PL179261B1 - Nowe zw itk i azacykloheksapeptydowe oraz zawierajace je kompozycje przeciwdrobnoustrojowe PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Nowe zw itk i azacykloheksapeptydowe oraz zawierajace je kompozycje przeciwdrobnoustrojowe PL PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179261B1 PL179261B1 PL94310634A PL31063494A PL179261B1 PL 179261 B1 PL179261 B1 PL 179261B1 PL 94310634 A PL94310634 A PL 94310634A PL 31063494 A PL31063494 A PL 31063494A PL 179261 B1 PL179261 B1 PL 179261B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- sequence
- seq
- xaa xaa
- type
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 139
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- -1 9,11-dimethyltridecyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 14
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 9
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000003875 hemiaminal group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 5
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000144175 Lophium arboricola Species 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229940087410 dexasone Drugs 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JMYHHWKXFCFDSK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)indene-1,3-dione Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JMYHHWKXFCFDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZEFHQIOSJWWSB-UHFFFAOYSA-N 4-azidobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 UZEFHQIOSJWWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000967336 Homo sapiens Endothelin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229910013684 LiClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 description 1
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002374 hemiaminals Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 1 Nowe zw ia z k i azacykloheksapeptydowe o wzorze I w którym R1 oznacza H l u b OH, R2 oznacza H, CH3 lu b OH, R3 oznacza CH2CH2NH2, RI oznacza C 9-C21 a l k i l , C9-C21 a l k e n y l , C1-C10 a l k o k s y f e n y l l u b C1-C10 a l k o k s y n a f t y l , RI I oznacza H, C1-C4 a l k i l , C3-C4 a l k e n y l , (CH2 ) 2 - 4OH, (CH2) 2- 4NRI V RV CO(CH2) 1 - 4 NH2 , RI I I oznacza H, C1-C4 a l k i l , C3-C4 a l k e n y l , ( CH2)2- 4 OH, (CH2) 2 - 4 NRI V RV l u b RI I i RI I I tworza razem - ( CH2 ) 4 - , -(CH2) 5 - , -(CH2) 2O(CH2) 2- a l b o -(CH2) 2-NH - ( C H 2 ) 2 - , RI V oznacza H l u b C1-C4 a l k i l , a RV oznacza H l u b C1-C4 a l k i l , o r a z i c h f a r m a c e u t y c z n i e d o p u s zczaln e s o l e 5 Kompozycja pr zeciwd ro b n o u s t r o j o w a , z a w i e r a j a c a f a r m a c e u t y c z n i e dop uszcza lny n o s n i k , znamienna tym, ze jako s u b s t a n c j e czynna zawiera nowy zwiazek azacykloheksapeptydowy o wzorze I w którym R1 oznacza H l u b OH, R2 oznacza H, CH3 l u b OH, R3 oznacza CH2 CH2NH2, RI oznacza C 9-C21 a l k i l , C 9 - C 2 1 a l k e n y l , C1 -C1 0 a l k o k s y f e n y l l u b C1-C10 a l k o k s y n a f t y l , RI I oznacza H, C1-C4 a l k i l , C3-C4 a l k e n y l , (CH2) 2- 4O H, (CH2 )2 -4NRI V RV, CO(CH2 ) 1 - 4 N H 2 , R I I I oznacza H, C1-C4 a l k i l , C3-C4 a l k e n y l , (CH2 ) 2 - 4 OH, (CH2 ) 2-4NRI V RV l ub RI I i RI I I tworza razem -(CH2 ) 4 - , -(CH2 ) 5 - -(CH2) 2O(CH2) 2- a l b o -(CH2 )2-NH-(CH2)2 - , RI V oznacza H l u b C1 - C 4 a l k i l , a RV oznacza H l u b C1 - C4 a l k i l , l u b jego f a r m a c e u t y c z n i e dopuszczalna s ól PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki azacykloheksapeptydowe oraz zawierające je kompozy cj e przeciwdrobnoustroj owe.
Związki azacykloheksapeptydowe według wynalazku (seq. ID nr 1-12), charakteryzująsię tym, ze zawierają atom azotu przyłączony do pierścienia cykloheksapeptydowego przy węglu 5 składnika 4-hydroksyomitynowego (poniżej „C-5-om”) i przedstawione są wzorem I:
179 261
II III
R /R XN OH
w którym:
Rj oznacza H lub OH,
R2 oznacza H, CH3 lub OH,
R3 oznacza CH2CH2NH2,
R1 oznacza C9-C21 alkil, C9-C21 alkenyl, CrC10 alkoksyfenyl lub C|-C10 alkoksynafityl, R11 oznacza H, CrC4 alkil, C3-C4 alkenyl, (CH^OH, (CH^NR^R7, COiCH^NH^ RUI oznacza H, CrC4 alkil, C3-C4 alkenyl, (CH2)2^OH, (CH^NR^R'7 lub
Rn i Rni tworzą razem -(CH^-, -(CH2)5-, -(CH^OCCH^- albo -(CH^-NH-iCH^-, RIV oznacza H lub CrC4 alkil, a
Rv oznacza H lub CrC4 alkil.
Przedmiotem wynalazku są także sole addycyjne z kwasami powyższych związków.
Korzystne grupy związków stanowią związki, w których:
Rj oznacza OH, R2 oznacza H, R3 oznacza CH2CONH2, R1 oznacza 9,11 -dimetylotridecyl, R11 oznacza H, a Rra oznacza -CH2CH2NH2; albo
Rj oznacza OH, R2 oznaczali, R3 oznacza CH2CH2NH2, R1 oznacza 9,11 -dimetylotridecyl, Rn oznacza H, a RUI oznacza -CH2CH2NH2; albo
Rj oznacza OH, R2 oznacza H, R3 oznacza CH2CONH2, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl, a Ru i Rni oznaczają H; albo
Ri oznacza H, R2 oznacza H, R3 oznacza CH2CONH2, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl, a Rn i R111 oznaczają H; albo
Rj oznacza H, R2 oznacza H, R3 oznacza CH2CONH2, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl, Rn oznacza H, a Rin oznacza -COCH2CH2NH2; albo
Rj oznacza H, R2 oznacza H, R3 oznacza CH2CONH2, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl, R11 oznacza H, a Rni oznacza -CH2CH2NH2; albo
Ri oznacza H, R2 oznacza H, R3 oznacza CH2CH2NH2, R1 oznacza 9,11 -dimetylotridecyl, a ru i Rin oznaczają H; albo
Rj oznacza H, R2 oznacza H, R3 oznacza CH2CH2NH2, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl, Rn oznacza H, a R111 oznacza -CH2CH2NH2.
179 261
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja przeciwdrobnoustroj owa, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek azacykloheksapeptydowy o wzorze I:
II III R\ /R
N OH
w którym:
Rj oznacza H lub OH,
R2 oznacza H, CH3 lub OH,
R3 oznacza CH2CH2NH2,
R1 oznacza C9-C2l alkil, C9-C21 alkenyl, CrC10 alkoksyfenyl lub CrC10 alkoksynaftyl, R11 oznacza H, CrC4 alkil, C3-C4 alkenyl, (CH^OH, (CH2)2^NRIVRV, CO(CH2)MNH2, R111 oznacza H, CrC4 alkil, C3-C4 alkenyl, (CH^OH, (CH2)2.4NR1VRV lub Rn i Rni tworzą razem -(CH^-, -(CH^-, -(CH2)2O(CH2)2- albo -(CH^-NH-iCH^-, RIV oznacza H lub Ο3-Ο4 alkil, a Rv oznacza H lub CrC4 alkil;
lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Określenia „alkil”, „alkenyl” i „alkoksyl” obejmują podstawniki o łańcuchach prostych i rozgałęzionych.
Związki według wynalazku zazwyczaj wytwarza się w postaci mieszanin form stereoizomerycznych, w których jedna z form przeważa. Specjalista może tak dopasować warunki, aby uzyskać w przewadze pożądany izomer. Związki o korzystnej formie stereoizomerycznej określonej w opisie jako forma „normalna” zostały w przykładach zaznaczone liniami przerywanymi pod płaszczyzną w pozycji „C-5-om”. Określenie „epi” będzie stosowane w odniesieniu do związków, w których grupa „C-5-om” jest ponad płaszczyzną.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli przydatnych jako sole addycyjne z kwasami należą sole kwasów takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, maleinowy, cytrynowy, octowy, winowy, bursztynowy, szczawiowy, jabłkowy, glutaminowy itp., a także mne kwasy tworzące farmaceutycznie dopuszczalne sole, wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Reprezentatywne aza-pochodne według wynalazku (związek I) i sekwencje ID dla tych związków przedstawiono w poniższej tabeli. W związku z tym, że pierścieniowe ugrupowanie
179 261 peptydowe będzie takie samo, niezależnie od podstawników R1, Rn lub Rm i w związku z tym, że numer identyfikacyjny sekwencji przypisany jest do wariantów pierścieniowych, aminy i sole mają te same numery ID sekwencji.
| Aza-związek | Ri | R2 | r3 | nr ID seq. |
| 1-1 | H | H | CH2CONH2 | 1 |
| 1-2 | H | H | CH2CN | 2 |
| 1-3 | H | H | CH2CH2NH2 | 3 |
| 1-4 | OH | H | ch2conh2 | 4 |
| 1-5 | OH | H | ch2cn | 5 |
| 1-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 6 |
| 1-7 | OH | CH3 | ch2conh2 | 7 |
| 1-8 | OH | ch3 | ch2cn | 8 |
| 1-9 | OH | CHj | ch2ch2nh2 | 9 |
| 1-10 | OH | OH | ch2conh2 | 10 |
| 1-11 | OH | OH | ch2cn | 11 |
| 1-12 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 12 |
Jednym ze związków szczególnie wyróżniającym się w zwalczaniu infekcji grzybicznych jest związek oznaczony jako związek 1-6, w którym Rn oznacza H, RIU oznacza CH2CH2NH2, a R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl (DMTD), przy czym będzie on konkretnie oznaczany jako związek 1-6-1 (seq. ID nr 6).
(1-6-1) seq. ID nr 6
Powyższe oznaczenie 1-6-1 dotyczy pierwszego związku z układem pierścienia 1-6. W związku z tym, że we wszystkich związkach według wynalazku podstawnikiem przy „C-5-om” jest atom azotu, to mimo iż podstawniki przy tym azocie mogą się zmieniać, wszystkie związki z takimi samymi podstawnikami Rb R2 i R3 będą miały sekwencje o ID nr 6.
179 261
Związki są rozpuszczalne w niższych alkoholach i w polarnych rozpuszczalnikach aprotycznych takich jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO) i pirydyna. Są one nierozpuszczalne w rozpuszczalnikach takich jak eter dietylowy i acetonitryl.
Związki według wynalazku sąprzydatne jako antybiotyki, zwłaszcza jako środki przeciwgrzybicze lub jako środki przeciwpierwotniakowe. Jako środki przeciwgrzybicze są one przydatne w zwalczaniu zarówno grzybów włókienkowych jak i drożdży. Sąone zwłaszcza przydatne do stosowania w zwalczaniu infekcji grzybiczych u ssaków, zwłaszcza powodowanych przez gatunki Candida takie jak C. albicans, C. tropicalis i C. pseudotropicalis, gatunków Cryptococcus takich jak C. neoformans oraz gatunków Aspergillus takich jak A. fumigatus, A. flavus i A. niger. Sąone także przydatne w leczeniu i/lub zapobieganiu zapaleniu płuc powodowanemu przez Pneumocystis carinii, na które są szczególnie podatni pacjenci z upośledzoną odpornością jak to zostanie opisane poniżej.
Związki według wynalazku wytwarzać można z cyklopeptydów o wzorze
(A) (seq. ID nr 1-12) w serii reakcji, w których atom tlenu przy „C-5-om” (która może być również określana jako pozycja hemiaminalna) zostanie ostatecznie zastąpiony przez atom azotu. Materiałami wyjściowymi mogąbyć produkty naturalne lub zmodyfikowane produkty naturalne, jak to zostanie opisane poniżej. Gdy Ri oznacza atom wodoru, a nie grupę hydroksylową aza-związki wytwarzać można w alternatywnym szeregu reakcji. Najpierw opisany zostanie sposób wytwarzania związków, w których Ri oznacza H lub OH.
ID sekwencji materiałów wyjściowych podano w poniższej tabeli:
| Aza-związek | Ri | Ra | r3 | nr ID seq. materiału wyjściowego |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| A-l | H | H | CH2CONH2 | 13 |
| A-2 | H | H | ch2cn | 14 |
| A-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 15 |
| A-4 | OH | H | ch2conh2 | 16 |
179 261 cd tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| A-5 | OH | H | ch2cn | 17 |
| A-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 18 |
| A-7 | OH | ch3 | ch2conh2 | 19 |
| A-8 | OH | ch3 | ch2cn | 20 |
| A-9 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 21 |
| A-10 | OH | OH | ch2conh2 | 22 |
| A-ll | OH | OH | ch2cn | 23 |
| A-12 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 24 |
Związki A-4 i A-7 zostały zidentyfikowane w literaturze (J. Antibiotics 45, 1855-1860, grudzień 1992) jako pneumokandyna Bo i pneumokandyna Ao, gdy R1 = DMTD.
Gdy w związku A Rj i R2 oznaczają dowolną z dopuszczalnych zmiennych, a R3 oznacza -CH2CONH2 (seq. EDnr 13,16,19 i 22), można je bezpośrednio zastosować w pierwszym sposobie. Gdy R3 oznacza grupę -CH2CH2NH2, to grupę -CH2CONH2 można najpierw przekształcić w -CH2CH2NH2 w sposób ujawniony poniżej, po czym wszystkie zmodyfikowane związki (seq. ID 14-15,17-18,20-21,23-24) można zastosować w pierwszym sposobie, albo też związek, w którym R3 oznacza grupę -CH2CONH2 można zastosować do wytwarzania związku z azotem w pozycji hemiaminalnej, a grupę -CH2CONH2 w uzyskanym produkcie przekształcić następnie w grupę -CH2CH2NH2.
Po pierwsze w przypadku, gdy Rb R2 i R3 w materiale wyjściowym sątakie same jak wprodukcie, wykorzystać można następującą sekwencję reakcji:
2.2 [o] ---------->
Etap B (Β) (Seq„ID nr 25-36^
Pozycja oznaczona * jest określana jako „C-5-om” lub pozycja hemiaminalna.
normalny lub epi (I) (Seq»ID nr 1-12)
179 261
W etapie A wyjściowy materiał, związek A (seq. ID nr 13-24), alkilotiol lub arylotiol i kwas poddaje się reakcji w aprotycznym rozpuszczalniku w warunkach bezwodnych przez czas niezbędny do przereagowania z wytworzeniem związku B (seq. ID nr 25-36), patrz poniższa tabela. Stwierdzono, że w etapie tym przydatny będzie aminoetylotiol.
| Aza-związek | R1 | Rz | r3 | nr ID seq. półproduktu siarkowego |
| B-l | H | H | ch2conh2 | 25 |
| B-2 | H | H | ch2cn | 26 |
| B-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 27 |
| B-4 | OH | H | ch2conh2 | 28 |
| B-5 | OH | H | ch2cn | 29 |
| B-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 30 |
| B-7 | OH | CH, | ch2conh2 | 31 |
| B-8 | OH | CH, | ch2cn | 32 |
| B-9 | OH | CH, | ch2ch2nh2 | 33 |
| B-10 | OH | OH | ch2conh2 | 34 |
| B-ll | OH | OH | ch2cn | 35 |
| B-12 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 36 |
W etapie A do odpowiednich kwasów należą mocne kwasy organiczne i kwasy mineralne. Do przykładowych mocnych kwasów organicznych należy kwas kamforosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas metanosulfonowy. Do kwasów mineralnych należy kwas solny i kwas bromowodorowy. Korzystnie stosuje się kwas kamforosulfonowy.
Do odpowiednich rozpuszczalników należy DMF, DMSO, l-metylo-2-pirolidynon i heksametylofosfotriamid (HMPA). Korzystnie stosuje się DMF lub DMSO.
Reakcja zazwyczaj przebiega w temperaturze otoczenia przez 1-10 dni.
Przeprowadzając reakcję związek cykloheksapeptydowy, związek tiolowy i kwas miesza się w odpowiednim rozpuszczalniku aż reakcja zajdzie zasadniczo do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie wodą i chromatografuje rzutowo na żywicy z odwróceniem faz, stosując jako eluent 10-40% acetonitryl w wodzie (zawierający 0,1% kwasu tnfluorooctowego). Kwas trifluorooctowy może być poniżej określany symbolem „TFA”. Frakcje zawierające pożądany produkt można zatężyć i liofilizować, a liofilizowany materiał oczyszczać metodąpreparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Do odpowiednich kolumn do HPLC należą dostępne w handlu kolumny o znakach towarowych lub nazwach handlowych „Zorbax” (DuPont), „DeltaPak” (Waters), Bio-Rad (Bio-Rad) lub „Lichroprep” RP18 (E. Merck). Konkretne kolumny podano w przykładach.
W etapie B związek C (seq. ID nr 25-36) (sulfon) wytwarza się przez utlenianie związku B. Do odpowiednich środków utleniających należy „Oxone” (KHSO5KHSO4K2SO4 2:1:1, Aldrich Chemicals), kwas m-chloronadbenzoesowy i kwas nadoctowy. ID sekwencji w związku C jest taka sama jak w związku B, gdyż atomem przyłączonym do węgla hemiaminalnego jest w dalszym ciągu atom siarki. W związku z tym ID sekwencji w sulfonach są następujące:
179 261
| Aza-związek | Ri | r2 | r3 | nr ID seq. sulfonu |
| C-l | H | H | ch2conh2 | 25 |
| C-2 | H | H | ch2cn | 26 |
| C-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 27 |
| C-4 | OH | H | ch2conh2 | 28 |
| C-5 | OH | H | ch2cn | 29 |
| C-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 30 |
| C-7 | OH | CH3 | ch2conh2 | 31 |
| C-8 | OH | ch3 | ch2cn | 32 |
| C-9 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 33 |
| C-10 | OH | OH | ch2conh2 | 34 |
| C-l 1 | OH | OH | ch2cn | 35 |
| C-12 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 36 |
Utlenianie tioeteru (związku B) do sulfonu (związku C) prowadzi się stosując około dwa równoważniki molowe utleniacza. Gdy stosuje się jeden równoważnik molowy utleniacza, produktem jest sulfotlenek, który można przekształcić w sulfon. Sulfotlenki można również stosować jako półprodukty do wytwarzania aza-związku, z tym że sulfon jest korzystniejszy. Stosuje się niewielki nadmiar w stosunku do 2 równoważników molowych środka utleniającego.
Reakcję przeprowadza się w środowisku wodnym, korzystnie w mieszaninie acetonitrylu i wody. Korzystnie składniki stosuje się w przybliżeniu równych ilościach, choć można je mieszać w stosunkach w zakresie od 1:9 do 9:1.
Prowadząc reakcję utleniacz dodaje się do roztworu związku B (seq. ID nr 25-36) w mieszamnie 1:1 acetonitryl/woda i mieszaninę pozostawia się w temperaturze otoczenia na okres czasu niezbędny do zajścia reakcji do końca i uzyskania związku C, zazwyczaj wynoszący od 30 minut do 1 godziny.
Po zakończeniu reakcji związek wydziela się z mieszaniny reakcyjnej na drodze rozcieńczania wodą i chromatografo wania. W etapie oczyszczania dogodnie stosuje się kolumnę do chromatografii rzutowej z odwróceniem faz (C18). Korzystnym środkiem eluującym jest 30-45% acetonitryl w wodzie (0,1% TFA) z gradientami co 5%. Odpowiednie frakcje liofilizuje się w celu wydzielenia pożądanego półproduktu sulfonowego, związku C (seq. ID nr 25-36). Półprodukt może być nietrwały, tak że wydzielanie powinno się przeprowadzić możliwie jak najszybciej.
Związek C można przekształcić w związek zawierający atom azotu przyłączony bezpośrednio w pozycji „C-5-om”. Jak to przedstawiono na schemacie, w reakcji związku C z azydkiem metalu alkalicznego uzyskuje się azydek w tej pozycji (związek D), podczas gdy w reakcji ze związkiem aminowym (amoniakiem lub aminą) uzyskuje się grupę aminową w pozycji „C-5-om” (związek I). Związek D stanowi ważny półprodukt do wytwarzania większości związków według wynalazku. Jakkolwiek związek D zawiera atom azotu przy „C-5-om”, to ponieważ nie jest on produktem, przypisuje mu się odrębne nr Π) sekwencji. Numery ID sekwencji dla związku D zestawiono w poniższej tabeli.
| Γ Aza-związek | R> | r2 | r3 | nr ID seq. azydku |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| D-l | H | Η | ch2conh2 | 37 |
| D-2 | H | H | ch2cn | 38 |
| D-3 | H | Η | ch2ch2nh2 | 39 |
179 261 cd tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| D-4 | OH | H | CH2C0NH2 | 40 |
| D-5 | OH | H | ch2cn | 41 |
| D-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 42 |
| D-7 | OH | ch3 | ch2conh2 | 43 |
| D-8 | OH | ch3 | ch2cn | 44 |
| D-9 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 45 |
| D-10 | OH | OH | ch2conh2 | 46 |
| D-ll | OH | OH | ch2cn | 47 |
| D-12 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 48 |
Azydek otrzymać można dodając azydek metalu alkalicznego do roztworu sulfonu (związek C, seq. ID nr 25-36) w rozpuszczalniku aprotycznym i mieszając w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjnąprzez okres czasu niezbędny do dojścia reakcji do końca, co ustala się na podstawie analizy HPLC. Mieszaninę reakcyjną można następnie rozcieńczyć wodnym roztworem kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy, a następnie chromatografować w celu wydzielenia pożądanego azydku (związkuD) z mieszaniny reakcyjnej. W tym celu dogodnie stosuj e się kolumnę do chromatografii rzutowej z odwróceniem faz (C18) stosując 10-25% acetomtryl w wodzie (0,1% TFA) z gradientami co 5%.
Azydek (związek D) można następnie zredukować do związku zawierającego wolnągrupę aminową, należącego do produktów według wynalazku (związek I, seq. ID nr 1-12).
Redukcję przeprowadzić można przez zmieszanie związku azydkowego (związku D) z Pd/C w rozpuszczalniku takim jak lodowaty kwas octowy i prowadzić uwodornienie pod ciśnieniem wodoru z balonu przez 10-20 godzin. Produkt można następnie wydzielić najpierw usuwając katalizator przez odsączenie, a następnie liofilizując przesącz. Uzyskuje się w ten sposób związek aminowy (seq. ID 1-12), w którym aminę stanowi amina pierwszorzędowa.
Uzyskaną w ten sposób aminę przekształcić można w podstawioną aminę w sposób opisany poniżej.
Związek I, w którym -NRnRIU oznacza grupę -NHCH2CH2NH2 lub ogólnie grupę -NH(CH2)2^NRlvNRv wytworzyć można z sulfonu sposobem polegającym na reakcji aminy H2N(CH2)2^NRIVNRV z sulfonem (związkiem C, seq. ID nr 25-36).
Reakcję przeprowadza się w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak rozpuszczalniki wymienione uprzednio, w temperaturze otoczenia. Stosuje się około 10-krotny molowy nadmiar aminy. Reakcję można prowadzić przez 1 do kilku godzin.
Przeprowadzając reakcję odpowiednią aminę dodaje się do roztworu sulfonu w bezwodnym aprotycznym rozpuszczalniku i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia, tak aby uzyskać związek I (seq. ID nr 1-12), w którym podstawnikiem przy „C-5-om” jest -NRlIRin. Pożądany związek można następnie wydzielić rozcieńczaj ąc mieszaninę wodnym roztworem kwasu trifluorooctowego, a następnie przeprowadzając chromatografię. W tym celu dogodnie stosuje się kolumnę do chromatografii rzutowej z odwróceniem faz (Cl 8) stosując 10-25% acetonitryl w wodzie (0,1 % TFA) z gradientami co 5%. Odpowiednie frakcje można liofilizować w celu wydzielenia produktu w postaci trifluorooctanu.
Trifluorooctan można przekształcić rozpuszczając sól w wodzie i przepuszczając roztwór przez kolumnę Bio-Rad AG2 X8(C 1 -) polyprep, a następnie wydzielając produkt w postaci chlorowodorku.
Gdy R1 w związku o wzorze (I) oznacza atom wodoru, związek Γ (seq. ID nr 1-3,12), atom azotu można wprowadzić bezpośrednio w pozycję hemiaminalną w reakcji prowadzącej do azy
179 261 dku, który następnie redukuje się do aminy, którą ewentualnie można alkilować lub acylować w celu uzyskania produktu finalnego. Reakcję przedstawiono na poniższym schemacie.
Jakkolwiek R] oznacza atom wodoru w pewnych naturalnych produktach cykloheksapeptydowych, to częściej Ri oznacza grupę hydroksylową. W związku z tym w przypadku szeregu związków związek A' przedstawiony na schemacie wytwarza się w pierwszym etapie z odpowiedniego związku, w którym Ri oznacza grupę OH.
Zredukowany związek wytworzyć można mieszając odpowiedni związek hydroksylowy w mieszaninie LiC104-eter dietylowy w temperaturze otoczenia, dodając kwas trifluorooctowy, a następnie trietylosilan i szybko mieszając uzyskaną mieszaninę reakcyjnąprzez 4-10 godzin lub do momentu, gdy metodą analitycznej HPLC nie można już będzie wykryć wyjściowego związku hydroksylowego. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do wody destylowanej uzyskując zredukowany produkt jako wytrącony osad, który wydziela się następnie znanymi sposobami. Uzyskany w ten sposób zredukowany produkt można zastosować po oczyszczeniu bez dalszego oczyszczania do wytwarzania azydku.
Produkty, w których Rj oznacza H, wytworzyć można dodając zmodyfikowany cykloheksapeptyd do przygotowanego roztworu HN3. HN3 wytworzyć można z azydku sodowego i kwasu trifluorooctowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej do uzyskania azydku, który można wydzielić znanymi sposobami i oczyszczać metodą HPLC.
Oczyszczony związek azydkowy można zredukować do związku ammowego przez uwodornienie wobec palladu na węglu w sposób podobny do opisanego powyżej
Aminy wytworzone w sposób opisany powyżej i zawierające pierwszorzędowągrupę aminową -NH2 można następnie alkilować w znany sposób w celu uzyskania podstawionej grupy aminowej. W skrócie alkilowanie przeprowadzić można w reakcji odpowiednio podstawionego halogenku alkilu z aminą (związek I, NRnNRni = NH2; ID sekwencji nr 1-12) w aprotycznym
179 261 rozpuszczalniku w obecności zasady, uzyskując monopodstawioną aminę (związek I, NRnNRni = NHR11, gdzie Rn oznacza grupę CrC4 alkilową, C3-C4 alkeny Iową, (CH2)2.4OH lub (CH^^NR^RT Związek ten można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami
Aminy wytworzone w sposób opisany powyżej i zawierające pierwszorzędową grupę aminową -NH2 można acylować w znany sposób uzyskując acylowaną grupę aminową. Za grupę acylową uważa się grupę CO(CH2)MNH2. W związku z tym, że jest to pierwszorzędową grupa aminowa, to aminę w acylującym kwasie chroni się np. grupą benzyloksykarbonylową przed przeprowadzeniem acylowania. Korzystnie stosuje się aktywowany ester taki jak ester pentafluorofenylowy. Acylowanie przeprowadzić można w aprotycznym rozpuszczalniku w obecności zasady takiej jak diizopropyloetyloamina w temperaturze otoczenia, przez okres od jednej do kilku godzin, uzyskując produkt acylowania. Produkt wydzielić można rozcieńczając mieszaninę reakcyjną metanolem i przeprowadzając oczyszczanie metodą HPLC. Grupę chroniącą usunąć można na drodze zwykłej hydrogenolizy (związek I, NRuNRm=-NHCO(CH2)MNH2).
Związki aminowe, w których grupa aminowa w pozycji hemiaminalnej jest całkowicie podstawiona, czyli takie, w których
ani Rn ani Rm nie oznaczają atomów wodom, korzystnie wytwarza się w reakcji sulfonu (związku B, seq. ID nr 25-36) z odpowiednio podstawioną aminą RnNRniNH. Reakcję przeprowadzić można dodając aminę do mieszanego roztworu sulfonu i prowadząc proces aż do zajścia reakcji. Produkt wydzielić można przez oczyszczanie metodąpreparatywnej HPLC i liofilizowanie odpowiednich składników.
Wynalazek obejmuje swym zakresem również sole addycyjne z kwasami. Związek w wyniku -wydzielania uzyskuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem. Jest to zazwyczaj trifluorooctan. Uzyskaną w ten sposób sól można rozpuścić w wodzie i przepuścić przez kolumnę z amonitem zawierającym pożądany anion. Eluat zawierający pożądaną sól można zatężyć wydzielając sól jako stały produkt.
- Związki według wynalazku wykazuj ąaktywność w stosunku do wielu grzybów, zwłaszcza w odniesieniu do gatunków Candida. Właściwości przeciwgrzybicze można zilustrować oznaczając minimalne stężenie grzybobójcze (MFC) w odniesieniu do pewnych drobnoustrojów Candida w teście rozcieńczania mikrobulionu prowadzonym w ośrodku YNBD, to jest ośrodku drożdżowym z zasadą azotową (Difco) z 1% dekstrozy.
Przeprowadzając test związki rozpuszcza się w 100% dimetylosulfotlenku (DMSO) do uzyskania stężenia wyjściowego 5 mg/ml. Po rozpuszczeniu roztwór bazowy leku doprowadza się do stężenia 512 pg/ml przez rozcieńczanie wodą, tak że ostateczne stężenie DMSO wynosi około 10%. Roztwór dozuje się następnie za pomocą wielokanałowego aparatu do pipetowania do pierwszej kolumny płytki o 96 zagłębieniach (przy czym każde zagłębienie zawiera 0,075 ml YNBD), tak aby stężenie leku wynosiło 256 pg/ml. Związki w pierwszej kolumnie rozcieńcza się dwukrotnie w poszczególnych rzędach, tak że ostateczne stężenie leku wynosi od256do0,12pg/ml.
Czterogodzinne hodowle w bulionie badanych organizmów nastawiono z wykorzystaniem spektrofotometru przy 600 nm tak, aby odpowiadały 0,5 wzorca McFarlanda. Zawiesinę rozcieńczono za pomocą YNBD w stosunku 1:100 uzyskując stężenie komórek 1-5 χ 104 jednostek tworzących kolonie (CFU)/ml. Porcjami zawiesiny (0,075 ml) zaszczepiono każde zagłębienie w płytce do mikromiareczkowań uzyskując ostateczne stężenie inokulum 5-25 χ 103 CFU/ml oraz
179 261 ostateczne stężenie leku w zakresie od 128 do 0,06 pg/ml. Każdy test obejmował jeden rząd zagłębień kontrolnych bez leku oraz jeden rząd zagłębień kontrolnych bez komórek.
Po inkubowaniu przez 24 godziny przeprowadzono łagodne wytrząsanie płytek do mikromiareczkowań na wytrząsarce w celu ponownego zdyspergowania komórek. Aparat do inokulacji MIC-2000 wykorzystano do przenoszenia 1,5 pl próbki z każdego zagłębienia na płytce do mikromiareczkowań z 96 zagłębieniami na pojedyncząpłytkę dla inokulum zawierającąagar dekstrozowy Sabouraud (SDA). Inokulowane płytki SDA inkubowano przez 24 godziny w 35°C. Uzyskano następujące wyniki:
| Związek | Organizm | |||||||||
| C. albicans | C. parapsilosis | C. tropicalis | ||||||||
| Rl | Rz | r3 | Rn | Rm | MY 1055 | MY 1028 | MY 1750 | MY 1010 | MY 1012 | |
| 1) | H | H | -ch2ch2nh2 | H | CH2CH2NH2 | 0,250 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| 2) | H | H | -ch2ch2nh2 | H | H | 0,125 | <0,060 | 0,125 | <0,060 | 0,060 |
| 3) | OH | H | -ch2ch2nh2 | H | CH2CH2NH2 | <0,060 | 0,125 | <0,060 | <0,060 | < 0,060 |
*R=DMTD + - jako sól addycyjna z kwasem
Związki wykazują również in vivo w odniesieniu do grzybów skuteczność, którą można wykazać w odniesieniu do tych związków w testach in vitro.
Organizmy z prowadzonej przez noc hodowli w SDA Candida albicans MY 1055 zawieszono w sterylnym roztworze soli, po czym stężenie komórek oznaczano przez zliczanie w hemacytometrze i nastawiono tak, aby wynosiło 3,75 χ 105 komórek/ml. Następnie 0,2 ml takiej zawiesiny podano dożylnie do żyły ogonowej myszy, tak że ostateczne inokulum wynosił 7,5 χ 104 komórek/mysz.
Test przeprowadzono podając wodne roztwory związku I w różnych stężeniach dootrzewnowo, dwa razy dziennie przez 4 kolejne dni samicom myszy DBA/2 o wadze 18-20 g, zainfekowanym uprzednio Candida albicans w sposób opisany powyżej. Jako próbę kontro Inąpodawano dootrzewnowo myszom zarażonym Candida albicans wodę destylowaną. Po 7 dniach myszy uśmiercono gazowym ditlenkiem węgla, po czym sparowane nerki usunięto w warunkach aseptycznych i umieszczono w sterylnych torebkach polietylenowych zawierających 5 ml sterylnego roztworu soli. Nerki zhomogenizowano w torebkach, kolejno rozcieńczono sterylnym roztworem soli i próbki rozprowadzono na powierzchni płytek SDA. Płytki inkubowano w 35°C przez 48 godzin, po czym kolonie drożdży zliczono w celu określenia jednostek tworzących kolonie (CFU) na gram nerki. Związki (1), (2), (3) i (4) powodujązmniejszenie o> 99% odzyskiwalnych CFU Candida przy dawkach dootrzewnowych 0,09 i 0,375 mg/kg podawanych 2 razy dziennie przez 4 kolejne dni.
Związki według wynalazku są również przydatne w hamowaniu lub łagodzeniu infekcji Pneumocystis carini u pacjentów z upośledzoną odpornością. Skuteczność związków według wynalazku w celach terapeutycznych i przeciwinfekcyjnych można wykazać w badaniach na szczurach z upośledzona odpornością.
W reprezentatywnych testach zbadano skuteczność związku 1-6-1 (R! = OH; R2 = H; R3 = CH2CH2NH2; R1 = DMTD; R11 = H; Rni = CH2CH2NH2). Szczurom Sprague-Dawley (o wadze około 250 g) obniżono odporność podając deksazon w wodzie do picia (2,0 mg/litr) i utrzymując je na diecie niskobiałkowej przez 7 tygodni, tak aby zainicjować rozwój zapalenia płuc pneumocystis pneumonia z utajonej infekcji. Przed podaniem leku dwa szczury uśmiercono, aby potwierdzić obecność zapalenia płuc powodowanego przez Pneumocystis carinii (PCP); stwierdzono infekcję u obydwu szczurów. 5 szczurom (o wadze około 150 g) wstrzykiwano podskórnie dwa razy dziennie przez 4 kolejne dni związek 1-6-1 w 0,25 ml nośnika (wody destylowanej). W celach kontrolnych wstrzykiwano sam nośnik. Wszystkim zwierzętom w dalszym ciągu
179 261 podawano deksazon w wodzie do picia oraz pokarm niskobiałkowy przez cały czas podawania leku. Po zakończeniu podawania leku wszystkie zwierzęta uśmiercono, płuca wycięto i wypreparowano, po czym postęp choroby oznaczono na podstawie analizy mikroskopowej zabarwionych preparatów histologicznych. Wyniki tego testu wykazały, że związek 1-6-1 zmniej szył ilość cyst P. carinii u 5 szczurów o co najmniej 90% przy dawce 0,075 mg/kg, przy czym wszystkie szczury po zakończeniu podawania leku były żywe.
Wyjątkowe właściwości mogąbyć najpełniej wykorzystane, gdy związki przyrządzi się w postaci kompozycji farmaceutycznych z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zgodnie ze znanymi farmaceutycznymi technikami komponowania leków.
Nowe kompozycje zawierajązwiązek aktywny w ilości co najmniej przeciwgrzybiczo lub przeciwpneumocystozowo terapeutycznej. Zazwyczaj kompozycja zawiera co najmniej 1% związku I. Kompozycje w postaci koncentratów stosowane do rozcieńczania przed użyciem mogą zawierać 90% wag. lub więcej związku. Kompozycje obejmują środki do podawania doustnego, miejscowego, pozajelitowego (w tym dootrzewnowego, podskórnego, domięśniowego i dożylnego), donosowego lub w postaci czopków, albo do wdychania. Kompozycje można wstępnie przygotowywać przez dokładne zmieszanie związku I ze składnikami odpowiednimi dla pożądanego ośrodka.
Kompozycje przeznaczone do podawania doustnego mogą być w postaci kompozycji ciekłych lub stałych. W przypadku preparatów ciekłych środek terapeutyczny można łączyć z ciekłymi nośnikami takimi jak woda, glikole, oleje, alkohole itp, a w przypadku preparatów stałych takich jak kapsułki i tabletki, ze stałymi nośnikami takimi jak skrobie, cukry, kaolin, etyloceluloza, węglan wapniowy i sodowy, fosforan wapniowy, kaolin, talk i laktoza, zazwyczaj ze środkiem smarującym takim jak stearynian wapniowy, a także ze środkami wiążącymi, ułatwiającymi rozpad itp. Z uwagi na łatwość podawania tabletki i kapsułki stanowią najdogodniejszą postać dawki doustnej. Szczególnie dogodne jest przyrządzanie kompozycji w postaci dawek jednostkowych (określonych poniżej) dla ułatwienia podawania i zapewnienia stałości dawki. Kompozycje w postaci dawek jednostkowych stanowiąjeden z aspektów wynalazku.
Przyrządzać można kompozycje do iniekcji, przy czym mogąbyć one w postaci zawiesin, roztworów lub emulsji w olejowych lub wodnych nośnikach takich jak 0,85% chlorek sodowy lub 5% dekstroza w wodzie, oraz mogą zawierać środki pomocnicze takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Dla zapewnienia izotoniczności dodawać można środki buforujące, a także dodatki takie jak sól lub glukoza. Związek rozpuszczać można również w mieszaninie alkohol/glikol propylenowy lub w glikolu polietylenowym do wlewu kroplowego dożylnego. Kompozycje te mogą również występować w postaci dawek jednostkowych w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych, korzystnie z dodanym środkiem konserwującym. Składniki aktywne mogąbyć również w postaci proszku do rekonstrukcji odpowiednim nośnikiem przed podawaniem.
Określenie „postać dawki jednostkowej” użyte w opisie i w zastrzeżeniach odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek, przy czym każda jednostka zawiera ustaloną ilość składnika aktywnego, wyliczoną tak, aby zapewniała pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem. Do przykładowych postaci dawek jednostkowych należą tabletki, kapsułki, pigułki, pakiety proszków, opłatki, odmierzone ilości w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych itp. Dawka jednostkowa według wynalazku będzie zazwyczaj zawierać 100-200 mg jednego ze związków.
Przy przeciwgrzybiczym stosowaniu związku wykorzystać można dowolny sposób podawania. Przy leczeniu infekcji grzybiczych zazwyczaj stosuje się podawanie doustne lub dożylne.
Gdy związek ma być stosowany do zwalczania infekcji pneumocystozowych, pożądane jest bezpośrednie jego działanie na płuca i oskrzela. W takim przypadku korzystne są metody inhalacyjne. W celu podawania przez inhalację związki według wynalazku dogodnie stosuje się w postaci aerozoli rozpylanych z ciśnieniowych opakowań lub rozpylaczy. Korzystny układ dozowania przy inhalacji stanowi urządzenie wytwarzające odmierzoną ilość aerozolu do inhalacji (MDI), które może zawierać zawiesinę lub roztwór związku I w odpowiednim propelencie takim jak związki fluorowęglowe lub węglowodory.
Jakkolwiek związki według wynalazku można podawać w postaci tabletek, kapsułek, kompozycji do stosowania miejscowego, proszków do wdychania, czopków itp., to rozpuszczalność związków według wynalazku w wodzie i w ośrodkach wodnych powoduje, że można je łatwo przystosować do stosowania w preparatach do iniekcji oraz w ciekłych kompozycjach przydatnych do wykorzystania w aerozolach.
Pomzsze przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego istoty.
W przykładach I - ΙΠ zilustrowano wytwarzanie produktów pierwszym opisanym sposobem, z przejściem przez sulfon. Sposób taki można wykorzystać do wytwarzania dowolnego związku, z tym, że musi on być stosowany, jeśli pragnie się uzyskać zadowalającą wydajność związku, w którym Rj oznacza grupę OH.
Przykład IV i następne ilustrują wytwarzanie produktów przez bezpośrednie podstawienie tlenu azotem w pozycji hemiaminalnej „5-om”. Jest to sposób korzystny w przypadku związków, w których Rt oznacza atom wodoru oraz Rn i Rin oznaczają atomy wodoru.
W przykładzie ΙΠ zilustrowano zastosowanie jako materiału wyjściowego związku, w którym R3, który w produkcie naturalnym stanowi grupa CH2CONH2, został już zredukowany do grupy CH2CH2NH2. Również w przypadku związków, w których R3 oznacza grupę -CH2CN wykorzystać można już częściowo zmodyfikowany związek.
Przykłady VIII i IX ilustrują zamianę hemiaminalnego atomu tlenu na atom azotu, a następnie przekształcanie grupy CH2CN lub CH2CH2NH2.
Przykład I.
Część A. Wytwarzanie półproduktu, l-[4-hydroksy-5-(epi)-amrnoetylotio-N2-(10,12-dimetylo-l-oksotetradecylo)ornityno]-5-(3-hydroksyglutamino)-6-(3-hydroksyprolino)echinokandyny B (seq. ID nr 28)
Roztwór 500 mg (0,47 mmola) pneumokandyny Bo (seq. ID nr 16), 5,34 g (47 mmoli) chloro wodorku 2-aminoetanotiolu i 109 mg (0,47 mmola) kwasu (lS)-(+)-10-kamforosulfonowego w 40 ml bezwodnego DMF mieszano w 25°C przez 6 dni. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńczono 40
179 261 ml wody i chromatografowano rzutowo w kolumnie „Lichroprep” RP18 (40-63 pm, 15,0 g) wypełnionej 10% acetonitrylem w wodzie. Kolumnę eluowano 10-40% acetonitrylem w wodzie zbierając 2 frakcje po 120 ml dla każdych 10% gradientu. Z 2 frakcji dla 40% acetonitrylu w wodzie uzyskano 185 mg materiału, który oczyszczano metodą HPLC, „Zorbax” C8 (21,2 x 250 mm) z eluowaniem 40-45% acetonitrylem w wodzie (0,1% TFA), otrzymując 128 mg trifluorooctanu l-[4-hydroksy-5-(epi)-aminoetylootio-N2-(10,12-dimetylo-l-oksotetradecylo)-omityno]-5-(3-hydroksyglutamino)-6-(3-hydroksyprolino)-echinokandyny w postaci białej, bezpostaciowej substancji stałej.
1HNMR(400MHz, CD3OD)61,34 (d, >6,3 Hz, 3H), 2,89 (m, 2H), 4,72 (d, J=4,9 Hz, 1H) FAB-MS (Li), m/e 1131 (MH+Li)+
Część B. Wytwarzanie półproduktu sulfonowego (seq. ID 28)
Do mieszanego roztworu tiozwiązku (444 mg, 0,358 mmola) otrzymanego w części A w 15 ml mieszaniny 1:1 acetonitryl/woda dodano „Oxone” (324 mg odpowiadające 1,06 mmola wodoronadsiarczanu potasowego). Po około 45 minutach roztwór rozcieńczono równą objętością wody i szybko chromatografowano stosując kolumnę do chromatografii rzutowej z odwróceniem faz (Cl 8), z eluowaniem 35-43% acetonitrylem w wodzie (0,1% TFA) z 2% stopniowym gradientem. Frakcje zawierające produkt liofilizowano otrzymując 357 mg (86% wydajności) epi-sulfonu.
'H NMR (400 MHz, CD3OD)83,48 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,17 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,16 (d, 2H)
Część C. Wytwarzanie produktu o wzorze (1); związku 1-4 (seq. ID nr 4)
Do mieszanego roztworu 1,2 g (0,945 mmola) episulfonu (otrzymanego w sposób opisany w części B) w 20 ml bezwodnego DMF dodano etylenodiaminę (568 mg, 9,45 mmola). Po 1 godzinie analiza HPLC (RP-C18, 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA)) mieszaniny reakcyjnej wykazała całkowitą konwersję do dwóch polarnych produktów w stosunku 37:63. Przeprowadzając kolumnową chromatografię rzutową z odwróceniem faz (Cl 8) z eluowaniem 10-40% acetonitrylem w wodzie (0,1% TFA) z 5% stopniowym gradientem, a następnie liofilizowanie odpowiednich frakcji otrzymano 200 mg (21% wydajności) produktu normalnego w postaci bis-trifluorooctanu.
!HNMR (400 MHz, CD3OD)Ó 1,14 (d, >6,2 Hz, 3H), 2,72 (dd, >15,4 i 3,8 Hz, 1H), 4,10 (m, H), 5,04 (dd, >8,7 i 3,2 Hz, IH), 5,09 (dd, >8,5 i 4,2 Hz, 1H), 5,18 (br s, 1H), 6,74 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, >8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, >10,0 Hz, 1H), 8,11 (d, >8,7 Hz, 1H), 8,71 (d, >8,7 Hz, 1H)
FAB-MS (Li), m/z 1113,5 (MLi)+
Otrzymany powyżej bis-trifluorooctan rozpuszczono w wodzie i roztwór przepuszczono przez kolumnę Bio-Rad AG2-X8 (C1‘) polyprep, przemywając ją dodatkową ilością wody. Eluat zawierający produkt liofilizowano otrzymując powyższy związek w postaci bis-chlorowodorku.
W wyniku liofilizowania frakcji zawierających główny produkt otrzymano epi-produkt. ‘H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,02 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,14 (d, 2H)
FAB-MS (Li), m/z 1113,9 (MLi)+
179 261
Część A. Wytwarzanie półproduktu sulfonowego (seq. ID nr 30)
Związek wyj ściowy, związek A-6, R1=DMID (seq. ID nr 18) otrzymano w sposób podany w części zatytułowanej: wytwarzanie materiałów wyjściowych.
Związek A-6 przekształcono następnie w epi-tio związek B-6 (seq. ID nr 30) w sposób podobny do opisanego w części A przykładu I.
Do mieszanego roztworu 285 mg (0,241 mmola) związku B-6 w 14 ml mieszaniny 1:1 acetonitryl/woda dodano „Oxone” (162 mg odpowiadające 0,530 mg wodoronadsiarczanu potasowego). Po 45 minutach roztwór rozcieńczono równą objętością wody i chromatografowano. Po kolumnowej chromatografii rzutowej z odwróceniem faz (Cl8) z eluowaniem 30-45% acetonitrylem w wodzie (0,1% kwasu trifluorooctowego) z 5% stopniowym gradientem frakcje zawierające produkt liofilizowano otrzymując 212 mg epi-sulfonu (związku C-6, seq. ID nr 30); wydajność = 84%.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ3,08 (Μ, 2H), 3,46 (t, >6,6 Hz, 2H), 3,68 (m), 5,05 (M), 6,77 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, >8,5 Hz, 2H)
FAB-MS (Li), m/z 1039,9
Część B. Wytwarzanie produktu o wzorze (2) (związku 1-6; Rn = H, Rm = 2-aminoetyl); seq. ID nr 6
Do mieszanego roztworu związku C-6 (otrzymanego w sposób opisany w części A, 418 mg, 0,305 mmola) w 10 ml bezwodnego Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano etylenodiaminę (183 mg, 3,05 mmola). Po 1 godzinie analizaHPLC (RP-C18,35% CH3CN/H2O (0,1% CF3COOH)) mieszaniny reakcyjnej wykazała całkowitą konwersję do dwóch polarnych produktów w stosunku 36:64. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodnym roztworem kwasu trifluorooctowego (190 ml wody, 0,4 ml CF3COOH) i chromatografowano. W wyniku kolumnowej chromatografii rzutowej z odwróceniem faz (Cl 8) z eluowaniem 10-25% acetonitrylem w wodzie (0,1% kwasu trifluorooctowego) z 5% stopniowym gradientem, a następnie liofilizowania odpowiednich frakcji otrzymano 111 mg produktu w postaci tris-trifluorooctanu. Wydajność = 25%.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD)Ó 1,17 (d, >6,2 Hz), 2,44 (dd, >7,0 i 13,2 Hz, 1H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,06 (t, >7,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,97 (dd,>1U i 3,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,70 (d, >2,3 Hz, 1H), 5,00 (d, >3,3 Hz, 1H), 6,75 Hz (d, >8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, >8,6 Hz, 2H)
FAB-MS (Li), m/z 1099,9 (MLi)+, 1033,9
179 261
Powyższy tris-trifluorooctan rozpuszczono w wodzie i roztwór przepuszczono przez kolumnę Bio-Rad AG2-X8 (Cl·) polyprep, przemywając ją dodatkową ilością wody. Eluat zawierający produkt liofilizowano uzyskując 93 mg powyższego związku wpostacitris-chlorowodorku.
Przykład UL
Część A. Wytwarzanie azydku (seq. ID nr 40)
Do mieszanego roztworu 297 mg (0,257 mmola) epi-sulfonu (przykład I, część B) w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano azydek sodowy (126 mg, 257 mmoli). Po 1 godzinie analiza HPLC (RP-C18,40% CH3CN/H2O (0,1% CF3COOH)) mieszaniny reakcyjnej wykazała całkowitą konwersję do jednego, zasadniczo mniej polarnego produktu. W wyniku kolumnowej chromatografii rzutowej z odwróceniem faz (Cl8) z eluowaniem 30-65% acetonitrylem w wodzie z 5% stopniowym gradientem, a następnie liofilizowania frakcji zawierających produkt otrzymano surowy azydek. W wyniku preparatywnej HPLC (C18, 40-45% CH3CN/H2O (0,1% CF3COOH) z jednym 5% gradientem) uzyskano związek azydkowy, związek D-4 (seq. ID nr 40).
JHNMR (400 MHz, CD3OD)51,14 (d, J=6,l Hz, 3H), 2,50 (dd, >15,6 i 9,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, >15,6 i 3,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, >11,2 i 3,1 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,56 (m, 3H), 4,98 (dd, >8,5 i 3,5 Hz, 1H), 5,10 (dd, >8,3 i 4,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, >8,5 i 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, >8,6 Hz, 2H),7,12(d,J=8,6Hz,2H),7,44(d,J=8,3Hz, 1H), 7,76 (d, >9,9 Hz, 1H), 8,26 (d, >8,1 Hz, 1H), 8,83 (d, >8,7 Hz, 1H), 9,00 (d, >8,5 Hz, 1H)
FAB-MS (Li), m/z 1096,9 (MH+Li)+
IR (zawiesina w Nujolu, cm’1) 2110.
Część B. Wytwarzanie aminy (seq. ID nr 4)
Mieszaninę związku azydkowego D-4 otrzymanego w części A (137 mg, 0,126 mmola) i 10% Pd/C (13 7 mg) w lodowatym kwasie octowym (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru z balonu przez 14 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz liofilizowano uzyskując surową aminę. W wyniku oczyszczania metodąpreparatywnej HPLC (C18,35-41% CH3CN/H2O (0,1% CF3COOH) z 3% stopniowym gradientem), a następnie liofilizowania odpowiednich frakcji otrzymano, aza-związek, związek I-1, Rn, Rm = H (seq. ID nr 1) w postaci trifluorooctanu. Wydajność = 48%.
179 261 'H NMR (400 MHz, CD3OD)51,13 (d, J=6,1 Hz, 3H), 2,49 (dd, >15,6 i 9,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, >15,6 i 3,4 Hz, 1H), 3,97 (dd, >11,1 i 3,1 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,47 (dd, >11,7 i 5,5 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,14 (d, >2,2 Hz, 1H), 6,74 (d? >8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, >8,3 Hz, 1H), 8,89 (d, >8,8 Hz, 1H)
FAB-MS (Li), m/z 1071,0 (MLi)+
Trifluorooctan rozpuszczono w wodzie i roztwór przepuszczono przez kolumnę Bio-Rad AG2-X8(C1’) polyprep, przemywając jądodatkową ilością wody. Eluat zawierający produkt liofilizowano uzyskując 66 mg związku 1-4, Rn, Rm=H (seq. ID nr 1) w postaci chlorowodorku.
W poniższych doświadczeniach rozpuszczalnik A = 95% wody/5% acetonitrylu/0,1% kwasu trifluorooctowego, a rozpuszczalnik B = 95% acetonitryłu/5% wody/0,1% kwasu trifluorooctowego. Jeśli użyte zostanie określenie „pod zmniejszonym ciśnieniem” lub „w wyparce rotacyjnej”, oznacza to, że rozpuszczalnik usuwano w wyparce rotacyjnej.
Przykład IV.
A. Wytwarzanie półproduktu azydkowego, związku D-l (Seq. ED nr 37)
Pneumokandynę Bo (związek A-4, seq. ID nr 16) (5,00 g, 4,69 mmola) rozpuszczono w 2M LiClO4/eterem dietylowym w temperaturze pokojowej. Do mieszanego roztworu dodano kwas trifluorooctowy (2,50 ml), a następnie trietylosilan (5,00 ml). Heterofazową mieszaninę reakcyjną mieszano z dużą szybkością przez 6 godzin, po czym metodą analitycznej HPLC (Cl 8 „Zorbax”, 45% rozpuszczalnika A/55% rozpuszczalnika B/0,1% TFA, 1,5 ml/minutę) wykryto nieznaczną ilość lub nie wykryto wcale pneumokandyny Bo. Mieszaninę wylano do 200 ml wody destylowanej, przesączono i wysuszono na powietrzu. Wilgotną substancję stałą wymieszano z eterem dietylowym, przesączono i wysuszono na powietrzu otrzymując 5,6 g surowej monozredukowanej pseudokandyny Bo (związku A-l; seq. ID nr 13).
Surowy produkt z powyższej reakcji dodano jako substancję stałą do przygotowanego roztworu HN3, otrzymanego przez rozpuszczenie NaN3 (3,06 g, 47,0 mmola) w 100 ml kwasu trifluorooctowego z chłodzeniem. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut mieszaninę reakcyjną wylano do 350 ml wody destylowanej i mieszano przez 15 minut. Wytrącony osad odsączono, rozpuszczono w metanolu i rozpuszczalnik usunięto pod zumiej szonym ciśnieniem. Resztkę wody usunięto przez azeotropowanie ze 100% etanolem. Uzyskaną substancj ę stałą wysuszono pod wysokąpróżniąw celu usunięcia składników lotnych. Mieszam
179 261 nę oczyszczano w dwóch równych porcjach metodąpreparatywnej HPLC (C18 „Deltapak”, 60 ml/minutę, frakcje po 48 ml) stosując stopniowe eluowanie gradientowe od 70% A/30% B do 50% A/50% B. Odpowiednie frakcje (wybrane na podstawie monitorowania UV przy λ = 220 i 277 nm) połączono. Zanieczyszczone frakcje połączono i poddano ponownej obróbce w sposób podobny do opisanego powyżej. Łącznie uzyskano w ten sposób 1,78 g (35% wydajności) azydo-D-1 (seq. ID nr 37).
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,98 (d, 1H),2,74 (dd, 1H), 1,13 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1081 (MH+Li)+
B. Wytwarzanie aminy o wzorze (4), związku 1-1, Rn, Rm = H (seq. ID nr 1)
Oczyszczony azydkowy związek D-l otrzymany powyżej (1,50 g) rozpuszczono w 40 ml metanolu. Dodano 33% wodny roztwór kwasu octowego (15 ml), a następnie 0,20 g 10% Pd/C i reaktor przedmuchano azotem. Atmosferę w reaktorze zastąpiono wodorem i mieszaninę szybko mieszano w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Zawiesinę przesączono przez filtr 0,2 pm ze spieku, po czym klarowny roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w około 20 ml wody destylowanej, zamrożono i liofilizowano otrzymując 1,47 g (95%) pożądanego związku aminowego (seq. ID nr 1) w postaci białej substancji stałej.
ŁH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,15 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1055 (MH+Li)+
Przykład V.
A. Wytwarzanie pośredniego związku benzyloksykarbonylowego (seq. ID nr 1)
Aminę o wzorze (4) z przykładu IV (200 mg, 0,180 mmola) i N-benzyloksykarbonylo-3-ammopropanian pentafluorofenylu rozpuszczono w 1 ml dimetyloformamidu. Dodano diizopropyloetyloaminę (0,035 ml, 0,198 mmola) i mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml metanolu i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (Cl8 „Deltapak”, eluowanie gradientowe od 70% A/30% B do 48% A/52% B, frakcje po 48 ml). Odpowiednie frakcje ustalone na podstawie absorbancji UV (przy 220 i 277 nm) połączono, zamrożono i liofilizowano otrzymując 100 mg (44%) pożądanego półproduktu.
179 261
Ή NMR (400 MHz, CD3OD)67,32 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,64 (bd, IH), 1,18 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1259 (MLi)+
B. Wytwarzanie związku 3-aminopropanoilowego o wzorze (5), związku I-I, Rn=H, RIn = CO(CH2)?NH2 (seq. ID nr 1)
Związek benzyloksykarbonylowy z części A (94 mg, 0,075 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 3 ml metanolu, 1 ml wody i 0,2 ml kwasu octowego. Dodano 10% Pd/C (48 mg) i reaktor przedmuchano gazowym azotem. Następnie reaktor przedmuchano wodorem i mieszaninę intensywnie mieszano pod ciśnieniem wodoru 1 atmosfery przez 2 godziny. Po usunięciu składników lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano substancję stałą. Substancję tę rozpuszczono w około 4 ml 50% acetonitrylu w wodzie, zamrożono i liofilizowano uzyskując 80 mg (91%) pożądanego związku (5) w postaci białej substancji stałej.
1HNMR(400MHz,CD3OD)57,01 (d,2H),6,69(d,2H),6,67(d, IH),5,10(d, 1H),4,99 (d, IH), 3,12 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1125 (MLi)+
Przykład VI.
Wytwarzanie związkuN-metyloaminowego o wzorze (6); związkuI-1 (R11 = H, R111=CH3) (seq. ID nr 1)
Aminę o wzorze (5) z przykładu V (45,6 mg, 0,135 mmola) rozpuszczono w 0,5 ml suchego dimetyloformamidu. Dodano jodometan (0,021 ml, 0,338 mmola), a następnie diizopropyloetyloaminę (0,0824 ml, 0,473 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 24 godziny składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt zanalizowano metodą spektrometrii masowej.
FAB-MS (Li), m/z 1068 (MLi)+
179 261
Przykład VII.
A. Wytwarzanie półproduktu nitrylowego (N-cyjanometylowego), związku 1-1; Rn = H, RIU = CH2ĆN (seq. ID nr 1)
Związek aminowy wytworzony w sposób opisany w przykładzie IV (500 mg, 0,451 mmnla) rozpuszczono w 3 ml suchego dimetyloformamidu. Dodano bromoacetonitryl (0,063 ml, 0,902 mmola), wstępnie oczyszczony przez przepuszczenie przez mały wkład z siarczanu magnezowego/wodorowęglanu sodowego, a następnie diizopropyloetyloaminę (0,157 ml, 0,902 mmola). Klarowną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, po czym rozcieńczono niewielką ilością wody. Roztwór oczyszczano metodąpreparatywnej HPLC (Cl 8 „Deltapak”, eluowanie gradientowe od 70% A/30% B do 47% A/53% B, frakcje po 48 ml). Odpowiednie frakcje ustalone na podstawie absorbancj i UV (przy 220 i 277 nm) połączono, zamrożono i liofilizowano otrzymując 338 mg (62%) pożądanego półproduktu, związku cyjanometylowego w postaci substancji stałej nierozpuszczalnej w wodzie.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD)57,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,76 (dd, 1H), 1,15 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1094 (MH+Li)+
B. Wytwarzanie związku N-aminoetylowego o wzorze (7); związku I-1, R11 = H, Rni = (CH2)2NH2 (seq. ID nr 1)
Związek nitrylowy (cyjanometylowy) otrzymany powyżej (300 mg, 0,249 mmola) rozpuszczono w 5,0 ml metanolu. Następnie dodano heksahydrat chlorku niklu (Π) (237 mg, 0,997 mmola). Z kolei do roztworu dodano w trzech porcjach borowodorek sodowy (189 mg, 4,99 mmola). Natychmiast wytrącił się czarny osad, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Niejednorodną mieszaninę rozcieńczono około 20-40 ml wody 1 dodano około 10-15 ml 2N HC1. Mieszaninę kontynuowano przez 45 minut, aż do rozpuszczenia się czarnego osadu i uzyskania niebiesko-zielonego roztworu. Mieszaninę oczyszczano metodąpreparatywnej HPLC (C18 „Deltapak”, eluowanie gradientowe od 70% A/30% B do 55% A/45% B, frakcje po 48 ml). Odpowiednie frakcje ustalone na podstawie absorbancji UV (przy 220 i 277 nm) połączono, zamrożono i liofilizowano otrzymując 180 mg (55%) pożądane
179 261 go produktu. Materiał ten rozpuszczono w 30 ml wody i roztwór przepuszczono przez kolumnę jonitową (forma Cl’), przemywając jąnastępnie wodą destylowaną. Roztwór zamrożono i liofilizowano otrzymując 149 mg (94% wydajności) pożądanego związku aminoetylowego o wzorze (7), seq. ID nr 1, w postaci białej substancji stałej.
1HNMR(400MHz, CD3OD)57,01 (d,2H),6,69(d,2H),5,ll (dd, lH),5,07(dd, 1H), 1,14 (d,3H)
FAB-MS(Li), m/z 1098 (MH+Li)+
Przykład VIII.
A. Wytwarzanie półproduktu, związku azydkowego (seq. ID nr 38)
Nitryl pneumokandyny Bo (seq. ID nr 17) (2,00 g, 1,91 mmola) rozpuszczono w 24 ml 2M roztworu LiĆ104 w eterze dietylowym. Dodano trietylosilan (2,00 ml), a następnie kwas trifluorooctowy (1,00 ml) i mieszaninę reakcyjną szybko mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Mieszaninę wylano do 300 ml wody, wymieszano przez 15 minut i przesączono. Placek filtracyjny rozpuszczono w minimalnej ilości metanolu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę wody azeotropowano ze 100% etanolem, a pozostałość suszono przeznocpod wysokąpróżniąw celu usunięcia składników lotnych, otrzymując produkt (seq. ID nr 14) mono-zredukowany przy węglu benzylowym.
Surową substancję stałąz powyższej syntezy i azydek sodowy (1,26 g, 19,4 mmola) umieszczono w kolbie okragłodennej wyposażonej w pręcik mieszający i łaźnię chłodzącą. Powoli dodano kwas trifluorooctowy (50 ml), łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Wylano jądo 300 ml wody i przesączono. Substancję stałą rozpuszczono w metanolu, zatężono w wyparce rotacyjnej i utrzymywano pod wysokąpróżniąw celu usunięcia składników lotnych. Surowy materiał oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (Cl8 „Deltapak”, eluowanie gradientowe od 55% A/45% do 45% A/55%, frakcje po 56 ml). Odpowiednie frakcje ustalone na podstawie absorbancji UV (przy 220 i 277 nm) połączono, zamrożono i liofilizowano otrzymując 0,59 g (29%) pożądanego półproduktu azydkowego (seq. ID nr 38).
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,17 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1036 (M-N2+Li)+
179 261
B. Wytwarzanie związku o wzorze (8) (seq. ID nr 39)
Oczyszczony azydek z części A (0,15 g, 0,142 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 4 ml metanolu, 1 ml wody i 0,5 ml kwasu octowego. Do roztworu dodano 10% Pd/C (50 mg). Reaktor przedmuchano azotem, a następnie wodorem. Mieszaninę szybko mieszano przez 5 godzin pod ciśnieniem wodoru 1 atm. Po przesączeniu przez filtr 0,2 pm ze spieku i usunięciu składników lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 0,124 g (80%) pożądanego produktu o wzorze (8), związku 1-2, Rn=H, Rra=H, R1=DMTD (seq. ID nr 2) w postaci białej substancj i stałej.
’H NMR (400 MHz, CD3QD)57,00 (d,2H), 6,69 (d, 2H), 5,04 (d, 1H),5,O1 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1037 (MH+Li)+
Przykład IX.
Wytwarzanie związku aminowego o wzorze (9) (seq. ID nr 3)
Oczyszczony azydek-nitryl z przykładu VHI, część A (44 mg, 0,0416 mmola) rozpuszczono w 1,5 ml metanolu, po czym dodano CoCl2-6 H2O (59 mg, 0,25 mmola). Następnie ostrożnie dodano porcjami NaBH4 (8x12 mg, 2,50 mmola). Czarną, niejednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Reakcj ę przerwano dodając około 1,5 ml 2N HC1 i kwas octowy w ilości niezbędnej do rozpuszczenia osadu. Blady roztwór rozcieńczono 3 ml wody i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (Cl8 „Zorbax”, gradient stopniowy od 70% A/30% B do 60% A/40% Β, 15 ml/minutę, frakcje po 15 ml). Odpowiednie frakcje ustalone na podstawie absorbancji UV (przy 220 i 277 nm) połączono, zamrożono i liofilizowano otrzymując 38 mg (72%) pożądanego związku o wzorze (9) w postaci białej substancji stałej.
ΉNMR (400 MHz, CD3OD)δ 6,99 (d, 2H), 6,70 (d,2H),5,ll (d, 1H), 5,0 (m, 1H),3,O5 (m, 2H), 1,17 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1041 (MH+Li)+
179 261
A. Wytwarzanie półproduktu, związku bisnitrylowego (związku 1-2, Rn=H, Rin=CH2CN, R1 - DMTD) (seq. ID nr 2)
Związek nitrylo-aminowy z przykładu VIII, część B (500 mg, 0,459 mmola) rozpuszczono w 3 ml suchego dimetyloformamidu. Dodanobromoacetonitryl (0,064 ml, 0,917 mmola), wstępnie oczyszczony przez przepuszczenie przez mały wkład z siarczanu magnezowego/wodorowęglanu sodowego, a następnie diizopropyloetyloaminę (0,155 ml, 0,917 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, po czym rozcieńczono j ą wodą i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (Cl8 „Deltapak”, 60 ml/minutę, eluowanie gradientowe od 70% A/30% B do 50% A/50% B, frakcje po 48 ml). Odpowiednie frakcje ustalone na podstawie absorbancji UV (przy 220 i 277 nm) połączono, zamrożono i liofilizowano, otrzymując 198 mg (36%) pożądanego związku 1-2, Rn = H, Rm = CH2CN.
!H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,00 (d,2H), 6,69 (d,2H), 5,08 (dd, 1H),5,O1 (dd, 1H),3,73 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H)
FAB-MS (Li) m/z 1076 (MH+Li)+
B. Wytwarzanie związku o wzorze (10) (seq. ID nr 3)
Bisnitryl z części A (184 mg, 0,155 mmola) rozpuszczono w 3 ml metanolu. W metanolu rozpuszczono NiCl26 H2O (148 mg, 0,621 mmola), i dodano NaBH4 (117 mg, 3,1 mmola), dodano w 3 porcjach. Po 5 minutach dodano CoCl2-6 H2O (148 mg, 0,621 mmola) i całość wymieszano przez około 1 minutę. Kolejnąporcję 117 mgNaBH4 dodano i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. W celu doprowadzenia reakcji do końca dodano znowu 60 mg NaBH4. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, zakwaszono 2N HC1 i mieszano aż do rozpuszczenia czarnego osadu. Po oczyszczaniu metodąpreparatywnej HPLC (Cl8 „Zorbax”, 15 ml/minutę, gradient od 70% A/30% B do 55% A/45% B) i liofilizowaniu otrzymano substancję stałą. Rozpuszczono ją w wodzie i przepuszczono przez kolumnę jonitową (forma Cl'), zamrożono i liofilizowano otrzymując 81,1 mg (44%) pożądanego związku o wzorze (10) (związku 1-3) (seq. ID nr 3) w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3-3,3 (m, 6H), 1,18 (d, 3H)
FAB-MS (Li), m/z 1084 (MH+Li)+
179 261
PrzykładyX - ΧΠ. Postępując w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie IV, odpowiednie cyklopeptydowe produkty naturalne lub zmodyfikowane produkty naturalne uzyskane w sposób opisany powyżej w części dotyczącej wytwarzania materiałów wyjściowych, w oddzielnych operacjach rozpuszczano w roztworze LiC104 w eterze dietylowym i dodawano do nich z mieszaniem kwas trifluorooctowy oraz trietylosilan, mieszając następnie mieszaninę reakcyjną przez 10-15 godzin. Mieszaninę wylewano do wody, sączono i uzyskaną substancję stałą mieszano z eterem dietylowym, sączono i suszono na powietrzu otrzymując cyklopeptyd, w którym Rj został zredukowany do atomu wodoru.
Mono-zredukowany związek dodawano do przygotowanego roztworu HN3 (z NaN3 i kwasu trifluorooctowego) z chłodzeniem, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut do 1 godziny w temperaturze pokojowej i wylewano do wody, uzyskując produkt azydkowy, który wydzielano w sposób opisany uprzednio.
Azydek uwodorniano w sposób opisany uprzednio stosując Pd/C jako katalizator; produkt wydzielano z przesączu po oddzieleniu katalizatora.
Uzyskano w ten sposób następujące produkty: __________________ ___________
| Przykład | Ri | Rz | r3 | nr“ | Rm | R1 | nr seq. ID |
| X | H | H | ch2conh2 | H | H | CtHfOCgHn | 10 |
| XI | H | H | ch2cn | H | H | CAOCsHn | 11 |
| ΧΠ | H | H | ch2ch2nh2 | H | H | C6H4OCsH17 | 12 |
Przykłady XHI - XIV. Postępując w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie VH związki z przykładów X i ΧΠ, rozpuszczono w dimetyloformamidzie i do uzyskanego roztworu dodano oczyszczony bromoacetonitryl, a następnie diizopropyloetyloaminę, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano 12-18 godzin otrzymując nitryl (związek N-cyjanometylowy). Związek ten oczyszczano metodą preparatywnej HPLC.
Nitryl rozpuszczano w metanolu i redukowano chemicznie stosując chlorek niklu (U) i borowodorek sodowy, otrzymując aminoetylo-podstawiony związek:
| Przykład | Ri | Ra | r3 | NRn | Rm | R1 | nr seq. ID |
| XIII | H | H | ch2conh2 | H | CH2CH2NH2 | C^OCgHp | 10 |
| XIV | H | H | (CH2)2NH2 | H | ch2ch2nh2 | CJLOCgHp | 12 |
Przykłady XV - XVIII. Postępuj ąc w sposób zbliżony do opisanego w przykładach I, Π i IH wytworzyć można związki z następującymi podstawnikami:
| Przykład | R( | r2 | r3 | NRn | Rm | R1 | nr seq. ID |
| XV | OH | CH3 | ch2conh2 | H | ch2ch2nh2 | DMTD | 7 |
| XVI | OH | CH3 | ch2ch2nh2 | H | ch2ch2nh2 | DMTD | 8 |
| xvn | OH | OH | ch2conh2 | H | ch2ch2nh2 | DMTD | 9 |
| χνιπ | OH | OH | ch2ch2nh2 | H | ch2ch2nh2 | DMTD | 12 |
Przykłady XIX - XX. Postępując w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie I wytworzono następujące związki:
| Przykład | Ri | r2 | r3 | NRn | Rm | r1 | nr seq. ID |
| XIX | OH | H | ch2ch2nh2 | H | (CH2)3NH2 | DMTD | 6 |
| XX | OH | H | ch2ch2nh2 | H | ch2ch2nh2 | DMTD | 6 |
179 261
Przykład XXI.
Powyższy związek wytworzono w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie II, część B, stosując dimetyloaminę zamiast etylenodiaminy; otrzymano związek o ciężarze cząsteczkowym = 1334,43.
Przykład XXH
Związek ten wytworzono w sposób podobny jak w przykładzie XXVI stosując piperydynę zamiast dimetyloaminy; otrzymano związek o ciężarze cząsteczkowym 1374.
179 261
Przykład XXHI. 1000 sprasowanych tabletek, każda zawierająca 500 mg związku o wzorze (2) [związek 1-6 (R11 — H, Rni = 2-aminoetyl), seq. ID nr 6] otrzymano zgodnie z następującą recepturą:
| Związek | gramy |
| Związek z przykładu Π | 500 |
| Skrobia | 750 |
| Uwodniony dizasadowy fosforan wapniowy | 5000 |
| Stearynian wapniowy | 2,5 |
Silnie sproszkowane składniki dokładnie wymieszano i zgranulowano stosując 10% pastę skrobiową. Granulat wysuszono i sprasowano uzyskując tabletki.
Przykład XXIV. 1000 twardych kapsułek żelatynowych, każda zawierająca 500 mg tego samego związku, otrzymano zgodnie z następująca recepturą:
| Związek | gramy |
| Związek z przykładu Π | 500 |
| Skrobia | 250 |
| Laktoza | 750 |
| Talk | 250 |
| Stearynian wapniowy | 10 |
Jednorodną mieszankę uzyskaną przez zmieszanie składników zastosowano do napełniania dwuczęściowych twardych kapsułek żelatynowych.
Przykład XXV. Kompozycję aerozolową uzyskać można zgodnie z następującą recepturą:
| Związek | na pojemnik |
| Związek z przykładu II | 24 mg |
| Ciekły koncentrat lecytyny NF | 1,2 mg |
| Trichłorofluorometan NF | 4,026 g |
| Dichlorodifluorometan | 12,15 g |
Przykład XXVI. 250 ml roztworu do iniekcji o następującym składzie otrzymać można znanymi sposobami:
| Dekstroza | 12,5 g |
| Woda | 250 ml |
| Związek z przykładu II | 400 mg |
Składniki miesza się, po czym sterylizuje się.
Wytwarzanie materiałów wyjściowych
A-4, w którym R1 oznacza grupę DMTD wytworzyć można hodując Zalerion arboricola ATCC 206868 w ośrodku hodowli zawierającym mannitol jako podstawowe źródło węgla, w sposób opisany w patencie USA nr 5 021 341 z 4 czerwca 1991.
179 261
A-7, w którym R1 oznacza grupę DMTD wytworzyć można hodując Zalerion arboricola ATCC 20868 w ośrodku hodowli opisanym w patencie USA nr 4 931 352 z 5 czerwca 1990.
A-10 wytworzyć można hodując Zalerion arboricola ATCC 20958 w ośrodku hodowli opisanym w zgłoszeniu patentowym USA nr 07/630 457 z 19 grudnia 1990.
Związki, w których Rj oznacza atom wodoru, wytworzyć można w sposób opisany w przykładzie IV, część A.
Związki, w których R3 oznacza grupę CH2CN, takie jak A-2, A-5 i A-8, wytworzyć można w reakcji związku zawierającego grupę karboksy amidową w odpowiedniej pozycji z nadmiarem chlorku cyjanurowego w aprotycznym rozpuszczalniku. W reakcji tej stosować można sita molekularne. Po zakończeniu reakcji sita, jeśli były stosowane, usuwasię, aprzesącz zatęża się otrzymując związek nitrylowy, jak to dokładniej opisano w zgłoszeniu patentowym USA nr 936 434 z 3 września 1992.
Związki, w których R3 oznacza grupę CH2CH2NH2, takie jak A-3, A-6 i A-9, wytworzyć można przeprowadzając chemiczną lub katalityczną redukcję nitrylu. Dogodnie redukcję przeprowadza się stosuj ąc duży nadmiar borowodorku sodowego i chlorek kobaltuj j ak to dokładniej opisano w zgłoszeniu patentowym USA nr 936 558 z 3 września 1992.
Wyjściowe materiały, w których R1 oznacza grupę inną niż grupy występujące w produktach naturalnych, wytworzyć można przez odacylowanie lipofilowej grupy w naturalnym produkcie poprzez poddanie naturalnego produktu w ośrodku hodowli działaniu enzymu odacylowującego aż do zaj ścia odacylowania w znaczącym stopniu, przy czym enzym taki po raz pierwszy otrzymano hodując drobnoustroje z grupy Pseudomondaceae lub Actinoplanaceae w sposób opisany w Experentia 34,1670 (1978) i w patencie USA nr 4 293 482, następnie wydzielenie odacylowanego cyklopeptydu i acylowanie odacylowanego cyklopeptydu poprzez zmieszanie go z odpowiednim estrem aktywnym R'COX, uzyskując związek A z pożądaną grupą acylową.
179 261
Zestawienie sekwencji (1) Informacja ogólna (i) Zgłaszający: James M. Balkovec
Regina M. Black
Frances Aileen Bouffard (ii) Tytuł wynalazku: Związki azacyklopeptydowe (iii) Liczba sekwencji: 60 (iv) Adres do korespondencji (A) Adresat: Elliott Korsen (B) Ulica: P.O. Box 2000,126 East Lincoln Ave.
(C) Miasto: Rahway (C) Stan: New Jersey (D) Kraj: USA (F) Kod: 07065 (v) Postać odczytywana przez komputer:
(A): Rodzaj nośnika: dyskietka (B) Komputer: Mackintosh Centris 650 (C) System operacyjny: 7.1 (D) Oprogramowanie: Microsoft Word 5.la (vi) dane dotyczące niniejszego zgłoszenia:
(A) Numer zgłoszenia:
(B) Data zgłoszenia:
(C) Klasyfikacja:
(vii) Dane dotyczące wcześniejszego zgłoszenia: brak (A) Numer zgłoszenia:
(B) Data zgłoszenia:
(viii) Informacja o rzeczniku/pełnomocniku (A) Nazwisko: Elliott Korsen (B) Numer rejestracyjny: 32 705 (C) Numer rejestracyjny rzecznika: 18955P (IX) Informacja telekomunikacyjna:
(A) Telefon: 908-594-5493 (B) Telefax: 908-594-4720 (C) Telex:
(2) Informacje o sekwencji ID nr 1 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 1
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 2 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista
179 261 (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 2
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 3 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 3
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 4 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 4 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 5 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 5 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 6 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 6
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 7 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6
179 261 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 7
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 8 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 8
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 9 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 9
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 10 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 10
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 11 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 11
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa
5
179 261 (2) Informacje o sekwencji ID nr 12 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 12
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 13 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 13 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 14 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 14 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 15 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 15
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 16 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd
179 261 (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 16 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 17 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 17
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 18 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 18
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 19 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 19 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 20 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 20 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 21 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 21
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 22 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 22
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 23 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 23 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 24 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 24
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 25 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 25
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
179 261 (2) Informacje o sekwencji ID nr 26 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 26
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 27 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 27
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 28 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 28
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 29 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 29
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 30 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd
179 261 (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 30 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 31 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 31
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 32 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 32
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 33 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 33
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 34 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 34
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 35 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy
179 261 (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 35 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 36 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 36
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 37 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 37
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 38 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 38
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 39 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 39
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
179 261 (2) Informacje o sekwencji ID nr 40 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 40 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 41 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 41
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 42 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 42 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 43 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 43 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 44 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd
179 261 (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 44 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 45 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 45
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 46 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 46
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 47 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 47
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5 (2) Informacje o sekwencji ID nr 48 (i) Charakterystyka sekwencji:
(A) długość: 6 (B): Typ: aminokwas (C): Niciowość: nie dotyczy (D): Topologia: kolista (ii) Rodzaj cząsteczki:
(A) Opis: petyd (xi) Opis sekwencji: Seq. ID nr 48
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki azacykloheksapeptydowe o wzorze III IIIR 7R XN OHw którym:Rj oznacza H lub OH,R2 oznacza H, CH3 lub OH,R3 oznacza CH2CH2NH2,R* oznacza Cę-C^ alkil, Cg-C^ alkenyl, CrC10 alkoksyfenyl lub CrC10 alkoksynaftyl, Rn oznacza H, CrC4 alkil, C3-C4 alkenyl, (CH^OH, (CH2)2^NR1VRV, CCKCH^NH* Rin oznacza H, CrC4 alkil, C3-C4 alkenyl, (CH^OH, (CH2)2^NRIVRV lubRn i Rra tworzą razem -(CH2)4-, -(CH^-, -(CH^2O(CH2)2- albo -(CH^-NH-CCH^-, R1V oznacza H lub CrC4 alkil, aRv oznacza H lub CrC4 alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R} oznacza OH, R2 oznacza H, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl, Rn oznacza H, a R1U oznacza -CH2CH2NH2.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym Rt oznacza H, R2 oznacza H, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl a Rn i Rni oznaczaj ąH.179 261
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym Rj oznacza H, R2 oznacza H, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl, Rn oznacza H, a Rin oznacza -CH2CH2NH2.
- 5. Kompozycjaprzeciwdrobnoustrojowa, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek azacykloheksapeptydowy o wzorze I:w którym:Rt oznacza H lub OH,R2 oznacza H, CH3 lub OH,R3 oznacza CH2CH2NH2,R1 oznacza C9-C21 alkil, C9-C21 alkenyl, C]-C10 alkoksyfenyl lub ΟΓΟΙ0 alkoksynaftyl,Rn oznacza H, CrC4 alkil, C3-C4 alkenyl, (CH^OH, (CH^NR1^ CO(CH2)MNH2, Rin oznacza H, CrC4 alkil, C3-C4 alkenyl, (CH2)2^OH, (CH2)MNRIVRvlubRu i Rin tworzą razem -(CH2)4-, -(CH^-, -(CH2)2O(CH2)2- albo -(CH2)2-NH-(CH2)2-,R1V oznacza H lub CrC4 alkil, aRv oznacza H lub CrC4 alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym Rj oznacza OH, R2 oznacza H, R1 oznacza 9,11-dimetylotridecyl, Rn oznacza H, a R111 oznacza -CH2CH2NH2.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/032,847 US5378804A (en) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | Aza cyclohexapeptide compounds |
| PCT/US1994/002580 WO1994021677A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-03-10 | Aza cyclohexapeptide compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310634A1 PL310634A1 (en) | 1995-12-27 |
| PL179261B1 true PL179261B1 (pl) | 2000-08-31 |
Family
ID=21867140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94310634A PL179261B1 (pl) | 1993-03-16 | 1994-03-10 | Nowe zw itk i azacykloheksapeptydowe oraz zawierajace je kompozycje przeciwdrobnoustrojowe PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5378804A (pl) |
| EP (1) | EP0620232B1 (pl) |
| JP (1) | JP2568474B2 (pl) |
| KR (1) | KR100329693B1 (pl) |
| CN (1) | CN1098274C (pl) |
| AT (1) | ATE186736T1 (pl) |
| AU (1) | AU668804B2 (pl) |
| BG (1) | BG63047B1 (pl) |
| BR (2) | BR9406009A (pl) |
| CA (1) | CA2118757C (pl) |
| CZ (1) | CZ286235B6 (pl) |
| DE (2) | DE10299013I2 (pl) |
| DK (1) | DK0620232T3 (pl) |
| ES (1) | ES2139043T3 (pl) |
| FI (1) | FI109542B (pl) |
| GR (1) | GR3031872T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940161B1 (pl) |
| HU (2) | HU217614B (pl) |
| IL (1) | IL108892A (pl) |
| LU (1) | LU90875I2 (pl) |
| LV (1) | LV12574B (pl) |
| NL (1) | NL300076I2 (pl) |
| NO (2) | NO318372B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ263360A (pl) |
| PL (1) | PL179261B1 (pl) |
| RO (1) | RO113246B1 (pl) |
| RU (1) | RU2122548C1 (pl) |
| SI (1) | SI9420013B (pl) |
| SK (1) | SK282527B6 (pl) |
| UA (1) | UA59329C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994021677A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA941807B (pl) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874403A (en) * | 1992-10-15 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Amino acid conjugates of cyclohexapeptidyl amines |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5948753A (en) * | 1993-05-04 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| DE69513408T2 (de) * | 1994-08-23 | 2000-06-08 | Merck & Co., Inc. | Ein verbessertes verfahren für die herstellung von seitenketten-derivaten von cyclohexapeptidyl-lipopeptiden |
| EP0781141B1 (en) * | 1994-09-16 | 2002-09-04 | Merck & Co. Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5514651A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-07 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| PT805685E (pt) * | 1995-01-26 | 2002-02-28 | Merck & Co Inc | Novos ciclo-hexapeptideos anti-fungicos |
| US5552521A (en) * | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| JP2000501076A (ja) * | 1995-11-09 | 2000-02-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | シクロヘキサペプチジルビスアミン化合物、その化合物を含む組成物とその使用方法 |
| AR006598A1 (es) * | 1996-04-19 | 1999-09-08 | Merck Sharp & Dohme | "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación" |
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| HRP970318B1 (en) * | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| US6069126A (en) * | 1996-09-12 | 2000-05-30 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| CN1235554A (zh) * | 1996-09-12 | 1999-11-17 | 麦克公司 | 抗真菌的联合治疗 |
| US5854212A (en) * | 1996-10-23 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| US5936062A (en) * | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| AU6564000A (en) * | 1999-07-27 | 2001-02-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Novel cyclohexapeptide compounds, processes for their production and their use as a pharmaceutical |
| AR035808A1 (es) * | 2001-04-12 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas |
| EP1423414A4 (en) * | 2001-08-06 | 2005-11-30 | Cubist Pharm Inc | NEW DEPSIPEPTIDES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7214768B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
| EP1654036B1 (en) * | 2003-07-22 | 2007-12-26 | Theravance, Inc. | Use of an echinocandin antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent |
| EP1730180A4 (en) * | 2004-02-24 | 2008-06-18 | Commw Scient Ind Res Org | Antifungal peptides |
| EP1785432A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| JP5373606B2 (ja) * | 2006-07-26 | 2013-12-18 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | カスポファンギン製剤 |
| TW200826957A (en) * | 2006-10-16 | 2008-07-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Purification processes for echinocandin-type compounds |
| EP2170362B1 (en) | 2007-06-26 | 2015-11-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lyophilized anti-fungal composition |
| US20090075870A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched caspofungin |
| WO2009142761A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Caspofungin bo free of caspofungin co |
| US8048853B2 (en) | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| US20100256074A1 (en) * | 2008-06-25 | 2010-10-07 | Chaim Eidelman | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| WO2009158034A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Caspofungin free of caspofungin impurity a |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
| TW201024322A (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate |
| WO2010108637A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Axellia Pharmaceuticals Aps | Crystalline compound |
| CN101602795B (zh) * | 2009-07-20 | 2011-12-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法 |
| EP2463293A4 (en) * | 2009-08-06 | 2013-06-05 | Shanghai Techwell Biopharm Co | AZACYCLOHEXAPEPTIDE BZW. ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT, MANUFACTURING PROCESS AND USE |
| US8751760B2 (en) * | 2009-10-01 | 2014-06-10 | Dell Products L.P. | Systems and methods for power state transitioning in an information handling system |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102219832B (zh) | 2010-04-15 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法 |
| PL2618814T3 (pl) | 2010-09-20 | 2017-01-31 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Kompozycja kaspofunginy |
| US8927690B2 (en) * | 2010-09-29 | 2015-01-06 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. | Process for purifying cyclolipopeptide compounds or the salts thereof |
| US8877777B2 (en) * | 2010-09-30 | 2014-11-04 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. | Process for purifying cyclolipopeptide compounds or the salts thereof |
| CN102367268B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| KR101331984B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| WO2012093293A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Biocon Limited | Process for preparation of caspofungin acetate and intermediates |
| CN102618606B (zh) * | 2011-01-30 | 2014-09-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种棘白菌素生物转化方法 |
| CA2865791C (en) | 2011-03-03 | 2019-10-08 | Cidara Therapeutics, Inc. | Antifungal agents and uses thereof |
| CN102746384B (zh) | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| WO2012146099A1 (zh) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | 上海源力生物技术有限公司 | 用于合成卡帕芬净的中间体及其制备方法 |
| SI3677252T1 (sl) | 2012-03-19 | 2024-02-29 | Cidara Therapeutics, Inc. | Sheme odmerjanja za spojine iz razreda ehinokandinov |
| PL2922530T3 (pl) * | 2012-11-20 | 2017-04-28 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Formulacje octanu kaspofunginy |
| CN105481952B (zh) * | 2014-12-24 | 2020-12-29 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 |
| US9675659B2 (en) | 2015-08-21 | 2017-06-13 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Methods of treating lung infection with caspofungin |
| US10369188B2 (en) | 2016-01-08 | 2019-08-06 | Cidara Therapeutics, Inc. | Methods for preventing and treating pneumocystis infections |
| JP7224916B2 (ja) | 2016-03-16 | 2023-02-20 | シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド | 真菌感染の処置のための投薬レジメン |
| WO2017185030A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin formulation with low impurities |
| MA49576A (fr) | 2017-07-12 | 2021-04-07 | Cidara Therapeutics Inc | Compositions et méthodes pour le traitement d'infections fongiques |
| WO2019157453A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Caspofungin compositions for inhalation |
| EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE851310A (fr) * | 1976-02-12 | 1977-08-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b |
| DE2704030A1 (de) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE2742435A1 (de) * | 1976-09-28 | 1978-04-06 | Sandoz Ag | Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung |
| US4293485A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| US4293489A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4320053A (en) * | 1979-12-13 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912D nucleus |
| US4287120A (en) * | 1979-12-13 | 1981-09-01 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| EP0030844A1 (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Eli Lilly And Company | Recovery process for A-30912 antibiotics |
| DE3030554A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-03-25 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Einbrennlacke |
| US4931352A (en) * | 1987-10-07 | 1990-06-05 | Merck & Co., Inc. | Antifungal fermentation product |
| DK173802B1 (da) * | 1988-09-12 | 2001-11-05 | Merck & Co Inc | Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner |
| US5166135A (en) * | 1988-09-12 | 1992-11-24 | Merck & Company, Inc. | Method for the control of pneumocystis carinii |
| US5021341A (en) * | 1990-03-12 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol |
| US5194377A (en) * | 1989-06-30 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent |
| IL94862A (en) * | 1989-06-30 | 1994-10-07 | Merck & Co Inc | History of Echinocandin Antifungal Antibiotics, Its Production and Pharmaceutical Preparations Containing It |
| US5202309A (en) * | 1989-06-30 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic cyclopeptide fermentation product |
| GB8925593D0 (en) * | 1989-11-13 | 1990-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901379 substance and preparation thereof |
| US5159059A (en) * | 1990-05-29 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds |
| US5219985A (en) * | 1990-10-31 | 1993-06-15 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent |
| IL122315A (en) * | 1992-03-19 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Cyclic peptides and antifungal pharmaceutical compositions containing them |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
-
1993
- 1993-03-16 US US08/032,847 patent/US5378804A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-08 IL IL10889294A patent/IL108892A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 DE DE10299013C patent/DE10299013I2/de active Active
- 1994-03-09 DE DE69421639T patent/DE69421639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 EP EP94200604A patent/EP0620232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 ES ES94200604T patent/ES2139043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DK DK94200604T patent/DK0620232T3/da active
- 1994-03-09 AT AT94200604T patent/ATE186736T1/de active
- 1994-03-10 SK SK1136-95A patent/SK282527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 HU HU9502703A patent/HU217614B/hu unknown
- 1994-03-10 WO PCT/US1994/002580 patent/WO1994021677A1/en not_active Ceased
- 1994-03-10 CN CN94191487A patent/CN1098274C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 CA CA002118757A patent/CA2118757C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 SI SI9420013A patent/SI9420013B/sl unknown
- 1994-03-10 NZ NZ263360A patent/NZ263360A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 RO RO95-01594A patent/RO113246B1/ro unknown
- 1994-03-10 BR BR9406009A patent/BR9406009A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-10 CZ CZ19952358A patent/CZ286235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 RU RU95121639A patent/RU2122548C1/ru active
- 1994-03-10 KR KR1019950703954A patent/KR100329693B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 HR HR940161A patent/HRP940161B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 PL PL94310634A patent/PL179261B1/pl unknown
- 1994-03-15 ZA ZA941807A patent/ZA941807B/xx unknown
- 1994-03-15 JP JP6044091A patent/JP2568474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-15 AU AU57832/94A patent/AU668804B2/en not_active Expired
- 1994-08-29 US US08/298,479 patent/US5514650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-03 UA UA95094151A patent/UA59329C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00565P patent/HU211890A9/hu unknown
- 1995-09-13 BG BG99999A patent/BG63047B1/bg unknown
- 1995-09-14 FI FI954327A patent/FI109542B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO19953648A patent/NO318372B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-28 US US08/741,645 patent/US5792746A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-16 BR BR1100273-5A patent/BR1100273A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402878T patent/GR3031872T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-07 LV LVP-00-119A patent/LV12574B/en unknown
-
2001
- 2001-12-18 NL NL300076C patent/NL300076I2/nl unknown
-
2002
- 2002-01-03 LU LU90875C patent/LU90875I2/xx unknown
-
2005
- 2005-09-13 NO NO2005020C patent/NO2005020I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179261B1 (pl) | Nowe zw itk i azacykloheksapeptydowe oraz zawierajace je kompozycje przeciwdrobnoustrojowe PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5516756A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| EP0805685B1 (en) | Novel antifungal cyclohexapeptides | |
| EP0781141B1 (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5514651A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5914313A (en) | 1- 4-hydroxy-5-aminoethyloxy-N2 -(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)ornithine!-5-(3-hydroxyglutamine)-6-(3-hydroxyproline)echinocandin B, other aminoalkyl derivatives and salts thereof | |
| CA2080756A1 (en) | 1-(4-hydroxy-5-aminoethyloxy-n2- (10,12-dimethyl-1-oxotetraecyl) ornithine)-5(3-hydroxyglutamine) -6-(3-hydroxyproline) echinocandin | |
| HK1008674B (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| CA2197209C (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5854212A (en) | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |