CN85105429A

CN85105429A - 制备脱糖太科普兰宁(deglucoteicoplanin)的羧酸酯衍生物的方法

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Publication number: CN85105429A
Application number: CN198585105429A
Authority: CN
Inventors: 艾德里亚诺·马拉布拉巴; 保罗·斯特拉佐利尼; 阿尔多·特拉尼; 阿姆布罗格奥·马格尼; 布鲁诺·卡瓦利里
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1984-06-13
Filing date: 1985-07-16
Publication date: 1987-01-14
Also published as: ES8609366A1; AR243898A1; IL75475A0; DK52886A; DK52886D0; FI85147C; ZA854204B; ES544090A0; HUT41820A; ATE42751T1; NO172051C; WO1986000075A1; JPS61502335A; FI864453A; AU4546585A; FI85147B; FI864453A0; NO860512L; US4954483A; CA1250095A

Abstract

脱糖teicoplanin羧酸酯类衍生物。本发明涉及脱糖teicoplanin羧酸酯类衍生物，即抗菌teicoplanin的糖苷配基部分的羧酸酯类衍生物。本发明的化合物可用常规方法用脱糖teicoplanin制备或用teicoplanin基团的任何糖肽制备，诸如teicoplanin本身、其组分之一、抗菌素垃L17054和L17046之类的糖肽物质皆可。

Description

本发明是关于称为太科普兰宁（teicoplanin）的抗菌素物质中的肽部分的衍生物，以及其可药用的酸的加成盐。太科普兰宁的分子式如下：

其中

R代表（C₁-C₁₂）烷基、羟（C₁-C₁₂）烷基、（C₁-C₃）烷氧基（C₁-C₁₂）烷基、囟代（C₁-C₁₂）烷基、以下列通式所表示的基团：

其中R²和R³各自代表氢基团或（C₁-C₄）烷基团或R²和R³与相邻的氮原子一起代表5～7元芳族的、部分氢化的或饱和的杂环，其环还可选择性地含硫或氧或氮的杂原子;即一组以下列通式所表示的基团：

其中R²和R³与上述定义的R²和R³一样，R⁴代表氢或（C₁-C₄）烷基;或R代表一组以下列通式表示的基团：

H-[O（CH₂）_m]-n

（C₁-C₃）烷基[O（CH₂）_m]-n

其中m代表2或3，n代表1至10的整数，-（CH₂）-基团上的一个氢原子

可以由甲基、（C₂-C₁₀）烷酰基氧甲基、苯基、取代苯基、苯基（C₁-C₆）烷基、取代苯基（C₁-C₆）烷基。

R¹代表氢或氨保护基，A、B、和Z各自代表氢基团。

这里所用的“烷基”一词的含意包括直链和支链的烃基团;具体地说“（C₁-C₁₂）烷基”代表1至12个碳原子的直链或支链的脂族烃链，例如：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3，3-二甲基-1-丁基、4-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2，2-二甲基-3-戊基、2，4-二甲基-3-戊基、4，4-二甲基-2-戊基、5-甲基-2-己基、1-庚基、2-庚基、5-甲基-1-己基、2-乙基-1-己基、2-甲基-3-己基、1-辛基、2-辛基、2-环戊基乙基、1-壬基、2-壬基、1-癸基、2-癸基和3-癸基、1-十一烷基、2-十二烷基等等诸如此类的基团;“（C₁-C₄）烷基”代表1至4个碳原子的直链或支链的烃链;“（C₁-C₃）烷氧基”一词代表1至3个碳原子的烷氧基团，即：甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和异丙氧基。

“（C₂-C₁₀）烷酰基氧甲基”一词指烷酰基氧甲基团的烷酰部分是2至10个碳原子的直链或支链的烷酰基团。

（C₂-C₁₀）烷酰基氧甲基的代表性例子有：乙酰基氧甲基、正-丙酰氧甲基、丁酰基氧甲基、2-甲基丙酰基氧甲基、戊酰基氧甲基、2-甲基丁酰基氧甲基、己酰基氧甲基、3-甲基戊酰基氧甲基、2，2-二甲基丙酰基氧甲基、新戊酰基氧甲基、3，3-二甲基丁酰基甲基和2，2-二甲基戊酰基氧甲基等等诸如此类的基团。

按发明制备的药物中，“5～7元的芳族的、部分氢化或饱和的杂环”的例子有：吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、咪唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、氮杂

基、二氮杂基和三氮杂基等等诸如此类的基团。

“囟代（C₁-C₁₂）烷基”一词代表1至12个碳原子的单或多囟代烷基，其中囟代原子是氯代原子、氟代原子或溴代原子。

囟代（C₁-C₁₂）烷基的例子有：一氯代乙基、二氯代乙基、三氯代乙基、二氯代氟代乙基、二氟代氯代乙基、二氟代乙基、三氟代乙基、二氯代丙基、1，1，1，3，3，3-己氟代-2-丙基、-氯代丁基、二氟代丁基或三氟代丁基和四氟代丁基等等诸如此类的基团。

“β-多-囟代（C₁-C₁₂）烷基”特指在烷链-β位上至少带一个囟原子的囟代（C₁-C₁₂）烷基衍生物。

“取代苯基”一词表示苯残基被一个或两个氯代、溴代、碘代、（C₁-C₄）烷基、羟基、（C₁-C₄）烷氧基、（C₁-C₄）烷硫基、硝基和三氟代甲基的取代基取代。

苯基取代烷基团的例子有：苄基、间-氯代苄基、磷-氟代苄基、间-氟代苄基、对-氟代苄基、间-甲基苄基、间-甲氧基苄基、磷-乙氧基苄基、间-丁氧基苄基、对-叔丁氧基苄基、对-叔丁基苄基、苯乙基、对-氯代苯乙基、间-氯代苯乙基、磷-甲氧基苯乙基、间-甲氧基苯乙基、磷-丙基苯乙基、磷-乙氧基苯乙基、对-氟代苯乙基、对-溴代苯乙基、磷-丙氧基苯乙基、磷-丁氧基苯乙基、1-（对-异丙基苯基）乙基、3-苯基-1-丙基、2-苯基-1-丙基、4-苯基-1-丁基和3-苯基-1-丁基等等诸如此类的基团。

“太科普兰宁核”、“脱葡萄糖太科普兰宁”、“太科普兰宁配糖体部分”和“脱葡萄糖太科普兰宁部分”这几个术语指可由上述通式Ⅰ所表示的、名为teicoplanin的抗菌物质的庚肽残基。在上述通式Ⅰ中R和R¹′是氢原子，A、B和Z各自表示一个氢基团。

通式Ⅰ所表示的化合物具有成盐的基本性能，因此，依据本质上是本领域中已知的工艺就可以将这些化合物转化为药物的酸加成盐。

通式Ⅰ所表示的化合物的典型的并且适用的酸加成盐包括与有机酸或无机酸进行规范反应而生成的那些盐。例如，盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、pamoic、粘酸、谷氨酸、樟脑酸、戊二酸、乙醇酸、苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸和肉桂酸等等诸如此类的酸。

将本发明的游离氨化合物转化成相应的酸加成盐以及将本发明化合物的酸加成盐还原成非盐或游离氨的形式的方法属一般技术但却在本发明范围内。

鉴于通式Ⅰ所表示的化合物与其盐的性质相似，所以通式Ⅰ所表示的化合物的活性也适用于这些化合物的药用盐，反之亦然。

本发明化合物可用作半合成抗菌素制剂或这类制剂的中间产物。它们是teicoplanin抗菌素的配基核的衍生物，更具体地说是接在teicoplanin配糖体部分的羧基功能团上的酯类衍生物（即脱糖teicoplanin酯），氮保护的脱葡萄糖teicoplanin或氮保护的脱糖teicoplanin酯）。所有这些化合物都具有抗菌活性;然而氮保护脱糖teicoplanin和氮保护葡萄糖teicoplanin酯类衍生物主要用作具有抗菌活性的脱葡萄糖teicoplevmin酯类中间产物。

teicoplanin是以前称作teichomycin的抗菌物质的国际非专有名称。Teichomycin是通过在含有可同化的碳源、氮源和无机盐的培养基中培养游动放线菌属的Teichomyceticus新种ATCC31121菌株而得到的。（参见美国专利4，239，751号）。按照上面引述的专利所描述的方法，含有TeichomycinA1 TeichomycinA2和TeichomycinA3的抗菌素复合物是用一般操作规程从分离过的发酵液用适当的不水溶有机溶剂进行萃取，而后从萃取剂中沉淀而回收的。然后用葡聚糖凝胶（sephadex）柱层析法从其它组分中分离出Teich omycin A₂。它是抗菌素复合物中的主要组分。

公开的英国专利申请2121401号所介绍的抗菌素teicoplanin A2实际上是5种主要紧密相关的共生成分的混合物。

根据最近对具结构的研究，有可能用上述通式Ⅰ来表示Teicoplanin A₂（过去称作Teichomycin A₂）的1，2，3，4，5五种主要成分。该通式中R和R¹是氢，A是N-[（C₁₀-C₁₁）脂肪族酰基]1-β-D-葡糖胺基团，B是N-乙酰基-β-D-葡糖胺基团，Z是β-D-甘露糖基团。当有糖分子部分存在时，所有这些都通过氧-配糖键连接在Teicoplanin核上。

此外，还发现有可能采用将一、两种糖分子部分选择水解的方法把Teicoplanin（无论是Teicoplanin的纯组分还是任何比例的任何上述组分的混合物）转化成一元抗菌产品。这些抗菌产品被命名为抗菌素L17054和抗菌素L17046。这两种抗菌素分别在公开的欧洲专利申请0119575号和0119574号中做了介绍。

生产抗菌素L17054的较好的水解条件是：大约0.5N的盐酸，温度在70℃至90℃之间，一般水解时间为15～90分钟。

L17054抗菌素可用上述通式Ⅰ表示，其中R和R′是氢原子，A是氢基，B是氮-乙酰基-β-D-葡糖酸胺基，Z是α-D-甘露糖基，其中糖分子部分通过氧-配糖键连接在肽核上。

制备L17046型抗菌素的较好的水解条件是：大约1～3N盐酸，温度为50℃至90℃之间，一般水解时间为30～60分钟。

L17046型抗菌素可用上述通式Ⅰ表示，通过式中R和R¹是氢原子，A和Z各自为一个氢基团，B是氮-乙酰基-β-D-葡糖胺基，其中糖分子通过氧-配糖键与肽核连接。

将Teicoplanin化合物的全部糖部分进行彻底选择性裂解，而后产生出配基分子，该分子被称为L17392型抗菌素或脱葡萄糖Teicoplanin，它可由上述通式Ⅰ表示，其中R和R¹是氢原子，A、B和Z各自代表一个氢基团。

在公开的欧洲专利申请0090578号中介绍了一种具有相同结构式的物质，该物质被命名为抗菌素A41030的组分B。

这种物质是采用微生物方法得到的。该方法包括下列步骤：将农业研究培养物收集中心（NRRL）收集的12525号佛吉尼亚型链霉菌株（streptomyces Virginial）或该中心收集的15156号佛吉尼亚型链霉菌株（Str.Virginial NRRL 15156）在适当的培养基中发酵、提取、纯化、分离，最后得到抗菌素A41030的许多组分，其中包括抗菌素A41030的组分B，抗菌素A41030是一种至少包括7个组分抗菌素复合物。

所有上文命名的化合物（即：Teicoplanin、Teicoplanin组分、任意比例的上述组分的混合物、抗菌素L17054、抗菌素L17046、抗菌素L17392）都是制备本发明酯类衍生物的起始原料。

为了讨论方便，在本说明书中所有上述起始原料（即按美国4，239，751号专利介绍的方法所获得的Teicoplanin复合物）、所有这些起始材料的进一步的纯化物、上述通式Ⅰ所本身的化合物（通式中R和R¹是氢，A代表氢或[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-葡糖胺基，B代表氢或氮-乙酰基-β-D-葡糖胺基，Z代表氢或α-D-甘露糖基）或所有任意比例的这些起始材料的混合物都统称为“类Teicoplanin化合物”或“类Teicoplainin物质”。

（C₁₀-C₁₁）脂族酰基团的较好的典型例子有：正-癸酰基、8-甲基壬酰基、Z-4-癸烯酰基、8-甲基癸酰基和9-甲基癸酰基团。

制备通式Ⅰ所表示的脱糖tecoplanin酯类物质是将适当的类teicoplanin

物质在控制条件下继续酯化。

酯化条件取决于特定的用作起始原料的类tecoplanin物质的性质，某种程度上也取决于所需酯的特定种类。

总而言之，酯化过程的反应条件应以不使“teicoplanin核”改变为准;如果作为起始原料的类teicoplanin物质上的取代基A、B和Z不都是氢原子，酯化过程的反应条件应是这样一种条件，在该条件下起始原料中的所有糖分子部分在主反应完成以前全部被水解。

因此本发明的一个目的是提供一种制备脱糖teicoplanin酯的方法，该方法包括：

a）将带有游离或活化的羧酸功能团为特点的类teicoplanin物质在控制条件下进行酯化，

b）如果起始原料是一种通式Ⅰ所表示的化合物，其中A、B和Z中至少有一个是糖部分，则需用一种反应介质，该介质应能使teicoplanin核上的糖取代基选择性地水解但不能影响teicoplanin核或新形成的羧酸酯功能团。

本专业技术熟练者会意识到类teicoplanin基质上具有可能影响反应过程的游离胺功能团，因此，在有些情况下，有必要在开始酯化过程前，保护该胺功能团。

本发明过程中可用的氮-保护基团是本专业领域中众所周知的一种，例如在参考书中所描述的氮-保护基团（比如，请参阅T.W.格林著的《有机合成中的保护基团》一书的323-326页，该书由纽约约翰维尔利父子公司（John Wiley and Sons）1981年出版，以及M麦克欧米（M Mc Omie）所著的《有机化学中的保护基团》一书，该书由普兰尤姆（Penum）出版公司1973年出版），该氮-保护基团能形成一个键，与类teicoplanin衍生物上的氨基团相接。并且在反应条件下性能稳定，对主要酯化反应无不利影响，并且在反应结束时易于裂解，易于从反应介质中去除，而不改变新形成的脱糖teicoplanin酯键。

那些用于本发明过程，效果非常好的氮-保护基团的典型例子是以带有下列氧羰基团为特点的能生成氨基甲酸酯的反应剂：1，1-二甲基丙基氧羰基，叔-丁氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、肉桂氧羰基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄氧羰基、对-硝苄氧羰基、3，4-二甲氧基-6-硝苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基5-苯并噁唑基甲氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、异烟基氧羰基、S-苄氧羰基等等诸如此类的基团。

其它适用的氮-保护剂是醛酮或它们的衍生物。这些物质应能与被保护的teicoplanin核上的氨基团一起生成希夫氏碱。

这类能生成希夫氏碱的化学剂的较好的例子是苄基醛，尤其好的是2-羟基苄基醛（水杨醛）。

本专业技术人员懂得依所需酯的特点而最终选择哪一种氮-保护基团。事实上这种酯在去除氮-保护基团的条件下能保持稳定。由于去除各种氮-保护基团的条件是已知的，所以本专业技术人员能够选择适当的保护基团。例如需要苄基酯，那么就要避免使用能够被氢化催化而去除保护的氮保护基团，比如苄氧羰基团。然而使用在酸性条件下能够被去除保护的氮保护基团却非常方便，比如叔-丁氧基团。

因此，制备本发明化合物的一般操作规程包括：在酸性介质中将氮-保护的或氨游离的类teicoplanin底物与醇反应，或者氮保护的衍生物与烷基囟（最好是溴、氯或碘的化合物）反应，此外还包括具有活化的羧基功能团的氮-保护的脱糖teicoplanin底物与所选择的醇的反应。

“活化的羧酸功能团”一词的意义是指具有衍生物作用的类teicoplanin物质的羧基功能团。类teicoplanin物质这种可反应的羧基功能团与可反应的醇偶合而形成酯键，这正是本发明化合物的特点。

按本发明，羧酸功能团的较好的“活性剂”包括诸如N，N′-二环己基碳二酰亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺之类的羰基二酰亚胺以及类似物。它们能产生出反应中间产物，由于这种中间产物的不稳定性，所以一般不将它分离出来，而就在原物之中与所选择的醇进行反应，最后生成所需要的酯。

具体说，制备本发明的脱糖teicoplanin酯类衍生物所采用的控制酯化操作过程包括下列酯化反应：在氮-保护的类teicoplanin衍生物参予下或最好在游离类teicoplanin衍生物参予下采用酸醇条件而进行的酯化反应，在反应中类teicoplanin物质与超量的、选择好的，并在反应温度下必须是液态的链烷醇类物质一起同浓盐酸混合，反应化合物置于真空之中，不时向其中加入少量的能与加入的水生成最少量共沸混合物溶剂。减压蒸馏去除所产生的共沸物。氮-保护脱糖teicoplanin衍生物在作为羧酸功能团活化剂的碳代二酰亚胺的参予下与适当的醇基质如苯酚或取代苯酚而进行的酯化反应，以及下述这样一种酯化过程：将惰性有机溶剂中的氮-保护脱糖teicoplanin衍生物的碱金属银或铅盐与由R-X通式所表示的囟代物反应，通式中R同上文说明的一样，但不包括囟代烷基团，X是氯原子或最好是溴原子或碘原子，可选用诸如三乙基胺和甲基吡啶之类的叔胺参予反应。

通式Ⅰ表示这样一种酯类物质，其中醇残基是大分子量的醇残基，该醇残基在反应温度下为液体，并略溶于水或基本不溶于水。因此制备这类酯类物质的一般过程是将类teicoplanin化合物与适当选择的醇溶剂在矿酸或最好是在氢囟化物参予下反应。反应温度最好在50℃至80℃之间。较好的氢囟化物是氢溴化物和氢氯化物，其中氢氯化物为最佳选择。

用这种方法所制备的通式Ⅰ所表示的酯的典型例子是烷基、（C₁-C₃）烷氧基烷基和囟代烷基酯类（基中烷基链是5至12个碳原子的直链或支链的烃链）、苯基烷基、取代苯基烷基酯类、带有下列通式所表示的椿残基的聚醇酯类

H-[O（CH₂）_m]-n

其中m同上述说明的m相同，n也以上述定义的n相同只是它大于1和具有下式结构的醇残基的聚氧乙二醇单烷基醚酯类

（C₁-C₃）alkyl[O（CH₂）_m]-_n

其中m和n同以前说明的m和n一样。

在本方法中非常适用的大分子量醇类是通式ROH的醇衍生物，其中R代表（C₄-C₁₂）烷基、（C₁-C₃））烷氧基（C₁-C₁₂）烷基、带有4个或更多碳原子的囟代（C₄-C₁₂）烷基、苯基（C₁-C₆）烷基、取代苯基（C₁-C₆）烷基、聚氧乙二醇类或上述说明的聚氧乙二醇单烷基醚类但不包括下面说明的（C₂-C₃）乙二醇类。

根据本方法的要求，所有上文所列的类teicoplanin化合物及其混合物都可用作起始原料。

通式Ⅰ所表示的另一酯类，通式中醇残基是在反应温度下呈液态的醇残基但基上不带（C₁-C₃）的链烷醇类物质、β-聚囟代（C₁-C₁₂）链烷醇类物质、酚、上述定义的取代酚类、（C₂-C₃）乙二醇类（即ROH通式所表示的那些乙二醇类物质，通式R代表由下式所表示的一个基团

H-[O（CH₂）_m]-_n

其中m是2或3，n代表整数1）制备这种酯类物质的另一种一般方法是在诸如37%浓度的盐酸之类的酸性催化剂参予将类teicoplanin化合物与超量的通式ROH所表示的适当的醇反应，ROH通式中R同以前说明的R一样，但不含有下列意义：（C₁-C₃）烷基、β-聚囟代（C₁-C₁₂）烷基、苯基、取代苯基、

H-[O（CH₂）_m]-_n

其中m是2或3，n代表整数1。通式ROH所表示的醇最好是在反应温度下为液态的醇，这样它也能起到反应介质的作用，而不必再添加其它适用的溶剂。反应最好在减压条件下进行。当反应压力为大约20毫米汞柱时，反应温度大致在50℃至80℃之间。必要时，不时分次加入37%浓度的盐酸与适当醇的混合物以补足不断蒸发的反应介质部分。另还加入适当的同水一起生成最少共沸混合物的惰性溶剂，然后在真空中将生成的共沸物蒸馏去除。

这种与水生成最少共沸混合物的溶剂的典型例子是苯、甲苯、丁醚、四氯化碳、氯仿、环己烷、2，5-二甲基呋喃、己烷、壬烷、间-二甲苯以及诸如此类的物质。

加入盐酸和醇的混合物和与水最少生成共沸物的惰性溶剂，然后蒸馏去除含水共沸物。交替重复这两个步骤若干次直至反应完成为止（即所产生出的酯类衍生物的产率达到可以接受的或最佳的程度）。

按照这些方法而能制备的、由通式Ⅰ所表示的酯类衍生物的典型例子是脱糖teicoplanin正-丁基酯、脱糖teicoplanin 1-甲基丙基酯、脱糖teicoplanin 1，1-二甲基乙基酯、脱糖teicoplanin戊基酯、脱糖teicoplanin 1-甲基丁基酯、脱糖teicoplanin2-甲基丁基酯、脱糖teicoplanin 1-己烷基酯、脱糖teicoplanin 2-己烷酯、脱糖teicoplanin 3-己烷酯、脱糖teicoplanin 3，3-二甲基-1-丁烷基酯、脱糖teicoplanin 4-甲基-1-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 3-甲基-1-戊烷基酯、脱糖teicoplanin2，2-二甲基-3-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 2，4-二甲基-3-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 4，4-二甲基-2-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 5-甲基-2-己烷基酯、脱糖teicoplanin 1-庚烷基酯、脱糖teicoplanin 2-庚烷基酯、脱糖teicoplanin 5-甲基-1-己烷基酯、脱糖teicoplanin 2-乙基-1-己烷酯、脱糖teicoplanin 2-甲基-3-己烷酯、脱糖teicoplanin 1-辛烷基酯、脱糖teicoplanin 2-辛基酯、脱糖teicoplanin2-环戊基乙烷基酯、脱糖teicoplanin 1-壬烷基酯、脱糖teicoplanin 2-壬烷基酯、脱糖teicoplanin 1-癸烷基酯、脱糖teicoplanin 2-癸烷基酯和脱糖teicoplanin 3-癸烷基酯、脱糖teicoplanin 1-十一烷基酯、脱糖teicoplanin 2-十二烷基酯、脱糖teicoplanin苄基酯、脱糖teicoplanin间-氯代苄基酯、脱糖teicoplanin磷-氟代苄基酯、脱糖teicoplanin间-氟代苄基酯、脱糖teicoplanin对-氟代苄基酯、脱糖teicoplanin间-甲基苄基酯、脱糖teicoplanin间-甲氧基苄基酯、脱糖teicoplanin磷-乙氧基苄基酯、脱糖teicoplanin间-丁氧基苄基酯、脱糖teicoplanin对-叔丁氧基苄基酯、脱糖teicoplanin对-叔丁基苄基酯、脱糖teicoplanin苯乙基酯、脱糖teicoplanin对-氯代苯乙基酯、脱糖teicoplanin间-氯代苯乙基酯、脱糖teicoplanin磷-甲氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin间-甲氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin磷-丙基苯乙基酯、脱糖teicoplanin磷-乙氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin对-氟代苯乙基酯、脱糖teicoplanin对-溴代苯乙基酯、脱糖teicoplanin磷-丙氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin磷-丁氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin 1-（对-异丙基苯基）乙基酯、脱糖teicoplanin 3-苯基-1-丙基酯、脱糖teicoplanin 2-丙基-1-丙基酯、脱糖teicoplanin 4-苯基-1-丁基酯、和脱糖teicoplanin 3-苯基-1-丁基酯、脱糖teicoplanin 2-氯代乙基酯、脱糖teicoplanin 2-溴代乙基酯、脱糖teicoplanin 3-氯代丙基酯、脱糖teicoplanin 3-氟代丙基酯、脱糖teicoplanin 4-溴代丁基酯、脱糖teicoplanin 4-氟代丁基酯、脱糖teicoplanin 5-碘代戊基酯、脱糖teicoplanin 2-溴代-2-甲基丙基酯、脱糖teicoplanin 3-氯代-2-甲基丙基酯、脱糖teicoplanin 4-氯代-3-甲基丁基酯、及其酸加成盐。

制备本发明的那些R不是囟代（C₁-C₁₂）烷基团的化合物的又一普通方法是在氢囟化物受体参与下以非盐的形式或以碱金属（K、Na、Cs）、银、铅盐的形式将氮-保护脱糖teicoplanin与由RX通式表示的囟化物衍生物反应，其中R与上述定义的R相同只是不包括囟代（C₁-C₁₂）烷基，X是在惰性有机溶液中的氯或溴和碘，最好是溴和碘。反应温度是大约-5℃至50℃、以大约15～20℃为好。然后将氮-保护的脱糖teicoplanin酯类衍生物按上述技术或本专业中已知的其它技术进行氮的去保护反应。

适当的惰性有机溶剂的例子是极性非质子溶剂，例如：二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、己甲基磷酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯以及类似的溶剂。

适当的氢囟化物受体的例子是叔有机胺，例如：三乙基胺、甲基吡啶等类似物以及无机碱，例如：碱金属二碳酸盐、如二碳酸钠、或二碳酸钾。

按本方法能制备的、由通式Ⅰ所表示的酯类衍生物的典型例子是：脱糖teicoplanin甲酯、脱糖teicoplanin乙酯、脱糖teicoplanin丙酯、脱糖teicoplanin 1-甲基乙基酯、脱糖teicoplanin正-丁基酯、脱糖teicoplanin 1-甲基丙基酯、脱糖teicoplanin 1，1-二甲基乙基酯、脱糖teicoplanin戊基酯、脱糖teicoplanin 1-甲基丁基酯、脱糖teicoplanin 2-甲基丁基酯、脱糖teicoplanin 1-己烷基酯、脱糖teicoplanin 2-己烷基酯、脱糖teicoplanin 3-己烷基酯、脱糖teicoplanin 3，3-二甲基-1-丁烷基酯、脱糖teicoplanin 4-甲基-1-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 3-甲基-1-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 2，2-二甲基-3-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 2，4-二甲基-3-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 4，4-二甲基-2-戊烷基酯、脱糖teicoplanin 5-甲基-2-己烷基酯、脱糖teicoplanin 1-庚烷基酯、脱糖teicoplanin 2-庚烷基酯、脱糖teicoplanin 5-甲基-1-己烷基酯、脱糖teicoplanin 2-乙基-1-己烷基酯、脱糖teicoplanin 2-甲基-3-己烷基酯、脱糖teicoplanin 1-辛烷基酯、脱糖teicoplanin 2-辛烷基酯、脱糖teicoplanin 2-环戊基乙烷基酯、脱糖teicoplanin 1-壬烷基酯、脱糖teicoplanin 2-壬烷基酯、脱糖teicoplanin 1-癸烷基酯、脱糖teicoplanin 2-癸烷基酯和脱糖teicoplanin 3-癸烷基酯、脱糖teicoplanin 1-十一烷基酯、脱糖teicoplanin 2-十二烷基酯、脱糖teicoplanin苄基酯、脱糖teicoplanin间-氯代苄基酯、脱糖teicoplanin磷-氟代苄基酯、脱糖teicoplanin间-氟代苄基酯、脱糖teicoplanin对-氟代苄基酯、脱糖teicoplanin间-甲基苄基酯、脱糖teicoplanin间-甲氧基苄基酯、脱糖teicoplanin磷-乙氧基苄基酯、脱糖teicoplanin间-丁氧苄基酯、脱糖teicoplanin对-叔丁氧基苄基酯、脱糖teicoplanin对-叔丁基苄基酯、脱糖teicoplanin苯乙基酯、脱糖teicoplanin对-氯代苯乙基酯、脱糖teicoplanin间-氯代乙氧苯基酯、脱糖teicoplanin磷-甲氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin间-甲氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin邻-丙基苯乙基酯、脱糖teicoplanin邻-乙氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin对-氟代苯乙基酯、脱糖teicoplanin对-溴代苯乙基酯、脱糖teicoplanin邻-丙氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin邻-丁氧基苯乙基酯、脱糖teicoplanin 1-（对-异丙基苯基）乙基酯、脱糖teicoplanin 3-苯基-1-丙基酯、脱糖teicoplanin 2-苯基-1-丙基酯、脱糖teicoplanin 4-苯基-1-丁基酯、脱糖teicoplanin 3-苯基-1-丁基酯以及酸加成盐。

另一制备本发明的化合物的方法是将羧酸活化的氮-保护脱糖teicoplanin衍生物在惰性有机溶液中与适当的醇反应。

该方法在制备由通式Ⅰ所表示的这样一些化合物中尤为有用，通式中R是苯基、取代苯基或β-（聚）囟代烷基和通常是用上述方法制备困难，并产率非常低的空间位阻基团。

根据这个过程，所得到的氮-保护脱糖teicoplanin酯是能够按本质上已知技术去保护。同样氮-保护脱糖teicoplanin衍生物的“活化”步骤也可按上面描述的实质上已知的技术和本专业中已知的技术进行。另外可选择的方法是将氮-保护脱糖teicoplanin衍生物和适当的醇溶解在惰性有机溶剂中，加入缩合剂，将缩合剂也溶于该溶剂中。无论采用哪种方法，反应温度一般在-5℃至室温之间，最好在0℃至15～20℃之间。

惰性有机溶剂是上面定义的极性非质子溶剂，而适当的缩合剂是上文叙述脱糖teicoplanin核上的羧基功能团的“活化”时所谈到的那些化学剂。

能按本方法制备的、由通式Ⅰ所表示的酯类衍生物的典型例子是：脱糖teicoplanin苯基酯、脱糖teicoplanin 4-氯代苯基酯、脱糖teicoplanin 4-溴代苯基酯、脱糖teicoplanin 4-氟代苯基酯、脱糖teicoplanin 3，4-二溴代苯基酯、脱糖teicoplanin 3，4-二氟代苯基酯、脱糖teicoplanin 3，4-二氯代苯基酯、脱糖teicoplanin 3-溴代-4-氯代苯基酯、脱糖teicoplanin 2，4-二氯代苯基酯、脱糖teicoplanin 2，4-二溴代苯基酯、脱糖teicoplanin 2，4-二氟代苯基酯、脱糖teicoplanin 2，4，6-三溴代苯基酯、脱糖teicoplanin 4-甲基-2-氯代苯基酯、脱糖teicoplanin 4-甲基-2-溴代苯基酯、脱糖teicoplanin 4-甲氧基-2-氯代苯基酯、脱糖teicoplanin 1-溴代乙基酯、脱糖teicoplanin 1，1-二氯代乙基酯、脱糖teicoplanin 1-氟代乙基酯、脱糖teicoplanin 1，1-二氟代乙基酯、脱糖teicoplanin 1-溴代-2-氯代乙基酯、脱糖teicoplanin 1，1-二氯代丙基酯、脱糖teicoplanin 1-氯代-1-甲基乙基酯、脱糖teicoplanin 1，1-二氯代-2-甲基丙基酯、脱糖teicoplanin 1-溴代-2-甲基丙基酯、脱糖teicoplanin 1，1，1-三氟代甲基酯、脱糖teicoplanin 1-氯代甲基酯以及这类化合物的氮-保护中间产物和它们的酸加成盐。

通式Ⅰ所表示的化合物，其中R是

其中R²、R³和R⁴与上述定义的R²、R³和R⁴相同，制备它们最好是将相应的游离氨（或氮-保护的）氯代-、溴代-或碘代-（C₁-C₁₂）烷基脱糖teicoplanin酯在如二甲基甲酰胺，二甲氧乙烷，二甲基亚砜，苯，甲苯等类似的惰性有机溶剂中与下式所表示的适当的胺反应

或在用作反应溶剂的超量的胺的参予下进行反应。反应温度在-5℃至室温之间，最好在+5℃至20℃之间。

上文报告的酯化过程所需的反应时间长短取决于具体反应条件和所用的起始原料，这是本专业技术熟练人员所公认的。然而由于本发明化合物以及类teicoplanin起始原料易于用薄层色谱法（TLC）或高效液相色谱法（HPLC）检测，所以熟练的技术人员也可以检测反应过程，并决定何时反应完成。

下面是一个采用高效液相色谱法监测反应过程方法的例子：

在预定的若干个时间内，从反应混合物中抽若干个各大约20ul的试样，将试样稀释在50∶50（体积/体积）的0.2%甲酸氨水溶液和乙腈的混合剂中，最终浓度为大约2毫克/毫升，然后注入高效液相色谱系统。

高效液相色谱系统是一部5000型色谱仪（chromategraph Vrian 00），配有20毫升Rheodyne 7125型环状注入器，254毫微米（nm）的紫外检测器和前后相连的二根色谱柱，前柱是用波瑞舒尔波（Perisorb）RP-8默克（30～40微米）填充的柱，后柱是预先用lichrosorb RP-8（10微米）填充的赫拔（Hibar）默克柱。

洗脱剂：30分钟内从A溶剂中含5%B溶剂到A溶剂中含60%B溶剂线性梯度洗脱，流速是大约3毫升/分;

溶剂A：0.2%甲酸氨水溶液

溶剂B：乙腈

本发明的若干典型化合物在上述系统中的相对保留时间记录在下面表Ⅰ中。标有星号的值是按上述操作规程获得的，但采用的是下列洗脱系统;

溶剂A：浓度为0.02克/分子的NaH₂PO₄水溶液;

溶剂B：乙腈

梯度：A中B%

t0-15%B，t10-30%B，t20-60%B，t25-80%B，t30-15%B

流速：2.0毫升/分

本专业的技术熟练人员都会懂得本发明的化合物即可用实质上纯的类teicoplanin物质制备，也可用类teicoplanin粗品制备。

前者所得到的本发明的化合物可以不必进一步提纯，而后者则需要最终提纯。当需要进一步提纯，或愿意提纯时，可采用通常所用的提纯技术进行，尤其可采用柱色谱分离法。

一种较好的提纯方法是采用反相柱层析。这种情况下，较好的吸附剂是硅烷化过的硅胶，硅胶的分布粒度范围为0.06～0.2毫米。

洗脱剂可以是适用于这种提纯技术的亲水混合剂中的一种。这些亲水洗脱剂的典型例子是稀释的有机酸氨盐水溶液、乙腈或水溶液的低分子量的醇的混合物。

稀释的有机酸氨盐水溶液的典型例子是0.1～6%甲酸氨水溶液，适用的醇的例子是甲醇、乙醇、丙醇以及类似的醇。

较好的洗脱剂是甲酸氨水溶液与乙腈混合物PH值在6至8之间，或甲酸氨水溶液与甲醇的混合物。

一种较好的方法是先在硅烷化过的硅胶（0.06～0.2毫米）上进行反相色谱分离，用在0.2%甲酸氨水溶液中乙腈从5到60%的线性梯度展开，然后进行第二次柱层析，采用6∶4（体积/体积）乙腈和水的混合剂作为洗脱剂。

另一较好的方法包括下列步骤：

a）将抗菌素粗品溶于0.2%甲酸氨水溶液、甲醇和丁醇（1∶2∶3）混合剂中，将该溶液与硅烷化过的硅胶接触，然后去除溶媒，

b）将残留物置于硅烷化过的硅胶（0.06～0.2毫米）柱顶部，用0.6%甲酸氨水溶液和乙腈9∶1混合剂展开，弃去洗脱剂，用线性梯度变化的乙腈水溶剂进行洗脱。线性梯度变化的乙腈水溶剂是用将1∶9的乙腈/水和7∶3的乙腈/水混合得到的，流速为200毫升/小时。

本文介绍抗菌物质时所用的“实质上纯净”一词是指具有高效液相色谱滴定率大于95%（峰面积百分比，在预定的254毫微米紫外波长上）、水和溶剂的含量在10%至15%（按重量），无机残留物少于0.5%（按重量）的物质。

典型的本发明的化合物（通式Ⅰ所表示的化合物，其中A、B和Z各自代表氢基团，R和R¹代表下列表Ⅰ中所指明的物质）的物理化学特性综合于下列表格Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中：

表Ⅱ

UV（λmax）（nm）^＊

实例编号甲醇 pH＝1.0 pH＝7.4 pH＝13.0

1 280 279 279 298

2 280 279 279 298

3 280 279 278 297

4 280 N.D.^a）280 297

6 280 N.D. N.D. N.D.

9 280 279 278 298

＊用Unicam SP 800型光谱仪记录

a）N.D.意思是“未做”（not done）

本发明化合物的体外抗菌活性属于是用标准的琼脂稀释法表示的。

使用Isosensitest培养液（oxoid）和Todd-Hewitt培养液（Difco）分别培养葡萄球菌和链球菌。将肉汤培养液稀释，至使最终培养物达到大约10⁴菌落/毫升（CFU/ml）。所谓最小抑制浓度（MIC）被认为是在37℃下培养18～24小时之后没有可见细菌生长的浓度。由通式Ⅰ所表示的典型化合物的抗菌试验结果列在下面的表Ⅳ中：

本发明的典型化合物除了对革兰式-阳性细菌具有抗菌活性，对革兰式-阴性细菌也有一定程度的抗菌活性。

由上可见本发明的化合物可以作为有效的活性成分制备抗菌制剂，用以作为人畜药品来防、治由对该活性成分敏感的致病细菌引起的传染病。在这类治疗中，可以直接使用这些化合物本身也可以使用任何比例的这些化合物的混合物。本发明的化合物可以口服、局部或胃肠外给药，其中胃肠外给药较好。依据服药方式，这些化合物可以配制成各式各样的剂型。口服制剂可以是胶囊、片剂、水剂和悬浮液的形式。在本专业中众所周知胶囊剂和片剂中除了含有活性成分外，还可含有稀释剂、润滑剂、粘合剂、香料剂和可接受的使解体的潮湿剂等这类的常规的赋形剂。稀释剂的例子有乳糖、碳酸钙、山梨醇和类似的物质。润滑剂的例子有硼脂酸镁、滑石、聚乙二醇。粘合剂的例子有聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、山梨醇、黄蓍胶、金合欢属。液体制剂一般是水溶剂或油溶剂或悬浮液的形式。这类制剂可以含诸如悬浮剂这类的常规添加剂。本发明的化合物局部使用时，也可制备成适当的剂型，以利鼻、喉或支气管的粘膜组织吸收。可以方便地制成液体喷雾剂或吸入剂、锭剂或涂喉剂（throat paint）。向眼睛或耳朵里给药，制剂可以是液态或半液体形式。局部施用剂可以配制在疏水或亲水的基质中，制成膏剂、霜剂、洗剂、涂剂或粉剂

用于注射的组合物可以采用油或水作载体制成悬浮液、溶液或乳化剂的形式，它可含有定形剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

另外，活性成分可以以粉剂形式同其适当的载体（如消毒水）一起运送，用时再重新组合。

服用活性组分的量取决于多种因素，如所治疗物的大小和条件，服药途径和服药间距以及所用的活性透发剂（causactive agent）。

本发明的化合物，按每日公斤体重服约0.5至30毫克的活性成分一般是有效的，最好每日分2至4次服用。

尤其理想的组合是以每单位含大约20至大约300毫克剂量单位的形式来制备。制备药物组合物的典型例子如下：

制备一种胃肠外溶剂的方法：

将100毫克的脱糖teicoplanin苄基酯盐酸盐溶于2毫升注射用消毒水中。

制备一种胃肠外溶剂的方法：

将250毫克的脱糖teicoplanin 正-丁基酯盐酸盐溶于3毫升注射用消毒水中。

制备一种局部用膏剂的方法：

用200毫克的脱糖teicoplanin正-辛基酯盐酸盐，

3.6克的聚乙二醇4000美国药典（U.S.P）

6.2克的聚乙二醇400美国药典（U.S.P）

本发明的化合物除了具有药物活性外，还可用作动物生长促进剂。

在用作此目的时，将一种或多种本发明化合物混在适当的饲料中口服下去。所需使用的确切浓度是这样一种浓度，即当正常量的饲料被消耗时含有促进生长有效量的活性化学剂所需的浓度。

在动物饲料中加入本发明的活性化合物最好是这样做：制备一种含有有效量的活性化合物的、适当的饲料预混料，再将这种预混料混入足份的饲料中。

也可以，一种含有活性组分的中间体浓缩物或饲料添加物也能混入饲料。

饲料预混料和足份饲料的制备、服用方法可以依照参考书（如：“动物营养物的使用”，W.H.弗李德曼（Freeclman）公司出版，美国旧金山1969年或“家畜饲料和饲养”O和B图书出版公司，美国俄勒冈州科瓦利斯市，1977年）。谨此提及其书名，姑且算作其内容合并于此

抗菌素L17054的物理化学特性

抗菌素L17054具有下列特性：

a）其特异旋光率[α]²⁰ _D是-34°（C＝1%，二甲基甲酰胺[DME];

b）易溶于PH值大于8.0的水以及二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、聚乙二醇和甲基溶纤剂;微溶于甲醇;几乎不溶于乙醚和丙酮

c）紫外吸收光谱具有下面的吸收峰：

-在0.1N的盐酸中：

λmax²⁷⁸nm（E^1% _1cm＝60.6）

-在0.1N氢氧化钠中：

λmax²⁹⁷nm（E^1% _1cm＝118.8）

-在PH值7.4的磷酸盐缓冲液中：

λmax²⁷⁷nm（E^1% _1cm＝70.3）;

d）在液体石蜡中红外吸收光谱具有下面的吸收蜂（cm^-1）：3700-2000，2970-2850（液体石蜡），1655，1610，1595，1515，1490，1460，（液体石蜡），1375（液体石蜡），1300，1230，1145，1060，1020，970，890，850，820，720（液体石蜡）;

e）样品在大约140℃温度下，在惰性气体中预干燥处理（失重＝7.8%）之后，进行元素分析，结果表明含有下列大致百分比的组分（平均）：碳55.46%，氢4.50%，氮7.20%，氯4.67%，灰份0.2%

f）它在薄层色谱系统中具有下列的Rf值，表示如下：

洗脱系统（体积/体积） Rf值

Ⅰ）乙腈/水75∶25 0.32

（硅胶默克60F254）

Ⅱ）乙腈/5%硫酸钠水溶液 0.61

30∶70

（硅胶默克硅烷化过的60F254）

显色：紫外线在254nm，3%茚三酮乙醇溶液，1%荧光胺的甲醇溶液

g）采用高效液相色谱系统分析时，保留时间（t_R）为8.3分钟。高效液相光谱系统使用150×4.0毫米的Zorbax

ODs（5-6um）柱（Zorbax是杜邦公司生产的十八基硅烷硅胶基质的商标），用A溶液中的B溶液从0%至50%线性梯度的洗脱剂洗脱40分钟。（溶液A为：25mM Na H₂PO₄水溶液/乙腈（9∶1）的混合液用0.1NNaOH制成PH6.0的缓冲液。溶液B为：25mM Na H₂PO₄/乙腈（3∶7）混合液，用0.1N Na OH制成PH6.0的缓冲液），流速为2毫升/分;（内标：3，5-二羟基甲苯tR5.60分钟）;

h）以270兆周记录¹H核磁共振谱，用Bruker WH-270型核磁共振仪，样品在二甲基亚砜-d中，温度60℃，浓度为20毫克/毫升，（内标TMS，δ＝0.00ppm）D₂O交换和选择性去偶试验之后得到的部分H核磁共振数据如下：（δppm，重合）：

1.88，s;2.85，d;～3.5，dd;3-4;4.20，d;4.48，d;4.50，d;4.62，s;4.96，ddd;5.18d;5.31，s;5.35，d;5.39，s;5.68，d;5.71，s;6.20，d;6.41，s;6.51，s;6.56，s;6.74，d;6.77，s;6.80，s;6.80，d;6.98，d;7.08，s;7.15，d;7.21，d;7.28，d;7.35，d;7.50，d;7.56，d;7.64，d;7.73，d;7.86，s;8.42，d。

i）在对溶于4∶1的甲基溶纤剂和水的混合溶剂中的试验化合物滴定时，电势滴定分布型显现出三个滴定斜率，其在4∶1的甲基溶纤剂和水的混合液中的PH1/2值分别等于5.0（一个等当量），7.0（一个等当量）和11（五个等当量）。在滴定时试验化合物溶液中含有超量的0.01N的HCl。

在4∶1甲基纤溶剂/水溶剂中在该溶剂化合物中还含有0.01N的NaOH。

l）能成盐的酸性功能团，

m）能成盐的碱性功能团，

n）2个糖残基，它们分别是α-D-甘露糖苷基和N-乙酰基-β-D-葡糖胺基。

抗菌素L17046的物理化学特性

抗菌素L17046具有下列特性：

a）其旋光率[α]²⁰ _D是-44°（C＝1%，DMF）

b）易溶于PH值大于8.0的水及二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、聚乙二醇和甲基溶纤剂;微溶于甲醇;在正-己烷、乙醚和丙酮中几乎不溶。

c）它具有下列吸收峰的紫外吸收光谱：

-在0.1N的盐酸中：

λmax²⁷⁸nm（E^1% _1cm＝67.1）

-在0.1N氢氧化钠中：

λmax²⁷⁹nm（E^1% _1cm＝124.1）

-在PH值7.4的磷酸盐缓冲液中：

λmax²⁷⁷nm（E^1% _1cm＝75.0）

d）在液体石蜡中红外吸收光谱具有下列可观察得到的吸收峰（cm^-1）：3700-2000，2970-2850（液体石蜡），1655，1610，1595，1515，1490，1460，（液体石蜡），1375（液体石蜡），1300，1230，1145，1060，1010，890，850，820，720（液体石蜡）;

e）样品在惰性气体中在大约140℃进行预干燥处理（失重＝8.4%）之后，进行元素分析，分析表明它含有下列大致百分比的组分（平均）：碳56.74%，氢4.27%，氮7.99%，氯5.11%，灰份0.6%

f）在下文叙述的薄层色谱系统中它具有下列Rf值：

洗脱系统（体积/体积） Rf值

Ⅰ）乙腈/水75∶25 0.53

（硅胶默克60F254）

Ⅱ）乙腈/5%硫酸钠水溶液 0.54

30∶70

（硅胶默克硅烷化过的60F254）

显色：紫外光在254nm;3%茚三酮乙醇溶液，1%的荧光胺的甲醇溶液;

g）当用反相高效液相色谱系统分析时，保留时间（tR）为10.8分钟。高效液相色谱系统使用150×4.0毫米的Zorbax ODs（5-6um）柱（Zorbax是杜邦公司生产的十八基硅烷硅基质的商标名），用在溶液A中的溶液B从0%至50%线性梯度的洗脱剂洗脱40分钟。（溶液A：25mM NaH₂PO₄水/乙腈（9∶1）的混合液用0.1NNaOH制成PH6.0的缓冲液。溶液B：25mM Na H₂PO₄/乙腈（3∶7）混合液用0.1N Na OH制成PH6.0的缓冲液），流速为2毫升/分;（内标：3，5-二羟基甲苯tR5.60分钟）;

h）用Bruker WH-270型核磁共振仪在270兆周记录¹H核磁共振谱，样品在二甲基亚砜-d₆中，温度60℃，样品浓度为20毫克/毫升，（内标TMS，δ＝0.00ppm）。

DO交换和选择性解偶合试验之后得到的部分H核磁共振数据如下：（δppm，重合）：

1.86，s;2.81，d;3.5，dd;～3-4;4.12，d;4.32，d;4.37，d;4.56，s;4.95，ddd;5.07，s;5.31，d;5.39，s;5.51，s;5.66，d;6.12，d;6.29，s;6.32，s;6.37，s;6.42，s;6.60，d;6.62，s;6.64，d;6.92，d;7.09，s;7.12，d;7.21，d;7.25，d;7.43，d;7.64，d;7.66，d;7.70，d;7.85，s;8.12，d;8.46，d;～9.5，s。

i）在对溶于4∶1的甲基溶纤剂和水的混合溶剂中的试验化合物滴定时，电势滴定分布型显现出三个滴定斜率，其在4∶1的甲基溶纤剂和水的混合液中的PH1/2值分别等于5.0（一个等当量），7.0（一个等当量）和11（五个等当量）。滴定时试验化合物溶液中含有超量的0.01N的HCl。在甲基纤溶剂/水4∶1中溶剂混合物中还含有0.01N的NaOH。

l）一种能成盐的酸性功能团，

m）一种能成盐的碱性功能团，

n）一个糖残基，即N-乙酰基-β-D-葡糖胺基。

抗菌素L17392的物理化学特性

抗菌素L17392具有下列特性：

a）溶于PH值大于9的水和含水甲醇、乙醇、丙酮;微溶于乙醇和二甲基甲酰胺;

b）紫外吸收峰如下：

-在0.1N的盐酸中：

λmax²⁷⁹nm（E^1% _1cm＝82.9）

-在0.1N的氢氧化钠中：

λmax²⁹⁷nm（E^1% _1cm＝155.6）

c）在液体石蜡中红外吸收光谱具有如下主要特征吸收峰（cm^-1）：

3250（νNH和酚νOH）

1645（酰胺Ⅰ）

1610（ν.COO^-）

1595（δNH⁺ ₃）

1520（酰胺Ⅱ）

d）在270兆周用Bruker WH-270测谱仪记录¹H核磁共振谱，所用溶媒：二甲基亚砜-d₆，温度：50℃（内标TMS δ＝0.00ppm）。

在D₂O交换和选择性解偶试验之后，所得到的部分¹H核磁共振数据如下：（δppm，多重性）：

5.11，d;5.14，d;5.35，d;5.56，d;5.60，d;6.3-7.9，m;6.55，d;7.37，d;7.50，d;7.61，d;8.26，d;8.28，d;8.5-10.2，br;

d＝双峰，

dd＝双重分裂双重峰，

ddd＝双重双重分裂双重峰，

s＝单峰，

m＝多重峰，

br＝宽峰，

e）元素分析表明含有下列大约百分比的组分（平均值）：

碳58.27%，氢3.73%，氮7.86%，氯6.04%;

以上数据是在将样品置于氧环境中加热到900℃之后，再校正用热重量分析法测定的失重和无机残留物而最终测定的。

f）用快速原子轰击质谱（FAB-MS）分析法也证实了其分子量为1199

g）分子式（按现有数据计算的分子式）：

h）当用高效液相色谱分析时保留时间（tR）12.2分钟。高效液相色谱采用一根用Perisorb RP8（30um默克）填充的前柱，接着是另一根预先用

Lichrosorb RP8（10um）填充的Hibar RT250-4（默克）柱，用在0.2%甲酸氨水溶液中的乙腈从10%至30%线性梯度变化的洗脱液洗脱，流速：2毫升/分（内标：英国公开的专利申请第2121401号的teicoplanin A₂组分2，保留时间＝22.4分钟）

i）能成盐的酸性功能团，

l）能成盐的碱性功能团，

m）无糖残基。

下例实施例说明本发明实施的方式，但这些实施例本身不应构成对本发明整个范围的限制，

起始原料的制备：

a）抗菌素L17054的制备方法

在强烈搅拌下，把5克的teicoplanin加入预热到80℃的60毫升的0.5N盐酸水溶液中。继续搅拌，温度保持在大约80℃30分钟，然后迅速过滤混合液，滤液冷却到0～5℃，加入6N盐酸（10毫升）。所得悬浮液再搅拌约15分钟并保持0～5℃的温度。收集沉淀物，用20毫升冷的1N盐酸洗涤，然后再用乙醚洗涤，在室温下减压干燥，最后得到抗菌素L17054盐酸盐粗品（4.5克）。

按上述方法得到的抗菌素L17054盐酸盐粗品（3克）悬浮在95∶5（体积/体积）的0.2%HCOONH₄水溶液和CH₃CN的混合剂（150毫升）中。

用1N的NaOH将PH值调到大约PH7.5，将产物溶解。所得溶液上柱处理。该柱含有由同种混合溶液制备的150克的0.06～0.2mm的硅烷化的默克硅胶。柱用0.2%甲酸氨水溶液中乙酯含量从5%到21%线性梯度变化的洗脱剂展开，每份按20毫升收集，用高效液相色谱法监测。合并含有

L17054的各份（70到96），然后真空去除乙腈。剩余水溶液上柱，该柱为10g用蒸馏水冲洗直至盐全部被去除，之后产物用1∶1（体积/体积）CH₃CN H₂O的混合液洗脱。在真空条件下将收集的溶液浓缩至小体积，加入丙酮沉淀抗菌素在室温下干燥之后，即得到0.9克的基本纯净的抗菌素L17054。

b）抗菌素L17046制备方法

一边搅拌一边将teicoplanin（10克）加入预热到80℃的1N盐酸中（150毫升）。

大约45分钟之后，将反应混合液冷却到0～5℃，加入37%的盐酸（～30毫升）。持续搅拌约10分钟。之后，用过滤法回收沉淀物，先用20毫升的2NHCl洗涤，然后再用乙醚洗涤。在室温下用氢氧化钾颗粒干燥一夜。最后得到抗菌素L17046盐酸盐粗品（8.3克）

将上述粗品（6.2克）溶于80%甲醇（500毫升）之中，加入硅胶（30克;默克0.06～0.2mm）加入正-丁醇（200毫升）之后，真空去除溶媒。然后剩余物上在乙腈中的硅胶色谱柱（300克）。该柱相继用300毫升下列混合溶剂展开∶乙腈、95∶5的乙腈∶水混合剂、90∶10乙腈∶水混合剂、85∶15乙腈∶水混合剂。弃去洗脱剂，用线性梯度变化的洗脱剂展开，该洗脱剂用混合各3.5升的下列混合液得到：

83∶17乙腈∶水的混合液和70∶30的乙腈和水混合液，流速为375毫升/小时。

每份按25毫升收集，用高效液相色谱法监测。合并含有抗菌素L17046各份（170至200）。在合并部分中加入正-丁醇（400毫升），浓缩所得的混合剂，缩小体积。然后在混浊的溶液中加入丙酮，冷却到10℃之后，开始形成沉淀物。停置一段适当的时间之后，沉淀完成，然后过滤收集固体物质，先用丙酮洗涤，再用醚洗涤。在室温下真空干燥，最终得出基本纯净的标题化合物（1.9克）。

c）脱糖teicoplanin制备方法：

将teicoplanin（10克）溶于90%三氟乙酸水溶液（250毫升），加热到大约80℃，维持约2小时。冷却到室温之后，反应混合液倒入冰冷却的乙醚（1升）中。过滤收集所得到的沉淀物。用乙醚洗涤，在空气中干燥，最后得到抗菌素脱糖teicoplanin的三氟乙酸加成盐的粗品（6.3克）。

将5.3克的该粗品物质溶于1升的0.2%甲酸氨、甲醇和正-丁醇的混合液。三者的比例为1∶2∶3。再加入硅烷化的默克硅胶60（0.06～0.2mm）（20克）。适当搅拌之后，真空去除溶媒，残留物注入色谱柱上部，该柱用在水中的750克硅烷化的硅胶（0.06～0.2mm;默克）制备。该柱用9∶1的0.6%HCOONH₄水溶液和CH₃CN混合剂展开。弃去洗脱液。然后继续用在水中乙腈从1∶9至3∶7线性梯度变化的洗脱液洗脱，流速每小时200毫升，洗脱大约30小时。

每份按25毫升收集，用高效液相色谱法监测。将含脱糖teicoplanin各份（200至250）混合，加入正-丁醇。搅拌之后，浓缩混合液，缩小体积，加入乙醚将分离出的固体物质过滤收集，用乙醚洗涤，在40℃温度下真空干燥，最后得出0.9克的基本纯净的抗菌脱糖teicoplanin。

d）teicoplanin的制备方法：

制备teicoplanin系采用美国专利4，239，751号介绍的培养游动放线菌属teichomyceticus菌种（美国培养物样板收集中心ATCC31121）的方法，纯化系采用Sephadex交联聚糖凝胶柱色谱法或其它等同的纯化技术。

实施例1

a）用抗菌素L17046制备抗菌素脱糖teicoplanin正-丁酯、盐酸盐的方法：

在室温下将4.5ml 6.5M盐酸丁醇液加到搅拌的56ml中含有1.75克抗菌素L17046的悬浮液中，加热反应混合液到60～65℃，搅拌12小时。将形成的清彻溶液在室温下放置一夜，然后真空浓缩减小体积（～30毫升）。加入水（200毫升），将所得到的混合液用乙酸乙酯（200毫升）萃取。分离有机层，加入1M盐酸丁醇（1.2毫升）。真空浓缩，减小体积。加入3∶1（体积/体积）的醚和丙酮混合液使固体物质离析出来，将其收集。用醚洗涤，在40℃下真空干燥8小时，最后得出0.93克的抗菌脱糖teicoplanin正-丁酯、盐酸盐。

基本按照前面实施例1的方法，只是用teicoplanin，teicoplanin A₂组分2，抗菌素L17054或任何它们的混合物来代替抗菌素L17046作为起始材料，可以得到同样的标题化合物。其产率非常相近（使用同前例相等摩尔量的反应剂，其产率在0.80克至1.1克之间）。

实施例2

a）用抗菌素L17046制备抗菌素脱糖teicoplanin正-辛酯、盐酸盐的方法：

将0.93克抗菌素L17046和180毫升的1M盐酸辛醇液构成的悬浮液在70℃下搅拌10小时。将形成的清彻溶液冷却到15℃，加入800毫升的醚。收集离析出来固体物，用醚洗涤，在室温下真空干燥一夜，得出0.72克的标题酯的粗品。将粗产品溶于60毫升的甲醇和水体积比为80∶20的混合液，在该溶液中加入400毫升水和1毫升1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取所得到的浑浊混合液两次。合并有机溶媒萃取液，加入1N盐酸在100毫升的正-丁醇中溶液1毫升浓缩溶液使最终体积在80毫升左右。加入100毫升的乙酸乙酯和醚体积比为3∶2的混合液，将所得到的浑浊溶液在10℃下保存3天。收集离析出的固体物质，用醚洗涤，在室温下真空干燥一夜，得出0.16克的标题正-辛酯。

b）用抗菌脱糖teicoplanin制备抗菌teicoplanin正-辛酯，盐酸盐的方法：

将0.7克的脱糖teicoplanin和40毫升的1M盐酸液辛醇形成的悬浮液在65℃下搅拌1小时。按上文描述的方法处理形成的清彻溶液，得出0.41克的标题正-辛酯。

基本按照前述实施例2a）的方法，只是用teicoplanin，teicoplanin A₂组分2，或抗菌素L17054代替抗菌素L17046作为起始材料，可得到同样的标题化合物。其产率也十分相近（使用与前述实施中相同摩尔量的反应剂，其产率大约在0.15克至0.2克之间）。

实施例3

A）制备抗菌素脱糖teicoplanin苄基酯、盐酸盐的方法：

a）用苄醇1M盐酸处理抗菌素L17046：

将18克基本纯净的抗菌素L17046和600毫升的1M盐酸苄醇溶液构成的悬浮液在60℃下搅拌。15分钟后，形成清彻溶液，在同样温度下再搅拌3小时，然后将溶液冷却到15℃，在室温下再继续搅拌12小时。加入4升正-己烷和醚体积比为4∶3的混合液，固体物质即离析出来，将其用1升的醚洗涤，之后再溶于150毫升的甲醇之中。用1升水稀释该溶液，用2升的乙酸乙酯（PH值2.5）萃取两遍。将有机层合并，加入1N盐酸在200毫升正-丁醇中溶液10毫升，然后浓缩溶液，减小体积。加入1升的正-己烷和醚体积比为3∶2的混合液，收集分离出来的固体物，用醚洗涤，在40℃下真空干燥8小时，得出8.5克的脱糖teicoplanin苄基酯，盐酸盐（分析：脱糖teicoplanin苄基酯，盐酸盐70%，水和溶媒15%，不明杂质15%）。

b）用1M盐酸盐的90%苄醇水溶液处理抗菌素L17054：

将10克基本纯净的抗菌素L17054和90毫升的苄醇形成的悬浮液搅拌，之后在40℃下加入10毫升的37%盐酸，将反应混合液加热到70℃，继续搅拌30分钟，然后在70℃下（浴温）真空（约20mmHg）去除水。加入苯，然后减压蒸发混合液以便用共沸蒸馏方法去除所有含水残留物。用100毫升的1M盐酸苄醇水溶液（按上述方法制备），稀释上述混合液。在65℃下搅拌6小时这样得到清彻溶液，然后冷却到15℃，用前例[实施例3b）]中所述的方法处理，得出4.85克脱糖teicoplanin苄基酯，盐酸盐（分析：脱糖teicoplanin苄基酯、盐酸盐75%;水和溶媒15%;不明杂质10%）。

c）用2M盐酸在80%苄醇中水溶液处理teicoplanin，并在真空中反复加入苯和37%盐酸：

将10克基本纯净的teicoplanin在80毫升的苄醇中构成的悬浮液搅拌，在40℃下加入20毫升37%的盐酸。将混合液保存在真空（约20毫米汞柱）中约60分钟，同时加热到约65℃（浴温）。然后加入50毫升的苯，将混合液在约65℃下减压蒸发。30分钟之后，将37%盐酸在25ml苄醇中的混合液5ml加入反应混合液中，然后再重复“真空”过程（约20毫米汞柱，约65℃）30分钟。之后加入50毫升的苯。用前述方法蒸发。交替加入37%盐酸在15毫升苄醇中的混合液5ml和“真空”过程中离析出来的苯50毫升，每30分钟重复一次，持续8小时。然后加入20毫升37%盐酸和100毫升的苯，同时真空蒸发水和苯。在室温和室压下在氩气中搅拌所得到的清彻溶液12小时。然后将反应混合液倒入1.5升的醚中。收集分离出的固体物质，将其用醚洗涤，在室温下真空干燥一夜，得出10克的标题酯粗品。将产物溶于150毫升甲醇中，在剧烈搅拌中加入300毫升水和300毫升乙酸乙酯，几分钟后，再加入300毫升水、300毫升乙酸乙酯和300毫升的正-丁醇和水体积比为1∶2的混合液，将水层的PH值调节到3.5，分离出有机相。用乙酸乙酯萃取水相两次（每次用600毫升）。合并有机层，用400毫升水洗涤，真空浓缩减小体积。加入醚，即离析出固体物质，将其收集，用醚洗涤。在室温下真空干燥一夜，得出6.1克脱糖teicoplanin苄基酯，盐酸盐粗品（分析：脱糖teicoplanin苄基酯，盐酸盐75%;水和溶媒15%;不明杂质10%）。

B）用硅胶柱色谱纯化脱糖teicoplanin苄基酯：

将2.5克的脱糖teicoplanin苄基酯粗品（滴定度65%）溶于100毫升的90%甲醇水溶液中，在该溶液中加入硅胶60（0.06～0.2mm默克）（10克）。真空彻底蒸发掉溶媒。剩余物用色谱柱纯化，该柱含250克硅胶，硅胶匀浆在乙腈（CH₃CN）中。

该柱相继用下列混合溶剂展开：

CH₃CN 250毫升

CH₃CN/H₂O 97∶3（体积/体积）500毫升

CH₃CN/H₂O 94∶6（体积/体积）500毫升

弃去洗脱剂，然后用在水中的乙腈成线性梯度变化的洗脱剂洗脱。该洗脱剂靠混合各1.5升的94∶6体积/体积的CH₃CN/H₂O混合溶液和70∶30（体积/体积）的CH₃CN/H₂O混合溶液得到，流速为200毫升/小时。每份按25毫升收集，用高效液相色谱法测定。合并含有脱糖teicoplanin苄基酯的各份（700毫升），加入0.05M盐酸正-丁醇液（250毫升），蒸发掉溶媒直到最终体积约30毫升为止。加入醚（300毫升）即离析出固体物质，将其收集，用醚洗涤，在40℃下真空干燥48小时，得出1.6克基本纯净的脱糖teicoplanin苄基酯盐酸盐。

基本按例3a）的过程，只是用teicoplanin、teicoplanin A₂组分2，脱糖teicoplanin或抗菌素L17054代替抗菌素L17046作为起始材料，即可得到产率近似的同样的标题化合物（使用与前例相等摩尔量的反应剂）

选用teicoplanin A₂组分2，抗菌素L17046或脱糖teicoplanin作起始材料，基本按照例3b）或c）的过程也可得到标题化合物，其产率与以上例中的产率实质上相同。

实施例4

N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin（N-CBZ脱糖teicoplanin）

将2.5克脱糖teicoplanin和0.5克碳酸氢钠在150毫升水和丙酮体积比为1∶2混合液中，搅拌形成溶液。在0～3℃下在该溶液中滴入由0.45毫升的苄基氯代甲酸盐和10毫升丙酮形成溶液。30分钟后，加入500毫升的水，所得溶液用500毫升乙醚萃取。弃去有机层，同时用1N HCl将水相PH值调节到3.5，用600毫升的乙酸乙酯和正-丁醇体积比为2∶1的混合液萃取。分离有机层，用200毫升的水洗涤。然后减压浓缩缩小体积。加入乙醚即离析出固体物质，将其收集，用醚洗涤，在40℃下真空干燥一夜，得出2.7克基本纯净的N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin。

实施例5

N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin，

新戊酰氧基甲基酯，

0.7克N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin在20毫升的二甲基甲酰胺中，搅拌形成溶液。在室温下，向溶液中加入0.1毫升三乙胺（TEA）、0.1毫升的氯代甲基新戊酸酯和35毫克的碘化钠。将反应混合液加热到45℃，维持4小时。然后再加入0.1毫升的TEA和0.15毫升的氯代乙基新戊酸酯。将混合液在45℃下保持约4小时，和在室温下保持一夜之后，再加入0.1毫升的TEA和0.1毫升的氯代乙基新戊酸酯。然后在室温下搅拌该混合液约24小时，之后在剧烈搅拌中加入400毫升醚，将分离出来的油性化合物用200毫升的丙酮/醚体积比为1∶9的混合液处理，然后收集，用醚洗涤在室温下真空干燥一夜，得出0.72克N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin新戊酰氧基甲基酯。该产物的纯度足以直接进行去保护反应。

用硅胶柱色谱纯化样品，用二氯甲烷与甲醇体积比从95∶5到50∶50线性梯度变化的洗脱剂洗脱。其分析数据列于表Ⅰ-Ⅲ。

实施例6

脱糖teicoplanin新戊酰氧基甲基酯。

a）将按前例5方法得到的1.6克的N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin新戊酰氧基甲基酯粗品溶于400毫升的甲醇，形成溶液，在该溶液中加入1.2克5%的钯碳。将所得到的悬浮液在室温和常压下进行氢解。30分钟后，约96毫升的氢吸收。反应完成。滤掉催化剂，并用600毫升的甲醇和0.1N盐酸体积比为8∶2的混合液洗涤，弃去催化剂。在倒在一起的滤液中加入400毫升正-丁醇，减压浓缩所得溶液，缩小体积。加入乙醚，即离析出固体物质，将其收集，用醚洗涤，在室温下真空干燥一夜，得到1.33克脱糖teicoplanin新戊酰氧基甲基酯。

b）脱糖teicoplanin新戊酰氧基甲基酯的纯化方法

将按例6a）所得的产物（1.33克）溶于100毫升的甲醇/乙腈体积比为15∶85的混合液中。将所得到的溶液上装有300克硅胶60默克（0.06～0.20mm）在乙腈中的柱。该柱相继用各500毫升的下列混合溶剂展开：乙腈/甲醇体积比为90∶10，85∶15，80∶20，75∶25，70∶30，65∶35的混合液。每份按150毫升收集，流速为450毫升/小时。将含有产物的份数（14至19）倒在一起，加入0.05M盐酸正-丁醇，在35℃下真空蒸发掉溶媒直至最终体积为～150毫升为止。收集离析出来的固体物质。用乙醚冲洗，在室温下真空干燥一夜。得到0.44克基本纯净的抗菌脱糖teicoplanin新戊酰氧基甲基酯，盐酸盐。

实施例7

N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin乙酯

将按例4方法得到的N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin（1克）溶于二甲基甲酰胺（30毫升）中，加入研磨细碎的碳酸钾（70毫克）

搅拌混合液直到其变为溶液。然后加入溴乙烷（0.2毫升）。在室温下搅拌混合液直到反应完成。然后将反应混合液倒入水（500毫升）中，用碳酸氢钾将其PH值调到8。用乙酸乙酯（3×300毫升）萃取该混合液。将有机相汇集一起，用水洗涤，减压浓缩到干燥为止。在乙酸乙酯（50毫升）中溶解残留物。加入乙醚反应产物即沉淀下来。沉淀完成之后，过滤回收固体物质，干燥，得出0.8克N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin乙酯。

实施例8

脱糖teicoplanin乙酯

将按上例方法得到的N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin乙酯（544毫克）溶于乙醇（5毫升）中。在该溶液中加入5%的碳钯（50毫克）。在常压和常温下在搅拌的混合液中鼓泡通入氢气。反应完成之后，过滤反应混合液，用乙醇洗涤收集的催化剂，将其去除。在汇集在一起的乙醇溶液中加入乙醚（200毫升）。将形成的沉淀物过滤收集。在空气中干燥，得出450毫克白色产物，这即为脱糖teicoplanin乙酯。

实施例9

脱糖teicoplanin4-氯代-丁基酯的制备方法：

将10克（约5.4毫克分子）teicoplanin和400毫升的干四氢呋喃，搅拌形成悬浮液，在该悬浮液中鼓泡通入干盐酸，同时保持45～50℃。36小时之后将所得溶液在35℃下减压浓缩，缩小体积。然后加入醚，即离析出固体物质，将其收集，用醚洗涤，再溶于1升的乙腈和水体积比为20∶80的混合液中，所得溶液进入含0.6公斤的硅烷化的默克硅胶（0.06～0.2mm）柱处理，该柱所含硅胶在0.2%甲酸氨水溶液中制备。该柱在20小时内H₂O中的CH₃CN从30%至90%线性梯度变化的洗脱剂展开，流速为300毫升/小时。每份按20毫升收集。将含有标题化合物的各份汇集在一起，加入正-丁醇（体积/体积），在45℃下真空蒸发溶媒。固体残留物用醚研磨，然后将其收集，用醚洗涤，在40℃下真空干燥一夜，得出3.2克游离碱形式的纯净标题化合物。

实施例10

N-BOC脱糖teicoplanin的制备方法：

在搅拌下将脱糖teicoplanin盐酸盐（1.25克，1毫摩尔）溶于DMF（20毫升）中，在该溶液中加入2，4，5-三氯-叔-丁基碳酸盐（340毫克，1.1毫摩尔，Janssen）和三乙基胺（0.7毫升）。将混合液在室温下保存一夜，然后加入水（200毫升）用N盐酸，将PH值调节到2。将产物用150毫升的、3∶1（体积/体积）比例的乙酸乙酯和正-丁醇混合液萃取。收集有机层，浓缩到约40毫升;然后加入醚（250毫升）。在0℃下停置一夜后，过滤悬浮液，将收集的产物用醚洗涤，在50℃下真空干燥，得出1.1克的纯净标题化合物。

实施例11

N-BOC脱糖teicoplanin甲酯的制备方法：

将N-BOC脱糖teicoplanin（500毫克，0.385毫摩尔）溶于DMF（10毫升）中，在该搅拌过的溶液中加入研磨细碎的KHCO₃（40毫克）和碘甲烷（30微升）。在室温下搅拌混合液直至反应完成（3小时），然后加入水（100毫升）。用正-丁醇（100毫升）将混合液萃取三次。用水洗涤有机萃出液。在50℃下，真空浓缩到20毫升。加入醚（200毫升）沉淀反应产物。在0℃下停置一夜之后，过滤收集产物，用醚洗涤，在50℃下真空干燥，得出320毫克的标题化合物。

实施例12

脱糖teicoplanin甲酯，三氟代乙酸盐的制备方法：

将按上述方法得到的N-BOC脱糖teicoplanin甲酯同2毫升的三氟代醋酸一起搅拌。30分钟后加入醚，沉淀出产物，过滤，用醚洗涤，干燥。得出300毫克标题产物。

实施例13

N-BOC脱糖teicoplanin 2-（N-吗啉基）乙酯的制备方法：

在装有电磁搅拌器和干燥阀的烧瓶中，将N-BOC脱糖teicoplanin430毫克，0.331毫摩尔）、KHCO₃（132.5毫克，1.32毫摩尔）和N-（2-氯代乙基）-吗啉盐酸盐（123.1毫克，0.662毫摩尔）相继溶于DMF（4毫升）中。在室温下搅拌该溶液50小时，然后再加入60毫克N-（2-氯代乙基）-吗啉盐酸盐和30毫克KHCO₃，再继续反应15小时。用水（30毫升）稀释反应混合液，用正-丁醇（2×50毫升）萃取。汇集有机层，在50℃下真空蒸发。剩余物用100毫升醚处理，收集，在空气中干燥。得出450毫克标题化合物粗品，该粗品在100克硅胶（230-400目，默克）柱上闪色谱（flash chromatographg）法纯化，硅胶柱用80∶20∶1的CH₂Cl₂、MeOH和37%NH₃的混合液洗脱。将含有纯净产物的各份汇集在一起，真空蒸发。用醚处理固体残留物，过滤，在空气中干燥，得出150毫克标题化合物。

实施例14

脱糖teicoplanin 2-（N-吗啉基）乙酯，双-三氟代乙酸盐的制备方法：

将按上述方法制备的N-BOC脱糖teicoplanin 2-（N-吗啉基）-乙酯（150毫克）悬浮于CH₂Cl₂（1毫升）中，边搅拌边加入1毫升三氟代醋酸。20分钟后，用乙醚（60毫升）稀释混合液。停置30分钟后收集固体物质，将其用醚洗涤，在50℃下真空干燥一夜。得出150毫克的标题化合物。

实施例15

N-BOC脱糖teicoplanin 2-羟基乙酯的制备方法：

将N-BOC脱糖teicoplanin（450毫克，0.346毫摩尔）溶于5毫升DMF之中，相继加入KHCO₃（105毫克，1.05毫摩尔）和2-溴代乙醇（430毫克，3.46毫摩尔），然后在室温下持续搅拌一夜，再加入KHCO₃（50毫克），然后将混合液保持50℃4小时。冷却悬浮液，用水（60毫升）稀释，用正-丁醇（2×50毫升）萃取，然后汇集有机相，用水洗涤，在50℃下真空干燥。加入100毫升醚，溶于1毫升甲醇中的残余物即沉淀下来。过滤产物，用醚洗涤，在空气中干燥。得出455毫克的标题化合物粗品。该粗品用“闪色谱柱”（flash chromafagmaphy column）纯化。该柱含有用90∶10的水/乙腈混合液处理的60克lichroprep RP-8（40-65um，默克）。该柱用在0.5大气压下水中的CH₃CN从10至40%线性梯度变化的试剂展开。每份按15毫升收集。将含有纯化合物的各份汇集，加入正-丁醇（体积/体积）在50℃下真空蒸发溶媒，用醚研磨残留物，过滤，在50℃下真空干燥，得出190毫克的纯净标题化合物。

实施例16

脱糖teicoplanin 2-羟基乙酯，三氟代乙酸盐的制备方法：

将按上述方法得到的N-BOC脱糖teicoplanin 2-羟基乙酯（190毫克）悬浮于1毫升的CH₂Cl₂。在搅拌下加入1毫升CF₃COOH。10分钟后，蒸发掉溶媒，用醚研磨残余物，过滤，用醚洗涤，在50℃下真空干燥一夜。得出

155毫克的纯净标题化合物。

实施例17

脱糖teicoplanin-苄氧基羰基，2-溴代乙酯的制备方法：

将N-CBZ-脱糖teicoplanin（1.5克）溶于50毫升的DMF之中。在该溶液中加入KHCO₃（150毫克）和1，2-双溴代乙烷（1毫升），然后在室温下搅拌该混合液25小时。将反应混合液滴入900毫升的乙醚中，然后将形成的固体物质过滤，用醚洗涤，在空气中干燥，得出1.5克的粗品。将该粗品溶于最小量的MeOH之中，用乙酸乙酯（500毫升）稀释，用含NaHCO（0.5克）和NaCl（1.5克）的500毫升水洗涤有机溶液。用某种正-丁醇一起加入有机相，浓缩到10毫升;加入乙醚。过滤固体物质，洗涤，在50℃下真空干燥。得出1.2克的纯净标题化合物。

实施例18

脱糖teicoplanin 2-溴代乙酯盐酸盐的制备方法：

将按上例方法制备的脱糖teicoplanin N-苄氧基羰基，2-溴代乙酯（1克）溶于N盐酸（30毫升）和MeOH（120毫升）的混合液中。在该溶液中加入5%BaSO₄钯（1克）。在常压和常温下将氢鼓泡通入搅拌的混合液中。氢化完成（3小时）之后，过滤反应混合液。用甲醇（150毫升）洗涤收集的催化剂，弃去催化剂。加入硅烷化的硅胶60（10克），默克]。将混合液真空蒸发至干。固体残余物置于含有250克的、用75∶25体积比HO₂/CH₃CN处理过的同样硅胶的柱的顶部。该柱用H₂O中的CH₃CN从2.5到70%线性梯度变化的试剂展开，每份按20毫升收集。将含有纯净标题化合物的各份汇集在一起，加入正-丁醇（体积/体积），在45℃下真空蒸发掉溶媒，用醚研磨固体残余物，然后过滤收集，用醚洗涤，在40℃下真空干燥一夜。产出100毫克的标题化合物。

实施例19

脱糖teicoplanin N-苄氧基羰基，2-沸代乙酯的制备方法：

将N-CBZ-脱糖teicoplanin（1.5克，1毫摩尔）溶于50毫升的DMF，在该溶液中相继加入KHCO₃（150毫克，1.5毫摩尔）和1-溴代-2-氟代乙烷（0.2毫克，2.68毫摩尔）

在室温下搅拌混合液48小时，然后将其倒入600毫升乙醚和300毫升己烷的混合溶液。过滤沉淀物，用醚洗涤，在空气中干燥，得出1.75克粗品，将该粗品溶于最低量的MeOH之中，倒入500毫升乙酸乙酯中，先用含NaHCO₃（1克）和NaCl（5克）的500毫升水冲洗有机溶液，然后再用纯水（200毫升）洗。用正-丁醇（100毫升）稀释有机相。真空蒸发直到最终体积缩小到约20毫升。加入醚，即离析出固体物质，将其收集，用醚洗涤，在空气中干燥，得出1克半纯净化合物。纯化用含250克硅烷化的、并用35%乙腈水溶液处理的硅胶60（默克）的柱进行，该柱用4升水中的CH₃CN从35到55%线性梯度变化的试剂展开，每份按20毫升收集。将含有纯净标题化合物的各份汇集在一起，加入正-丁醇（体积/体积），在45℃下真空蒸发掉溶媒。残余物用醚研磨，过滤，冲洗，在45℃下真空干燥一夜。得出0.5克纯净的标题化合物

实施例20

脱糖teicoplanin 2-氟代乙酯盐酸盐的制备方法：

将按上文描述的方法得到的N-苄氧基羰基脱糖teicoplanin 2-氟代乙酯（400毫克）溶于50毫升的0.1N盐酸和MeOH体积比为3∶7的混合液，加入400毫克的5%BaSO₄钯。将所得到的悬浮液在室温下和常压下氢解，2小时后，过滤掉催化剂，用50毫升MeOH洗涤，之后弃去催化剂。汇集有机溶媒，其中加入硅烷化的硅胶60（5克）。适当搅拌之后，真空去除溶媒。残余物置于50克硅烷化硅胶60的色谱柱顶部，该硅胶用5%CH₃CN在PH3.0的水中处理。该柱用1升PH值为3（10%乙酸）的展开剂展开。该展开剂由水中CHCN含量从5%到25%线性梯度变化的试剂组成，每份按20毫升收集。将含有纯标题化合物的各份（36～70）汇集在一起，加入正-丁醇（体积/体积），在45℃下真空蒸发掉溶媒。残余物用醚研磨。然后收集，洗涤在40℃下真空干燥一夜，得出50毫克纯净50毫克纯标题化合物。

实施例21

通过“N-亚水扬基”保护的脱糖teicoplanin 2-溴代乙酯的乙酸盐的制备方法：

将脱糖teicoplanin（3克，2毫摩尔）溶于50毫升的DMF，在该溶液中加入水扬醛（0.5毫升，4.7毫摩尔），在室温下搅拌24小时。将混合液倒入500毫升醚中，收集沉淀物，用醚洗涤。将这样得到的N-亚水扬酸基脱糖teicoplanin溶于100毫升DMF之中，加入KHCO₃（300毫克）和1，2-二溴代乙烷（2毫升）。室温下搅拌混合液18小时，然后将其倒入醚（1.5升）和正-己烷（0.5升）的溶液中。过滤收集沉淀下来的固体物质，用醚洗涤将其溶于50毫升的MeOH中。用乙酸乙酯（500毫升）稀释该溶液。用水（2×0.5升）洗涤。分离有机相，加入正-丁醇，蒸发溶媒直到体积约30毫升为止。然后加入醚，即沉淀出固体物质，将其收集，用醚洗涤，在空气中干燥。得出3克N-亚水扬酸基脱糖teicoplanin 2-溴代乙酯粗品。用含有300克在CH₂CL₂中制备的硅胶的柱纯化，该粗品用CH₂CL₂中的MeOH含量从1到15%线性梯度变化的试剂展开，每份按20毫升收集，通过这样的即可先得到N-亚水扬酸基酯，而后得到标题化合物（该产物在高效液相色谱分析系统中的保留时间与例8制备的化合物在该系统中的保留时间相同）。

其红外，核磁共振和质谱数据与上文例1～20化合物所给出的结构一致。

Claims

1、制备具有下式结构的脱糖teicoplanin的酯类衍生物的及其药用酸加成盐方法：

其中：

R代表

-(C₁-C₁₂)烷基，

-羟(C₁-C₁₂)烷基，

-(C₁-C₃)烷氧基-(C₁-C₁₂)烷基，

-囟代(C₁-C₁₂)烷基；

下列通式表示的基团

烷基

其中R²和R³各自代表氢或(C₁-C₄)烷基团，或R²和R³与相邻的氮原子一起代表一个5-7元的芳族的，部分氢化或饱和的杂环，这个杂环可以选择性地含其它一起杂原子，即S，O和N；

一由下式表示的基团

烷基

其中R²和R³上述定义的R²和R³相同，R⁴代表氢或(C₁-C₄)的烷基；或R代表

一由下式表示的基团

H-[O(CH₂)_m]-_n

(C₁-C₃)烷基[O(CH₂)_m]-n

其中m代表2或3整数，n是数字1～10中的某个整数，-(CH₂)-基团上的氢原子之一可以由甲基团取代；

-(C₂-C₁₀)烷酰氧基甲基，

-苯基

-取代苯基

-苯基(C₁-C₆)烷基，

-取代苯基(C-C)烷基，

R¹代表氢或氨保护基团，

A、B和Z各自代表一个氢基团，

该方法包括：将类teicoplanin物质，在控制条件下酯化，如需要，将反应产物成盐。

2、权利要求1所述的方法，用该方法制备式Ⅰ化合物以及可药用的酸加成盐，式中R代表（C₁-C₁₂）烷基、囟代（C₁-C₁₂）烷基、（C₂-C₁₀）烷酰氧基甲基、苯基、可被1个或2个氯代、溴代、碘代取代基取代的苯基、（C₁-C₄）烷基、羟基、（C₁-C₃）烷氧基、（C₁-C₄）烷硫基和硝基、苯基（C₁-C₆）烷基和取代苯基（C₁-C₆）烷基（其中苯基团可由1或2个氯代、溴代、碘代取代基取代）、（C₁-C₄）烷基、羟基、（C₁-C₃）烷氧基（C₁-C₄）烷硫基和硝基;一个由下式表示的基团

其中R²、R³和R⁴各自代表氢或（C₁-C₁₂）烷基，R¹代表氢，A、B和Z各自代表一个氢基团。

3、权利要求1所述之方法，用该方法制备下列化合物：脱糖teicoplanin正-丁酯、脱糖teicoplanin乙酯、脱糖teicoplanin苄基酯、脱糖teicoplanin正-辛基酯、脱糖teicoplanin乙-溴代乙酯、脱糖teicoplanin新戊酰氧基甲基酯、脱糖teicoplanin苯基酯、脱糖teicoplanin2，4-二氯代苯基酯、脱糖teicoplanin 1，2，2，-三氯代乙酯和该化合物的可药用的酸加成盐。

4、权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物的方法，在该化合物通式中

R代表下列这些基团：

-（C₄-C₁₂）烷基、

-（C₁-C₃）烷氧基-（C₁-C₁₂）烷基，该基团至少有4个碳原子、

-囟代（C₄-C₁₂）烷基，但该类基团中不包括β-多-囟代（C₄-C₁₂）烷基、

一由下式表示的基团

H-[O（CH₂）_m]-_n

其中m是整数2或3，n是2至10中的某个整数，-CH₂-基团上的氢原子之一可以由甲基取代

一由下式表示的基团

（C ₁ -C₃ ）烷基[O（CH₂ ） _m ]-_n

其中m是整数2或3，n是1至10中的某个整数。-CH₂-基团上的氢原子之一可用甲基取代，该方法包括将从teicopianin复合物其任何进一步的纯化物或下式化合物中选择的类teicoplanin物质，

其中R代表氢，R¹代表氢或氨保护基团，A代表氢或N-[（C₁₀-C₁₁）脂族酰基]-β-D-葡糖胺基团，B代表氢或N-乙酰基-β-D-葡糖胺基团，Z代表氢或α-D-甘露糖基，但所有糖部分都得通过O-配糖键连接在肽核上，进行控制酯化反应，该酯化反应是在50至80℃下，在酸性催化剂参予下将上述化合物与超量的、以ROH通式表示的醇进行反应。R与上述定义的R相同

5、权利要求4所述之方法，其中酸性催化剂是氯化氢。

6、权利要求4所述之方法，其中酸性催化剂是37%浓度的盐酸，反应是在减压条件下进行的，酸性醇随着蒸发而不断补足，用适当的、能与水形成共沸物的惰性溶媒，采用共沸蒸馏法去除反应介质中的水。

7、制备权利要求1所述化合物的方法，该化合物通式中R与权利要求1中定义的R一样，但不包括囟代（C₁-C₁₂）烷基，该方法包括将N-保护的脱糖teicoplanin衍生物与通式RX表示的化合物反应，RX通式中R与上述定义的R一样，X代表氯、溴或碘原子，反应在惰性有机溶剂中进行，最好在囟化氢受体参予下进行，反应温度在约-5℃至50℃之间。

8、权利要求7所述之方法，其中N-保护脱糖teicoplanin衍生物优选的是N-保护的脱糖teicoplanin的碱金属、银或铅盐。

9、制备权利要求1所述之化合物的方法，该化合物通式中R是囟代（C₁-C₁₂）烷基、β-多囟代（C₁-C₁₂）烷基、苯基和取代苯基，该方法包括将惰性有机溶剂中的N-保护脱糖teicoplanin衍生物与缩合剂反应，反应中有超量的、适当选择的、由ROH通式表示的醇参予，ROH通式中R与上述定义的R相同，反应温度在-5℃至室温之间。

10、权利要求7所述之方法，其中缩合剂是碳化二亚胺衍生物。

11、制备权利要求1所述的具有下式结构化合物的中间产物，

其中R、A、B和Z与权利要求1中所定义的相同，R¹是氨保护基。

12、一种制备以式Ⅰ化合物为活性剂的药物组合物的方法，其方法为将式Ⅰ化合物与可药用的载体混合。