成。

等电点(PI)测定：

PH值是枢之以胶分成1厘米，并在PH读数前在室温下用1毫升的10毫摩尔CKI洗脱各个小片来进行测定。

每一种抗菌素的等电点是通过把PH值对离阳极的距离制圆所得的曲线用内插法测定。

表VIII用IFF技术测定等电点

等电点化合物 pI1 8.92 8.83 8.74 8.05 8.86 7.97 8.98 8.89 8.710 8.011 8.812 7.913 8.914 8.015 8.816 7.817 7.818 8.919 8.720 8.721 7.922 8.823 8.025 7.826 7.827 7.8

表VIII

用IFF技术测定等电点

等电点化合物 pI28 7.829 7.931 7.934 8.735 8.636 5.837 8.538 5.839 4.240 5.643 8.744 8.745 5.746 8.647 7.848 4.151 8.556 5.857 4.262 8.663 8.464 5.765 5.866 4.267 5.668 7.869 5.8

表VIII

用IFF技术测定等电点

等电点化合物 pI71 9.074 7.875 7.877 8.178 8.181 9.082 8.983 8.984 7.885 7.786 5.887 9.189 7.792 7.8100 9.0101 9.1104 5.8105 7.8

下表VIII表示在二个各自的PH范围进行测定所得到的结果。

抗生素开发：

这些抗生素是用生物自显影法来展现的。聚丙烯酰胺凝胶放在接种有1％枯草杆菌Bacillus Subtilis ATCC6633(在600nm0.50d)的3毫米琼脂培养基N、1上。

十分钟后，该凝胶移去，板在37℃恒温培养过夜，扦定抑制区域。采用弗诺林杜(2.6-二氯苯酚)1％(W/V)(氧化-还原指示剂)增强溶菌作用裂解区域和细菌生长区域之间的对比度。

本发明化合物的抗细菌活性可以在体外用标准的琼脂稀释试验加以说明。

埃索深斯坦斯脱肉汤(Oxid)以及托特-海维脱肉汤(Difco)分别用于培养葡萄球菌和链球菌。稀释肉汤培养基以使最终的接种物为10⁴菌落形成单位毫升(CFU/ml)。

最小的抑制浓度被看作是看在37℃经18至24小时培养后，不显示细菌的看得见生长最低浓度。结构式I的代表性化合物的抗细菌试验的结果概述于下列表IX。

表IX 化合物微生物

1 2 3 4 5

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 0.12 0.12 0.25 N.T. N.T.金色球菌Tour 0.25 0.5 0.5 0.5 0.25表面葡萄球菌ATCC 12228 0.06 0.12 0.06 0.12 0.06化脓球菌C203 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06肺尖球菌UC41 0.06 0.06 0.06 0.12 0.12粪链球菌ATCC 7980 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12大肠杆菌SKF 12140 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128普通变形杆菌X 19H ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128ATCC 881铜录色极毛杆菌 128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX续微生物化合物

11 12 13 14 15

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 N.T. 0.5 0.12 N.T. N.T.金色球菌Tour 0.5 2 0.12 0.5 0.12表面葡萄球菌ATCC 12228 0.25 0.12 0.06 0.12 0.06化脓球菌C203 0.12 0.5 0.12 0.5 0.25肺尖球菌UC41 00.5 1 0.25 1 0.25粪链球菌ATCC 7080 0.5 2 0.25 0.5 0.5大肠杆菌SKF 12140 ＞128 ＞128 64 ＞128 128普通变形杆菌X 19H ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128ATCC 881铜录色极毛杆菌＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

16 17 18 19 20

最低抑制浓度 (μg/ml)金色球菌ATCC 6538 0.5 N.T. 0.06 0.12 0.6金色球菌Tour 1 0.5 0.12 0.12 0.25表面葡萄球菌ATCC 12228 0.12 0.06 0.016 0.032 0.063化脓球菌C203 0.25 0.25 0.06 0.06 0.06肺尖球菌UC41 1 2 0.12 0.12 0.12粪链球菌ATCC 7080 1 0.5 0.12 0.12 0.25大肠杆菌SKF 12140 128 ＞128 8 8 8普通变形杆菌X 19H ＞128 ＞128 16 32 32铜录色极毛杆菌＞128 ＞128 32 32 64ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

21 22 23 24 25

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 0.06 N.T 0.06 0.06 0.12金色球菌Tour 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12表面葡萄球菌ATCC 12228 0.016 0.016 0.032 0.063 0.016化脓球菌C203 0.12 0.06 0.12 0.06 0.12肺尖球菌UC41 0.12 0.12 0.12 0.06 0.12粪链球菌ATCC 7080 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12大肠杆菌SKF 12140 16 8 16 32 16普通变形杆菌X 19H 128 64 64 ＞128 64铜录色极毛杆菌 64 64 32 ＞128 64ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

26 27 28 29 30 31 33

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 N.T N.T N.T N.T. N.T. N.T. N.T.金色球菌Tour 1 0.5 1 2 4 0.5 0.12表面葡萄球菌ATCC 12228 0.25 0.25 0.12 0.25 0.12 0.063 0.012化脓球菌C203 0.06 0.06 0.5 0.5 1 0.12 0.06肺尖球菌UC41 0.12 0.12 0.5 1 2 0.25 0.06粪链球菌ATCC 7080 0.12 0.12 2 2 2 0.25 0.12大肠杆菌SKF 12140 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 64 ＞128普通变形杆菌X 19H ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128铜录色极毛杆菌＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128ATCC 10145注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

60 66 70 71 73 74

最低抑制浓度％(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 N.T N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.金色球菌Tour 0.25 0.12 0.12 0.12 0.06 4表面葡萄球菌ATCC12228 0.06 0.012 0.06 0.12 0.06 4化脓球菌C203 0.12 0.12 0.06 0.06 0.12 0.06肺尖球菌UC41 0.12 0.12 0.06 0.06 0.06 0.12粪链球菌ATCC 7080 0.25 0.5 0.12 0.12 0.12 0.25大肠杆菌SKF 12140 32 ＞128 ＞128 ＞128 4 ＞128普通变形杆菌X 19H 128 ＞128 ＞128 ＞128 32 ＞128铜录色极毛杆菌 64 ＞128 ＞128 ＞128 32 ＞128ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

75 76 77 78 79 80

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.金色球菌Tour 0.12 0.12 0.12 0.06 0.06 0.12表面葡萄球菌ATCC 12228 0.25 0.06 0.12 0.06 0.06 0.06化脓球菌C203 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06肺尖球菌UC41 0.06 0.06 0.06 0.12 0.06 0.12粪链球菌ATCC 7080 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12大肠杆菌SKF 12140 ＞128 ＞128 ＞128 8 4 ＞128普通变形杆菌X 19H ＞128 ＞128 ＞128 64 32 ＞128铜录色极毛杆菌＞128 ＞128 ＞128 32 64 ＞128ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

81 82 83 84 85 86

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T N.T金色球菌Tour 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25 0.12表面葡萄球菌ATCC 12228 0.06 0.06 0.06 0.06 0.12 0.12化脓球菌C203 0.06 0.06 0.06 0.12 0.06 0.12肺尖球菌UC41 0.12 0.06 0.06 0.12 0.06 0.12粪链球菌ATCC 7080 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25大肠杆菌SKF 12140 ＞128 ＞128 8 64 ＞128 ＞128普通变形杆菌X 19H ＞128 ＞128 64 ＞128 ＞128 ＞128铜录色极毛杆菌＞128 ＞128 32 ＞128 ＞128 ＞128ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

87 88 89 90 91 92

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.金色球菌Tour 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.5表面葡萄球菌ATCC 12228 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.5化脓球菌C203 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6肺尖球菌UC41 0.06 0.12 0.06 0.06 0.06 0.12粪链球菌ATCC 7080 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12大肠杆菌SKF 12140 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128普通变形杆菌X 19H ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128铜录色极毛杆菌＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

93 94 95 96 97 99

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.金色球菌Tour 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12 0.06表面葡萄球菌ATCC 12228 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06化脓球菌C203 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06肺尖球菌UC41 0.06 0.06 0.06 0.12 0.12 0.12粪链球菌ATCC 7080 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12大肠杆菌SKF 12140 8 4 ＞128 ＞128 8 8普通变形杆菌X 19H 64 32 ＞128 ＞128 32 32铜录色极毛杆菌 64 16 128 ＞128 32 32ATCC 10145 注：NT＝未试验

表IX(续)微生物化合物

100 101 102 103 104 105

最低抑制浓度(μg/ml)金色球菌ATCC 6538 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.金色球菌Tour 0.06 0.06 0.06 2 0.25 0.12表面葡萄球菌ATCC 12228 0.06 0.06 0.06 0.5 1 0.12化脓球菌C203 0.06 0.06 0.06 0.5 0.06 0.06肺尖球菌UC41 0.12 0.12 0.06 0.5 0.06 0.06粪链球菌ATCC 7080 0.12 0.12 0.12 1 0.25 0.12大肠杆菌SKF 12140 8 16 4 64 ＞128 ＞128普通变形杆菌X 19H 128 128 64 ＞128 ＞128 ＞128铜录色极毛杆菌 64 128 64 128 ＞128 128ATCC 10145 注：NT＝未试验

本发明代表性化合物的致死中量ED₅₀(毫克/千克)是根据V.阿生屋利等在《抗菌素杂志》29511(1976)所描述的方法，用实验方法以化脓球菌L49(S Pyogenes L49)进行体内试验使小鼠感染，其结果报导在下表X：

表X

ED₅₀(mg/kg)化合物给药途径

口服皮下1 70.7 0.0472 89.6 0.0463 ～300 0.0994 ～300 0.085 173 0.0626 115 ＜0.037 ＞300 0.818 ＞300 0.39 ＞300 0.310 ＞300 1.611 ＞300 0.4112 ＞300 0.9513 ＞300 2.214 N.T. N.T.15 ＞300 2.216 ＞300 517 ＞300 ～718 140 0.3119 ＞300 0.1820 ＞300 0.7221 ＞300 2.222 ＞300 1.623 ＞300 0.9524 ＞300 0.7225 ＞300 1.02

表X(续)

ED₅₀(mg/kg)化合物给药途径

口服皮下26 220 0.0827 90 0.0628 ＞300 1.629 ＞300 2.230 ＞300 ＞1031 ＞300 2.9336066 ＞300 570 90 0.1571 72 0.0873 ＞300 0.8174 ＞300 0.375 139 0.0876 140 0.177 ＞300 0.1878 ＞300 1.479 ＞300 1.2580 300 0.1481 90 0.182 173 0.0783 ＞300 0.4684 ＞300 1.6585 300 0.1086 300 0.23

表X(续)

ED₅₀(mg/kg)化合物给药途径

口服皮下87 112 0.1288 300 0.1889 ＞300 0.0890 89.6 0.0891 139 0.0892 N.T. N.T.93 ＞300 1.2594 ＞300 1.2595 140 0.0996 90 0.0797 ＞300 0.5499100101102103 N.T. N.T.104 ＞300 0.2105 ＞300 0.13

鉴于上面所报导的抗微生物活性，本发明的化合物可用有效地用作人和兽的药物中的抗微生物制剂的有效组分，以预防和治疗对所说的有效组分敏感的病原菌所引起的传染病。

在这样的治疗中，这些化合物可以以单种或任何比例的混合物形式加以应用。可以口服或非肠道服用，最好是非肠道服用。

本发明化合物作局部也可以制成通过根据服用的路线，这些化合物可配制成各种剂量形式。口服制剂可以是胶囊、片剂、溶液或悬浮液。正如该领域所知道的那样，胶囊和片剂除了有效成份之外，还含有赋形剂(如冲淡剂即乳糖、磷酸钙、山梨糖醇等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇)、粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山梨糖醇、黄著胶、阿拉伯胶)调味剂和可接受的崩解剂和湿润剂。通常以水溶液或油溶液或悬浮液形式的液态制剂含有通常的附加剂如悬浮剂。在典型的使用中，本发明的化合物可以适当的形式通过鼻和喉或支气管组织的粘膜而被吸收，同时也可采用液液喷洒或吸收、糖锭或喉部涂层形式而被吸收。

另外、有效的成份可以是粉末形式在使用时与合适的载体如无菌水重新构成注射液。

有待服用的有效成份的数量取决于各种因素，诸如治疗对象的个子大小和状况、服药的途径及数次、以及有关的病原体。

本发明化合物通常有效的剂量为0.5～30毫克有效成份/公斤体重，最好每日服药2～4次、特别需要的组份要制备成约20毫克/单位～300毫克/单位的剂量单位形或。

制备医物的组份剂的的代表性例如下：

一种注射用溶液，是由100毫克由3号化合物溶解在2毫升无菌水中配制而成。

一种注射用的溶液，(非经肠服用)是把250毫克化合物19号盐酸化物溶解在3毫升无水中制备而成。

一种局部用软膏是用19号化合物200毫克制备而成：

3.6克聚乙二醇4000 U.S.P

6.2克聚乙二醇400 U.S.P

另外，本发明化合物除了它们作为药物是有效之外，它们还可用作动物生长促进剂。

为此目的，本发明一种或多种的化合物可放在适当的饲料中经口服用。采用的确当的浓度是在消耗正常数量饲料时，所提供的有效成份可保证需要提供促进生长。

把本发明的有效化合物添加到动物饲料中，最好是有效数量的有效化合物与适当的饲料混合然后把予混合饲料掺入到整个定量中。

另一种方法是，把含有有效成份的一种中等浓缩物或饲料添加剂掺杂到饲料中。

以上述的方法制备和服用预先混合饲料和完整定额饲料已在参考书中作过描述(参考书如《应用家畜营养学》W.H弗里德曼公司，S·弗西斯科，美国，1969年或《家畜、饲料和喂养》O和B·布克斯·卡瓦里斯，奥里根，美国，1977年)，通过参考实例，拼合在这里。

实施例1

(工艺A：未经保护的泰可菌素原材料与经选择的胺的反应以及最终化合物的醋酸盐的制备)

序号为1到6、26、34、35、82、87、88和95的化合物的制备

将5毫升二甲基甲酰胺(DMF)中有1.1毫摩尔二苯基磷酰基叠氮[diphenylphosplorylazide(DPPA)]溶液在10分钟内一滴滴地加入到经搅拌的在20毫升DMF中有如美国专利第4239751号中所述制备的1毫摩尔泰可菌素A₂配合物和2毫摩尔经选择的胺的溶液，然后冷却到0-5℃。使反应混合物在5℃下搅拌大约6小时，再在室温下搅拌过夜，之后在0-5℃下，将2.5毫升DMF中有0.5毫摩尔DPPA的溶液一滴滴地加入。再在室温下连续搅拌24小时，然后加125毫升乙醚，收集分离的固体，用100毫升醚类洗涤，再溶入100毫升水∶乙腈＝8∶2(容积比)的混合物中用1N HCl把PH调整到2.5。把所得到溶液放到色谱柱上，该柱用水∶乙腈＝8∶2(容积比)(混合物)预平衡过的250克硅烷化过的硅胶[0.063-0.2毫米；商品名默克(Merck)]。该柱是以250毫升/小时速度在20小时内，用在0.001N HCl中有20％CH₃CN到在0.01N HCl中有80％CH₃CN的线性梯度洗脱展开。

收集25毫升级分，并用高效液体色谱(HPLC)监测。把含有纯的泰可菌素的酰胺化合物的级分汇集起来，用1N NaOH使所得到的溶液PH调整到8.5，然后加入相等容积(容积百分比)的水。之后这种混合物用丁醇(容积百分比)萃取，分离有机层并用水洗涤，在真空40℃下浓缩到大部分水都被去除为止。过滤混浊的丁醇溶液，再加入乙酸乙酯(0.5容积百分比，即每位体积溶液中有一半体积溶剂)，用水(0.5容积百分比)萃取形成的悬浮液(或者混浊的溶液)。使有机层浓缩到小的体积，再加入乙醚，收集分离的固体，用醚类洗涤然后在真空中50℃下干燥过夜，获得泰可菌素作为相应的游离碱被溶解在甲醇中(一般在50-100毫升中溶解1克)。再加入冰醋酸(每克游离碱加0.5毫升)，在室温下，使所得到的溶液搅拌几分钟。通过添加乙醚(300-500毫升)，收集分离的固体，用醚类(100毫升)洗涤，在室温下干燥过夜，即获得作为相应的一乙酸酯盐的本标题的化合物。

实施例2

(工艺A₂：未经保护的泰可菌素原材料与经选择的胺的反应以及最终化合物的盐酸盐的制备

序号为13、18、76、77、80、81、89和91的化合物的制备

如实施例1中所述，使泰可菌素A₂复合物和经选择的胺之间进行反应。一旦用乙醚使本发明化合物的粗制品沉淀和以固体形式分离出来，则使其在甲醇中悬浮(100毫升溶剂中大约有1克物质)。加入水(容积百分比)，用1N HCl把所得到的溶液(或者悬浮液)的PH调整到2.5。然后，加入硅烷化了的硅胶(0.063-0.2毫米，每克粗制品5克-默克)和正丁醇(200毫升)。使所得到的悬浮液在室温下搅拌几分钟，之后使溶剂完全蒸发，把残留物放在包含用水∶乙腈＝95∶5(容积比)混合物平衡的相同类型的硅烷化了的硅胶(100克)的色谱柱上。该柱用以100毫升/小时的速度，在20小时内，用在0.001N HCl中有5％-40％(对化合物13来说)或者15-60％(对化合物18来说)的CH₃CN的线性梯度洗脱展开。收集10毫升馏分，并用HPLC测定(方法b)。把含有本发明名称的化合物的馏分汇集起来，在真空中45℃下浓缩，通过加入适量的正丁醇，获得一种最终无水丁醇混浊液(大约200毫升)。在加1N HCl(0.2毫升)之后，把该溶液在真空中室温(低于25℃)下浓缩成小体积。用乙醚沉淀，用醚类洗涤并在真空中40℃下干燥过夜，获得本标题的化合物(以相应的二盐酸化合物形式)。

实施例3

(工艺A₃：在有一种碱存在的情况下，未经保护的泰可菌素原材料与经选择的胺反应的酸式加成盐反应)。

序号为16、38、75、85、92和105的化合物的制备将在2毫升DMF中有0.6毫升(2.8毫摩尔)DPPA的溶液加入到100毫升DMF中有2.8克(2毫摩尔)抗菌素L17046和0.6克(4.2毫摩尔)甘氨酸乙酯、盐酸化合在0-5℃下经搅拌的溶液中。在加1.1毫升(8毫摩尔)三乙胺(TEA)之后，使反应混合物在5℃下搅拌2小时，再在室温下搅拌过夜。反应过程是由HPLC监测(方法b)。将所得到的溶液倒入500毫升乙醚中，收集生成的沉淀物，再使其重新溶解在500毫升水∶乙腈-7∶3(容积比)的混合物中，然后用1N HCl把PH调整到2.3。在加600毫升正丁醇和200毫升水之后，在剧烈搅拌下，用1N NaOH将混合物的PH值调整到8.2。分离有机层，用400毫升(2次，每次200毫升)水洗涤，然后在真空中50℃下浓缩成小体积(大约50毫升)。通过加乙醚(200毫升)，收集分离的固体(以游离碱形式的本标题的化合物)，再重新溶入200毫升甲醇的0.02M HCl中。通过加入乙醚(500毫升)，收集分离的沉淀物，用醚类洗涤并在真空中40℃下干燥过夜，获得1.62克化合物16(以相应的盐酸化物形式)。

实施例4

(工艺A₄：未经保护的泰可菌素原材料与具有一个另外的氨基和(或)一些另外的羧基，它们均受保护的HNR¹R²胺进行反应其以后由催化氢化去保护)

序号为36、37、39、71和90化合物的制备基本上遵照实施例1的第一部分工艺(工艺A₁)。一旦获得含有经保护的附加的氨基或羧基官能团的凝聚产物，则要在如下实施例6的第二部分中所述的方法(工艺B₁)用碳上的钯进行催化氢化使其去保护。

实施例5

(工艺A₅：未经保护的泰可菌素原材料与具有一个另外的氨基和(或)一些另外的羧基，(它们均受保护)的HNR¹R²胺，进行反应及其以后在酸性介质中去保护)

序号为48和57化合物的制备基本上遵照实施例1的第一部分分工艺(工艺A₁)。

在这种情况下，经选择的胺是一种含有另外的羧基官能团的胺化合物，这些官能团由在无水酸条件下例如谷氨酸二丁酯可去除的基团保护。一旦获得含有经保护的羧基官能团的凝聚产物，则要在由无水三氟乙酸组成的酸介质中去保护(如以下实施例7(工艺B₂)的第二部分中所述)。

实施例6

(工艺B₁：经N-保护的泰可菌素原材料和经选择的胺反应，接着用催化氢化去保护)

序号为9、13、22、54、61和73化合物制备a)经N-苄氧基羰基保护的原材料(NCB₂O-ST)的制备

将在10毫升干燥丙酮中有0.45毫升氯甲酸苄酯的溶液冷却到0-3℃时一滴滴地加入到在150毫升丙酮∶水＝2∶1(容积比)的混合物中有2毫摩尔经选择的泰可菌素原材料和0.5克NaHCO₃的经搅拌的溶液中。在大约30分钟之后，加入500毫升水，用500毫升乙醚萃取所得的溶液。用1N HCl把水层的PH值调整到大约3.5，然后用500毫升正丁醇萃取。分离有机层，用400毫升水(2次，每次200毫升)洗涤，然后在真空中45℃下浓缩成小体积。加入乙醚，收集分离的固体，用醚类洗涤，在真空中室温下干燥过夜，获得具有对下一步(收得率＞80％)足够的纯度(HPLC值＞90％，方法C)的泰可菌素原材料的N-CB₂O衍生物。b)泰可菌素酰胺化合物的N-CB₂O衍生物的制备

上面所获得的N-苄氧基羰基原材料与经选择的胺的缩合作用在如实施例1中所述的相同的反应条件下，在有DPPA参加的情况下，在DMF(HPLC，方法C)中进行的。所得的N-CB₂O-泰可菌素酰胺化合物是一种通过加乙醚从反应混合物中沉淀出的固体c)本标题的泰可菌素酰胺衍生物的制备

将上面所获得的N-CB₂O-泰可菌素酰胺(1克)溶入甲醇∶0.1N盐酸＝7∶3(容积比)的混合物(100毫升)中，在室温和常压下，在有(0.5克)5％Pd/C参加的情况下使所得的溶液氢化。一般来说，该反应在1小时内完成(HPLC，方法c)。过滤反应混合物并将硅烷化了的硅胶(0.063-0.2毫米；4克Merck)和正丁醇(60毫升)的混合物加入清滤液中。然后在真空中45℃下蒸发溶剂，并把残留物施加于含有在水∶乙腈＝95∶5(容积比)的混合物中制备的相同类型的硅烷化了的硅胶(100克)的色谱柱上。该柱用以120毫升/小时的速度，在15小时内，用自0.001N HCl中有5％(化合物9)、10％(化合物13)和20％(化合物22)到H₂O中分别有30％、40％和55％CH₃CN的线性梯度洗脱展开。各自收集12毫升馏分，并由HPLC测定。使含有本标题的纯化合物馏分汇集起来，并将正丁醇(容积百分比)和1N HCl(2毫升)加入所得到的溶液中。在真空中，40℃下浓缩成小体积之后，通过用乙醚从丁醇相中沉淀，洗涤和在真空中40℃下干燥过夜获得本标题化合物(以相应的二盐酸化物形式)。

实施例7

(工艺B₂：经N-保护的泰可菌素原材料与经选择的胺反应，接着去保护酸水解)

序号为11、14、18、19、20、21、23、24、25、31、52、53、78、79、83和94化合物的制备a)经N-叔丁氧基羰基保护的泰可菌素原材料(N-t-BOC-ST)的制备

使100毫升DMF中有4毫摩尔经选择的泰可菌素原材料、2毫升(14.5毫摩尔)TEA和2克(～7毫摩尔)叔丁基-2，4，5-碳酸三氯苯酯的混合物在室温下搅拌24小时。通过加醚类(900毫升)，收集分离的固体并使其重新溶入水∶甲醇＝7∶3的混合物(1升)中。用1NHCl把所得到的溶液的PH值调整到3.5，然后用醚类(500毫升)萃取。再用正丁醇(1升)萃取水层。用水(2次每次500毫升)洗涤丁醇层，并在真空中35℃下浓缩成小体积。通过加乙醚，收集沉淀出的固体，用醚类洗涤，在真空中40℃下干燥过夜，获得(收得率总是大于90％)对下一步足够纯(HPLC值＞90％，方法c)的经N-t-BOC保护的泰可菌素原材料。b)泰可菌素酰胺化合物的N-t-BOC衍生物的制备

上面所获得的经N-t-BOC保护的泰可菌素原材料与经选择的胺进行缩合作用是在如实施例1中所述的相同的反应条件下，在有DPPA参加的情况下，在DMF(HPLC，方法c)中进行的。在类似于N-CB₂O-泰可菌素酰胺(参见实施例4b)的情况下，在用乙醚沉淀之后自反应混合物中所获得的粗N-t-BOC泰可菌素酰胺对用于去保护步骤是足够纯的。c)本发明名称的泰可菌素酰胺衍生物的制备

使在40毫升100％三氟乙酸(TFA)中有1毫摩尔N-T-BOC泰可菌素酰胺在5℃下搅拌10-20分钟，之后在真空中25℃下蒸发溶剂。用醚类研制油状残留物，然后收集起来，再重新溶入150毫升甲醇中。加入硅烷化了的硅酸胶(0.063-0.2毫米5g默克)，在真空中40℃下蒸发溶剂。将残留物放在含有在水∶乙腈＝95∶5(容积比)的混合物中制备的相同类型硅烷化了的硅胶(150克)的柱顶上。大体上按照实施例4c中所述的工艺进行柱色谱。更具体地说，该柱在化合物9情况，用自0.001N HCl中有5％CH₃CN到H₂O中有30％CH₃CN的线性梯度洗脱展开，在化合物14情况下，用0.001N HCl中有10％CH₃CN到H₂O中有40％CH₃CN的线性梯度洗脱展开，在化合物22情况下，用0.001N HCl中有20％CH₃CN到水中有55％CH₃CN洗脱展开。流速为120毫升/小时，时间为15小时。收集12毫升馏分，用HPLC监测，大体上如实施例4c中业已叙述的那样汇集。

汇集含有发明名称的纯化合物的馏分，将正丁醇(容积百分比)和1N HCl(2毫升)加到所得到的溶液中。在真空中40℃下浓缩成小体之后，用乙醚从丁醇相中沉淀，洗涤及在真空中40℃下干燥过夜，获得本标题的化合物(是相应的二盐酸化物形式。除了化合物25之外，它回收为一盐酸化物)。

实施例8

泰可菌素化合物酰胺18-25的三氟乙酸盐的制备

将一种泰可菌素化合物酰胺(酰胺18-25)溶入水∶乙腈-8∶2(容积百分比)的混合物中(300毫升中有1克)。用0.1N NaOH将所得到的溶液的PH值调整到8.5，用正丁醇萃取(容积百分比)。分离有机层，用水(容积百分比)洗涤，并浓缩成小体积。通过加醚类，收集分离固体，用醚类洗涤并在真空中35℃下干燥过夜，获得被重新溶入TFA(10毫升中有1克)和用乙醚(100-200毫升)沉淀的相应的游离碱。在过滤收集固体，用醚类洗涤和在真空中室温下干燥24小时之后，获得本标题化合物(18-24，二-三氟乙酸盐和25三氟乙酸盐)。

实施例9

(工艺c：把泰可菌素A₂复合物或者泰可菌素单个化合物1、2、3、4或5的一种酰胺衍生物转变成相应的抗菌素L17054的酰胺衍生物)

序号7-12、28、29和41-49的化合物的制备

使200毫升的90％含水TFA中有1毫摩尔泰可菌素A复合物或者其中单个组分的经选择的酰胺的溶液在室温下搅拌2小时(HPLC，方法a或者b)。加800毫升乙醚，迅速收集分离固体，用醚类洗涤并在真空中40℃下干燥过夜，获得本标题的化合物(呈相应的二-三氟乙酸盐形式)。

实施例10

(工艺D₁：把泰可菌素A₂复合物、其中单个组分或者抗菌素L17054的一种酰胺衍生物转变成相应的抗菌素L17046的酰胺衍生物)

序号为13-15和50的化合物的另一种制备

使在50毫升四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷(DME)∶浓硫酸(H₂SO₄)＝80∶20(容积比)的混合物中有1毫摩尔T-A₂-复合物或其中单个组分的合适的酰胺或者抗菌素L17054的一种酰胺的溶液在室温下搅拌12-48小时(HPLC，方法b)。加入250毫升乙醚，收集分离的固体并重新溶入300毫升水∶水腈-80∶20(容积比)的混合物中。0.1n NaOH将所得到的溶液的PH值调整到大约8.4，用300毫升正丁醇萃取。分离有机层，用300毫升水(次，每次150毫升)洗涤，并在加入3毫升1N HCl后在真空中40℃下浓缩成小体积。通过加醚类，收集分离的固体，用醚类洗涤，并在真空中室温下干燥过夜，获得本标题的化合物(呈二盐酸化物形式)。

实施例11

(工艺D₂：把泰可菌素A₂复合物、其中单个组分或者抗菌素L17054的一种酰胺衍生物转变或抗菌素L17046的相应的酰胺衍生物)

序号为13-15和21化合物的另一种制备

使在100毫升丁醇0.4M(干)HCl中有1毫摩尔泰可菌素A₂复合物或其中单个组分的经选择的酰胺或者一种抗菌素L17054的酰胺的溶液在60℃下搅拌4-6小时(HPLC，方法b)，然后在10℃剧烈搅拌下加入200毫升水和100毫升正丁醇，再用固态NaHCO₃把PH值调整到大约8.4。分离有机层，用200毫升水(2次，每次100毫升)洗涤，在那里加入3毫升1N HCl。将所得到的丁醇溶液浓缩成小体积。通过加乙醚，收集分离固体，用醚类洗涤并在真空中室温下干燥过夜，获得本标题的化合物(呈相应的二盐酸化物形式)。

对于通常制备化合物21来说，要求在上述工艺上略作改动，即：

在丁醇的0.45M HCl中，在大约65℃下搅拌16小时进行水解。在处理如上所述的最终丁醇溶液中，通过使TFA代替HCl分离相应的二-三氟乙酸盐。

实施例12

(工艺E₁：把选自泰可菌素A₂复合物的一种泰可菌素化合物、其中一种单个组分、抗菌素L17054和抗菌素L17046的一种酰胺衍生物转变成脱葡萄糖泰可菌素的相应的酰胺)

序号为18-20、22、23、97、99、100、101和103的化合物的制备

使在100毫升2-3M(干燥)HCl(在正丁醇中)中有泰可菌素A₂复合物、抗菌素L17054或者抗菌素L17046的(13和15)的1毫摩尔经选择的酰胺的悬浮液在大约75℃下搅拌6-8小时(HPLC，方b)。然后，在真空中45℃下蒸发溶剂，把残留物溶入500毫升水∶甲醇＝80∶20(溶积百分比)的混合物中，用1N NaOH将所得到的溶液的PH值调整到8.5，用700毫升正丁醇∶乙酸乙酯＝7∶3(容积比)的混合物萃取。使有机层悬浮，用500毫升水(2次，每次250毫升)洗涤，在那里加入2毫升TFA，然后在真空下使所得到的混合物浓缩成小体积。加入乙醚，收集分离固体，用醚类洗涤，在真空中60℃下干燥过夜，获得本标题的化合物(呈二-三氟乙酸盐形式)。

必需时，可以获得更纯的这些化合物，例如用依照实施例6C中所述的工艺的柱色谱法。

实施例13

(工艺E₂：把选自泰可菌素A₂复合物的一种泰可菌素化合物、其中一种单个组分、抗菌素L17054和抗菌素L17046的一种酰胺衍生物转变成脱葡萄糖泰可菌素的相应的酰胺)

序号为18-20、22、23、30、84和102的化合物的制备

使在50毫升无水三氟乙醇(TFE)有泰可菌素A₂复合物或抗菌素L17054或抗菌素L17046的1毫摩尔经选择的酰胺的悬浮液在75℃下搅拌12-16小时并鼓泡通入干燥HCl，然后冷却到10℃，在该温度下放置过夜。在加入20毫升乙醚之后，从反应混合物中回收呈暗黄粉末的本发明名称的粗制化合物。用如实施例6C中所述的柱色谱法提纯获得纯化合物。

实施例14

(工艺F₁：结构式I的化合物的酯基转移作用和酯官能团水解作用)

化合物17的制备

在用苏打-石灰活门保护的容器中，在室温下一滴滴地把3毫升甲醇的1M KOH(85％商品丸)加入到在60毫升甲醇中有1.05克(～0.7毫摩尔)化合物16(盐酸化物)的经搅拌的溶液中。1小时之后，加入另外的在甲醇中有0.75毫升1M KOH的溶液并连续搅拌30分钟(HPLC，方法b)。然后使该反应混合物冷却到大约5℃，并加入3.75毫升1N HCl。用200毫升水和100毫升CH₃CN稀释所得到的溶液。之后加入硅烷化了的硅胶(0.063-0.2毫米，5克；默克)和正丁醇(400毫升)，在真空中40℃下蒸发溶剂。

把残留物放在含有在水中制备的200克相同的硅烷化了的硅胶的一个柱顶上。该柱用以250毫升/小时流速，在20小时内用自在水中有1％到60％CH₃CN的线性梯度洗脱展开和然后以150毫升/小时流速，在60小时内用自在水中有60％CH₃CN到0.01N HCl中有70％CH₃CN的线性梯度洗脱展开。各自收集25毫升馏分，由HPLC测定并使含有馏分(241-254)的化合物17汇集。把200毫升正丁醇加入到所得到的溶液中，然后该溶液在真空中45℃下浓缩成小体积，以给出一种丁醇悬浮液。加入乙醚，收集分离的固体，用醚类洗涤，在真空中30℃下干燥过夜，获得0.795克(～78％)纯化合物17。

通过基本上按照此工艺，但必要时要采用较大量甲醇的KOH和(或)延长反应时间，就可以获得含有游离羧基官能团代替甲氧基羰基的相应的化合物。

实施例15

(工艺B₃：未经保护或经N¹⁵-保护的泰可菌素原材料与含有一个另外的氨基和(或)另一些羧基而这些基团都被保护的NHR¹R²胺进行反应)

序号为68和72化合物的制备

将25毫升DMF中有3毫升(大约14毫摩尔)DPPA的溶液一滴滴地加入到在225毫升DMF中有12毫摩尔泰可菌素A₂复合物(在制备化合物68情况下)或N¹⁵-CB₂O-脱葡萄糖泰可菌素(在制备化合物72的情况下)、13毫摩尔Nε-CBO₂-赖氨酸甲基酯、盐酸化物和24毫摩尔三乙胺(TEA)经10分钟搅拌的溶液中，而使温度保持在0-5℃。在0-5℃搅拌4小时和20℃搅搪24小时之后，将反应混合物倒入1.5升乙醚中，通过过滤收集生成的沉淀物，再重新溶入500毫升甲醇∶水-4∶1(容积比)的混合物中。使所得到的溶液冷却到10℃，在搅拌下加入800毫升正丁醇。在PH值调整到大约8.3(用1N NaOH)之后，分离有机层，用800毫升(2次，每次400毫升)水洗涤，然后在减压下40℃下浓缩成小体积(大约100毫升)。通过加入乙醚(400毫升)，收集分离的固体，在真空中40℃下干燥过夜，获得本标题的化合物。

基本上重复相同的工艺，但从泰可菌素A₂组分1、2、3、4或5开始，获得单个纯组分的相应的衍生物。

实施例16

(工艺F₂：结构式I的化合物的酯官能团水解)

序号为64、69、86和104的化合物的制备

在室温搅拌下，将500毫升水中有5克K₂CO₃的溶液加入到在500毫升甲醇∶水＝1∶1(容积比)的混合物中有4毫摩尔化合物63(用于制备化合物64)、化合物68(用于制备化合物69)、化合物85(用于制备化合物86)和化合物105(用于制备化合物104)的溶液中。在加入750毫升正丁醇之后，使所得到的混合物剧烈搅拌36小时。分离有机层，用1N HCl把水相的PH值调整到3.5，然后用500毫升正丁醇萃取。混合丁醇的溶液，用600毫升(2次，每次300毫升)水洗洗涤并在真空中40℃下浓缩到小体积(50毫升)。通过加入乙醚(350毫升)，收集分离的固体，在真空中室温下干燥过夜，获得本标题的化合物。

实施例17

(工艺F₃：结构式I的化合物的酯基转移作用，式中-NR¹R²基团含有羧基的官能团)

化合物51的制备

使在200毫2.5M HCl中有4.1克(～2毫摩尔)化合物27(在无水乙醇中)的经搅拌的悬浮液回流加热5小时。然后在真空中50℃下将反应混合物浓缩成小体积(～40毫升)。通过加入乙醚(～260毫升)，过滤收集分离的固体，再重新溶入50毫升乙腈∶水＝1∶1(容积比)的混合物中。加入150毫升水之后，将所得到的溶液加到水中有400克硅烷化了的硅胶(Merck)的一个柱上。该柱用以200毫升/小时流速，在20小时内用自0.001N HCl中有20％到70％CH₃CN的线性梯度洗脱展开，然后收集20毫升馏分，用HPLC测定。使含有纯的本标题化合物的这些馏分混合，用2％NaHCO₃把所得到的溶液的PH值调整到8.0。用正丁醇(容积百分比)萃取之后，加入1N HCl(每100毫升丁醇溶液加2.5毫升1N HCl)，并将所得的有机溶液浓缩成小体积，从而获得一种干燥的丁醇的悬浮液，再加入乙醚(容积百分比)，可得到一种由过滤收集的固体，在真空中40℃下干燥过夜，获得0，97克纯化合物51，呈二-盐酸化物形式。

实施例18

(工艺G：用反相色谱法将泰可菌素A₂复合物的酰胺分离成它们的组分)

序号为26、32b、32c和71的化合物的制备

用1N HCl将在250毫升乙腈∶水＝1∶1(容积比)的混合物中有5毫摩尔泰可菌素A₂复合物的起始酰胺衍生物的溶液的PH值调整到3.5，之后在真空中20℃下蒸发大部分有机溶剂，得到一种略混浊的溶液，把该溶液置于在水中有1公斤硅烷化了的硅胶(默克)的一个柱上。该柱以200毫升/小时流速，在20小时内用自在水中有20％CH₃CN到在0.001N HCl中有60％CH₃CN的线性梯度洗脱展开，

然后由HPLC监测所收集的20毫升馏分。汇集这些含有泰可菌素A₂组分2的级分。为了方便起见，也可分别汇集含有组分1-3、4和5的酰胺级分。然后使每种溶液浓缩成小体积，加入适量正丁醇之后得到一种干燥丁醇的悬浮液，从该溶液中通常用乙醚沉淀，获得呈游离碱的本标题的化合物。在浓缩之前，补加略过量的1N HCl或者三氟乙酸分别提供相应的盐酸化物或者三氟乙酸盐。

实施例19

(工艺A₆：使未经保护的泰可菌素原材料与Nω-硝基-精氨酸甲基酯盐酸化物的α-氨基反应，接着解离所得的化合物的保护性性硝基)

化合物33的制备

起始于16克(～8毫摩尔)泰可菌素A₂和12毫摩尔Nω-硝基-精氨酸，甲基酯盐酸化物的第一部分反应是按照实施例3中所述的工艺A₃进行，获得14克化合物105。

在室温剧烈搅拌下，用3.6克(～55克原子)锌粉处理在200毫升90％含水醋酸中有14克(～6.5毫摩尔)该化合物的溶液。使所得到的悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后过滤。通过向滤液中加入醋酸乙酯(～800毫升)，通过过滤收集分离的粉末(～13克)，再按照实施例1中所述的工艺，在700克硅烷化了的硅胶上以反相柱色谱法纯化，获得10.2克呈游离碱的本标题化合物(由化合物105反应的收得率大约为75％)。

实施例20

(工艺A₇：经N¹⁵-保护或未经保护的泰可菌素原材料分别与Nω-硝基-精氨酸，甲基酯或者苯基酯的α-氨基反应，接着是分别按照工艺A₅在酸性介质中N¹⁵-t-BOC或N¹⁵-CB₂O和苄基保护基团去保护或者按照工艺A₄催化氢化，最后按工艺A₆取代硝基)

序号为32a、59、60和98的化合物的制备

起始于泰可菌素A₂(复合物或其中单个组分)、N¹⁵-t-BOC脱葡萄糖泰可菌素或N¹⁵-CB₂O脱葡萄糖泰可菌素以及合适的Nω-硝基-精氨酸衍生物的第一步获得分别经保护的本标题的化合物。用100％三氟乙酸处理，去除N¹⁵-t-BOC保护基团，也可通过在5-10％Pd/C上催化氢化作用，取代N¹⁵-CB₂O和苄基。

由此获得序号为32a、59、60和98的化合物的Nω-硝基衍生物。尔后如实施例19中所述，按工艺A₆去除Nω-硝基，获得本标题的化合物。

Claims

1.一种具有以下结构式I的化合物，

其特征在于

R代表氢或胺官能团的保护基团，y代表一个基团

其中：

R¹代表氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基、卤代(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基(C₂-C₄)烷基、氨基(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基、二(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基，

R²代表氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基、卤代(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基(C₂-C₄)烷基、一个含有5-6原子数杂环的氮，杂环可能是不饱和、部分饱和或全部饱和，并含有1-3个选自N、S和O的另外杂原子，其中1-3个环中的碳原子能任意地有(C₁-C₄)烷基代基，在一个环中的氮原子能任意带有选自(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₇)环烷基、用卤或者(C₁-C₄)烷基取代的苯基、苯基(C₁-C₄)烷基、吡啶基、(C₁-C₄)烷基吡啶取代基[(C₁-C₄)alkylpyridinio]中的一个取代基R⁵，当环是完全饱和时，二个环上的原子能任意地被一个1到3碳原子的亚烷基跨接，其中一个亚甲基基团能任意地被-NH-或-N[(C₁-C₄)烷基取代；

一个-alk-W基团，其中“alk”表示一个1-8个碳原子的线性亚烷基链，该链任意地由选自(C₁-C₄)烷基、羟基(C₁-C₄)烷基、羟基、羧基、氨基羰基、(C₁-C₄)烷基氨基羰基、二(C₁-C₄烷基氨基羰基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧羰基的取代基取代，W代表一个羧基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧基羰基、氨基羰基、(C₁-C₄)氨基羰基、二(C₁-C₄)氨基羰基、戊糖氨基羰基、己糖氨基羰基、脲基、胍基、一个含有上述规定的5-6个原子素杂环的氮，一个具有以下结构式的基团

式中：R³和R⁴自单独地为氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基和卤代(C₂-C₄)烷基，或者R⁴苯基甲氧基羰基和R³为氢；一个具有以下结构式的基团

B代表氢或N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基，

M代表氢或者α-D-吡喃甘露糖基；

但须仅当A和M同时为氢时，B才代表氢，以及仅当A为氢时，M才代表氢，另外须当W代表一种基团

一种基团

脲基、胍基或者含有5-6个原子数的如上所规定的杂环且直接通过具有一个环上的氮原子的键与“alk”部分连接的一个氮时，线性亚烷基“alk”部分才必须是至少两个碳原子；

及其附加的盐类。

2.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于R为氢。

3.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于R和R¹为氢原子。

4.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：

R代表氢y代表一个基团

式中R¹代表氢、(C₁-C₆)烷基，

R²代表(C₁-C₆)烷基、一个含有5-6个原子数杂环的氮，该环可能是不饱和、部分饱和或全部饱和，环中含有1-3个选自N、S和O的另外的杂原子，其中1-3个环上的碳能任意地带有(C₁-C₄)烷基取代基，一个环上的氮可以任意地带有选自(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₇)环烷基、苯基及吡啶基的一个R⁵取代基；

一个含有5-6原子数杂环完全饱和的氮，该环能包含另外氮原子，其中1-3个环上的碳能任意带有(C₁-C₄)烷基取代基，一个环上的氮能任意地带有代表(C₁-C₄)烷基的R⁵取代基，二个环上原子能被一种1-3碳原子的亚烷基链跨接，其中一个亚甲基团能任意地被-NH-或-N[(C₁-C₄)烷基]代替；

一个-“alk”W基团，其中“alk”代表1-8个碳原子的线性亚烷基链，该链任意地用选自(C₁-C₄)烷基、羧基、氨基羰基、(C₁-C₄)烷基氨基羰基、二(C₁-C₄)烷基氨基羰基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧基碳基的一个取代基取代，W代表羧基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧基羰基、氨基羰基、(C₁-C₄)氨基羰基、二(C₁-C₄)氨基羰基、葡糖氨基羰基、脲基、胍基、含有5或6个原子数杂环的一个氮，该环可能是不饱和、部分饱和或全部饱和，环中能含有1-3个选自N、S和O的另外的杂原子，其中1-3个环上的碳能任意地带有(C₁-C₄)烷基取代基，一个环上的氮能任意地带有选自(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₇)环烷基、苯基和吡啶基的R⁵取代基，一个包含5-6原子数杂环的完全饱和的氮，该环能包含另外的N原子，其中1-3个环中的碳能任意带有(C₁-C₄)烷基取代基，一个环中的氮能任意地带有一个代表(C₁-C₄)烷基的R取代基，环上的二个原子能被一个1-3碳原子的亚烷基链跨接，其中一个亚甲基基团能任意地被-NH-或-N[(C₁-C₄)烷基]取代；一个具有以下结构式的基团：

式中R³和R⁴各自单独地代表氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基和卤代(C₂-C₄)烷基；或者R⁴代表苯基甲氧基羰基和R³表氢；一个具有以下结构式的基团

式中R⁶、R⁷和R⁸各自单独地代表(C₁-C₄)烷基，

或者R和R和邻近氮原子连接时代表饱和的5-7个原子数的杂环，该环上的碳上任意地带有1-2(C₁-C₄)烷基取代基，环中也能带有选自-O-、-S-和-NR⁵-的另外的杂基团，其中R⁵如上所规定；

A代表氢或者-N[(C₁₀-C₁₁)脂肪酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基；

B代表氢或者N-乙酰基-β-D-2脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基；

M代表氢或者α-D-吡喃甘露糖基；

但须仅当A和M同时为氢时，B才代表氢，仅当A为氢时，M才代表氢，另外须当W代表一种

基团、一种

R⁷基团、脲基、胍基或者一个含有如上所规定的5-6个原子数的杂环的氮，该环通过与一个环上的氮原子的键与“alk”部分连接时，线性亚烷基“alk”部分才必须是至少两个碳原子；

及其附加的盐类；

5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：

R代表氢或胺功能团的保护基团；y代表一个基团，其中

R¹代表氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基、卤代(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基(C₂-C₄)烷基、氨基(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₆)烷基、二(C₁-C₄)烷基氨基(C₂-C₄)烷基；

R²代表氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基、卤代(C₂-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基(C₂-C₄)烷基、一种含有5-6原子数杂环的氮，该环可能是不饱和、部分饱和或全部饱和，并可能含有1-3个选自N、S和O的其他杂原子，其中一个环上的氮能任意地带有选自(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₇)环烷基、被卤素或(C₁-C₄)烷基任意取代的苯基、苯基(C₁-C₄)烷基、吡啶基、(C₁-C₆)吡喃基的R⁵取代基；

一种-alk-W基团，其中“alk”代表一个1-6个碳原子的亚烷基链，该链能用选自(C₁-C₄)烷基、羟基(C₁-C₄)烷基、羟基、羧基、氨基羰基、(C₁-C₄)烷基氨基羰基、二(C₁-C₄)烷基氨基羰基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧基羰基的取代基任意取代，W代表一个羧基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、苯基(C₁-C₄)烷氧基羰基、氨基羰基、(C₁-C₄)氨基羰基、二(C₁-C₄)氨基羰基、戊糖氨基羰基、己糖氨基羰基、脲基、胍基、一个含有前述已确定的5-6原子数杂环的氮、一个具有

构式的基团，其中R³和R⁴分别代表氢、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₂-C₄)烷基和卤代(C₂-C₄)烷基，或R⁴代表苯基甲氧基羰基和R³代表氢；一个具有结构式 R⁷的基团

其中R⁶、R⁷和R⁸分别代表一个(C₁-C₄)烷基，

或R¹和R²和邻近的氮原子结合在一起代表一个饱和的5-7原子数杂环，该环上的碳能任意地带有1-2个(C₁-C₄)烷基，环中能包含选自-O-、-S-和-NR⁵-的另外的杂环基团，其中R⁵按前述确定；

A代表氢或-N[(C₁₀-C₁₁)脂肪酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基；

B代表氢或N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基；

M代表氢或α-D-吡喃甘露糖基；

但须当A和M同时是氢时，B才代表氢，仅当A是氢时，M才代素氢，另外须当W代表一种

基团、一种

基团、脲基、胍基、或一个含有如前述已确定的5-6原子数杂环的氮，通过和环上氮原子的键，该环与“alk”部分连接时，线性亚烷基“alk”部分至少必须是二个碳原子；

及其附加的盐类。

6.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于R代表氢，R¹代表氢或(C₁-C₄)烷基，R²代表一个完全饱和含有5-6原子数的杂环的氮，该环能含有另外的氮原子，其中1-3个环上的碳能任意带有(C₁-C₄)烷基取代基，一个环上的氮能任意地带有一个代表(C₁-C₄)烷基的R⁵取代基，环上的二个原子能被一个1-3碳原子的亚烷基链跨接，其中一个亚甲基基团能被-NH-或-N[(C₁-C₄)烷基]任意取代；

或一个-alk-W基团，其中“alk”代表一个1-3碳原子的线性亚烷基链，W是一个完全饱和并含有5-6原子数杂环的氮，该环能含有其它的氮原子，其中1-3个环上的碳能任意带有(C₁-C₄)烷基取代基、一个环上的氮个能任意带有一个代表(C₁-C₄)烷基的R⁵取代基，二个环上的原子能被一个1-3碳原子的亚烷基链跨接，其中一个亚甲基基团能被-NH-或-N [(C₁-C₄)烷基]任意取代；及其在制药上能接受的附加盐类；

7.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于A、B和M代表如上所规定的糖部分或者各自代表氢原子。

8.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于A、B和M同时代表如上所规定的糖部分或者同时代表氢原子，R代表氢，NR¹R²代表-HN(alk)W，其中“alk”代表2、3、4、5、6、7或8单元的一种线性亚烷基链，W代表一个选自-NH₂、-NHCH₃、-NHC₂H₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)的基团，

一种-HNCH(COOCH₃)(CH₂)₄NH₂， CH₃或者

基团。

9.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于A代表β-D-2-脱氧-(8-甲基壬酰)-氨基-吡喃葡糖基，B代表β-D-2-脱氧-2-乙酰氨基-吡喃葡糖基，M代表α-D-吡喃甘露糖基。

10.一种根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括a)使选自按美国专利第4239751号得到的泰可菌素及其任何进一步纯化，泰可菌素A₂复合物、一种具有以下结构式的化合物式中R为氢或者一种胺官能团的保护基团，y为羟基，A代表氢或者-N[(C₁₀-C₁₁)脂肪酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基，B代表氢或者N-乙酰基-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡糖基，M代表氢或者α-D-吡喃甘露糖基，但须仅当A和M同时为氢时，B才可以代表氢，仅当A为氢时M才可以代表氢，一种它的盐或者它的任何比例的混合物与过量1摩尔的结构式为HNR¹R²的胺反应，式中

R¹和R²如上规定，并且其中反应的官能团，而不是与泰可菌素原材料的羰基部分反应的氨基官能团，是在一种惰性有机溶剂中以及在缩合剂略有摩尔的过量情况下，通过公知保护基团本身受保护；b)通过在高浓度含水有机酸中控制酸的水解，使具有结构式I的酰胺化合物，其中A、B和M代表如上规定的糖部分任意地转变成相应的化合物，该化合物中B和M如上规定，A为氢；c)通过在选自醚类、酮类以及它们的在室温下是液体的混合物的极性质子传递溶剂存在的情况下，用强酸的选择性的水解使具有结构式I的酰胺化合物，式中A、B和M代表如上规定的糖部分或者A代表氢，B和M代表如上规定的糖部分任意地转变成相应具有结构式I的酰胺化合物，该式中A和M代表氢，B代表如上规定的糖部分d)通过选自在反应温度下为液体的脂肪酸的α-卤化的脂肪酸、在反应温度下是液体略可与水混合的脂肪链烷醇和环脂族链烷醇、在反应温度是液体，略可与水混合的苯取代的低级链烷醇，其中苯基部分可以任意地带(C₁-C₄)烷基(C₁-C₄)烷氧基或卤剩余部分以及在反应温度下为液体的经β-多囟化的低级链烷醇的有机非质子传递溶剂中；在有可与溶剂相容的选自强的无机酸、强的有机酸的强酸以及以氢的形式的强酸阳离子交换树脂存在的情况下，在温度为20℃～100℃，使具有结构式I的酰胺化合物，式中A代表氢，B和M代表如上规定的糖部分、具有结构式I的化合物，式中A和B代表氢，B代表如上规定的糖部分，任意地转变成相应的具有结构式I的酰胺化合物，式中A、B和M代表氢原子。

11.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于原材料是一种化合物，其中R代表胺官能团的一个保护基团和在最终化合物中的A和M之中至少一个是氢。

12.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于泰可菌素原材料的保护基团R是一个由氨基甲酸酯形成试剂所产生的N-保护基团，该范围的特征为以下羟羰基团之一：

1，1-二甲基丙炔氧基羰基、t-丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、芳氧基羰基、肉桂基氧羰基、苄氧基羰基、P-硝基苄氧基羰基1-3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、5-苯并异恶唑基甲氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、异烟氧基羰(isonicotinyloxycarbonyl)、二苯基甲氧羰基、S-苄氧基羰基。

13.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于泰可菌素原材料的保护基团R是一个由席夫碱(Schiff-base)形成试剂产生的N-保护基团其代表是苯甲醛或者在带有羟基取代基的苯环上被取代的苯甲醛衍生物。

14.根据权利要求10、11、12和13中的任何一项所述的一种方法，其特征在于胺HNR¹R²还包含可不利干扰酰胺化反应过程的反应的官能团和所说的官能团由已有技术中公知的方法本身保护。

15.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于惰性有机溶剂是一种有机非质子传递溶剂。

16.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于惰性有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、六甲基磷酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯以及它们的混合物。

17.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于缩合剂选自(C₁-C₄)烷基、苯或者杂环磷叠氮化物如二苯磷叠氮化物(DPPA)、二乙基磷叠氮化物、二(4-硝基苯)磷叠氮化物、二吗啡酚基磷叠氮化物(dimorpholylphosphorazidate)和二苯基磷氯化物(diphenglphosphoroch1oridzate)

18.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于缩合剂是二苯磷叠氮化物(DPPA)。

19.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于缩合剂是处于从1.2到1.7摩尔比例的泰可菌素起始料之中。

20.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于胺HNR¹R²是一种相应酸式加成盐形式加入在能使胺HNR¹R²使它的盐游离出来的2到4倍摩尔过量碱的情况进行该反应。

21.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于该反应在0℃和20℃之间的温度下进行。

22.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于对于任选的步骤b)，浓有机酸是75％-95％的含水三氟乙酸，反应温度在10℃和50℃之间。

23.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于对于任选的步骤c)，强酸是浓无机酸。

24.根据权利要求23所述的一种方法，其特征在于反应溶剂是二甲氧基乙烷，反应温度是大约室温。

25.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于对任选的步骤d)，强酸是一种无机酸，溶剂是一种卤烷醇，水解在65℃和85℃之间的温度下进行。

26.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于卤烷醇是三氟乙醇。

27.根据权利要求10所述的一种方法，其特征在于所说的方法用于制备权利要求5的一种化合物。

28.应用权利要求10所述的一种方法，其特征在于所说的方法用于制备权种要求6的一种化合物。

29.根据权利要求1所述的一种化合物用作药物。

30.应用权利要求1的一种物质用作抗细菌的药物。

31.一种药物组剂，其特征在于所说的组剂包括权利要求1的一种化合物，并掺和药物上可接受的载体。