ES2401299T5 - Formulaciones de caspofungina - Google Patents

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Description

DESCRIPCION
Formulaciones de caspofungina Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden un ingrediente 5 farmaceuticamente activo el cual es util para la prevencion y/o tratamiento de infecciones fungicas y/o condiciones que surgen de dichas infecciones. Mas particularmente la invencion se relaciona con composiciones que comprenden el compuesto caspofungina como ingrediente activo, agentes volumizantes especlficos y no cantidades de un modificador adicional de pH y no cantidades de un modificador adicional de pH composiciones que son llquidas o composiciones solidas, por ejemplo composiciones liofilizadas.
10 Antecedentes de la invencion
Las composiciones de la presente invencion contienen como ingrediente farmaceuticamente activo base libre de caspofungina siendo un compuesto de Formula I:
imagen1
el cual es conocido por ser un agente antifungico y antiprotozoario efectivo. El compuesto aza ciclohexapeptido 15 caspofungina que pertenece a la familia de la equinocaldina tiene el numero de registro CAS 162808-62-0 y el nombre CAS 1-[(4R,5S)-5-[(2-Aminoetil)amino]-N2-(10,12-dimetil-1-oxotetradecil)-4-hidroxi-L-ornitina]-5-[(3R)-3-
hidroxi-L-ornitina]-pneu-mocandin B0 (Index Merck online, edicion 2001 - 2005 by Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA). La caspofungina existe en variedades tales farmaceuticamente aceptables tales como diacetato de caspofungina tal como se describe por ejemplo en la Patente Europea EP 0904098 B1. La caspofungina y los 20 metodos para prepararla han sido descritos por ejemplo en WO 94/21677 y EP 620232 las cuales divulgan entre otros la caspofungina como particularmente util en el control de infecciones micoticas entre muchos otros compuestos de azas ciclohexapeptido y sus sales farmaceuticamente aceptables tales como sales de acido clorhldrico, sulfurico, cltrico u otros acidos. La sal de (tris)-trifluoroacetato de caspofungina y su sal (tris)-clorhidrato han sido descritas. La WO 96/24613 divulga procesos adicionales para preparar la caspofungina y en particular la 25 sal de diacetato de caspofungina. La caspofungina es efectiva en la prevencion y/o tratamiento de infecciones causadas por hongos filamentosos y levaduras tales como Aspergillus sp., Histoplasma sp., Coccidioides sp., Blastomyces sp. y/o Candida sp., as! como la prevencion y/o control y/o tratamiento de infecciones tales como neumonla causada por Pneumocystis jiroveci (clasificada anteriormente como Pneumocystis carinii). La caspofungina puede ser administrada por via parenteral, por ejemplo por via intravenosa para uso de composiciones
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que estan liofilizadas o formulaciones llquidas.
La Patente Europea EP 0904098 B1 o la Patente de los Estados Unidos UE 5,952,300 divulgan formulaciones liofilizadas que comprenden caspofungina, reguladores de acetato adicional de 25 mM a 50 mM, y agentes volumizantes tales como sacarosa y/o manitol o mezclas de los mismos. Se establece que dichas formulaciones tienen estabilidad qulmica potenciada debido al uso de un regulador de acetato en vez de un regulador de tartrato. Esta reportado que la conmutacion al regulador de acetato da como resultado menores productos de degradation y en una formulation liofilizada mas estable que tiene una vida util extendida. La preparation de la formulation llquida que va a ser liofilizada para dar el producto final para administration parenteral, en particular intravenosa es, sin embargo un procedimiento que consume tiempo y es engorroso y necesita dos etapas de ajuste de pH.
Se ha reportado adicionalmente que la reconstitution de tales composiciones farmaceuticas liofilizadas con una solution portadora, tal como por ejemplo agua para inyeccion, solution salina fisiologica, solution acuosa de glucosa al 5% puede ayudar a la formation de partlculas visibles y/o subvisibles en la solucion, tal como se describe en WO 02/41919 A1 con respecto a formulaciones inyectables de pantoprazol. Las soluciones inyectables tales como las soluciones reconstituidas a partir de solidos esteriles por ejemplo liofilizados deberla estar nuevamente libre de partlculas que puedan ser observadas por inspection visual. Para seguridad del paciente, tambien es bien deseable que tales soluciones inyectables tengan un bajo numero de partlculas subvisibles. Tales partlculas pueden ser partlculas extranas derivadas por ejemplo del vidrio de vial que contiene el producto liofilizado. Tales partlculas subvisibles pueden dar como resultado por ejemplo un riesgo incrementado de embolia en un paciente que recibe por via intravenosa el producto reconstituido. Se sabe que el acido etilen diaminotetraacetico (EDTA) o su sal de sodio se utilizan en general para reducir la formacion de partlculas en formulaciones farmaceuticas convencionales previstas para administracion parenteral, por ejemplo, solidos liofilizados que van a ser reconstituidos o formulaciones llquidas listas para el uso, tales como las descritas por ejemplo en WO 02/41919 A1 para formulaciones de pantoprazol, y en la US 6,900,184 B2 para composiciones que contienen piperacilina y tazobactam.
Serla deseable proveer una composition llquida liofilizada que comprende caspofungina la cual tenga un numero reducido de partlculas subvisibles para incrementar la seguridad para los pacientes incluso sin adicion de EDTA o sustancias relacionadas. Ademas es deseable que tales composiciones tengan una buena estabilidad y una vida util larga y que puedan ser manufacturados mediante un metodo simple y rapido.
Adicionalmente, serla deseable que una sal adicional de caspofungina ofreciera a la persona experimentada la posibilidad de utilizar una forma salina alternativa de caspofungina. Dicha sal novedosa deberla ser estable, deberla permitir una preparacion a gran escala y deberla ser facil para manejar cuando se preparara una composicion farmaceutica que comprende la sal de caspofungina.
Resumen de la invention
Los inventores han encontrado ahora sorprendentemente que composiciones farmaceuticas que comprenden diacetato de caspofungina o dipropionato de caspofungina y excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes volumizantes adecuados para formar una torta liofilizada, son sorprendentemente estables en presencia de solo bajas cantidades de modificadores de pH y aun en ausencia sustancial de cualquier modificador de pH o regulador, por ejemplo, sin ningun regulador de acetato adicional o ninguna otra sustancia conocida por ser un agente regulador y/o por tener capacidad reguladora.
Los inventores han encontrado que la adicion de solamente una pequena cantidad de un modificador de pH tal como la adicion de acido acetico en una cantidad por debajo de 0.3 moles equivalentes de dicha sal de caspofungina es suficiente para obtener una formulacion estable. Los inventores han encontrado adicionalmente que la adicion de un modificador de pH no es incluso necesario para obtener una formulacion estable si se usa una sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina, por ejemplo, diacetato de caspofungina.
Adicionalmente, los inventores han encontrado que las composiciones de la invencion, cuando se reconstituyen con un solvente despues de la liofilizacion mostraron un numero significativamente reducido de partlculas subvisibles a pesar de la ausencia de EDTA o compuestos relacionados. Aun mas sorprendentemente, las composiciones de la invencion mostraron un numero mas reducido de partlculas en comparacion con composiciones que contienen EDTA sodio.
As! la presente invencion provee una composicion farmaceutica que comprende
a) una sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina, y
b) una cantidad farmaceuticamente aceptable de un excipiente, preferiblemente agente volumizante, efectivo para formar una torta liofilizada, en donde no se ha agregado una cantidad adicional de un modificador de pH para formar
la composicion.
Preferiblemente, la sal farmaceuticamente aceptable de la caspofungina es de acetato de caspofungina y el agente volumizante consiste preferiblemente de uno o mas agentes volumizantes, tambien denominados aqul como azucares volumizantes, preferiblemente de manitol, sacarosa o una combinacion de los mismos.
5 En otro aspecto de la invencion, la composicion de la invencion esta sustancialmente libre de cualquier modificador de pH adicional.
Adicionalmente, la presente invencion provee un polvo liofilizado obtenible por liofilizacion de la composicion farmaceutica de la invencion como se describio anteriormente, el polvo liofilizado es adecuado para la reconstitucion para formar la composicion llquida para administracion parenteral, preferiblemente intravenosa. Adicionalmente, la 10 invencion provee una composicion farmaceutica obtenible por reconstitucion de dicho polvo liofilizado con una solucion acuosa, seleccionada de aguas destilada y/o esteril para inyeccion; agua bacterioestatica para inyeccion que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o 0.9% de alcohol bencllico; solucion salina normal o solucion salina fisiologica, por ejemplo, un solucion al 0.9% de cloruro de sodio; una solucion al 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio; y solucion de Ringer y/o solucion de lactato de Ringer.
15 La presente invencion provee adicionalmente el uso de la composicion de la invencion para manufactura de un medicamento, preferiblemente un medicamento intravenoso para la prevencion y/o tratamiento de infecciones fungicas o condiciones causadas por Candida sp., y/o por Aspergillus sp., y/o por Pneumocystis jiroveci en un mamlfero, preferiblemente en un humano.
La presente invencion provee adicionalmente un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica que 20 contiene diacetato de caspofungina o dipropionato de caspofungina, el cual comprende las etapas de:
1) disolver un agente volumizante o una combinacion de agente volumizantes en agua,
2) agregar una sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina a la solucion obtenida en la etapa 1) y disolverla,
3) filtrar la solucion obtenida en la etapa 2),
4) congelar la solucion obtenida en la etapa 3), y
25 5) secar bajo congelacion la solucion congelada.
En otro aspecto, la presente invencion provee un proceso para preparar una composicion farmaceutica que contiene una sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina de acuerdo con el proceso descrito anteriormente.
Adicionalmente, la presente invencion provee composiciones obtenibles por los procesos antes descritos.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion son sorprendentemente estables, esto es, contener un bajo 30 numero de impurezas totales siendo comparables a o incluso inferiores que el numero observado en composiciones convencionales que contienen cantidades sustanciales adicionales de acido acetico o reguladores de acetato. Adicionalmente, las composiciones de la invencion muestran un numero reducido de partlculas subvisibles en comparacion con formulaciones convencionales reguladas con acetato y/o en comparacion con formulaciones que contienen EDTA. Ventajosamente, las composiciones de la invencion son facil de manufacturar por metodos mas 35 simples en comparacion con los procesos de la tecnica anterior.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra las impurezas totales de composiciones liofilizadas 1 a 5 despues de la reconstitucion con agua ultrapura de acuerdo con el metodo descrito en el Ejemplo 6. El agua ultrapura es agua que es obtenida a partir de un sistema de purificacion para agua ultrapura, por ejemplo, un Millipore Gradient A10 con lampara UV y 40 ultrafiltracion. El agua ultrapura tiene propiedades que son comparables al agua para inyeccion USP y Ph. Eur.
La composicion 1 no fue preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 de EP 0904098 B1. La composicion 2 fue manufacturada de acuerdo con el Ejemplo 2. El pH se ajusto con una cantidad baja de acido acetico a pH 6.0 antes de la liofilizacion. La composicion 3 fue manufacturada de acuerdo con el Ejemplo 3. El pH fue ajustado con una cantidad muy baja de acido acetico a pH 6.5 antes de la liofilizacion. La composicion 4 fue manufacturada de 45 acuerdo con el Ejemplo 4. El diacetato de caspofungina fue disuelto en una solucion acuosa de manitol y sacarosa. No se llevo a cabo ningun ajuste adicional de pH. La composicion 5 fue manufacturada de acuerdo con el Ejemplo 5. Se agrega dihidrato de EDTA sodio para dar como resultado una concentracion final de 0.8 mg/ml antes de la
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liofilizacion. En la Figura 1 el eje Y indica las impurezas totales en area de pico relativo en porcentaje medida por HPLC. El eje X indica que la composicion liofilizada respectiva ha sido almacenada a 5°C durante el numero indicado de semanas.
La Figura 2 muestra los resultados de un ensayo para caspofungina. Las composiciones 1 a 5 como se definen en la Figura 1 fueron medidas indirectamente de acuerdo con el metodo descrito en el Ejemplo 7 despues de almacenamiento de la composicion liofilizada a 2 - 8°C por el numero de semanas indicado por el eje X. El eje Y indica la cantidad de caspofungina encontrada en el ensayo expresada en area de pico relativa en porcentaje medida con HPLC.
La Figura 3 muestra las cantidades de partlculas subvisibles que tienen un tamano > 10 pm por vial de las composiciones 1 a 5 tal como se define en la Figura 1. El numero de partlculas fue determinado de acuerdo con el metodo tal como se describe en el Ejemplo 11 despues del almacenamiento de la composicion liofilizada a aproximadamente 5°C durante el numero de semanas indicado por el eje X. La medicion de las partlculas se llevo a cabo directamente despues de la reconstitucion de las muestras liofilizadas. El eje Y indica el numero de partlculas subvisibles < 10 pm en partlculas por vial.
La Figura 4 muestra las cantidades de partlculas subvisibles que tienen un tamano > 25 pm por vial de las composiciones 1 a 5 tal como se describen en la Figura 1. El numero de partlculas fue determinado con el metodo tal como se describe en el Ejemplo 11 despues del almacenamiento de la composicion liofilizada a aproximadamente 2 - 8°C durante el numero de semanas indicado por el eje X. La medicion de las partlculas se llevo a cabo directamente despues de la reconstitucion de las muestras liofilizadas. El eje Y indica el numero de partlculas subvisibles > 25 pm expresado en partlculas por vial. En las Figuras 1 a 4 el valor de 0 en el eje X significa que el analisis tiene lugar directamente despues de la liofilizacion.
La Figura 5 muestra el patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) de propionato de caspofungina cristalino preparado como se describe en el Ejemplo 17.
La Figura 6 muestra el patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) de propionato de caspofungina amorfo cuando esta comprendido en una composicion farmaceutica la cual se prepara como se describe en el Ejemplo 21.
En las Figuras 5 y 6, la abscisa muestra valores para theta/2-theta en grados (radiacion CuKa) y las ordenadas muestran conteos por segundo (cps).
Description detallada de la invention
Se divulga una composicion farmaceutica comprende una sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina como ingrediente farmaceuticamente activo, excipientes farmaceuticamente aceptables que son adecuados y/o efectivos para formar una torta liofilizada, y un modificador de pH adicional en una cantidad por debajo de 0.3 moles equivalentes de dicha sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina, preferiblemente en una cantidad debajo de 0.2 moles equivalentes, mas preferiblemente por debajo de 0.1 moles equivalentes.
La composicion farmaceutica de la invencion comprende una sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina como ingrediente farmaceuticamente activo y un excipiente farmaceuticamente aceptable el cual es adecuado y/o efectivo para formar una torta liofilizada, en donde dicha composicion esta sustancialmente libre o completamente libre de un modificador de pH adicional. “Sustancialmente libre” o “completamente libre” tal como se usan aqul se entienden con el significado de que no se agrega ninguna cantidad adicional de un modificador de pH, por ejemplo, de acido acetico o de un regulador de acetato, para formar la composicion de la invencion. Se entiende que dichas composiciones farmaceuticas de la invencion tambien estan libres de cualquier agente regulador agregado adicionalmente.
El termino “caspofungina” tal como se utiliza aqul significa base libre de caspofungina, mostrada como el compuesto de Formula I. Las sales farmaceuticamente aceptables de caspofungina han sido descritas, por ejemplo, en EP 0620232. Sales farmaceuticamente aceptables de caspofungina son el ingrediente farmaceuticamente activo comprendido en las composiciones de la invencion. La presente invencion tambien incluye solvatos y/o hidratos de los mismos.
El termino “sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina” tal como se utiliza aqul significa sales no toxicas de caspofungina, e incluye formas mono, di y tri acidas las cuales son preparadas usualmente haciendo reaccionar la base libre de caspofungina con un acido organico o inorganico adecuado. Sales farmaceuticamente aceptables como sales de adicion acida as! como sales que proveen el anion de las sales cuaternarias son aquellas de acidos tales como clorhldrico, bromhldrico, fosforico, sulfurico, lactico, maleico, acetico, cltrico, tartarico, propionico, succlnico, oxalico, malico, glutamico, acido pamoico y similares, e incluye otros acidos relacionados con las sales farmaceuticamente aceptables listadas en Berge S. M., Bighley L. D., Monkhouse D. C.: “Pharmaceutical Salts”,
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Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 (1),1977, pp. 1 - 19, y acidos relacionados con los contraiones en forma de sales tal como aparecen listados en Strickley R. G.: “Parenteral Formulations of Small Molecules Therapeutics Marketed in the United States (1999) - Part I”; PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 53 (6), 1999, 324 - 349.
Preferiblemente, la sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina es una sal de adicion acida con un acido organico el cual se selecciona de acido acetico, cltrico, tartarico, propionico, succlnico, oxalico, malico, maleico, lactico, glutamico o pamoico. Lo mas preferiblemente la sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina es diacetato, propionato o lactato de caspofungina.
El excipiente comprendido en la composition de la invention es preferiblemente un agente volumizante que es efectivo para formar una torta liofilizada. El termino “agente de volumizacion que es efectivo para formar una torta liofilizada” tal como se utiliza aqul se entiende con el significado de agente volumizante agrega volumen a la formulation o composicion que da como resultado una torta bien formada al secar por congelation, esto es liofilizacion. Tal agente volumizante tambien puede ser denominado como un agente estabilizante o estabilizador, puesto que tambien tiene un efecto estabilizante y adicionalmente provee volumen al producto liofilizado o composicion. Volumizantes adecuados incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, alcoholes de azucares polihldricos, por ejemplo, alcoholes trihldricos o superiores tales como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol, y manitol; lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrosa, dextrano, hidroxietil almidon, ficol o gelatina, o una mezclas de los mismos u otros. Agentes volumizantes preferidos son manitol y sacarosa, o una mezcla de los mismos.
Las composiciones de la invencion pueden comprender adicionalmente otros, por ejemplo, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, incluyendo diluyentes o portadores conocidos en la tecnica como adecuados para composiciones previstas para administration parenteral tales como formulaciones inyectables para administration intramuscular, subcutaneas, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular. Tal excipiente puede incluir por ejemplo antioxidantes, agentes de tonicidad, conservantes, carbohidratos, ceras, pollmeros solubles en agua y/o de hinchamiento, materiales hidrofllicos o hidrofobicos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares.
Solventes o diluyentes adecuados son solventes acuosos, seleccionados de agua, por ejemplo agua destilada y/o agua esteril para inyeccion, agua bacterioestatica para inyeccion que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o 0.9% de alcohol bencllico; solution salina normal o solution salina fisiologica, por ejemplo una solution al 0.9% de cloruro de sodio; una solucion al 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio; y solucion de Ringer y/o solucion de Ringer Lactato, donde el porcentaje es el porcentaje en peso. Estos solventes y/o diluyentes pueden tambien ser utilizados para reconstitution de las composiciones de la invencion en la forma de un polvo liofilizado y/o para diluir posteriormente la solucion reconstituida obtenida asl, tal como se define en las reivindicaciones.
El termino modificador de pH tal como se utiliza aqul se entiende con el significado de un compuesto o sustancia adecuados para ajustar el pH de una composicion llquida, por ejemplo, de una solucion, hasta un valor deseado tal como hasta un valor de pH farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, a un valor de pH de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8, por ejemplo de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7.5. Se entiende que los modificadores de pH incluyen agente de regulation o “reguladores” o “sistema de reguladores”. Los terminos “agentes reguladores”, “reguladores” o “sistemas reguladores” tal como se utilizan aqul se entienden como intercambiables y significan uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables que ayudan a mantener el valor de pH de la composicion llquida, por ejemplo, de una solucion, dentro de un rango especlfico particular para el sistema regulador. El termino “excipientes farmaceuticamente aceptable” se entiende con el significado de excipientes no toxicos. Asl, los modificadores de pH incluyen, pero de ninguna manera se limitan a: acidos organicos o inorganicos tal como se describen aqul relacionados con la formation de sales farmaceuticamente aceptables de caspofungina, tales como acido clorhldrico, bromhldrico, fosforico, sulfurico, maleico, acetico, cltrico, tartarico, propionico, succlnico, oxalico, lactico, malico, glutanico, pamodico y similares, otros acidos relacionados con las sales farmaceuticamente aceptable listados en Berge S. M. et al., 1977 (vease mas arriba) y acidos relacionados con los contraiones en formas salinas como se listan en Strickley R. G. et al., 1999 (vease mas arriba); bases organicos o inorganicas tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, amoniaco, Tris(hidroximetil)- aminomethan, o agentes reguladores tales como acetatos, lactatos, tartratos, citratos, fosfatos, succinatos, aminoacidos y similares, o los listados por Strickley R. G. et al., 1999 (vease mas arriba).
Las composiciones de la invencion comprenden preferiblemente caspofungina calculada como caspofungina base en una concentration de 0.1 mg/ml a 500 mg/ml, tal como aproximadamente 10 mg/ml hasta aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente 20 mg/ml hasta 60 mg/ml, lo mas preferiblemente 42 mg/ml en el caso de que la composicion sea una composicion llquida, esto es, adicionalmente comprende por ejemplo, agua.
Los excipientes son preferiblemente agentes volumizantes que estan presentes en una cantidad de 10 mg/ml a 200 mg/ml, preferiblemente en una cantidad de 40 mg/ml a 60 mg/ml, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 50 mg/ml. Preferiblemente la composicion de la invencion comprende una mezcla de manitol y sacarosa donde el manitol esta presente en cantidades de aproximadamente 10 mg/ml hasta aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 10 mg/ml hasta aproximadamente 30 mg/ml, lo mas
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preferiblemente de 20 mg/ml y la sacarosa esta presente en una cantidad aproximadamente de 20 mg/ml hasta aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 20 mg/ml hasta aproximadamente 40 mg/ml, lo mas preferiblemente de 30 mg/ml. La concentracion en mg/ml mencionada anteriormente se relaciona con las composiciones de la invencion en su forma llquida, esto es, que comprende adicionalmente, agua.
Los modificadores de pH comprendidos en las composiciones descritas aqul utilizadas preferiblemente en una cantidad farmaceuticamente aceptable que es necesaria para ajustar el pH de composicion de la invencion en su forma llquida, por ejemplo antes de la liofilizacion a un valor de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 6.5, mas preferiblemente aproximadamente 6.0. En el caso de que la composicion siga liofilizada como se describio anteriormente, los modificadores de pH se usan preferiblemente en cantidades que son efectivas para proveer un valor de pH de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8, preferiblemente desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7.5 en la composicion llquida que se obtiene despues de la reconstitucion de la composicion liofilizada con un solvente, por ejemplo con agua. El modificador de pH preferido se obtiene despues de la reconstitucion del compuesto liofilizado con un solvente, por ejemplo con agua. El modificador de pH preferido comprende en las composiciones acido acetico o acido clorhldrico. Dichas composiciones comprenden el modificador de pH adicional en una cantidad por debajo de 0.3 moles equivalentes de la dicha sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina. La relacion molar de la sal de caspofungina al modificador de pH adicional es preferiblemente mas de 2:1 tal como mas de 3:1, preferiblemente mas de 4:1, 5:1, 8:1 o 10:1, en particular mas de 25:1.
Asl, en un aspecto preferido, la composicion farmaceutica de la invencion comprende
a) 0.1 mg/ml a 500 mg/ml por ejemplo 10 mg/ml 200 mg/ml, preferiblemente 20 mg/ml a 60 mg/ml, mas preferiblemente 42 mg/ml de caspofungina calculada como caspofungina base,
b) 10 mg/ml a 200 mg/ml, preferiblemente 40 mg/ml a 60 mg/ml, mas preferiblemente 50 mg/ml de un excipiente que es un agente volumizante, preferiblemente una mezcla de agentes volumizantes y/o azucares volumizantes, siendo efectivos para formar una torta liofilizada y agua.
Preferiblemente, la mezcla de azucares volumizantes consiste de una mezcla de 20 mg/ml de manitol y 30 mg/ml de sacarosa.
Preferiblemente, la composicion de la invencion comprende diacetato de caspofungina en una cantidad de 46.6 mg/ml la cual corresponde a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base.
La composicion de la invencion esta sustancialmente libre o completamente libre de cualquier modificador de pH adicional.
El valor de pH de las composiciones llquidas descritas anteriormente es de 5 a 7, preferiblemente 5.5 a 6.5, mas preferiblemente de 6.0.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tal como se describen anteriormente, esto es en su forma llquida, por ejemplo en la forma de solucion acuosa, se llenan preferiblemente en viales en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 ml, mas preferiblemente de aproximadamente 1.25 ml o de aproximadamente 1.75 ml por vial.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion como se mencionaron anteriormente son adecuadas para ser liofilizadas, por ejemplo pueden ser liofilizadas, preferiblemente dentro de los viales antes mencionados, por ejemplo, viales de vidrio, de acuerdo con metodos descritos mas abajo con el fin de obtener un polvo liofilizado. La composicion de realizaciones preferidas de dicho polvo liofilizado dentro de uno de tales viales expresada en mg de caspofungina calculada como base, y del agente volumizante que es preferiblemente una mezcla de manitol y sacarosa, pueden calcularse facilmente multiplicando las concentraciones en mg/ml como se indica anteriormente por 1.25 o alternativamente por 1.75. Asl, la presente invencion provee adicionalmente un polvo liofilizado obtenible por liofilizacion de las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente el cual es adecuado para reconstitucion para formar una composicion llquida para administration parenteral, preferiblemente intravenosa.
Las realizaciones preferidas de las composiciones de la invencion en forma de un polvo liofilizado comprenden, y preferiblemente consisten de:
i) 58.28 mg de diacetato de caspofungina correspondiente 52.5 mg de caspofungina base, aproximadamente 25 mg de manitol y aproximadamente 37.5 mg de sacarosa; o
ii) 81.59 mg de diacetato de caspofungina correspondientes a 73.5 mg de caspofungina base, aproximadamente 43.75 mg de manitol y aproximadamente 52.5 mg de sacarosa.
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Las composiciones farmaceuticas de la invention pueden ser as! en forma solida, por ejemplo en la forma de un polvo, tal como la forma de un polvo liofilizado, en la forma de una torta liofilizada, adecuada para hacer un llquido para administration parenteral, tal como formulaciones inyectables para administration subcutanea, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.
Asl, dicho polvo o torta liofilizado puede ser obtenido por liofilizacion de las composiciones farmaceuticas llquidas antes descritas y pueden ser reconstituidos antes de la administracion parenteral por adicion de un diluyente y/o solvente compatible tal como se describe aqul, por ejemplo, por adicion de una solution acuosa, seleccionada de agua destilada y/o esteril para inyeccion; agua bacterioestatica para inyeccion que comprende adicionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o 0.9% de alcohol bencllico; solucion salina normal o solucion salina fisiologica, por ejemplo, una solucion al 0.9% de cloruro de sodio; una solucion al 0.45 o 0.225% de cloruro de sodio; y una solucion de Ringer y/o una solucion de Ringer lactato, por ejemplo agregando una cantidad adecuada de dicho solvente o diluyente directamente en el vial, por ejemplo, vial de vidrio, utilizado para la liofilizacion.
En un aspecto preferido, la presente invencion provee asl una composition farmaceutica obtenible por reconstitution de polvo liofilizado de acuerdo con la invencion con una solucion acuosa, preferiblemente con 10.5 ml de dicha solucion acuosa, seleccionada de agua destilada y/o agua esteril para inyeccion; agua bacterioestatica para inyeccion que comprende adicionalmente metilparabeno y/o metilparabeno y/o 0.9% de alcohol bencllico; solucion salina normal o solucion salina fisiologica, por ejemplo una solucion al 0.9% de cloruro de sodio; una solucion al 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio; y solucion de Ringer y/o solucion de Ringer lactato. En un aspecto mas preferido, la invencion provee una composicion farmaceutica obtenible por reconstitucion de las realizaciones preferidas descritas anteriormente del polvo liofilizado de acuerdo con la invencion con 10.5 ml de la solucion acuosa como se describio anteriormente. Para dichas composiciones farmaceuticas preferidas, la concentration comprendida en las mismas en mg/ml de caspofungina calculada como caspofungina base y de manitol y de sacarosa pueden ser calculadas facilmente dividiendo las cantidades correspondientes en mg que figuran en las realizaciones preferidas descritas anteriormente del polvo liofilizado de la invencion por 10.5.
La presente invencion por lo tanto tambien provee una solucion acuosa de una composicion liofilizada reconstituida de la invencion adecuada para administracion parenteral, preferiblemente intravenosa.
La composicion farmaceutica obtenida despues de la reconstitucion de la torta liofilizada como se describio anteriormente tiene preferiblemente un valor de pH de 5 a 8, preferiblemente de 6.0 a 7.5.
Alternativamente, las composiciones de la invencion que comprenden componentes a) y b) y agua tal como se describe anteriormente pueden existir en una forma llquida, por ejemplo, como una solucion lista para usar para administracion parenteral, por ejemplo, sin ser liofilizada primero y subsecuentemente reconstituida.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion son formulaciones estables y muestran un numero reducido de partlculas subvisibles en caso de que sean formulaciones llquidas, tales como en la forma de polvo liofilizado reconstituido como se describe aqul. Preferiblemente, las composiciones farmaceuticas de la invencion en dicha forma llquida tienen menos de 500, preferiblemente menos de 300 partlculas subvisibles por vial, teniendo las partlculas un tamano superior a 10 pm siendo el numero de partlculas determinado de acuerdo con la USP 27, <788> Particulate matter in injections by light obscuration particle count test.
La filtration puede llevarse a cabo de acuerdo con o analogamente a metodos conocidos, por ejemplo, la filtration puede llevarse a cabo utilizando membranas de filtracion farmaceuticamente aceptables que tienen un tamano de poro de no mas de 0.22 pm.
Una solucion secada por congelation puede ser procesada adicionalmente para obtener una composicion farmaceutica para administracion parenteral. Tal procesamiento comprende preferiblemente la etapa de tapar por completo los viales que contienen la composicion liofilizada de la invencion despues de terminar el secado por congelacion y almacenarlos a una temperatura de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 8°C, por ejemplo a aproximadamente 5°C, o bajo otras condiciones de almacenamiento adecuadas.
La liofilizacion o secado por congelamiento se lleva de acuerdo con o analogamente a metodos conocidos. Preferiblemente el secado por congelacion comprende un secado primario y uno secundario, en donde el secado primario tiene lugar a una temperatura de aproximadamente -40°C de temperatura de soporte, y el secado secundario tiene lugar a aproximadamente 15°C de temperatura de soporte. El ciclo de secado completo toma aproximadamente 15 a 18 horas. El secado por congelacion puede llevarse a cabo en un secado por congelacion Virtis, por ejemplo disponible como Virtis Advantage II, de acuerdo con metodos conocidos y utilizando una presion apropiada por ejemplo una presion por debajo de 0.12 mbar.
Por lo tanto, la presente invencion tambien provee una composicion farmaceutica obtenible, preferiblemente obtenida por uno de los procesos descritos anteriormente, tal como se define en las reivindicaciones.
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La composition liofilizada puede ser diluida, por ejemplo, reconstituida antes de la administration a un mamlfero, por ejemplo a un sujeto humano, con un diluyente o solvente adecuado tal como se describe aqul para obtener una concentration final de caspofungina calculada como caspofungina base, por ejemplo de aproximadamente 5 mg/ml o 7 mg/ml. La solution reconstituida puede ser extralda del vial y puede ser transferida a una bolsa de infusion para administration posterior por infusion intravenosa. De tal manera, la solution reconstituyente puede ser diluida adicionalmente con un solvente o diluyente apropiado tal como se define en las reivindicaciones para proveer una solution adecuada para infusion a un paciente. Solventes o diluyentes preferidos son agua destilada y/o esteril para inyeccion; agua bacterioestatica para inyeccion que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o 0.9% de alcohol bencllico; o solution salina normal o solution salina fisiologica, por ejemplo una solution al 0.9% de cloruro de sodio; una solution al 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio; o una solution de Ringer o una solution de Ringer lactato.
La dilution de la composition farmaceutica de la invention en la forma de una solution reconstituida tal como se describe anteriormente puede llevarse a cabo diluyendo 7 ml a 10 ml, preferiblemente 7 ml o 10 ml de la solution reconstituida con los diluyentes aqul descritos hasta un volumen total de aproximadamente 100 ml hasta aproximadamente 300 ml, preferiblemente desde aproximadamente 110 ml hasta aproximadamente 250 ml o aproximadamente 260 ml. La dilution de la solution reconstituida debe llevarse a cabo de tal manera que provea una composition farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente aceptable y terapeuticamente efectiva de caspofungina calculada como base. El termino “terapeuticamente efectiva” tal como se usa aqul se entiende con el significado de proveer un efecto deseado terapeutico, profilactico, fisiologico y/o farmacologico y/o antimicrobiano, por ejemplo antibacteriano o antifungico, y/o antiprotozoario. El esquema de dosificacion para la prevention y/o el tratamiento de las enfermedades aqul mencionadas sera determinado facilmente por un medico experimentado, por ejemplo como se describe mas abajo.
Las composiciones para las invenciones pueden ser administradas a un mamlfero, preferiblemente a un sujeto humano y/o paciente para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas causadas por hongos o protozoos.
As! la presente invention provee el uso de una composition de la invention como medicamente para prevenir y/o tratar infecciones micoticas en mamlferos, preferiblemente en humanos, preferiblemente las causadas por especies de Candida tal como C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata y C. pseudotropicalis, y por especies de Aspergillus tales como A. fumigatus, A. flavus y A. Niger. Las composiciones de la invention tambien son efectivas contra cepas de Candida resistentes putativamente a Amphoterisina B y Fluconazole. Adicionalmente, las composiciones de la invention pueden ser utilizadas para la prevention y/o tratamiento de neumonla causada por Pneumocystis jiroveci al cual los pacientes con inmunosupresion, por ejemplo aquellos que sufren de SIDA, son especialmente susceptibles. Las Pneumocystis jiroveci fue clasificada previamente como Pneumocystis carinii y como un protozoo, pero se considera actualmente un hongo.
Preferiblemente la composition de la invention comprende la caspofungina como ingrediente farmaceuticamente activo en una cantidad terapeuticamente efectiva. Si se administra por via intravenosa, las dosis mas preferidas de ingrediente activo variaran desde aproximadamente 1.67 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 3 pg/kg/minuto con una rata de infusion de aproximadamente 200 ml/hora. Para tal administration, la composition de la invention deberla tener 0.025 mg/ml a 0.5 mg/ml de ingrediente activo, esto es, caspofungina base, con base en un paciente de 50 kg, tal como se describe en EP 0904098 B1.
Las composiciones farmaceuticas de la invention que estan sustancialmente libres o completamente libres tanto de un modificador de pH como de cualquier agente regulador adicional ofrecen varias ventajas en comparacion con las formulaciones conocidas de caspofungina.
El numero reducido de partlculas subvisibles en las composiciones llquidas de la invention, estando sustancialmente libres o completamente libres de cualquier modificador adicional de pH, es una caracterlstica sorprendente de la presente invention. Normalmente se esperarla por ejemplo de la US 6,900,184 o de WO 02/41919 A1 que la presencia de un inhibidor de formation de partlculas tal como EDTA sodio serla necesario para reducir efectivamente las partlculas subvisibles de soluciones para inyeccion puesto que se espera que el EDTA compleje los iones en solution, por ejemplo iones calcio liberador de los viales de vidrio, los cuales potencialmente pueden formar precipitados por ejemplo con hidroxidos o silicatos. Inesperadamente, las composiciones de la invention muestran una reduction mas expresada de dichas partlculas subvisibles a pesar de la ausencia de cualquier inhibidor de formation de partlculas. Esto se ve particularmente con las composiciones de la invention que estan sustancialmente libres de cualquier modificador adicional de pH.
Asl, las composiciones de la invention tienen preferiblemente menos de 500, preferiblemente menos de 300 partlculas subvisibles por vial, teniendo las partlculas un tamano mayor de 10 pm, siendo el numero de partlculas determinando de acuerdo con USP 27 <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count Test. Consecuentemente las composiciones de la invention proveen ventajosamente seguridad implementada a los pacientes que reciben dichas composiciones por via parenteral, esto es por via intravenosa, reduciendo un riesgo potencial de embolia debido a partlculas subvisibles.
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Como ventaja adicional, las composiciones de la invencion proveen composiciones estables que muestran una baja cantidad de impurezas totales en donde el principal producto de degradation de la caspofungina - denominado aqul tambien como CAF-42 -, el cual es el resultado de la division de la etilen diamina tambien es significativamente reducido en las composiciones de las invenciones que estan sustancialmente libres de cualquier agente regulador adicional o cualquier agente modificador del pH (veanse Ejemplo 12 y Tabla 5). La alta estabilidad de las composiciones de la invencion tambien es demostrado por su alto contenido de ingrediente activo mantenido durante el almacenamiento. Esta estabilidad favorable de las composiciones de la invencion que estan libres de cualquier modificador adicional de pH se obtiene sin la necesidad de agregar ningun agente regulador adicional lo cual generalmente requiere dos etapas de ajuste de pH. Asl, el tiempo para preparar las formas llquidas de tales composiciones farmaceuticas - las cuales son adecuadas para liofilizacion como se describe aqul - se estima que se reducen en al menos 10%. Consecuentemente, las composiciones de la invencion son adecuadas para la manufactura por metodos mas simples en comparacion con los procesos de la tecnica anterior.
Como ventaja adicional, las composiciones farmaceuticas de la invencion libres de cualquier modificador de pH, muestran una alta pureza en terminos de menor formation de impurezas tales como por ejemplo el dlmero 1 de CAF en comparacion con formulaciones de caspofungina convencionales que comprenden un regulador de acetato adicional (vease Ejemplo 13).
Los presentes inventores tambien han encontrado que las composiciones farmaceuticas de la invencion, en particular en la forma de un polvo liofilizado que ha sido reconstituido con agua para inyeccion o con solution salina fisiologica muestran buena estabilidad en terminos de mantener el pH a aproximadamente el mismo valor durante un almacenamiento de 2 dlas a 25°C independientemente de la ausencia de cualquier regulador adicional, por ejemplo regulador de acetato. Se ha observado adicionalmente que las soluciones reconstituidas de acuerdo con la invencion que estan sustancialmente libres o completamente libres tanto de modificador adicional de pH como de cualquier agente regulador adicional, muestran sorprendentemente buena estabilidad tambien en terminos de baja cantidades de impurezas totales y/o del producto de degradacion principal CAF-42 y/o de la impureza del dlmero 1 de CAF.
Los inventores tambien han encontrado una novedosa sal de un compuesto de la Formula I, a saber una sal de adicion acida con acido propionico la cual es adecuada para las composiciones farmaceuticas tales como se describen aqul.
Asl, en un aspecto adicional, la description divulga una sal novedosa de caspofungina, que es un compuesto de la Formula I,
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en la forma de una sal de adicion acida con acido propionico. Dicha sal novedosa tambien se denomina como propionato de caspofungina.
El propionato de caspofungina comprende la caspofungina de la Formula I y acido propionico en una relation molar de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3, mas preferiblemente desde aproximadamente 1:1.5 hasta
aproximadamente 1:2.5, por ejemplo de 1:1.8 a 1:2.2, lo mas preferiblemente de aproximadamente 1:2, esta ultima puede ser definida como dipropionato de caspofungina y puede corresponder a un compuesto de la Formula II.
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El compuesto de la Formula II tambien se denomina como dipropionato de caspofungina.
Tambien se divulga una caspofungina de la Formula I en la forma de su sal de adicion acida con acido propionico y/o 5 propionato de caspofungina tal como se describe anteriormente preferiblemente en una forma cristalina o en una forma amorfa.
Los terminos “propionato de caspofungina” tal como se utilizan aqul se entienden con el significado de la sal novedosa de caspofungina y se entiende que incluyen “un compuesto de la Formula I en la forma de una sal de adicion acida con acido propionico”, en particular en donde la relacion molar de caspofungina de la Formula 1 al 10 acido propionico puede ser aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3, “un compuesto de la Formula II” y “dipropionato de caspofungina”. El termino “aducto de caspofungina acido propionico” tal como se utiliza aqul debe entenderse con el significado de una sal de adicion acida de caspofungina con acido propionico.
El propionato de caspofungina, en particular el dipropionato de caspofungina en forma cristalina puede ser caracterizado por los datos de 1H-RMN (CD3 OD, 300 MHz) y/o por los datos de 13C-RMN data (CD3 OD, 75 MHz) 15 como se muestra en la Tabla 10 mas abajo. El dipropionato de caspofungina ha sido preparado como se describe en el Ejemplo 17.
Tabla 10: datos de 1H-RMN y 13C-RMN de dipropionato de caspofungina
Dipropionato de CAF de formula II Dipropionato de CAF de formula II
Datos de l3C-RMN Datos de 'H-RMN data
[PPM] [PPM] [PPM]
1
C=O 173.2
2
CH-N 50.2 4.51 m
3
CH2 34.8 2.05 m 1.84 m
4
CH-O 69.1 4.03 m
5
CH-N 63.4 4.69 d
7
C=O 172.7
8
CH-N 68.3 4.20 d
9
CH-O 74.1 4.32 m
10
CH2 33.6 2.25 m 2.00 m
11
CH2-N 46.0 3.85 t
13
C=O 167.9
14
CH-N 55.1 4.94 d
16
C=O 171.7
17
CH-N 55.0 4.34 m
19
C=O 172.5
20
CH-N 61.7 4.57 m
21
CH2 37.5 2.45 m 2.07 m
22
CH-O 70.3 4.58 m
Dipropionato de CAF de formula II Dipropionato de CAF de formula II
Datos de 13C-RMN Datos de 1H-RMN data
[PPM] [PPM] [PPM]
23
CH2-N 56.1 4.00 m 3.80 M
25
C=O 171.8
26
CH-N 57.3 5.00 d
28
CH-O 67.2 4.62 m
29
CH3 18.9 1.20 d
30
CH-O 71.1 4.08 m
31
CH2 29.9 2.04 m 1.85 m
32
CH2-N 38.0 3.07 t
34
CH-O 76.3 4.24 dd
35
CH-O 74.6 4.34 m
36
=Cq 132.0
37
=CH 128.6 7.14 m
38
=CH 115.2 6.77 m
39
=Cq 157.5
40
=CH 115.2 6.77 m
41
=CH 128.6 7.14 m
43
C=O 175.3
44
CH2 35.9 2.26 m
45
CH2 26.1 1.61 m
46
CH2 29.3 1.3 m
47
CH2 29.6 1.3 m
48
CH2 29.8 1.3 m
49
CH2 30.2 1.3 m
50
CH2 27.0 1.31 m
51
CH2 37.1 1.33 m 1.08 m
52
CH 30.2 1.50 m
53
CH2 44.9 1.26 m 0.94 m
54
CH 31.9 1.44 m
55
CH2 29.4 1.3 m 1.12 m
56
CH3 10.6 0.9 t
57
CH3 19.7 0.88 d
58
CH3 19.2 0.88 d
59
CH2-N 43.2 2.91 m 2.81 m
60
CH2-N 39.5 2.99 m
PRA
C=O 182.2
PRA
CH2 30.6 2.19 q
PRA
CH3 10.1 1.11 t
En la Tabla 10: PARA = acido propionico; [PPM] = unidad de desplazamiento qulmico en partes por millon; m = multiplete, d = doblete, dd = doblete de doblete, t = triplete, q = cuarteto. Los numeros indican los numeros en la formula estructural IV los cuales son la base para la asignacion de senales.
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El propionato de caspofungina, en particular en forma cristalina, puede ser caracterizada por el triplete a aproximadamente 1.11 ppm originado desde el grupo metilo de acido propionico y el cuarteto en aproximadamente 2.19 originado desde el grupo metileno del acido propionico en su espectro de 1H-RMN como se muestra en la Tabla 10.
El propionato de caspofungina, en particular en forma cristalina tambien puede ser caracterizado por las senales a aproximadamente 10.1, 30.6 y 182.2 ppm originandose desde el grupo metilo, el grupo metileno y el grupo carboxilo del acido propionico respectivamente, en su espectro de 13C-RMN como se muestra en la Tabla 10.
El propionato de caspofungina, en particular el dipropionato de caspofungina en forma cristalina puede ser caracterizado por un patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 5. El dipropionato de caspofungina ha sido preparado como se describe en el Ejemplo 17 donde tambien se describe el metodo de medicion de XRPD.
El propionato de caspofungina, en particular el dipropionato de caspofungina en forma cristalina puede ser caracterizado por un patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) que tiene picos de intensidad en valores expresados en grados 2-theta de aproximadamente 2.92, 5.04, 5.88, 9.02 y 10.23.
Alternativamente, el propionato de caspofungina, en particular el dipropionato de caspofungina de forma cristalina puede ser caracterizado por un patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) que tiene picos de intensidad en valores expresados en grados 2-theta de 2.9 ± 0.2, 5.0 ± 0.2, 5.9 ± 0.2, 9.0 ± 0.2 y 10.2 ± 0.2, e.g.o f 2.9 ± 0.1, 5.0 ± 0.1, 5.9 ± 0.1, 9.0 ± 0.1 y 10.2 ± 0.1.
El propionato de caspofungina cristalino, en particular el dipropionato de caspofungina cristalino, puede ser caracterizado adicionalmente porque los cristales son prismas que pueden formar aglomerados los cuales facilmente fluyen y son libremente solubles en agua. Asl, la descripcion divulga propionato de caspofungina cristalina que es facil de manipular, por ejemplo durante la preparation de composiciones farmaceuticas que comprenden propionato de caspofungina como ingrediente activo. El propionato de caspofungina cristalino tiene la ventaja de que es mas estable que la forma amorfa.
El propionato de caspofungina cristalino puede ser caracterizado por una relation molar definida de caspofungina de la Formula I a acido propionico de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3, preferiblemente de aproximadamente 1:1.5 hasta aproximadamente 1:2.5, por ejemplo de 1:1.8 a 1:2.2, mas preferiblemente de aproximadamente 1:2. Este ultimo puede ser definido como dipropionato de caspofungina y puede corresponder a un compuesto de la Formula II. Tal relacion molar definida de la caspofungina de la Formula I al acido propionico - ademas de la facil fluidez y solubilidad libre en agua antes mencionadas - hace que el propionato de caspofungina cristalino, en particular el dipropionato de caspofungina cristalino, sea particularmente ventajoso para uso en la preparacion de una composition farmaceutica como se describe aqul.
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El propionato de caspofungina cristalino, en particular el dipropionato de caspofungina, muestra un alto grado de cristalinidad. Por lo tanto, tambien se describe aqul una forma cristalina de propionato de caspofungina, en particular de dipropionato de caspofungina, que comprende menos de 5%, en particular menos de 1% de propionato de caspofungina amorfa, en particular de dipropionato de caspofungina amorfo. Se describe una forma cristalina de propionato de caspofungina, en particular de dipropionato de caspofungina que esta sustancialmente o completamente libre de cualquier propionato de caspofungina amorfo, en particular de dipropionato de caspofungina amorfo. El propionato de caspofungina cristalino, en particular el dipropionato de caspofungina cristalino que esta sustancialmente o completamente libre de propionato de caspofungina amorfo y/o dipropionato de caspofungina amorfo muestra buena estabilidad.
El propionato de caspofungina amorfo, en particular el dipropionato de caspofungina amorfo, es libremente soluble en agua y es facil de manipular, por ejemplo, durante la preparation de composiciones farmaceuticas que comprenden propionato de caspofungina como ingrediente activo. Un propionato de caspofungina amorfo puede ser caracterizado por una relation molar de caspofungina de la Formula I y acido propionico de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3, preferiblemente aproximadamente 1:1.5 hasta aproximadamente 1:2.5, por ejemplo de 1:1.8 a 1:2.2, mas preferiblemente aproximadamente 1:2. Este ultimo puede ser definido como dipropionato de caspofungina y puede corresponder a un compuesto de Formula II.
El propionato de caspofungina amorfo, en particular el dipropionato de caspofungina puede demostrar una relacion molar definida de caspofungina de la Formula I y acido propionico en el rango que se describio anteriormente. Dicho propionato de caspofungina amorfo que tiene dicha relacion molar definida puede ser obtenida por conversion del propionato de caspofungina cristalino, el particular de dipropionato de caspofungina cristalino, en una forma amorfa del mismo disolviendo el propionato de caspofungina cristalino o el dipropionato de caspofungina cristalino en agua y liofilizando subsecuentemente la solution obtenida de acuerdo con metodos conocidos. Consecuentemente, el propionato de caspofungina amorfo, en particular el dipropionato de caspofungina amorfo, que tiene dicha relacion molar definida es particularmente adecuado para la preparacion de composiciones farmaceuticas tal como se describen aqul.
El propionato de caspofungina amorfo, en particular el dipropionato, puede ser preparado sin trazas detectables de propionato de caspofungina cristalino, en particular de dipropionato de caspofungina cristalino. Tambien se divulga una forma amorfa de propionato de caspofungina, en particular de dipropionato de caspofungina que comprende menos de 5%, en particular menos de 1 % de propionato de caspofungina cristalino, en particular de dipropionato de caspofungina cristalino. Se divulga una forma amorfa de propionato de caspofungina, en particular de dipropionato de caspofungina que esta sustancialmente o completamente libre de cualquier propionato de caspofungina cristalino, en particular de dipropionato de caspofungina cristalino.
El propionato de caspofungina por ejemplo en forma cristalina o amorfa, puede comprender adicionalmente solventes residuales, por ejemplo, solventes organicos residuales, tales como un alcohol C1 - C4, por ejemplo metanol o etanol o un acido acetico C1 - C4, alquil ester, por ejemplo acetato de etilo, y/o agua. En un aspecto, el propionato de caspofungina puede contener hasta aproximadamente 10%, por ejemplo hasta 10%, tal como hasta aproximadamente 5%, por ejemplo hasta 5% de solvente inorganico residuales, y/o hasta aproximadamente 10%, por ejemplo aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10%, tal como aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8% de agua, en donde el % es porcentaje en peso. El contenido de gua puede ser medido de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo de acuerdo con Karl Fischer. Los solventes organicos residuales pueden ser medidos por metodos conocidos, por ejemplo por cromatografla de gases GC con espacio de cabeza utilizando una columna capilar DB-Wax. Sin querer estar limitados por la teorla, la presente invention considera que las cantidades antes mencionadas de solventes organicos residuales, por ejemplo de etanol o acetato de etilo, y/o de agua dentro de la forma cristalina del propionato de caspofungina pueden tener un efecto estabilizador.
Por lo tanto, se divulga el propionato de caspofungina, por ejemplo en forma cristalina o en forma amorfa, que comprende hasta aproximadamente 10%, por ejemplo hasta 10%, tal como hasta aproximadamente 5%, por ejemplo hasta 5% de solventes organicos residuales, preferiblemente de un alcohol C1 - C4 por ejemplo metanol o etanol, o de un alquil ester C1 - C4 de acido acetico, por ejemplo, acetato de etilo y/o hasta aproximadamente 10%, por ejemplo aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10%, tal como aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8%, por ejemplo 2% hasta aproximadamente 8% de agua, en donde el % es porcentaje en peso.
El propionato de caspofungina, por ejemplo en forma cristalina o en forma amorfa, puede estar sustancialmente libre de solventes organicos residuales.
Los solventes organicos residuales y/o agua en exceso pueden ser eliminados del propionato de caspofungina cristalina por metodos de secado conocidos, por ejemplo, por secado in vacuo, o por ejemplo aplicando un flujo de nitrogeno de acuerdo con metodos conocidos. Alternativamente, los solventes organicos residuales pueden ser eliminados del propionato de caspofungina cristalina pasando nitrogeno humedo de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 45%, por ejemplo de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% de humedad relativa, a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 30°C, por ejemplo de aproximadamente 10°C
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hasta aproximadamente 25°C por ejemplo a temperatura ambiente, tal como a 25°C ± 5% a traves del producto cristalino solido obtenido por los procesos descritos aqul para obtener propionato de caspofungina cristalina que tiene un contenido de solvente residuales de acuerdo con las gulas ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH Harmonized Tripartite Guideline, Impurities: Guideline for Residual Solvents, Q3C(R3), Current Step 4 version, Parent Guideline dated 17 July 1997). Alternativamente, los solventes residuales pueden ser eliminados del propionato de caspofungina cristalina exponiendo dicho propionato de caspofungina cristalina a una humedad relativa de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80%, preferiblemente de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50%, a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 30°C, por ejemplo desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 25°C, por ejemplo a temperatura ambiente tal como a 25°C ± 5°C, para obtener propionato de caspofungina cristalino que tiene un contenido de solventes residuales de acuerdo con las gulas ICH antes mencionadas. Opcionalmente, el propionato de caspofungina cristalino tal como se obtiene despues de la aplicacion de flujo de nitrogeno humedo o despues de la exposicion a humedad tal como se describio anteriormente puede ser convertido adicionalmente en una forma amorfa por disolucion en agua y liofilizacion tal como se describe anteriormente con el fin de proveer propionato de caspofungina amorfo, en particular dipropionato de caspofungina amorfo, que esta sustancialmente o completamente libre de solventes organicos residuales y que es particularmente adecuado para la preparation de composiciones farmaceuticas como se describen aqul.
La presente invention provee adicionalmente una composition farmaceutica que comprende propionato de caspofungina por ejemplo en forma cristalina o amorfa y opcionalmente de manera adicional una o mas excipientes farmaceuticamente aceptables conocidos en el arte. En un aspecto preferido, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende propionato de caspofungina en forma cristalina o en forma amorfa y adicionalmente uno o mas de los excipientes farmaceuticamente aceptables descritos aqul.
La forma amorfa de propionato de caspofungina - cuando esta comprendido en una composicion farmaceutica como se describe aqul - no muestra picos distintivos en su patron de XRPD el cual se representa en la Figura 6 en donde la composicion farmaceutica que comprende propionato de caspofungina, mas particularmente dipropionato de caspofungina, ha sido preparada como se describe en el Ejemplo 21; el metodo de medicion de XRPD se describe en el Ejemplo 17.
En un aspecto preferido, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es una forma llquida, mas preferiblemente en la forma de una solution acuosa. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden existir como una solucion lista para el uso, por ejemplo una solucion acuosa, para administration parenteral.
En otro aspecto preferido, la composicion farmaceutica de la invencion esta en una forma solida, preferiblemente en la forma de un polvo liofilizado.
Una composicion farmaceutica puede comprender propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, como ingrediente farmaceuticamente activo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable, preferiblemente un agente volumizante que es adecuado y/o efectivo para formar una torta liofilizada, y un regulador adicional, preferiblemente un regulador de propionato como se define mas adelante, el cual es efectivo para proveer un valor de pH farmaceuticamente aceptable, por ejemplo proveer un valor de pH en el rango de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8, por ejemplo de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.5, tal como aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.0, por ejemplo desde aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 6.5, por ejemplo, de aproximadamente 6.0. El regulador, preferiblemente el regulador de propionato, contribuye a la capacidad del regulador de la composicion farmaceutica.
Alternativamente, una composicion farmaceutica puede comprender propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, como ingrediente farmaceuticamente activo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable, preferiblemente un agente volumizante que es adecuado y/o efectivo para formar una torta liofilizada, y un modificador adicional de pH, por ejemplo, acido propionico, el cual es efectivo para ajustar el valor de pH a un valor de pH farmaceuticamente aceptable tal como se describio aqul. El termino modificador de pH tal como se utiliza aqul esta definido anteriormente.
La composicion farmaceutica de la invencion comprende propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina como ingrediente farmaceuticamente activo y un excipiente farmaceuticamente aceptable el cual es adecuado y/o efectivo para formar una torta liofilizada, en donde dicha composicion farmaceutica esta substancialmente libre de un regulador adicional o modificador de pH. “Sustancialmente libre” tal como se utiliza aqul se entiende con el significado de que no se agrega una cantidad adicional de un regulador o de un modificador de pH, por ejemplo de un regulador de propionato o de acido propionico, para formar la composicion farmaceutica de la invencion.
Un excipiente preferido de la composicion farmaceutica de la invencion es un agente volumizante que es efectivo para formar una torta liofilizada; tales agentes volumizantes preferidos se describen anteriormente.
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Las composiciones de la invencion pueden comprender adicionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales, incluyendo diluyentes o vehiculos conocidos en la tecnica adecuados para composiciones previstas para administracion parenteral tales como formulaciones inyectables para administracion intramuscular, subcutanea, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular. Excipientes adecuados asi como solventes y/o diluyentes adecuados se describen anteriormente. Solventes y/o diluyentes preferidos usados para la reconstitucion de las composiciones farmaceuticas de la invencion en la forma de un polvo liofilizado y/o para dilucion posterior de la solucion reconstituida obtenida de esa manera son: agua destilada y/o esteril para inyeccion, agua bacterioestatica para inyeccion que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o 0.9% de alcohol bencilico, o solucion salina normal o solucion salina fisiologica, por ejemplo, una solucion al 0.9% de cloruro de sodio, o una solucion al 0.45% o al 0.225% de cloruro de sodio o solucion de Ringer y/o solucion de Ringer lactato, tal como se define en las reivindicaciones.
Una composicion preferida de la invencion es una solucion acuosa que comprende propionato de caspofungina, particularmente dipropionato de caspofungina, en una concentration correspondiente a 0.1 mg/ml a 500 mg/ml, por ejemplo aproximadamente 10 mg/ml hasta aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente 20 mg/ml a 60 mg/ml, mas preferiblemente de manera aproximada 22 mg/ml hasta aproximadamente 35 mg/ml, lo mas preferiblemente a aproximadamente 25 mg/ml hasta aproximadamente 30.6 mg/ml o a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base.
Mas preferiblemente la solucion acuosa antes descrita tambien comprende agentes volumizantes que estan presentes en una concentracion de 10 mg/ml hasta 200 mg/ml, preferiblemente en concentracion de aproximadamente 20 mg/ml hasta 60 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 25 mg/ml hasta aproximadamente 55 mg/ml, mas preferiblemente aproximadamente 30 mg/ml hasta aproximadamente 52 mg/ml, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 32.5 mg/ml, de aproximadamente 39.4 mg/ml o de 50 mg/ml. Preferiblemente, los agentes volumizantes son una mezcla de manitol y sacarosa, preferiblemente en una relation molar de aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1, mas preferiblemente de aproximadamente 1:1.
En un aspecto preferido, la invencion se relaciona asi con una composicion en la forma de una solucion acuosa que comprende:
I) propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, en una concentracion correspondiente a 0.1 mg/ml hasta 500 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 mg/ml hasta aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente 20 mg/ml hasta 60 mg/ml, mas preferiblemente aproximadamente 22 mg/ml hasta aproximadamente 45 mg/ml, mas preferiblemente aproximadamente 25 mg/ml, hasta aproximadamente 30.6 mg/ml o de 42 mg/ml de caspofungina calculada como caspofungina base, y
II) 10 mg/ml hasta 200 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 20 mg/ml hasta 60 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 25 mg/ml hasta aproximadamente 55 mg/ml, mas preferiblemente aproximadamente 30 mg/ml hasta aproximadamente 52 mg/ml, mas preferiblemente aproximadamente 32.5 mg/ml, hasta aproximadamente 39.4 mg/ml o de 50 mg/ml de un excipiente que es un agente volumizante, preferiblemente una mezcla de agentes volumizantes, siendo efectivos para formar una torta liofilizada,
y agua.
Preferiblemente, el agente volumizante utilizado en el componente II) es una mezcla de agentes volumizantes, mas preferiblemente una mezcla de manitol y sacarosa, preferiblemente en una relacion molar de aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1, mas preferiblemente de aproximadamente 1:1.
Asi, una composicion en la forma de una solucion acuosa comprende los componentes I) y II) y un regulador, preferiblemente un regulador de propionato, presentes en una cantidad farmaceuticamente aceptable, y agua. Para proveer una cantidad farmaceuticamente aceptable de un regulador de propionato efectivo para alcanzar el valor de pH deseado, pueden utilizarse cantidades adecuadas de acido propionico e hidroxido de sodio, o de acido propionico o de propionato de sodio y un acido inorganico fuerte, por ejemplo HCl. Preferiblemente, el regulador de propionato se prepara agregando una cantidad adecuada de acido propionico y de NaOH a la solucion acuosa antes descrita para proveer un valor de pH de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7, preferiblemente desde aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 6.5, mas preferiblemente de aproximadamente 6.0. La preparation de la solucion acuosa que comprende el regulador adicional, preferiblemente el regulador de propionato, pueden llevarse a cabo de manera analoga a por ejemplo de acuerdo con el proceso descrito por ejemplo en la Patente Europea EP 0,904,098 B1, o por ejemplo como se describe en el Ejemplo 20. El regulador, preferiblemente regulador de propionato esta presente preferiblemente en el rango de aproximadamente 1 mmol/L hasta aproximadamente 200 mmol/L, mas preferiblemente en el rango de aproximadamente 12.5 mmol/L hasta aproximadamente 100 mmol/L, lo mas preferiblemente en el rango de aproximadamente 15 mmol/L hasta aproximadamente 50 mmol/L, por ejemplo de aproximadamente 17 mmol/L hasta aproximadamente 25 mmol/L. El regulador esta previsto para agregar alguna capacidad de regulation adicional a la composicion I.
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Otra composition en la forma de una solution acuosa puede comprender los componentes antes descritos I) y II) y el modificador de pH, preferiblemente acido propionico, presente en una cantidad farmaceuticamente aceptable la cual es efectiva para proveer un valor de pH, el cual es necesario para ajustar un valor de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 6.5, mas preferiblemente de aproximadamente 6.0, y agua. Modificadores de pH preferidos son acido propionico o acido clorhldrico, mas preferiblemente acido propionico. Preferiblemente como el modificador de pH adicional esta presente en una cantidad por encima o debajo de 0.3 moles equivalentes de propionato de caspofungina, en particular propionato de caspofungina. La relation molar del propionato de caspofungina, en particular el dipropionato de caspofungina al modificador de pH adicional puede ser mas de 2:1, tal como mas de 3:2, preferiblemente mas de 4:1, 5:1, 8:1 o 10:1, en particular mas de 25:1. El modificador de pH, preferiblemente acido propionico, puede estar preferiblemente presente en el rango de aproximadamente hasta 5 mmol/L, por ejemplo de aproximadamente 2 mmol/L a aproximadamente 4 mmol/L, preferiblemente de aproximadamente 3 mmol/L. La preparation de la solution acuosa que comprende el modificador de pH adicional, preferiblemente acido propionico, puede ser llevada a cabo de forma analoga, por ejemplo de acuerdo con los procesos aqul descritos, por ejemplo en los Ejemplo 2 y 3, o como se describe en el Ejemplo 21.
En una realization preferida, la composition de la invention en la forma de una solution acuosa comprende los componentes antes descritos I) y II) y agua, pero esta sustancialmente libre y/o completamente libre de cualquier regulador adicional o cualquier modificador de pH adicional. Dichas composiciones libres de cualquier regulador adicional o cualquier modificador de pH adicional pueden prepararse por procesos analogos, por ejemplo, de acuerdo con los procesos aqul descritos, por ejemplo en el Ejemplo 4 o 14, o por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 22.
Realizaciones particularmente preferidas de la composition de la invention comprende:

xi) propionato de caspofungina en particular dipropionato de caspofungina, en una concentration de
aproximadamente 28.4 mg/ml correspondiente a aproximadamente 25 mg/ml de caspofungina calculada como base, y aproximadamente 32.5 mg/ml de un agente volumizante que es una mezcla de aproximadamente 13 mg/ml de manitol y de aproximadamente 19.5 mg/ml de sacarosa y agua; o

xii) propionato de caspofungina en particular dipropionato de caspofungina, en una concentration de
aproximadamente 34.8 mg/ml correspondiente a aproximadamente 30.6 mg/ml de caspofungina calculada como base, y aproximadamente 39.4 mg/ml de un agente volumizante que es una mezcla de aproximadamente 15.8 mg/ml de manitol y de aproximadamente 23.6 mg/ml de sacarosa y agua; o

xiii) propionato de caspofungina en particular dipropionato de caspofungina, en una concentration de
aproximadamente 47.7 mg/ml correspondiente a aproximadamente 42 mg/ml de caspofungina calculada como base, y aproximadamente 50 mg/ml de un agente volumizante que es una mezcla de aproximadamente 20 mg/ml de manitol y de aproximadamente 30 mg/ml de sacarosa y agua.
Las composiciones de la invention en la forma de una solution acuosa como se describio anteriormente se llenan preferiblemente en viales en un volumen de aproximadamente 0.1 ml hasta aproximadamente 15 ml, por ejemplo desde aproximadamente 0.3 ml hasta aproximadamente 9 ml, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 ml hasta aproximadamente 3.3 ml, mas preferiblemente desde aproximadamente 0.3 ml hasta aproximadamente 3 ml por vial,
- por ejemplo en un volumen preferiblemente de aproximadamente 0.476 ml por vial de composition xiii) para obtener una composition farmaceutica que comprende propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, en una cantidad correspondiente a aproximadamente 20 mg de caspofungina calculada como caspofungina base, o
- por ejemplo en un volumen preferiblemente de aproximadamente 1.25 ml por vial de composition xiii), o alternativamente en un volumen preferiblemente de aproximadamente 1.714 ml por vial de composition xii), o alternativamente en un volumen preferiblemente de aproximadamente 2.1 ml por vial de composition xi), para obtener una composition farmaceutica que comprende propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, en una cantidad correspondiente a aproximadamente 52.5 mg de caspofungina calculada como caspofungina base; o
- por ejemplo en un volumen preferiblemente de aproximadamente 1.75 ml por vial de composition xiii), o alternativamente en un volumen preferiblemente de aproximadamente 2.4 ml por vial de composicion xii), o alternativamente en un volumen preferiblemente de aproximadamente 2.94 ml por vial de composition xi) para obtener una composition farmaceutica que comprende propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, en una cantidad correspondiente a aproximadamente 73.5 mg de caspofungina calculada como caspofungina base; o
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- por ejemplo en un volumen preferiblemente de aproximadamente 0.25 ml por vial de composicion xiii), o alternativamente en un volumen preferiblemente de aproximadamente 0.343 ml por vial de composicion xii), o alternativamente en un volumen preferiblemente de aproximadamente 0.42 ml por vial de composicion xi), para obtener una composicion farmaceutica que comprende propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, en una cantidad correspondiente a aproximadamente 10.5 mg de caspofungina calculada como caspofungina base; o
- por ejemplo en un volumen preferiblemente de aproximadamente 8.75 ml por vial de composicion xiii), o alternativamente en un volumen preferiblemente de aproximadamente 12 ml de composicion xii), o alternativamente en un volumen preferiblemente de aproximadamente 14.7 ml de composicion xi) para obtener una composicion farmaceutica que comprende propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, en una cantidad correspondiente a aproximadamente 367.5 mg de caspofungina calculada como caspofungina base.
Las composiciones de la invencion en la forma de una solucion acuosa, por ejemplo como las composiciones xi), xii) o xiii) puede llenarse tambien en viales en volumenes en ml que son diferentes de los descritos anteriormente de tal manera que puedan obtenerse composiciones farmaceuticas adicionales donde el contenido de propionato de caspofungina, por ejemplo, dipropionato de caspofungina, calculado como caspofungina base por vial puede calcularse facilmente.
Las composiciones farmaceuticas obtenidas llenando cantidades adecuadas de composiciones de la invencion en la forma de una solucion acuosa, por ejemplo las composiciones xi), xii) o xiii) tal como se describieron anteriormente en viales que comprenden preferiblemente una dosis unitaria de dipropionato de caspofungina de aproximadamente 11.93 mg a aproximadamente 417.3 mg correspondientes a aproximadamente 10.5 mg hasta aproximadamente 365.5 mg, preferiblemente hasta aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 77 mg, mas preferiblemente a aproximadamente 52.5 mg o hasta aproximadamente 73.5 mg de caspofungina calculada como caspofungina base. Dichas composiciones farmaceuticas pueden ser utilizadas para proveer una dosis unitaria y aproximadamente 10 mg, aproximadamente 350 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 mg o aproximadamente 70 mg, respectivamente, de caspofungina calculada como caspofungina base, porque incluye en cada una un sobre llenado al 5%. Estas composiciones farmaceuticas pueden ser administradas por via parenteral como tal, por ejemplo, como una solucion lista para el uso y/o pueden ser administrados por via parenteral despues de dilucion adicional con los solventes y/o diluyentes aqul descritos.
En un aspecto preferido, las composiciones de la invencion en la forma de una solucion acuosa, por ejemplo cantidades adecuadas de las composiciones xi), xii) o xiii) tal como se describen anteriormente, se llenan en viales, por ejemplo viales de vidrio, y son liofilizadas subsecuentemente, esto es, secadas por congelacion de acuerdo con metodos conocidos para obtener composiciones de acuerdo con la invencion en la forma de un polvo liofilizado.
La liofilizacion puede llevarse cabo, por ejemplo como sigue, por ejemplo analogamente, por ejemplo con el metodo descrito en el Ejemplo 20; los viales que contienen cantidades adecuadas de una solucion acuosa, por ejemplo de las composiciones xi), xii) o xiii), son tapados parcialmente y liofilizados hasta que se forma una torta en el fondo del vial utilizando un secador por congelacion comercialmente disponible tal como el secador por congelacion Christ Epsilon 2 - 6 D™. En resumen, el secado primario se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -40°C y un vaclo de aproximadamente 0.04 mbar durante aproximadamente 960 minutos. El secado secundario se lleva a cabo a +15°C durante aproximadamente 3 horas a un vaclo de aproximadamente 0.011 mbar. Los parametros del proceso pueden adaptarse, por ejemplo, variando las alturas de llenado de los viales, y el tiempo de procesos para las etapas individuales del secado por congelacion puede ajustarse para asegurara un secado completo de las composiciones de acuerdo con metodos conocidos.
Asl, la presente invencion proporciona adicionalmente - en un aspecto preferido - una composicion farmaceutica en una forma solida, por ejemplo en la forma de un polvo, preferiblemente en la forma de un polvo liofilizado el cual es obtenible, preferiblemente obtenido, por liofilizacion en las composiciones de la invencion de la forma de una solucion acuosa, preferiblemente de las composiciones xi), xii) o xiii) tal como se describieron anteriormente. Dicho polvo liofilizado es adecuado para hacer un llquido para administracion parenteral, tal como formulaciones inyectables para administracion subcutanea, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular, preferiblemente administracion intravenosa.
Preferiblemente la composicion farmaceutica en la forma de un polvo liofilizado comprende dipropionato de caspofungina en una dosis unitaria de aproximadamente 11.93 mg hasta aproximadamente 417.3 mg, preferiblemente de aproximadamente 56.8 mg hasta aproximadamente 87.43 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 59.61 mg o de aproximadamente 83.46 mg correspondiente a aproximadamente 10.5 mg hasta aproximadamente 367.5 mg, preferiblemente 50 mg hasta aproximadamente 77 mg, mas preferiblemente aproximadamente 52.5 mg o aproximadamente 73.5 mg, respectivamente, de caspofungina calculada como caspofungina base. Dichas composiciones farmaceuticas pueden ser utilizas para proveer una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 750 mg, preferiblemente de 50 mg o aproximadamente de 70 mg, respectivamente, de caspofungina calculada como caspofungina base, despues de la reconstitucion con 10.5 ml de
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los solventes aqul descritos, por ejemplo solventes acuosos, y la extraccion de 10 ml de la solucion reconstituida para administracion a un paciente y para dilucion posterior puesto que inclula en un sobrellenado de 5%.
Un polvo liofilizado puede comprender una dosis unitaria de dipropionato de caspofungina de aproximadamente 56.78 mg hasta aproximadamente 62.45 mg, preferiblemente de aproximadamente 59.61 mg correspondientes a aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 55 mg, preferiblemente a 52.5 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, y puede comprender adicionalmente aproximadamente 23.8 mg hasta aproximadamente 28.7 mg, preferiblemente alrededor de 25 mg hasta aproximadamente 28 mg de manitol y aproximadamente 35.6 mg hasta aproximadamente 43 mg, preferiblemente aproximadamente 37 mg hasta aproximadamente 41 mg de sacarosa, y puede comprender adicionalmente aproximadamente 2.23 mg hasta aproximadamente 2.75 mg, preferiblemente aproximadamente 2.3 mg hasta aproximadamente 2.6 mg de acido propionico. Dicho acido propionico adicional - el cual es parte del regulador adicional de propionato - esta presente en una cantidad que es efectiva para proveer un valor de pH de 5 a 8, preferiblemente de 6.0 a 7.5, cuando el polvo liofilizado anterior es reconstituido con aproximadamente 10.5 ml de un solvente o diluyente acuoso tal como se describio aqul. El polvo liofilizado descrito anteriormente puede comprender as! aproximadamente 9 mg hasta aproximadamente 10.2 mg, preferiblemente desde aproximadamente 9.4 mg hasta aproximadamente 9.7 mg de acido propionico total el cual - adicionalmente a las cantidades anteriormente descritas de acido propionico derivo del regulador de propionato - incluye tambien el acido propionico derivado del contraion de dipropionato de caspofungina comprendido en la composicion farmaceutica. El polvo liofilizado puede comprender 59.61 mg de propionato de caspofungina correspondiente a 52.5 mg de caspofungina calculada como base, y puede comprender adicionalmente una mezcla de 25 mg de manitol y 37.5 mg de sacarosa, o de 27 mg de manitol y 40.5 mg de sacarosa, o de 27.3 mg de manitol y 40.95 mg de sacarosa, y puede comprender adicionalmente 2.31 mg o 2.58 mg o 2.5 mg, respectivamente, de acido propionico que es parte del regulador del propionato. Dichos polvos liofilizados pueden comprender as! 9.43 mg o 9.62 mg o 9.7 mg, respectivamente, del acido propionico total que incluye 7.11 mg del acido propionico derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina.
Otro polvo liofilizado puede comprender, una dosis unitaria del dipropionato de caspofungina de alrededor de 56.78 mg hasta aproximadamente 62.45 mg, preferiblemente desde aproximadamente 59.61 mg correspondientes a aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 55 mg, preferiblemente a aproximadamente 52.5 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, y puede comprender adicional aproximadamente 23.8 mg hasta aproximadamente 28.7 mg, preferiblemente aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 28 mg de manitol y aproximadamente 35.6 mg hasta aproximadamente 43 mg, preferiblemente aproximadamente 37 hasta aproximadamente 41 mg de sacarosa, y adicionalmente aproximadamente 0.12 mg hasta aproximadamente 0.45 mg, preferiblemente aproximadamente 0.19 mg hasta aproximadamente 0.39 mg de acido propionico. Dicho acido propionico adicional es un modificador de pH tal como se describio anteriormente y esta presente en una cantidad que es efectiva para obtener un valor de pH de 5 a 8, preferiblemente de 6.0 a 7.5, cuando el polvo liofilizado anterior es reconstituido con aproximadamente 10.5 ml de un solvente o diluyente acuoso descritos aqul. El polvo liofilizado descrito anteriormente puede comprender as! aproximadamente 6.9 mg hasta aproximadamente 7.9 mg, preferiblemente aproximadamente 7.3 mg hasta aproximadamente 7.5 de acido propionico el cual - adicionalmente a las cantidades anteriormente descritas de acido propionico que son el modificador de pH - incluye tambien el acido propionico derivado del contraion del propionato de caspofungina comprendido en la composicion farmaceutica. El polvo liofilizado puede comprender 59.61 mg de dipropionato de caspofungina correspondientes a 52.5 mg de caspofungina calculada como base, y puede comprender adicionalmente una mezcla de 25 mg de manitol y 37.5 mg de sacarosa, o de 27 mg de manitol y de 40.5 mg de sacarosa, o de 27.3 mg de manitol y de 40.95 mg de sacarosa, y puede comprender adicionalmente de forma aproximada 0.29 mg a aproximadamente 0.31 mg o aproximadamente 0.32 mg de acido propionico que es el modificador de pH. Dichos polvos liofilizados pueden comprender as! aproximadamente 7.40 mg o aproximadamente 7.43 mg o aproximadamente 7.44 mg, respectivamente, de acido propionico total que incluye 7.11 mg de acido propionico derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina.
Una realizacion preferida, el polvo liofilizado de acuerdo con la invencion comprende una dosis unitaria de dipropionato de caspofungina de aproximadamente 56.78 mg hasta aproximadamente 62.45 mg, preferiblemente de aproximadamente 59.61 mg correspondientes al 50 mg hasta aproximadamente 55 mg, preferiblemente a aproximadamente 52.5 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, y comprende adicionalmente aproximadamente 23.8 mg hasta aproximadamente 28.7 mg, preferiblemente aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 28 mg de manitol y aproximadamente 35.6 mg hasta aproximadamente 43 mg, preferiblemente aproximadamente 37 mg hasta aproximadamente 41 mg de sacarosa, pero no comprende ningun acido propionico adicional que sea modificador de pH o parte de un regulador de propionato. El polvo liofilizado descrito anteriormente comprende de forma aproximada 6.75 mg hasta aproximadamente 7.47 mg, preferiblemente alrededor de 7.11 mg de acido propionico total el cual es - en su totalidad - derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina comprendido en la composicion farmaceutica. Realizaciones especlficamente preferidas del polvo liofilizado comprenden 59.61 mg de dipropionato de caspofungina correspondientes a 52.5 mg de caspofungina calculada como base, y comprenden adicionalmente una mezcla de 25 mg de manitol y 37.5 mg de sacarosa, o de 27 mg de manitol y 40.5 mg de sacarosa o de 27.3 mg de manitol y de 40.95 mg de sacarosa. Dichas realizaciones especlficamente preferidas tambien comprenden 7.11 mg de acido propionico total derivado del
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contraion propionato del dipropionato de caspofungina.
Un polvo liofilizado puede comprender una dosis unitaria de dipropionato de caspofungina y aproximadamente 79.5 mg hasta aproximadamente 87.43 mg, preferiblemente de aproximadamente 83.46 mg correspondientes a aproximadamente 70 mg hasta aproximadamente 77 mg, preferiblemente a aproximadamente 73.50 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, y puede comprender adicionalmente aproximadamente 33.3 mg hasta aproximadamente 40.4 mg, preferiblemente aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 38.5 mg de manitol y aproximadamente 49.4 mg hasta aproximadamente 60.4 mg, preferiblemente alrededor de 52 mg hasta aproximadamente 57.5 mg de sacarosa, y adicionalmente alrededor de 3.05 hasta aproximadamente 3.85 mg, preferiblemente de forma aproximada 3.24 mg hasta aproximadamente 3.64 mg de acido propionico cuando dicho acido propionico es parte del regulador adicional de propionato y esta presente en una cantidad que es efectiva para proveer un valor de pH de 5 a 8, preferiblemente de 6.0 a 7.5, cuando el polvo liofilizado anterior es reconstituido con aproximadamente 10.5 ml de un solvente o diluyente acuosa tal como los descritos aqul. El polvo liofilizado descrito anteriormente puede comprender as! aproximadamente 12.54 mg hasta aproximadamente 14.28 mg, preferiblemente de aproximadamente 13.20 mg hasta aproximadamente 13.60 mg de acido propionico total el cual tambien incluye el acido propionico del contraion propionato del dipropionato de caspofungina comprendido en la composition farmaceutica. El polvo liofilizado puede comprender 83.46 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 73.5 mg de caspofungina calculada como base, y puede comprender adicionalmente una mezcla de 35 mg de manitol y 52.5 mg de sacarosa, o de 37.8 mg de manitol y de 56.71 mg de sacarosa, o de 38.22 mg de manitol y 57.33 mg de sacarosa y puede comprender adicionalmente 3.24 mg o de 3.5 mg o de 3.72 mg, de acido propionico que es parte del regulador adicional de propionato. Dichos polvos liofilizados pueden comprender as! una cantidad total de acido propionico de 13.2 mg o 13.47 mg o 13.58 mg, respectivamente, incluyendo 9.96 mg de acido propionico derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina.
Otro polvo liofilizado puede comprender una dosis unitaria de dipropionato de caspofungina de aproximadamente 39.5 mg hasta aproximadamente 87.43 mg, preferiblemente de aproximadamente 83.46 mg correspondiente a aproximadamente 70 mg hasta aproximadamente 77 mg, preferiblemente a 73.50 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, y puede comprender adicionalmente aproximadamente 33.3 mg hasta aproximadamente 40.4 mg, preferiblemente aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 38.5 mg de manitol y aproximadamente 49.4 mg hasta aproximadamente 60.4 mg, preferiblemente 52 mg hasta aproximadamente 57.5 mg de sacarosa, y adicionalmente alrededor de 0.11 mg hasta aproximadamente 1.07 mg, preferiblemente alrededor de 0.34 mg hasta aproximadamente 0.54 mg de acido propionico. Dicho acido propionico adicional que es un modificador de pH esta presente en una cantidad que es efectiva para obtener un valor de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 7.5, cuando el polvo liofilizado anterior es reconstituido con aproximadamente 10.5 ml de un solvente o diluyente acuoso tal como se describen aqul. El polvo liofilizado descrito anteriormente puede comprender as! aproximadamente 9.7 mg hasta aproximadamente 11.5 mg, preferiblemente desde aproximadamente 10.3 mg hasta aproximadamente 10.5 mg de acido propionico total el cual - adicionalmente a las cantidades antes descritas de acido propionico que es el modificador de pH - incluye tambien el acido propionico derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina comprendido en la composicion farmaceutica. El polvo liofilizado puede comprender 83.46 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 73.5 mg de caspofungina calculada como base, y puede comprender adicionalmente una mezcla de 35 mg de manitol y 52.5 mg de sacarosa, o 37.8 mg de manitol y de 56.71 mg de sacarosa, o de 38.22 mg de manitol y de 57.33 mg de sacarosa, y adicionalmente alrededor de 0.40 mg o aproximadamente 0.44 mg o aproximadamente 0.45 mg, respectivamente, de acido propionico que es un modificador de pH. Dichos polvos liofilizados pueden comprender as! aproximadamente 10.37 mg o aproximadamente 10.40 mg o aproximadamente 10.41 mg, respectivamente, de acido propionico total incluyendo 9.96 mg de acido propionico derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina.
En otra realization preferida, el polvo liofilizado de acuerdo con la invention comprende una dosis unitaria de dipropionato de caspofungina de aproximadamente 79.5 mg hasta aproximadamente 87.43 mg, preferiblemente de aproximadamente de 83.46 mg correspondientes a aproximadamente 70 mg hasta aproximadamente 77 mg, preferiblemente hasta aproximadamente 73.50 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, y comprende adicionalmente aproximadamente 33.3 mg hasta aproximadamente 40.4 mg, preferiblemente aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 38.5 mg de manitol y aproximadamente 49.4 mg hasta aproximadamente 60.4 mg, preferiblemente alrededor de 52 mg hasta aproximadamente 57.5 mg de sacarosa, pero no comprende ningun acido propionico adicional que es un modificador de pH o parte de un regulador de propionato. El polvo liofilizado descrito anteriormente comprende aproximadamente 9.5 mg hasta aproximadamente 10.5 mg, preferiblemente alrededor de 10 mg de acido propionico total el cual es - en su totalidad - derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina, comprendido en la composicion farmaceutica. Realizaciones especlficamente preferidas del polvo liofilizado comprenden 83.46 mg de dipropionato de caspofungina correspondientes a 73.5 mg de caspofungina calculada como base, y comprende adicionalmente una mezcla de 35 mg de manitol y 52.5 mg de sacarosa, o de 37.8 mg de manitol y de 56.71 mg de sacarosa, o de 38.22 mg de manitol y de 77.3 mg de sacarosa. Dichas realizaciones especlficamente preferidas tambien comprenden 9.96 mg de acido propionico total que es derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina.
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En una realizacion mas preferida adicional, el polvo liofilizado de acuerdo con la invencion comprende una dosis unitaria de dipropionato de caspofungina de aproximadamente 11.36 mg hasta aproximadamente 12.5 mg, preferiblemente de aproximadamente 11.9 mg correspondientes a aproximadamente 11 mg, preferiblemente hasta aproximadamente 10.5 mg de caspofungina calculada como base, y aproximadamente 4.75 mg hasta aproximadamente 5.78 mg, preferiblemente aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 5.5 mg de manitol y aproximadamente 7.1 mg a aproximadamente 8.6 mg, preferiblemente alrededor de 7.5 mg hasta aproximadamente 8.2 mg de sacarosa. El polvo liofilizado anterior no contiene ningun regulador de propionato adicional, comprende aproximadamente 1.36 mg hasta aproximadamente 1.49 mg, preferiblemente alrededor de 1.42 mg de acido propionico total el cual es - en su totalidad - derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina comprendido en la composicion farmaceutica. Realizaciones especlficamente preferidas del polvo liofilizado anterior comprenden 11.92 mg de dipropionato de caspofungina correspondientes a 10.5 mg de caspofungina calculada como base, y comprende adicionalmente una mezcla de 5 mg de manitol y 7.5 mg de sacarosa, o de 5.4 mg de manitol y de 8.11 mg de sacarosa, o de 5.46 mg de manitol y de 8.19 mg de sacarosa. Estas realizaciones especlficamente preferidas no contienen un regulador de propionato, comprenden 1.42 mg del acido propionico derivado del contraion de dipropionato de caspofungina.
En una realizacion preferida adicional, el polvo liofilizado de acuerdo con la invencion comprende una dosis unitaria del dipropionato de caspofungina de aproximadamente 397.4 mg hasta aproximadamente 438.3 mg, preferiblemente alrededor de 417.3 mg correspondientes a aproximadamente 350 mg hasta aproximadamente 386 mg, preferiblemente a aproximadamente 367 mg de caspofungina calculada como base, y aproximadamente 166 mg hasta aproximadamente 200 mg, preferiblemente alrededor de 175 mg hasta alrededor de 192 mg de manitol y aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 300 mg, preferiblemente aproximadamente 263 mg hasta aproximadamente 287 mg de sacarosa. El polvo liofilizado anterior no contiene el regulador de propionato adicional, comprende aproximadamente 47.43 mg hasta aproximadamente 52.3 mg, preferiblemente alrededor de 49.8 mg de acido propionico total el cual es - en su totalidad - derivado del contraion propionato del dipropionato de caspofungina comprendido en la composicion farmaceutica. Realizaciones especlficamente preferidas del polvo liofilizado comprenden 417.30 mg de dipropionato de caspofungina correspondientes a 367.5 mg de caspofungina calculada como base, y comprenden adicionalmente una mezcla de 175 mg de manitol y 262.5 mg de sacarosa, o de 189 mg de manitol y de 283.56 mg de sacarosa, o de 191.1 mg de manitol y de 286.65 mg de sacarosa. Estas realizaciones especlficamente preferidas no contienen un regulador de propionato, comprenden 49.8 mg de acido propionico total derivado del contraion del dipropionato de caspofungina.
El polvo liofilizado anterior que comprende una dosis unitaria de dipropionato de caspofungina de aproximadamente 11.9 mg o de aproximadamente 417.3 mg correspondiente a aproximadamente 10.5 mg o a aproximadamente 367.5 mg de caspofungina calculada como base, puede comprender acido propionico como modificador de pH - en vez del regulador de propionato adicional - en cantidades efectivas para obtener un valor de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 7.5, cuando el polvo liofilizado anterior es reconstituido con aproximadamente 10.5 ml de un solvente o diluyente acuosa tal como se describe aqul. Dichas cantidades correspondientes de acido propionico que son un modificador de pH pueden ser calculadas facilmente de forma analoga a las cantidades dadas, por ejemplo, para los otros polvos liofilizados descritos anteriormente, por ejemplo que contienen dipropionato de caspofungina correspondiente a aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 55 mg de caspofungina calculada como base.
La composicion farmaceutica en la forma de un polvo liofilizado de acuerdo con la invencion tal como se describe anteriormente puede ser reconstituida antes de la administracion parenteral con adicion de un diluyente y/o solvente compatible tal como se describen aqul, por ejemplo, con una solucion acuosa, por ejemplo agregando una cantidad adecuada de dicho solvente o diluyente directamente en el vial, por ejemplo, un vial de vidrio, utilizado para la liofilizacion.
La presente invencion por lo tanto provee una composicion farmaceutica obtenible, preferiblemente obtenida, por reconstitucion del polvo liofilizado de acuerdo con la invencion tal como se describe anteriormente con una solucion acuosa descrita anteriormente, seleccionada de agua destilada y/o esteril para inyeccion. Agua bacterioestatica para inyeccion que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o 0.9% de alcohol bencllico; solucion salina normal o solucion salina fisiologica, por ejemplo una solucion acuosa al 0.9% de cloruro de sodio; una solucion al 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio; y solucion de Ringer y/o solucion de Ringer lactato; formando as! una solucion acuosa de una composicion liofilizada reconstituida de la invencion adecuada para administracion parenteral.
En un aspecto preferido, la presente invencion provee una composicion farmaceutica obtenible por reconstitucion del polvo liofilizado de acuerdo con la invencion con 10.5 ml de una solucion acuosa, tal como se define en las reivindicaciones. En un aspecto preferido, la presente invencion provee una composicion farmaceutica obtenible por reconstitucion de las realizaciones preferidas descritas antes y de las realizaciones especlficamente preferidas del polvo liofilizado de acuerdo con la invencion con 10.5 ml de una solucion acuosa, seleccionada de agua destilada y/o esteril para inyeccion; agua bacterioestatica para inyeccion que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o 0.9% de alcohol bencllico; solucion salina normal o solucion salina fisiologica, por ejemplo una
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solucion acuosa al 0.9% de cloruro de sodio; una solucion al 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio; y solucion de Ringer y/o solucion de Ringer lactato. Para dichas composiciones farmaceuticas preferidas, las concentraciones en mg/ml de dipropionato de caspofungina calculadas como caspofungina base, y de manitol y sacarosa comprendidas en las mismas puede calcularse facilmente dividiendo las cantidades correspondientes en mg que figuran en las realizaciones descritas preferidas y especlficamente preferidas del polvo liofilizado de la invencion por 10.5
La composicion farmaceutica de la invencion en la forma de una solucion reconstituida tal como se describe anteriormente puede ser diluida adicionalmente con un solvente o diluyente apropiado, preferiblemente con los solventes preferidos tal como se describen aqul para proveer una solucion adecuada para infusion a un paciente. La dilucion de la composicion farmaceutica de la invencion en la forma de una solucion reconstituida tal como se describio anteriormente puede llevarse a cabo diluyendo 7 ml a 10 ml, preferiblemente 7 ml o 10 ml, de la solucion reconstituida con los diluyentes aqul descritos de un volumen total de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 ml, de aproximadamente 110 ml hasta aproximadamente 250 ml o 260 ml. La dilucion de la solucion reconstituida debe llevarse a cabo de tal manera que provea una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva farmaceuticamente aceptable y terapeuticamente efectiva de propionato de caspofungina, en particular de dipropionato de caspofungina. El termino “terapeuticamente efectiva” as! como el esquema de dosificacion para la prevencion y/o tratamiento de las enfermedades aqul mencionadas se definieron anteriormente.
La composicion farmaceutica despues de la reconstitucion del polvo liofilizado de acuerdo con la invencion tal como se describio anteriormente tiene preferiblemente un valor de pH de 5 a 8, preferiblemente de 6.0 a 7.5.
En un aspecto preferido, las composiciones farmaceuticas de la invencion son adecuadas para administracion parenteral tal como se describio aqul. Sin querer estar limitados por la teorla, los presentes inventores consideran que las composiciones farmaceuticas de la invencion potencien la estabilidad del propionato de caspofungina, por ejemplo del dipropionato de caspofungina comprendido en ellas.
En un aspecto aun mas preferido, la invencion provee composiciones farmaceuticas que comprenden propionato de caspofungina para administracion parenteral que muestra alta pureza. Dicha alta pureza se observa, por ejemplo, en composiciones farmaceuticas que son una solucion reconstituida de un polvo liofilizado tal como se describio aqul, por ejemplo, en los Ejemplos 22, 27 y 28, los cuales muestran solamente un bajo contenido de impurezas totales, por ejemplo de 1.5 %, preferiblemente de no mas de 1.3 %, por ejemplo no mas de 1%, por ejemplo - de no mas de 0.7% hasta aproximadamente 0.9% de impurezas totales medidas por HPLC de acuerdo con metodos conocidos, y/o los cuales exhiben una cantidad muy baja de partlculas subvisibles > 25 pm, por ejemplo de menos de 30, preferiblemente menos de 25, por ejemplo de no mas de 18 partlculas subvisibles > 25 pm por vial, y/o partlculas subvisibles > 10 pm, por ejemplo de menos de 650, preferiblemente menos de 620, por ejemplo de no mas de 615 partlculas subvisibles > 10 pm por vial, tal como se mide de acuerdo con metodos conocidos. La medicion de las impurezas totales por HPLC y/o la determinacion de las partlculas subvisibles por el metodo de acuerdo con USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test, se describen en el Ejemplo 20 y/o en los Ejemplo 23 a 28.
Adicionalmente, las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion oral, topica, nasal y por supositorios. Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden ser composiciones llquidas o solidas. Las composiciones mencionadas anteriormente pueden comprender de acuerdo con lo anterior excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para las clases de administracion antes mencionadas. Tales excipientes en la forma de usarlos para preparar dichas composiciones son conocidos.
En un aspecto preferido, el propionato de caspofungina cristalino, por ejemplo, dipropionato de caspofungina cristalino, se utiliza para la preparation de las composiciones farmaceuticas antes mencionadas.
En otro aspecto preferido, el propionato de caspofungina amorfo, por ejemplo, dipropionato de caspofungina amorfo, tal como se obtiene por conversion del propionato de caspofungina cristalino o del dipropionato de caspofungina cristalino, involucrando la disolucion en agua y liofilizacion tal como se describio aqul, se utiliza para la preparacion de las composiciones farmaceuticas antes mencionadas. Mas preferiblemente, el propionato de caspofungina cristalino o el dipropionato de caspofungina cristalino utilizado para la conversion, se trata con nitrogeno humedo o se expone alternativamente a la humedad para eliminar solventes organicos residuales antes de ser convertidos como se describio anteriormente.
Tambien se describen procesos para preparar propionato de caspofungina.
Por lo tanto, se divulga un proceso para la preparacion de propionato de caspofungina el cual comprende las siguientes etapas:
A) disolver caspofungina en la forma de una sal, preferiblemente diacetato de caspofungina, en un solvente adecuado que es una mezcla de un solvente organico y agua, siendo preferiblemente una mezcla de un alcohol C1 -
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C4 y agua,
B) purificar la mezcla obtenida en la etapa A) por HPLC en fase reversa en la presencia de acido propionico, y
C) liofilizar las fracciones obtenidas en la etapa B).
El solvente organico utilizado en la etapa A) es preferiblemente un alcohol Ci - C4, por ejemplo metanol o etanol o similares, mas preferiblemente metanol. As! un solvente preferido que es una mezcla de un solvente organico y agua utilizado en la etapa A) es una mezcla de metanol y agua.
En el proceso antes descrito, la caspofungina en la forma de una sal, por ejemplo, diacetato de caspofungina, puede ser preparado in situ disolviendo caspofungina como una base en una mezcla de un solvente organico adecuado, por ejemplo, de un alcohol Ci - C4, por ejemplo metanol o etanol, preferiblemente metanol, y agua por adicion de un acido adecuado, tal como un acido inorganico u organico, preferiblemente un acido organico, mas preferiblemente acido propionico.
Etapa B), esto es la purificacion de la mezcla obtenida en la etapa A) por HPLC en fase reversa en presencia de acido propionico para obtener fracciones cortadas ricas, puede llevarse a cabo aplicando una mezcla de acetonitrilo y agua y acido propionico para eludir el producto de la columna de HPLC de fase reversa. La mezcla de acetonitrilo y agua puede ser una mezcla de 22 de acetonitrilo/78 de agua (v/v) que comprende aproximadamente 0.25% de acido propionico, por ejemplo aproximadamente 0.5% - 2.0%, por ejemplo 0.1% - 1% tal como 0.2% - 0.5% de acido propionico en donde el % son porcentajes en peso. La HPLC en fase reversa puede ejecutarse de acuerdo con metodos conocidos y utilizando por ejemplo un adsorbente y columna en fase reversa C-8 o C-18, por ejemplo tal como las que son disponibles comercialmente en YMC Europe GmbH.
Etapa C), esto es liofilizacion de las fracciones obtenidas en la etapa B) puede llevarse a cabo de forma analoga, por ejemplo, de acuerdo con metodos conocidos.
El producto obtenido en la etapa C), esto es el producto liofilizado es propionato de caspofungina particularmente en su forma amorfa, tal como se prepara en el Ejemplo 17 donde se describe como aducto de caspofungina acido propionico.
Adicionalmente, se divulga un proceso para preparar propionato de caspofungina el cual comprende - ademas de las etapas A) a C) descritas anteriormente - las siguientes etapas de:
D) disolver el producto liofilizado obtenido en la etapa C) en una mezcla de solvente organico y agua, preferiblemente en una mezcla de alcohol C1 - C4 y agua,
E) agregar acido propionico y subsecuentemente alquilo C1 - C4 ester de acido acetico, preferiblemente acetato de etilo para obtener una suspension, y
F) aislar el propionato de caspofungina de la suspension obtenida en la etapa E).
El solvente organico utilizado en la etapa D) es preferiblemente un alcohol C1 - C4, por ejemplo metanol o etanol o similares, mas preferiblemente etanol. As! un solvente preferido que es una mezcla de un solvente organico y agua es una mezcla de etanol y agua.
El ester de alquilo C1 - C4 de acido acetico utilizado en la etapa E) puede ser acetato de metilo, acetato de n-propilo o acetato de isopropilo, acetato de n-butilo o acetato de isobutilo, preferiblemente acetato de etilo.
Etapa E), esto es la adicion de acido propionico y subsecuentemente un alquil C1 - C4 ester de acido acetico, o preferiblemente acetato de etilo, para obtener una suspension, puede llevarse a cabo por ejemplo como sigue: agregue acido propionico y subsecuentemente una primera porcion de acetato de etilo a la mezcla obtenida en la etapa D) y agite a temperatura ambiente, esto es, a aproximadamente 25°C ± 5°C, hasta que comience la cristalizacion, se continua la agitacion durante por ejemplo aproximadamente una hora hasta que se establece un lecho de semilla, y subsecuentemente se agrega una segunda porcion de acetato de etilo durante un perlodo prolongado de tiempo, por ejemplo, durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5 horas, por ejemplo durante aproximadamente 4 horas, y se aneja la suspension de cristal resultante por ejemplo durante una hora aproximadamente. Opcionalmente, la solucion puede ser sembrada.
Etapa F), esto es aislamiento del propionato de caspofungina de la suspension obtenida en la etapa E) puede llevarse a cabo con metodos conocidos, por ejemplo, por filtracion de la suspension de cristales para recuperar el solido cristalino el cual se seca por ejemplo in vacuo a temperatura ambiente, por ejemplo a temperatura ambiente,
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tal como a aproximadamente 25°C ± 5°C, para obtener propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina. Opcionalmente, el solido obtenido por filtracion puede ser lavado, por ejemplo, con una mezcla de etanol, agua y acetato de etilo, antes del secado. El procedimiento de secado tambien puede llevarse a cabo aplicando un flujo de nitrogeno de acuerdo con metodos conocidos. Alternativamente, puede hacerse pasar nitrogeno humedo, por ejemplo de 20% a 55%, tal como de 30% a 50% de humedad relativa, a traves del solido cristalino recuperado por filtracion para eliminar solventes organicos residuales como se describio anteriormente. Este tratamiento puede controlar el contenido de agua residual del propionato de caspofungina y reducir la formacion de productos de degradacion no deseados.
Preferiblemente, el propionato de caspofungina obtenido en la etapa F) es dipropionato de caspofungina, mas preferiblemente de Formula II en su forma cristalina, por ejemplo como se preparo en el Ejemplo 17.
Ademas, se divulga un proceso para preparar propionato de caspofungina que comprende las siguientes etapas:
A')disolver caspofungina en la forma de una sal, preferiblemente diacetato de caspofungina, en un solvente adecuado, preferiblemente en agua,
B')ajustar el valor de pH de la solucion obtenida en la etapa A') a aproximadamente 9.0 para obtener una suspension,
C')filtrar la suspension obtenida en la etapa B'), y opcionalmente lavar el producto resultante con agua,
D')disolver el producto obtenido en la etapa C') en un solvente organico, preferiblemente un alcohol Ci - C4, que contiene acido propionico para obtener una solucion,
E')filtrar la solucion obtenida en la etapa D') y agregar un alquil Ci - C4 ester de acido acetico, preferiblemente acetato de etilo, para obtener una suspension, y
F') aislar el propionato de caspofungina de la suspension obtenida en la etapa E').
El solvente organico utilizado en la etapa D') es preferiblemente un alcohol Ci - C4, por ejemplo metanol o etanol o similares, mas preferiblemente etanol.
El alquil C1 - C4 ester de acido acetico usado en la etapa E') puede ser acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo o acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo o acetato de iso-butilo, preferiblemente acetato de etilo.
La etapa E') puede llevarse a cabo por ejemplo como sigue: se agrega una primera porcion de acetato de etilo a la solucion obtenida en la etapa D') y se agita a temperatura ambiente, esto es, a aproximadamente 25°C ± 5°C, hasta que comience la cristalizacion, se continua la agitacion durante aproximadamente 1 hora hasta que se establece un lecho de semilla y subsecuentemente se agrega una porcion adicional de acetato de etilo durante un perlodo prolongado de tiempo, por ejemplo, durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5 horas, por ejemplo, durante aproximadamente 4 horas, y se aneja la suspension de cristales resultante, por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora. Opcionalmente, la solucion puede ser sembrada.
Etapa F'), esto es aislamiento de propionato de caspofungina de la suspension obtenida en la etapa E'), puede llevarse a cabo de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo, por filtracion y secado analogamente, por ejemplo analogo a por ejemplo, de acuerdo con la etapa F') como se describio anteriormente.
Preferiblemente, el propionato de caspofungina obtenido en la etapa F') es dipropionato de caspofungina, por ejemplo, de la Formula II, en su forma cristalina, por ejemplo como se preparo en el Ejemplo 18.
Ademas, se divulga un proceso para preparar propionato de caspofungina que comprende las siguientes etapas:
A'') disolver o suspender un compuesto de Formula III o una sal de adicion acida del mismo:
imagen5
en un solvente adecuado que es preferiblemente una mezcla de un solvente organico y agua, mas preferiblemente una mezcla de un alcohol C1 - C4 y agua,
B'') reducir el compuesto de la Formula III o una sal de adicion acida del mismo por hidrogenacion catalftica en 5 presencia de acido propionico,
C'') purificar el producto obtenido en la etapa B'') por HPLC en fase reversa en presencia de acido propionico, y D'') liofilizar las fracciones obtenidas en la etapa C'').
El solvente adecuado en la etapa A'') es inerte a la reduction. Tales solventes pueden ser identificados por una persona experimentada en pruebas de rutina. Los solventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes tales como 10 alcoholes Ci - C4, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, amidas tales como N,N-dimetilformamida o N- metilpirrolidona, opcionalmente en combination con agua. Un solvente adecuado preferido es una mezcla de un solvente organico, mas preferiblemente una mezcla de un alcohol C1 - C4, por ejemplo de etanol, metanol o isopropanol, y agua. Un solvente aun mas preferido es una mezcla de isopropanol y agua.
Una sal de adicion acida preferida de un compuesto de la Formula III tal como se utiliza en la etapa A'') es la sal de 15 monoacetato, esto es un compuesto de la Formula IIIa:
5
10
15
20
25
30
imagen6
La etapa de reduccion B’’) puede ser llevada a cabo por ejemplo como se sigue: se agrega acido propionico a la solucion o suspension obtenida en la etapa A’’), y el valor de pH se ajusta a aproximadamente 6.5 con un agente basico, por ejemplo con amoniaco acuoso. Para la reduccion del compuesto de la Formula III o sales de adicion acida del mismo puede utilizarse cualquier agente reductor de nitrilo. Preferiblemente se aplica hidrogenacion catalltica. La reduccion de un compuesto de la Formula III o de una sal de adicion acida del mismo puede llevarse a cabo aplicando los catalizadores y condiciones como se describen en la Solicitud Internacional WO 2007/057141 A1. El compuesto de la Formula III corresponde al compuesto de la Formula VI en WO 2007/057141 A1.
Etapa C’’), esto es purification del producto obtenido en la etapa B’’) por HPLC en fase reversa que puede llevar a cabo como sigue: despues de la termination de la reduccion en la etapa B’’), el catalizador puede ser eliminado de la mezcla de reaction, por ejemplo, por filtracion y el filtrado restante puede ser purificado de manera subsecuente opcionalmente utilizando carbon activado. El filtrado puede ser evaporado entonces - opcionalmente despues de una filtracion adicional - para obtener un residuo viscoso el cual puede ser disuelto en un solvente adecuado que es una mezcla de un solvente organico y agua, en donde el solvente organico es preferiblemente un alcohol C1 - C4, por ejemplo, metanol o etanol o similares, mas preferiblemente metanol. Asl, preferiblemente se utiliza una mezcla de metanol y agua en la etapa C’’). La purificacion por HPLC en fase reversa en presencia de acido propionico puede llevarse a cabo de forma analoga a por ejemplo, de acuerdo con la etapa B) como se describio aqul.
La etapa D’’), esto es liofilizacion de las fracciones obtenidas en la etapa C’’) puede ejecutarse de manera analoga a, por ejemplo, de acuerdo con la etapa C) tal como se describio aquf.
El producto obtenido en la etapa D’’), esto es el producto liofilizado es propionato de caspofungina particularmente en su forma amorfa, como se preparo por ejemplo en el Ejemplo 19 donde se describe como un aducto de caspofungina acido propionico.
Adicionalmente, se divulga un proceso para preparar propionato de caspofungina el cual comprende - ademas de las etapas A’’) a D’’) tal como se describen anteriormente - las siguientes etapas adicionales de:
E'') disolver el producto liofilizado obtenido en la etapa D’’) en una mezcla de solvente organico y agua, preferiblemente una mezcla de un alcohol C1 - C4 y agua,
F'') agregar acido propionico y subsecuentemente un alquil C1 - C4 ester de acido acetico, preferiblemente acetato de etilo para obtener una suspension, y
G'') aislar el propionato de caspofungina de la suspension obtenida en la etapa F’’).
El solvente organico utilizado en la etapa E’’) es preferiblemente un alcohol C1 - C4, por ejemplo metanol o etanol o similares, mas preferiblemente etanol. Asl un solvente preferido que es una mezcla de un solvente organico y agua usado en la etapa E’’) es una mezcla de etanol y agua.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El ester de alquilo Ci - C4 de acido acetico utilizado en la etapa F”) puede ser acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de N-propilo o acetato de iso-propilo, acetato de N-butilo o acetato de iso-butilo, preferiblemente acetato de etilo.
Las etapas E''), F'') y G”) pueden llevarse a cabo de forma analoga a, por ejemplo, de acuerdo con las etapas D), E) y F) tal como se describen aqul.
Preferiblemente, el propionato de caspofungina obtenida en la etapa G'') es dipropionato de caspofungina, mas preferiblemente de la Formula II, en su forma cristalina, por ejemplo como se prepara en el Ejemplo 19.
La caspofungina cristalina obtenida por uno de los procesos aqul descritos puede disolverse en agua; la solucion obtenida puede subsecuentemente ser liofilizada de acuerdo con metodos conocidos para producir propionato de caspofungina en su forma amorfa. El propionato de caspofungina cristalino o el dipropionato de caspofungina cristalino utilizados para la conversion, pueden ser tratados con nitrogeno humedo o ser expuestos a la humedad como se describe aqul para eliminar solventes organicos residuales antes de ser convertidos como se describio anteriormente. El propionato de caspofungina amorfo obtenido puede mostrar una relacion molar definida de caspofungina de Formula I y acido propionico en el rango descrito anteriormente, y se caracteriza por un contenido reducido en solventes organicos residuales tal como se describio aqul.
Asl, la descripcion divulga propionato de caspofungina, preferiblemente dipropionato de caspofungina, en una forma amorfa o cristalina, obtenible, y siendo obtenido preferiblemente por cualquiera de los procesos antes descritos.
La caspofungina en forma de una sal, esto es en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo acetato o diacetato de caspofungina, y/o caspofungina como base, que se utiliza como material de partida en los procesos aqul descritos puede ser preparado de manera analoga a, por ejemplo de acuerdo con los metodos divulgados en WO 94/21677 y/o WO 96/26413 como se menciono anteriormente. Alternativamente, la caspofungina o una de sus sales y/o un compuesto de la Formula III, por ejemplo un compuesto de la Formula Ilia tal como se utiliza adicionalmente aqul en procesos descritos puede producirse segun se describe en la solicitud internacional WO 2007/057141 A1. El compuesto de la Formula III y el compuesto de la Formula IIIa corresponden al compuesto de la Formula VI y al compuesto de la Formula VIa, respectivamente, en WO 2007/057141 A1. En general, puede utilizarse cualquier otra sal de caspofungina obtenible de cualquier fuente conocida en los procesos aqul descritos como material de partida.
El propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, en su forma cristalina o amorfa, puede ser usado como un medicamento. Adicionalmente, el propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina, en particular en forma cristalina o en forma amorfa que tiene preferiblemente una relacion molar definida de caspofungina de la Formula I y acido propionico en el rango tal como se describio anteriormente, puede ser utilizado para la manufactura de un medicamento, por ejemplo en la forma de una composicion farmaceutica de la invencion, para la prevencion y/o tratamiento de infecciones fungicas, por ejemplo causadas por especies de Candida tales como C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata y C. pseudotropicalis, y por especies de Aspergillus, tales como A. fumigatus, A. flavus y A. niger, particular en mamlferos, tal como pacientes humanos. Adicionalmente, el propionato de caspofungina, por ejemplo el dipropionato de caspofungina, en particular en forma cristalina o en una forma amorfa que tenga preferiblemente una relacion molar definida de caspofungina de la Formula I y acido propionico en el rango descrito anteriormente, puede ser utilizado adicionalmente para la manufactura de un medicamente, por ejemplo en la forma de una composicion farmaceutica de la invencion, para la prevencion y/o tratamiento de infecciones causadas por Pneumocystis jiroveci (clasificada previamente como Pneumocystis carinii), tales como neumonla por P. jiroveci, en particular en mamlferos, tales como pacientes humanos; dichos pacientes que estan inmunocomprometidos, por ejemplo que sufren de SIDA, son especialmente susceptibles a neumonla por P. jiroveci.
Asl, tambien se describe el uso de propionato de caspofungina, en su forma cristalina y/o amorfa, como medicamento. Ademas, se divulga el uso de propionato de caspofungina en su forma cristalina y/o amorfa para la manufactura de un medicamento y/o composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion de infecciones fungicas y/o de infecciones causadas por Pneumocystis jiroveci (clasificada previamente como Pneumocystis carinii).
La sal de caspofungina, esto es propionato de caspofungina, por ejemplo dipropionato de caspofungina de forma cristalina o forma amorfa, es una forma novedosa del ingrediente activo caspofungina y por lo tanto ofrece a la persona experimentada una opcion valiosa de seleccion para la manufactura de formulaciones de caspofungina. Ventajosamente, el propionato de caspofungina, en particular el dipropionato de caspofungina, permite preparaciones a gran escala, muestra buena estabilidad de pureza y es facil de manipular cuando se preparan las correspondientes composiciones farmaceuticas que lo comprenden a escala industrial.
El propionato de caspofungina cristalino, por ejemplo un dipropionato de caspofungina cristalino, es particularmente
ventajoso para uso en la manufactura de composiciones farmaceuticas debido a su estabilidad, estructura cristalina y sus propiedades de formation de aglomerados, as! como debido a su facil flujo y a su libre solubilidad en agua. El propionato de caspofungina cristalino puede ser preparado a gran escala, los solventes organicos residuales pueden ser eliminados convenientemente por procesos simples para alcanzar niveles farmaceuticamente aceptables de 5 acuerdo con las normas ICH Q3C(R3) como se describio anteriormente. De manera adicional, el propionato de caspofungina cristalino puede ser convertido facilmente en una forma amorfa con una estequiometria definida de caspofungina de la Formula I y acido propionico, y opcionalmente de manera adicional con un contenido reducido de solvente organico residual por medios de procedimientos muy simples tales como los descritos aqul.
El propionato de caspofungina amorfo, por ejemplo, el dipropionato de caspofungina amorfo, muestra libre 10 solubilidad en agua y puede ser obtenido de una forma altamente pura, esto es, sustancial o completamente libre de solventes organicos residuales, de acuerdo con procesos descritos anteriormente, de tal manera que puede ser ventajosamente usado para preparar preparaciones farmaceuticas. Adicionalmente, el propionato de caspofungina amorfo, dipropionato de caspofungina amorfo, puede ser preparado tambien a gran escala.
Las composiciones farmaceuticas, preferiblemente para administration parenteral, por ejemplo en la forma de una 15 solution acuosa reconstituida que comprende propionato de caspofungina muestran alta pureza, puesto que contienen solamente pequenas cantidades de las impurezas totales y/o de partlculas subvisibles. Adicionalmente, las composiciones farmaceuticas de la invention proveen estabilidad potenciada para el propionato de caspofungina comprendido en ellas.
La presente invencion se ilustra por medio de los Ejemplos que siguen, pero de ninguna manera se limita a ellos. 20 Todas las temperaturas seran en grados Celsius y estan sin corregir.
En los Ejemplos 1 a 5 y 14 a 16, Tablas 1 a 4 y de 7 a 9 se muestran los componentes de las composiciones 1 a 8 que son formulaciones llquidas que van a ser liofilizadas.
Para los Ejemplos 6 a 11, se usan viales que contienen 52.5 mg de caspofungina base para los metodos de analisis descritos aqul. Despues de la dilution con 10.5 ml de agua ultrapura, dichos viales contienen 5.0 mg/ml de 25 caspofungina base, esto es, compuesto de la Formula I. Cada vial contiene entonces 5% de sobrellenado.
Ejemplo 1 (comparative):
Preparation de la composition 1 que comprende diacetato de caspofungina y en la cantidad adicional del regulador de acetato de acuerdo con el Ejemplo 1 de EP 0904098 B1.
Tabla 1:
Ingredientes de composicion 1
Manitol
20 mg/ml
Sacarosa
30 mg/ml
Acido acetico
1.5 mg/ml
Diacetato de caspofungina
46.6 mg/ml
Hidroxido de sodio
qs.
___________________
6.0
30 La formulation llquida de la composicion 1 fue preparada disolviendo 5 g de manitol y 7.6 g de sacarosa en aproximadamente 200 ml de agua. Subsecuentemente se midio el valor de pH y se agrego acido acetico hasta una concentration final de 1.5 mg/ml, y el pH se ajusto con NaOH 1N a un pH 3.7. Subsecuentemente, se agregaron 11.7 g de diacetato de caspofungina correspondientes a 46.6 mg/ml de diacetato de caspofungina o a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base, se ajusto el valor de pH a valor de pH de 6.0 utilizando NaOH 1N. El volumen 35 fue ajustado con agua a 250 ml y la solucion fue filtrada a traves de una unidad de filtration impulsada por jeringa Millex™-GV con una membrana Durapore™ y un diametro de 0.22 pm, y se lleno en viales de vidrio de 15 ml a 1.25 ml cada uno. Los viales fueron tapados parcialmente con tapones para liofilizacion disponibles comercialmente de Helvoet Pharma, y se liofilizaron hasta que se formo una torta en el fondo del vial. La composicion liofilizada fue diluida con 10.5 ml de agua ultrapura para obtener una concentracion final de 5.0 mg/ml de caspofungina antes de 40 llevar a cabo las pruebas anallticas aqul descritas.
Ejemplos 2 y 3: (no reivindicados)
Preparacion de la composicion 2 y la composicion 3 que comprenden caspofungina y un modificador adicional de pH, esto es, acido acetico:
Ingredientes de
Composicion 2 Composicion 3
Manitol
20 mg/ml 20 mg/ml
Sacarosa
30 mg/ml 30 mg/ml
Acido cetico
qs. qs.
Diacetato de caspofungina
46.6 mg/ml 46.6 mg/ml
__________________
6.0 6.5
Las formulaciones llquidas de las composiciones 2 y 3 fueron preparadas disolviendo manitol y sacarosa de acuerdo con el Ejemplo 1 con un tamano de lote de 100 ml. Subsecuentemente, se agregaron 46.6 mg/ml de diacetato de caspofungina, correspondientes a 42 mg/ml de caspofungina base, el valor de pH se determino en 6.59 y fue 5 ajustado con acido acetico 1 N a pH 6.0 o pH 6.5, respectivamente. Para la composicion 2, se agregaron 0.1315 mg/ml de acido acetico (calculado con base en un volumen final de la formulacion llquida) lo que corresponde a una concentracion molar final de 2.19 mmol/L de acido acetico adicional o a una relacion molar de acido acetico adicional a caspofungina de 0.0569. Despues del ajuste de volumen con agua, se obtuvo un pH de 6.05. Para la composicion 3, se agregaron 0.0188 mg/ml de acido acetico (calculado con base en el volumen final de la formulacion llquida) lo 10 cual corresponde a una concentracion molar final de 0.31 mmol/L de acido acetico adicional o a una relacion molar de acido acetico adicional a caspofungina de 0.00813. Despues del ajuste de volumen con agua, se obtuvo un pH de 6.54. El ajuste del volumen con agua, esto es a un volumen final de 100 ml, filtracion de la solucion, llenado en viales y liofilizacion del producto fueron llevados a cabo de acuerdo con el Ejemplo 1. La reconstitucion y/o dilucion de las composiciones liofilizadas 2 y 3 se ejecutaron de forma analoga al Ejemplo 1.
15 Ejemplo 4
Preparacion de la composicion 4 que comprende caspofungina y esta libre de cualquier modificador de pH adicional Tabla 3:
Ingredientes de la composicion 4
Manitol
20 mg/ml
Sacarosa
30 mg/ml
Diacetato de caspofungina
46.6 mg/ml
___________________
5.96
La formulacion llquida de la composicion 4 fue preparada disolviendo manitol y sacarosa de acuerdo con los Ejemplo 2 y 3 con un tamano de lote de 200 ml. Subsecuentemente se agregaron 42 mg/ml de caspofungina base, esto es 20 46.6 mg/ml de diacetato de caspofungina, y no se ejecutaron ajustes adicionales del valor de pH. El ajuste del
volumen con agua, esto es hasta un volumen final de 200 ml, para obtener por lo tanto un valor de pH de 5.96, la filtracion de la solucion, el llenado en viales y la liofilizacion de los viales se ejecutaron de forma analoga al Ejemplo 1. La reconstitucion y/o dilucion de la composicion liofilizada 4 se ejecutaron de forma analoga al Ejemplo 1.
Ejemplo 5: (no reivindicado)
25 Preparacion de la composicion 5 que comprende caspofungina, una cantidad adicional de regulador de acetato y adicionalmente EDTA:
Tabla 4:
Ingredientes de la composicion 5
Manitol
20 mg/ml
Sacarosa
30 mg/ml
Acido acetico
1.5 mg/ml
EDTA sodio dihidrato
0.8 mg/ml
Diacetato de caspofungina
46.6 mg/ml
Hidroxido de sodio
qs.
____________________
6.0
La formulacion llquida de la composicion 5 con un tamano de lote de 50 ml fue preparado disolviendo manitol y sacarosa y agregando acido acetico, ajustando el pH mediante adicion de NaOH y agregando diacetato de 30 caspofungina tal como se describe en el Ejemplo 1. Subsecuentemente, se agregaron 0.81 mg/ml de EDTA sodio dihidrato (calculado con base en el volumen final ajustado), y el pH se ajusto a pH 6.0 con NaOH 1 N. El ajuste de volumen con agua, esto es, hasta un volumen final de 50 ml, obteniendo por tanto un valor de pH de 5.99, la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
filtracion de la solucion, el llenado en viales y la liofilizacion de los viales se llevaron a cabo de forma analoga al Ejemplo 1. La reconstitucion y/o liofilizacion de la composicion liofilizada 5 se llevaron a cabo de forma analoga al Ejemplo 1.
Ejemplo 6:
Determinacion de impurezas totales:
Las composiciones liofilizadas 1 a 5 fueron analizadas bien sea inmediatamente despues de la liofilizacion, esto es a las “0 semanas”, o despues del almacenamiento a una temperatura de 2°C a 8°C, esto es a 5°C en promedio durante 2, 4, 8 o 12 semanas. Las composiciones fueron reconstituidas agregando 10.5 ml de agua ultrapura y fueron analizadas subsecuentemente en cuanto a la cantidad de impurezas totales de acuerdo con el metodo de HPLC en fase reversa utilizando un detector UV (fase movil A: se agregan 1.0 ml de acido trifluoroacetico a 2000 ml de agua; fase movil B: se mezclan 1600 ml de acetonitrilo y 400 ml de agua y se agrega 1.0 ml de acido trifluoroacetico; solvente: agua/acetonitrilo 70/30 (v/v); fase estacionaria: Silica RP-18, por ejemplo Symmetry C-18, 3.5 pm, 100 A, disponible en Waters; elucion por gradiente; rata de flujo: 1.5 ml/min; temperatura: 20°C; deteccion UV a 220 nm). El llmite de cuantificacion fue definido como < 0.1%. Las cantidades de impurezas totales medidas de tal manera fueron indicadoras de la estabilidad de las diversas composiciones. La Figura 1 muestra las impurezas totales medidas expresadas como area relativa de pico en % las cuales fueron determinadas calculando la diferencia entre la suma total de todas las areas de pico medidas por HPLC (lo que representa 100%) y el area de pico medida por caspofungina. La Figura 1 muestra que todas las formulaciones probadas mostraron impurezas totales de no mas de 1.7%. Las impurezas totales parecen mas altas despues del almacenamiento a 25°C en comparacion con el almacenamiento a 5°C (datos no mostrados).
Sorprendentemente, la composicion 4 que no contenla modificador adicional de pH o regulador de acetato demostro exhibir estabilidad similar o aun superior, esto es, la composicion 4 contenla impurezas totales significativamente menores despues del almacenamiento, en comparacion con las composiciones convencionales tales como la composicion 1 que contenla regulador de acetato adicional, como se ve en la Figura 1. Incluso despues de almacenamiento 25°C durante 12 semanas, la composicion 4 mostro menos impurezas totales que las composiciones convencionales tales como la composicion 1 (datos no mostrado).
Esto es inesperado porque los documentos del estado de la tecnica ensenan que para dar composiciones convencionales como la composicion 1, tal como la descrita en la EP 0904098 B1, la presencia de un regulador adicional es esencial para obtener una composicion estable. Mas particularmente, la EP 0904098 B1 menciona que la presencia de una cantidad adicional de regulador de acetato es esencial para obtener formulaciones mas estables que contienen menos productos de degradacion - en comparacion con formulaciones con otro regulador, por ejemplo un regulador de tartrato. Por lo tanto es sorprendente que las composiciones de la presente invencion tales como la composicion 4, muestre una estabilidad igualmente buena o incluso mejor sin ningun regulador o modificador de pH presente en la formulacion.
Ejemplo 7:
Determinacion del contenido del compuesto I (ensayo de caspofungina)
Las composiciones liofilizadas 1 a 5 fueron alisadas bien sea inmediatamente despues de la liofilizacion, esto es a “0 semanas”, o despues de almacenamiento a una temperatura de 2°C a 8°C, esto es a 5°C en promedio, durante 2, 4, 8 o 12 semanas. Las composiciones fueron reconstituidas agregando 10.5 ml de agua ultrapura y analizada subsecuentemente con la prueba de caspofungina de acuerdo con el metodo de HPLC en fase reversa utilizando un detector UV como se describe en el Ejemplo 6. La Figura 2 muestra el contenido de caspofungina, esto es la prueba de caspofungina expresada como area relativa de pico en % la cual fue determinada calculando la diferencia entre la suma total de las areas de pico medidas por HPLC (lo cual representa el 100%) y deduccion del porcentaje de area de pico medidos para impurezas totales. Los contenidos de caspofungina medidos de tal manera son indicativos de la estabilidad de las diversas composiciones. As! la Figura 2 muestra que las composiciones 2 a 4 tienen muy buena estabilidad durante el almacenamiento a 2 - 8°C el cual fue comparable a las composiciones convencionales tales como la composicion. La composicion 4 que esta sustancialmente libre de cualquier modificador de pH adicional parece mostrar la estabilidad mas alta entre todas las formulaciones probadas mostrando el contenido mas alto de caspofungina mantenido a lo largo del perlodo de prueba. No se observo disminucion en la estabilidad, esto es ningun decremento significativo en el contenido de caspofungina con el tiempo. Se observaron resultados similares para almacenamiento a 25°C, donde la composicion 4 mostro el contenido mas alto de caspofungina a lo largo del perlodo de prueba, pero hubo - para todas las formulaciones probadas - una ligera calda de caspofungina de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 1% con el tiempo (datos no mostrados). Tambien cuando se almacenaron a 25°C las composiciones de la invencion mostraron buena estabilidad, particularmente las composiciones que estaban sustancialmente libres de cualquier modificador adicional de pH tales como la composicion 4. Como se discutio ya en el Ejemplo 6, este hallazgo fue sorprendente, puesto que la tecnica anterior ensena que la presencia de un regulador adicional es importante para obtener una composicion estable.
Determinacion del agua residual (contenido de agua KF)
Las composiciones liofilizadas 1 a 5 fueron analizadas bien sea inmediatamente despues de la liofilizacion o despues de almacenamiento a temperatura de 2°C a 8°C, esto es, a 5°C en promedio, durante 2, 4, 8 o 12 semanas, 5 o a 25°C durante 1, 2, 4, 8 o 12 semanas, respectivamente. El agua residual fue determinada por la tecnica de culomblmetro de K. Fischer de acuerdo con el metodo USP <921> Ic y Ph. Eur. 2.5.32. Los valores de agua residual para las composiciones 1 a 5 varlan desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 2.3%. Los valores tienden a ser mas altos despues de almacenamiento a 25°C. En general no se espera que el contenido de agua residual de las muestras probadas influyan negativamente en la calidad de las composiciones.
10 Ejemplo 9:
Determinacion de las unidades de turbidez nefelometricas (NTU)
Las composiciones liofilizadas 1 a 5 fueron analizadas bien sea inmediatamente despues de la liofilizacion o despues de almacenamiento a una temperatura de 2°C hasta 8°C, esto es a 5°C en promedio, durante 2, 4, 8 o 12 semanas, o a 25°C durante 1, 2, 4, 8 o 12 semanas, respectivamente. Las composiciones fueron reconstituidas 10.5 15 ml de agua ultrapura y fueron analizadas subsecuentemente en cuanto a la claridad de la solucion de acuerdo con el metodo de Pharm. Eur. 5th ed., Chapter 2.2.1. Los resultados se dan en unidades de turbidez nefelometrica (NTU) de acuerdo con el metodo tal como se describe alll. Las NTU reflejan la cantidad de partlculas visibles en las soluciones reconstituidas. Los valores de NTU de todas las composiciones almacenadas bien sea a 5°C o a 25°C estuvieron por debajo de 3.0 con el tiempo lo cual significa que las soluciones reconstituidas de las composiciones 1 20 a 5 fueron todas claras, esto es estas soluciones no contienen partlculas visibles al ojo.
Ejemplo 10:
Determinacion del valor de pH de la solucion liofilizada reconstituida
Las composiciones 1 a 5 liofilizadas fueron analizadas bien sea inmediatamente despues de la liofilizacion o despues del almacenamiento a una temperatura de 2°C hasta 8°C, esto es a 5°C en promedio, durante 2, 4, 8 o 12 25 semanas o a 25°C durante 1, 2, 4, 8 o 12 semanas, respectivamente. Las composiciones fueron reconstituidas agregando 10.5 ml de agua ultrapura y subsecuentemente analizadas en cuanto a su valor de pH utilizando un medidor de pH estandar de laboratorio calibrado en el rango de pH de interes; la medicion se llevo a cabo con los principios conocidos de la potenciometrla. Los valores de pH de las formulaciones probadas estuvieron todos entre 6.5 a 6.7 durante el almacenamiento a 5°C con la exception de la composition 3 para la cual el valor de pH fue de 30 6.9 a 7. Cuando se almacenaron a 25°C, los valores de pH de las formulaciones probadas estuvieron entre 6.2 hasta
aproximadamente 6.6 - de nuevo con la excepcion de la Composicion 3 en donde el valor de pH vario de 6.9 a 7.2. Esto significa que el valor del pH de la mayorla de las composiciones de la invention es comparable con las de la composicion convencional 1.
Ejemplo 11:
35 Determinacion de partlculas subvisibles
Las composiciones liofilizadas 1 a 5 fueron analizadas bien sea inmediatamente despues de la liofilizacion, esto es a las “0 semanas” o despues de almacenamiento a una temperatura de 2°C hasta 8°C, esto es a 5°C en promedio, durante 2, 4, 8 o 12 semanas. Las composiciones fueron reconstituidas agregando 10.5 ml de agua ultrapura y analizadas subsecuentemente en cuanto a partlculas subvisibles en donde el numero de partlculas fue determinado 40 con USP 27, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test. Para las composiciones 1 a 4, se reservaron 3 viales correspondientes a un volumen total de 31.5 ml para una determinacion. Para la composicion 5, se reunieron 10 viales de acuerdo con el metodo USP 27, <788> Particulate matter: Light Obscuration Particle Count Test y Pharm. Eur. 5th ed., 2.9.19. Light Obscuration Particle Count Test. Para la determinacion de partlculas visibles no parecio ser crltico si se reunlan 3 o 10 viales para una medicion sencilla. Las 45 Figuras 3 y 4 muestran los resultados como numeros de partlculas subvisibles que tienen un tamano de > 10 pm y de > 25 pm, respectivamente, por vial tal como se midio en las composiciones 1 a 5. Las Figuras 3 y 4 demuestran claramente que la composicion 4 sustancialmente libre de cualquier modificador de pH adicional mostro sorprendentemente un numero significativamente inferior de partlculas subvisibles que tienen un tamano de > 10 pm o > 25 pm por vial en comparacion con todas las otras composiciones, incluyendo la composicion convencional 1 50 durante el almacenamiento - con excepcion del valor medido despues de 4 semanas el cual lo mas probablemente fue un valor erroneo debido a un artefacto en la medicion. Cuando se almaceno a 25°C durante 12 semanas la composicion 4 mostro significativamente menos partlculas subvisibles con un tamano de > 10 pm o de > 25 pm por vial en comparacion con la composicion 1 convencional (datos no mostrados). Aun mas sorprendentemente, la
composicion 4 tambien mostro significativamente menos partlcuias subvisibles en comparacion con la composicion 5 la cual comprende el conocido inhibidor de formation de partlculas EDTA.
Los resultados para las composiciones 2 y 3 comprenden una cantidad adicional de un modificador de pH mostraron variaciones una con respecto a la otra y tambien durante el almacenamiento como se ve en las Figuras 3 y 4. La 5 Figura 4 muestra que las composiciones 2 y 3 tienen menos partlculas subvisibles que tienen un tamano > 25 pm por vial en comparacion con la composicion 1 convencional. Los numeros de partlculas subvisibles que tienen un tamano > 10 pm por vial parecen ser los mayormente comparables a los observados para la composicion 1. Cuando se almacenan a 25°C durante 12 semanas las composiciones 2 y 3 mostraron menos partlculas subvisibles que tienen un tamano > 10 pm o de > 25 pm por vial cuando se compara con la composicion 1 convencional (datos no 10 mostrados).
Ejemplo 12:
Determination del producto de degradation CAF-42
Las composiciones liofilizadas 1 a 4 fueron analizadas bien sea inmediatamente despues de liofilizacion, esto es a las “0 semanas”, o despues del almacenamiento a una temperatura de 2°C hasta 8°C, esto es a 5°C en promedio, o 15 a 25°C, durante 12 semanas. Las composiciones fueron reconstituidas agregando 10.5 ml de agua ultrapura y fueron analizadas subsecuentemente en cuanto a la presencia de CAF-42 - siendo el principal producto de degradacion de la caspofungina el cual se forma cuando la etilen diamina se separa de la molecula de caspofungina - de acuerdo con el metodo de HPLC en fase reversa tal como se describe en el Ejemplo 6. El CAF-42 fue determinado por HPLC por la integration del pico a RRT (tiempo de retention relativo) de 1.98 aplicando los parametros cromatograficos 20 como se describen en el Ejemplo 6. El llmite de cuantificacion se definio como < 0.1%. El CAF-42 se expresa como area relativa de pico en % el cual se determina calculando la relation de area de pico a RRT 1.98 y la suma del area de pico para todos los picos como un area de pico > 0.1%. La Tabla 5 a continuation muestra las cantidades de producto de degradacion CAF-42 segun se determino durante el almacenamiento.
Tabla 5:
Composicion
Semanas de almacenamiento a 2 - 8°C
1 2 3 4
0
0.74 0.69 0.70 0.27
12
0.63 0.57 0.61 0.11
Semanas de almacenamiento a 25°C
0
0.74 0.69 0.70 0.27
12
0.88 0.91 1.06 0.64
Valores son un % de area relativos de pico
25 La Tabla 5 demuestra que en particular la composicion 4 muestra una formacion significativamente menor de CAF- 42 - el principal producto de degradacion de la caspofungina - que las composiciones de caspofungina convencionales tales como la composicion 1 - ambas cuando se almacenaron a 2 - 8°C y a 25°C durante 12 semanas. El almacenamiento a 25°C durante 12 semanas es reconocido por las autoridades reguladoras de los Estados Unidos como condiciones de estres adecuadas para probar la estabilidad farmaceutica de productos 30 farmaceuticos que se presentan para obtener aprobacion de comercializacion por tal autoridad. Por lo tanto, la composicion 4 libre de cualquier modificador de pH adicional, tal como por ejemplo, acido acetico, mostro mejor estabilidad en terminos de menor formacion del producto de degradacion cAF-42 en comparacion con las composiciones convencionales tales como la composicion 1, por ejemplo, como se describe en EP 0904098 B1 - cuya mejor estabilidad tambien fue mantenida durante el almacenamiento. Como se discutio ya en el Ejemplo 6, este 35 hallazgo es sorprendente a la luz de la EP 094098 B1 la cual ensena que la presencia de un regulador de acetato adicional es esencial para obtener una formulation mas estable de caspofungina generando menos productos de degradacion indeseados.
Ejemplo 13:
Determinacion de la impureza CAF-dimero 1
40 Las composiciones liofilizadas 1 a 4 fueron analizadas bien sea inmediatamente despues de la liofilizacion, esto es a “0 semanas” o despues de almacenamiento a una temperatura de 2°C a 8°C, esto es a 5°C en promedio, o a 25°C, durante 12 semanas. Las composiciones fueron reconstituidas agregando 10.5 ml de agua ultrapura y fueron analizadas subsecuentemente en cuanto a la cantidad de la impureza CAF-dimero 1 - la cual puede formarse en las composiciones de caspofungina durante el almacenamiento - de acuerdo con el metodo de HPLC en fase reversa, 45 tal como se describio en el Ejemplo 6. El CAF-dimero 1 fue determinado por RRT (tiempo de retencion relativo) de 2.41 aplicando parametros cromatograficos como se describen en el Ejemplo. El llmite de cuantificacion fue definido
como < 0.1%. El CAF-dlmero 1 se expresa como area relativa de pico en % el cual se determina calculando la relacion de area de pico a RRT 2.41 y la suma del area de pico para todos los picos con un area de pico > 0.1%. La Tabla 6 a continuacion muestra las cantidades de impureza CAF-dlmero 1 como se determina durante el almacenamiento.
5 Tabla 6:
Composicion
Semanas de almacenamiento a 2 - 8°C
1 2 3 4
0
0.28 0.28 0.26 <0.1
12
0.27 0.24 0.24 <0.1
Semanas de almacenamiento a 25°C
0
0.28 0.26 0.28 < 0.1
12
0.31 0.35 0.3 0.13
Valores son un % de area relativos de pico
La Tabla 6 demuestra que en la composicion particular 4 se muestra una formacion significativamente menor de la impureza sea CAF-dlmero 1 cuando se compara con las composiciones convencionales de caspofungina tales como la composicion 1 - ambas almacenadas a 2 - 8°C y a 25°C durante 12 semanas. Asl, la composicion 4 libre de cualquier modificador adicional de pH, tal como acido acetico mostro pureza mas alta en terminos de menor 10 formacion de la impureza CAF-dlmero 1 - en comparacion con las formulaciones convencionales de caspofungina que comprenden un regulador adicional de acetato tal como la composicion 1 - pureza mas alta que fue tambien obtenida durante el almacenamiento.
Ejemplo 14:
Preparacion de la composicion 6 que comprende caspofungina y libre de cualquier modificador adicional de pH 15 Tabla 7:
Ingredientes de la Composicion 6
Manitol
20 mg/ml
Sacarosa
30 mg/ml
Diacetato de caspofungina
46.6 mg/ml
___________________
5.96
La formulacion llquida de la composicion 6 fue preparada disolviendo manitol y sacarosa de acuerdo con el Ejemplo 4 con un tamano de lote de 200 ml. Subsecuentemente se agregaron 42 mg/ml de caspofungina base, esto es 46.6 mg/ml de diacetato de caspofungina, y no se realizaron ajustes adicionales del valor de pH. El ajuste del volumen con agua, esto es hasta un volumen total de 200 ml, obteniendo por lo tanto un valor de pH de 5.96, la filtracion de la 20 solucion, el llenado en viales y la liofilizacion de los viales fueron llevados a cabo de forma analoga al Ejemplo 1. En contraste con el Ejemplo 1, se llenaron 1.75 ml de la solucion en viales. La reconstitucion y/o dilucion de la composicion liofilizada 6 fueron llevadas a cabo de manera analoga al Ejemplo 1, agregando 10.5 ml de agua ultrapura para obtener una concentration final de 7.0 mg/ml de caspofungina.
Ejemplo 15: (no reivindicado)
25 Preparacion de la composicion 7 que comprende caspofungina y un modificador adicional de pH, esto es acido acetico.
Tabla 8:
Ingredientes de
Composicion 7
Manitol
20 mg/ml
Sacarosa
30 mg/ml
Acido acetico
qs.
Diacetato de caspofungina
46.6 mg/ml
__________________
5.0
La formulacion llquida de la composicion 7 fue preparada disolviendo manitol y sacarosa de acuerdo con el Ejemplo 1 con un tamano de lote de 40 ml. Subsecuentemente se agregaron 46.6 mg/ml de diacetato de caspofungina, 30 correspondientes a 42 mg/ml de caspofungina base, el valor de pH se determino como 5.68 y se ajusto con acido acetico 1.25 N hasta pH 5.0, respectivamente. Para la composicion 7, se agregaron 0.82 mg/ml de acido acetico
(calculado con base en el volumen final de la formulacion llquida) el cual corresponde a una concentration molar final de 13.75 mmol/L de acido acetico adicional o a una relation molar de acido acetico adicional a caspofungina de 0.179. Despues del ajuste del volumen con agua, esto es hasta un volumen final de 40 ml, se obtuvo un pH de 5.00. El filtrado de la solution, el llenado en viales y liofilizacion del producto se ejecutaron de manera analoga al Ejemplo 5 1. La reconstitution y/o dilution de la composition liofilizada 7 se ejecutaron de manera analoga al Ejemplo 1.
Los siguientes resultados anallticos fueron obtenidos por metodos de acuerdo con los descritos en los Ejemplo 8, 9, 10, 11 y 12 respectivamente, en donde el agua residual se determino directamente despues de la liofilizacion y se determinaron NTU, pH, partlculas subvisibles y CAF-42 directamente despues de la reconstitucion del producto liofilizado.
10 Agua residual (KF): 0.6%
NTU: 0.1 pH: 5.6
Partlculas subvisibles > 10 pm: 143 por vial Partlculas subvisibles > 25 pm: 12 por vial
15 Se encontro que el CAF-42 era 0.15%; no se detectaron productos adicionales de degradation adicionales > 0.1%. Ejemplo 16: (no reivindicado)
Preparation de la composicion 8 que comprende caspofungina y un modificador adicional de pH, esto es acido acetico/hidroxido de sodio
Tabla 9:
Ingredientes de
Composicion 8
Manitol
20 mg/ml
Sacarosa
30 mg/ml
Hidroxido de sodio/acido acetico
qs.
Diacetato de caspofungina
46.6 mg/ml
______________________
7.0
20 La formulacion llquida de la composicion 8 fue preparada disolviendo manitol y sacarosa de acuerdo con el Ejemplo 1 con un tamano de lote de 40 ml. Subsecuentemente se agregaron 46.6 mg/ml de diacetato de caspofungina, correspondientes a 42 mg /ml de caspofungina base, el valor de pH se determino en 5.68 y ajusto con hidroxido de sodio/acido acetico a pH 7.0, respectivamente. Despues del ajuste del volumen con agua, esto es hasta un volumen total de 40 ml, se obtuvo un pH de 6.84. La filtration de la solucion llenado en viales y liofilizacion del producto 25 fueron ejecutados de forma analoga al Ejemplo 1. La reconstitucion y/o dilucion de las composiciones liofilizadas 8 se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo 1.
Se obtuvieron los siguientes resultados anallticos de acuerdo con los descritos en los Ejemplos 8, 9, 10, 11 y 12, respectivamente, en donde el agua residual fue determinada directamente despues de la liofilizacion y se determinaron NTU, pH, partlculas subvisibles y CAF-42 directamente despues de la reconstitucion del producto 30 liofilizado:
Agua residual (KF): 0.67%
NTU: 0.2
pH: 6.7
Partlculas subvisibles > 10 pm: 338 por vial 35 Partlculas subvisibles > 25 pm: 19 por vial
Se encontro que el CAF-42 era 0.26%; no se detectaron productos adicionales de degradacion adicionales > 0.1%.
Preparacion de dipropionato de caspofungina a partir de HPLC preparativa
Se disolvio diacetato de caspofungina (3.5 g) en metano (50 ml) y agua (250 ml) y se purifico por HPLC preparativo utilizando una columna de fase reversa C-8 y absorbente C-8 disponibles comercialmente de YMC Europe GmbH. El 5 producto fue eluido con una mezcla de 22 acetonitrilo/78 agua (v/v) que comprende aproximadamente 0.25% de acido propionico en donde % son porcentajes en peso. Las fracciones ricas cortadas fueron reunidas y liofilizadas para dar el aducto de caspofungina acido propionico (3.7 g) en forma de un solido blanco amorfo.
El liofilizado (3.7 g) fue disuelto en etanol (23.3 ml) y agua (3.7 ml) a 25°C. El material no disuelto fue eliminado por filtracion. Se agrego acido propionico (224 |jm) al filtrado. Subsecuentemente se agrego acetato de etilo (44.4 ml) 10 durante 30 minutos, y la mezcla fue agitada a 25°C hasta que ocurrio la cristalizacion y fue agitada subsecuentemente durante 1 hora adicional. Se agrego otra porcion de acetato de etilo (29.6 ml) durante 4 horas y la suspension de cristales fue anejada durante 1 hora. El solido cristalino fue retirado por filtracion y lavado con una mezcla de etanol/agua/acetato de etilo (18 ml/2.2 ml/40 ml). La torta humeda fue secada in vacuo a temperatura ambiente para producir 2.5 g de dipropionato de caspofungina cristalino.
15 Prueba de caspofungina: 82.6% (HPLC, calculado como base libre)
Contenido de agua: 5.5% (de acuerdo con el metodo de Karl Fischer, culomblmetro horno/110°C)
Acido propionico: 10.5% (HPLC)
El patron de XRPD del producto obtenido se representa en la Figura 5. Los datos de 1H-RMN y 13C-RMN se muestran en la Tabla 10.
20 Metodos
El HPLC para el ensayo de la caspofungina fue ejecuta de acuerdo con metodos conocidos aplicando las siguientes condiciones: columna: YMC-Pack ODS-AQ, S-3 jm, 12 nm, 150 x 4.6 mm, rata de flujo: 1.6 ml, temperatura de columna: 25°C, longitud de onda: 210 nm,
Eluyente A: acido sulfamico 40 mM
25 Eluyente B: acido sulfamico 40 mM en agua/acetonitrilo/metanol = 250/550/30 (p/p/p) Gradiente:
Tiempo [min]
0 13 35
%B
40 46 96
HPLC para determinacion de acido propionico: columna: Aquasil C 18, 5 jm, 100 A (unidades Angstrom), 250 x 4.6 mm, rata de flujo: 1.0 ml/min, temperatura de columna 40°C, longitud de onda: 220 nm
Eluyente A: acido sulfamico 10 mM
Eluyente B: acetonitrilo
30 Gradiente:
Tiempo [min]
0 10 15 18 21
%B
0 0 70 70 0
Etanol: 2.46% cromatografla de gases, columna DB-WAX, 30 m x 0,53 mm ID, capa de 1.0 pm, rata de flujo: 2.5 ml He/min, detector. FID 250°C, inyector 200°C, muestreador de espacio de cabeza.
Programa de temperatura:
Tiempo [min]
0 6 21 23
Temp. [°C]
60 60 160 220
El patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) fue medido bajos las siguientes condiciones: equipo 35 difractometro en polvo D-8 (AXS-BRUKER), goniometro theta-theta, cambiador de muestra, objetivo: cobre, longitud
de onda de Ka1+ Ka2: 0.15406 nm, optica de haces paralelos (ranura de selection receptora: 0.07 mm), contador de dispersivo de energia, portadores de muestra estandar.
Recoleccion de datos: 40 kV, 40 mA, barrido continuo 2 - 40° theta/2 theta, tamano de paso: 0.01, tiempo de recuento 2 segundos; condiciones ambientales (20°C ± 5°C, y 30 % - 60 % de humedad).
5 Ejemplo 18:
Preparation de dipropionato de caspofungina a traves de base de caspofungina
Se disolvio diacetato de caspofungina (5.0 g) en agua (400 ml). El valor de pH de la solution fue ajustado cuidadosamente a 9.0 agregando lentamente NaOH 1 N. La suspension resultante fue agitada durante 30 minutos y luego filtrada. La torta de filtro fue lavada exhaustivamente con agua. El producto humedo fue disuelto en etanol 10 (36.0 ml) que contenia acido propionico (616 pl). La solucion fue tratada con carbon (0.5 g) y filtrada. Se agrego
acetato de etilo (60 ml) al filtrado durante 30 minutos el cual subsecuentemente se sembro y se agito durante 1 hora a 25°C. Se agrego otra portion de acetato de etilo (40 ml) durante 4 horas y la suspension cristalina fue anejada durante 1 hora. El solido fue retirado por filtration y secado in vacuo a temperatura ambiente para producir 3.4 g de dipropionato de caspofungina cristalina.
15 Ejemplo 19:
Preparacion de dipropionato de caspofungina a traves de HPLC preparativa
Un compuesto de la Formula Ilia tal como se describe aqui se prepara de acuerdo con el Ejemplo 7 y el Ejemplo 9 donde la solicitud Internacion WO 2007/057141 A1. El compuesto de la Formula Ilia corresponde al compuesto de la Formula Via en WO 2007/057141 A1. Se disolvio un gel del compuesto de Formula lla en una mezcla de 2-propanol 20 (24 ml) y agua (4 ml). Se agregaron acido propionico (4.4 ml) y 25% de amoniaco acuoso (2.2 g) dando una solucion
con un valor de pH de aproximadamente 6.5. Despues de la adicion de Rh/Al2O3 al 5% (100 mg) la mezcla se agita vigorosamente a 30°C bajo una atmosfera de hidrogeno a presion ambiente hasta que permanece menos del 0.5% del material de partida. El catalizador se filtra y el filtrado se agita con carbon activado (100 mg). La solucion se filtra y se evapora el filtrado. El residuo es disuelto en metanol (12.5 ml) y agua (62.5 ml) y se purifica por HPLC 25 preparativo utilizando una columna C-8 de fase reversa disponible de YMC Europe GmbH. El producto se eluye con una mezcla de 22 acetonitrilo/78 agua (v/v) que comprende aproximadamente 0.25 de acido propionico en donde % son porcentajes en peso. Las fracciones ricas cortas son reunidas y liofilizadas para dar aducto de caspofungina acido propionico (0.8 g) en forma de un solido blanco amorfo.
El liofilizado se cristaliza, aisla y seca como se describe en el Ejemplo 17 para producir 0.55 g de dipropionato de 30 caspofungina cristalino.
Ejemplo 20: (no reivindicado)
Preparacion de una composition farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
Ingredientes de composicion liquida
Dipropionato de caspofungina
47.7 mg/ml
Correspondiente a caspofungina
42 mg/ml
Manitol
20 mg/ml
Sacarosa
30 mg/ml
Acido propionico
1.85 mg/ml
Hidroxido de sodio
q.s. ad pH 6.0
Agua para inyeccion
Ad 1.00 ml
La composicion Kquida fue preparada disolviendo manitol y sacarosa en agua para obtener una solucion con una concentration de 40 mg/ml y 60 mg/ml, respectivamente, agregando 5 ml de la mezcla obtenida en un vaso de
35 vidrio, agregando 120 pl de acido propionico de 154. 2 mg/ml para obtener un pH de 3.21 y ajustar el pH a 3.64 mediante adicion de 10 pl de NaOH 1 N. Se agregaron 533.3 mg de dipropionato de caspofungina cristalino (como esta en la prueba de 78.6%) preparado como se describe en el Ejemplo 17 para dar como resultado una concentracion final correspondiente a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base. Despues de la disolucion del dipropionato de caspofungina se obtuvo un pH de 5.08 el cual fue ajustado a 6.0 por adicion de 60 pm de NaOH 1 N.
40 La solucion fue transferida a un matraz volumetrico de 10 ml y completada con agua hasta un volumen final de 10 ml. La solucion final tenia una densidad de 1.02396 mg/ml a temperatura ambiente medida por pesado gravimetrico del matraz volumetrico. Se transfirieron 476 pl de la solucion a 6 viales de vidrio R obtenibles comercialmente de ISO GmbH, Bad Konigshofen, Alemania, con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron tapados parcialmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se ejecuto el secado por congelacion utilizando un secador por congelacion disponible comercialmente como Christ Epsilon 2 - 6D™. En resumen, el secado por congelacion se llevo a cabo como sigue: los viales de vidrio fueron almacenados durante 60 minutos a 5°C. La temperatura fue disminuida desde +5°C a -45°C durante 50 minutos. La temperatura fue mantenida a -45°C durante 150 minutos y se inicio un secado primario aplicando un vaclo de 0.04 mbar. La temperatura se elevo a - 40°C durante 5 minutos. El secado primario fue llevado a cabo manteniendo la temperatura a -40°C y el vaclo a 0.04 mbar durante 960 minutos. Para el secado secundario, el vaclo fue reducido a 0.011 mbar. La temperatura se elevo a +15°C con una velocidad de rampa de 1 K/min. El secado secundario fue llevado a cabo a +15°C durante 3 horas a un vaclo de 0.011 mbar.
Cada vial liofilizado contenla 22.7 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 20 mg de caspofungina base, 9.5 mg de manitol, 14.3 mg de sacarosa y 0.88 mg de acido propionico. La reconstitucion se llevo a cabo anadiendo 4.0 ml de agua ultrapura dando como resultado una solucion reconstituida que tenia una concentracion final de 5.0 mg/ml de caspofungina y mostraba alta pureza, esto es una cantidad total de impurezas de aproximadamente 1.30% (determinada por HPLC como se describe mas adelante). Agua ultrapura el agua que se obtiene a partir de un sistema de purificacion de agua ultrapura, por ejemplo un Millipore Gradient A10 con lampara UV y ultrafiltracion. El agua ultrapura tiene propiedades que son comparables al agua para inyeccion USP y Ph. Eur. El pH de la solucion reconstituida fue 6.4. Particulas subvisibles > 10 pm: 390 por vial; particulas subvisibles > 25 pm: 18 por vial (las particulas subvisibles con determinadas por el metodo de acuerdo con USP <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test; se reconstruyeron 3 viales cada uno con 4 ml de agua, la solucion obtenida fue transferida en tubos Falcon™ y llenadas con agua libre de particulas hasta aproximadamente 30 ml.
HPLC para la determinacion de impurezas totales:
De acuerdo con el metodo de HPLC en fase reversa utilizando un detector UV (fase movil A: 0.61 g de acido sulfamico disueltos en 167.5 g de agua y 182.8 g de acetonitrilo; fase movil B: se disolvieron 0.15 g de acido sulfamico en 250 g de agua y 289.5 g de acetonitrilo); solvente: acido sulfamico/agua/acetonitrilo 0.61 g/930 ml/70 ml; columna, 150 x 4.6 mm ID; fase estacionaria: Silica RP-18, por ejemplo Symmetry C18, 3.5 pm, 100 A (unidades Angstrom) - disponible comercialmente de Waters Corporation, Massachusetts, Estados Unidos; elucion en gradiente; rata de flujo: 1.5 ml/min; temperatura: 25°C; deteccion en UV a 210 nm. El limite de cuantificacion fue definido como < 0.1%. Todo los picos en la solucion de prueba que se refieren a sustancias relacionadas de la caspofungina fueron evaluados utilizando una solucion de referencia de caspofungina.
Ejemplo 21: (no reivindicado)
Preparacion de una composicion farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
Ingredientes de composicion liquida
Dipropionato de caspofungina
47.7 mg/ml
Correspondiente de caspofungina
42 mg/ml
Manitol
20 mg/ml
sacarosa
30 mg/ml
Acido propionico
0.2315 mg/ml
Agua para inyeccion
Ad 1.00 ml
La composicion liquida fue preparada disolviendo manitol y sacaros en agua para obtener una solucion con una concentracion de 40 mg/ml, 60 mg/ml, respectivamente, agregando 5 ml de la mezcla obtenida en un vaso de vidrio y agregando 533.5 mg de dipropionato de caspofungina cristalino (como prueba de 78.6%) preparado como se describe en el Ejemplo 17 para dar como resultado una concentracion final correspondiente a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base. El dipropionato de caspofungina se disolvio durante aproximadamente 3 minutos, obteniendo un valor de pH de 6,99. El valor de pH fue ajustado a 6.0 mediante la adicion de 25 pl de solucion 1.25 N de acido propionico. La solucion obtenida fue completada con agua hasta un volumen final de 10 ml. Se transfirieron 476 pl de esta solucion en 10 viales de vidrio R disponible comercialmente en ISO GmbH, Bad Konigshofen, Alemania, con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron tapados parcialmente y liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se llevo a cabo el secado por congelacion utilizando un secador por congelacion disponible comercialmente como Christ Epsilon 2-6 D™ y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. Cada vial liofilizado contenia 22. 7 mg de dipropionato de caspofungina correspondientes a 20 mg de caspofungina base, 9.5 mg de manitol, 14.3 mg de sacarosa y 0.1102 mg de acido propionico. La reconstitucion se lleva a cabo por adicion de 4.0 ml de agua ultrapura dando como resultado una solucion reconstituida que tiene una concentracion final de 5.0 mg/ml de caspofungina y que mostraba alta pureza, esto es, una cantidad total de impurezas de aproximadamente 0.65% (HPLC como se describe en el Ejemplo 20). El pH de la solucion reconstituida fue de 6.2. Particulas subvisibles > 10 pm: 226 por vial; particulas subvisibles > 25 pm: 5 por vial (las particulas subvisibles fueron determinadas por el metodo de acuerdo con el metodo USP 29, <788> Particulate
5
10
15
20
25
30
35
40
45
matter in injections: Light Obscuration Particle Count test, como se describe en el Ejemplo 20).
El patron de XRPD del producto liofilizado se representa en la Figura 6; el patron de XRPD fue medido como se describe en el Ejemplo 17.
Ejemplo 22:
Preparacion de una composicion farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
Ingredientes de composicion llquida
Dipropionato de caspofungina
47.7 mg/ml
Correspondiente caspofungina
42 mg/ml
Manitol
20 mg/ml
sacarosa
30 mg/ml
Agua para inyeccion
ad 1.00 ml
La composicion llquida fue preparada disolviendo manitol y sacarosa en agua para obtener una solucion con una concentracion de 40 mg/ml y 60 mg/ml, respectivamente, agregando 5 ml de la mezcla obtenida en un vaso de vidrio y agregando 533.5 mg de dipropionato de caspofungina cristalino (como es de prueba de 78.6%) preparado como se describe en el Ejemplo 17 para dar como resultado una concentracion final correspondiente a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base. El propionato de caspofungina se disolvio durante 3 minutos; se obtuvo un valor de pH de 6.99. La solucion resultante fue completada con agua hasta un volumen final de 10 ml. Se transfirieron 476 pl de esta solucion a 10 viales de vidrio R con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron tapados parcialmente y liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se llevo a cabo el secado por congelacion utilizando un secador por congelacion disponible comercialmente como Christ Epsilon 2-6D™ y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. Cada vial liofilizado contenla 22.7 mg de dipropionato de caspofungina correspondientes a 20 mg de caspofungina base, 9.5 mg de manitol y 14.3 mg de sacarosa. La reconstitucion fue llevada a cabo mediante la adicion de 4.0 ml de agua ultrapura dando como resultado una solucion reconstituida que tiene una concentracion final de 5.0 mg/ml de caspofungina y que muestra alta pureza, esto es, una cantidad de impurezas tales de aproximadamente 0.95% (HPLC como se describio en el Ejemplo 20). El pH de la solucion reconstituida fue 6.3. Partlculas subvisibles > 10 pm: 315 por vial; partlculas subvisibles > 25 pm: 8 por vial (las partlculas subvisibles fueron determinadas por el metodo de acuerdo con USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test; tal como se describe en el Ejemplo 20).
Ejemplo 23: (no reivindicado)
Preparacion de una composicion farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
Se transfieren 1.25 ml de una solucion que habla sido preparada y completada con agua hasta un volumen final de 10 ml como se describe en el Ejemplo 20 a 10 viales de vidrio R con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron tapados parcialmente y liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se llevo a cabo el secado por congelamiento utilizando un secador por congelacion disponible comercialmente como Christ Epsilon 2- 6D™ y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. El tiempo de proceso se ajusta para asegurar la terminacion de las etapas de secado primario y secundario, esto es la etapa del proceso se prolonga hasta que la temperatura del producto alcance la temperatura de estante. Cada vial liofilizado contiene 59.6 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 52.5 mg de caspofungina base, 25 mg de manitol y 37.5 mg de sacarosa y 2.39 mg de acido propionico. La reconstitucion se lleva a cabo mediante la adicion de 10.5 m de agua ultrapura dando como resultado una solucion reconstituida que tiene una concentracion final de 5.0 mg/ml de caspofungina y que muestra alta pureza, esto es, una cantidad total de impurezas de aproximadamente 1.1% (HPLC como se describe en el Ejemplo 20). El pH de la solucion reconstituida es 6.4. Partlculas subvisibles > 10 pm: 512 por vial; partlculas subvisibles > 25 pm: 16 por vial (las partlculas subvisibles se determinan por el metodo de acuerdo con USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test; tal como se describe en el Ejemplo 20; 3 viales son reconstituidos cada uno con 10.5 ml de agua, la soluciones obtenidas son transferidas en tubos Falcon™).
Ejemplo 24: (no reivindicado)
Preparacion de una composicion farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
Se transfieren 1.75 ml de una solucion que habla sido preparada y completada con agua hasta un volumen final de 10 ml como se describe en el Ejemplo 20 a 10 viales de vidrio R con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron tapados parcialmente y liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se llevo a cabo el secado por congelamiento utilizando un secador por congelacion disponible comercialmente como Christ Epsilon 2- 6D™ y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. El tiempo de proceso se ajusta para asegurar la
termination de las etapas de secado primario y secundario, esto es la etapa del proceso se prolonga hasta que la temperatura del producto alcance la temperatura de estante. Cada vial liofilizado contiene 83,5 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 73.5 mg de caspofungina base, 35 mg de manitol y 52.5 mg de sacarosa y 3,24 mg de acido propionico. La reconstitution se lleva a cabo mediante la adicion de 10.5 m de agua ultrapura dando 5 como resultado una solution reconstituida que tiene una concentration final de 7.0 mg/ml de caspofungina y que muestra alta pureza, esto es, una cantidad total de impurezas de aproximadamente 1.0% (HPLC como se describe en el Ejemplo 20). El pH de la solucion reconstituida es 6.5. Partlculas subvisibles > 10 pm: 485 por vial; partlculas subvisibles > 25 pm: 12 por vial (las partlculas subvisibles se determinan por el metodo de acuerdo con USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test; tal como se describe en el Ejemplo 20; 3 10 viales son reconstituidos cada uno con 10.5 ml de agua, la soluciones obtenidas son transferidas en tubos Falcon™).
Ejemplo 25: (no reivindicado)
Preparation de una composition farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
Se transfieren 1.25 ml de una solucion que habla sido preparada y completada con agua hasta un volumen final de 15 10 ml como se describe en el Ejemplo 21 a 10 viales de vidrio R con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron
tapados parcialmente y liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se llevo a cabo el secado por congelamiento utilizando un secador por congelation disponible comercialmente como Christ Epsilon 2- 6D™ y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. El tiempo de proceso se ajusta para asegurar la terminacion de las etapas de secado primario y secundario, esto es la etapa del proceso se prolonga hasta que la 20 temperatura del producto alcance la temperatura de estante. Cada vial liofilizado contiene 59.6 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 52.5 mg de caspofungina base, 25 mg de manitol y 37.5 mg de sacarosa y 0,29 mg de acido propionico. La reconstitucion se lleva a cabo mediante la adicion de 10.5 m de agua ultrapura dando como resultado una solucion reconstituida que tiene una concentracion final de 5.0 mg/ml de caspofungina y que muestra alta pureza, esto es, una cantidad total de impurezas de aproximadamente 1.1% (HPLC como se describe 25 en el Ejemplo 20). El pH de la solucion reconstituida es 6.4. Partlculas subvisibles > 10 pm: 512 por vial; partlculas subvisibles > 25 pm: 16 por vial (las partlculas subvisibles se determinan por el metodo de acuerdo con USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test; tal como se describe en el Ejemplo 20; 3 viales son reconstituidos cada uno con 10.5 ml de agua, la soluciones obtenidas son transferidas en tubos Falcon™).
30 Ejemplo 26: (no reivindicado)
Preparacion de una composicion farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
Se transfieren 1.75 ml de una solucion que habla sido preparada y completada con agua hasta un volumen final de 10 ml como se describe en el Ejemplo 21 a 10 viales de vidrio R con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron tapados parcialmente y liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se llevo a cabo el 35 secado por congelamiento utilizando un secador por congelacion disponible comercialmente como Christ Epsilon 2- 6D™ y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. El tiempo de proceso se ajusta para asegurar la terminacion de las etapas de secado primario y secundario, esto es la etapa del proceso se prolonga hasta que la temperatura del producto alcance la temperatura de estante. Cada vial liofilizado contiene 83,5 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 73.5 mg de caspofungina base, 35 mg de manitol y 52.5 mg de sacarosa y 0,40 40 mg de acido propionico. La reconstitucion se lleva a cabo mediante la adicion de 10.5 m de agua ultrapura dando como resultado una solucion reconstituida que tiene una concentracion final de 7.0 mg/ml de caspofungina y que muestra alta pureza, esto es, una cantidad total de impurezas de aproximadamente 1.2% (HPLC como se describe en el Ejemplo 20). El pH de la solucion reconstituida es 6.4. Partlculas subvisibles > 10 pm: 615 por vial; partlculas subvisibles > 25 pm: 21 por vial (las partlculas subvisibles se determinan por el metodo de acuerdo con USP 29, 45 <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test; tal como se describe en el Ejemplo 20; 3
viales son reconstituidos cada uno con 10.5 ml de agua, la soluciones obtenidas son transferidas en tubos Falcon™).
Ejemplo 27:
Preparacion de una composicion farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
50 Se transfieren 1.25 ml de una solucion que habla sido preparada y completada con agua hasta un volumen final de 10 ml como se describe en el Ejemplo 20 a 10 viales de vidrio R con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron tapados parcialmente y liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se llevo a cabo el secado por congelamiento utilizando un secador por congelacion disponible comercialmente como Christ Epsilon 2- 6D™ y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. El tiempo de proceso se ajusta para asegurar la 55 terminacion de las etapas de secado primario y secundario, esto es la etapa del proceso se prolonga hasta que la
5
10
15
20
25
temperatura del producto alcance la temperatura de estante. Cada vial liofilizado contiene 59.6 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 52.5 mg de caspofungina base, 25 mg de manitol y 37.5 mg de sacarosa. La reconstitucion se lleva a cabo mediante la adicion de 10.5 m de agua ultrapura dando como resultado una solucion reconstituida que tiene una concentracion final de 5.0 mg/ml de caspofungina y que muestra alta pureza, esto es, una cantidad total de impurezas de aproximadamente 1.3% (HPLC como se describe en el Ejemplo 20). El pH de la solucion reconstituida es 6.5. Partlculas subvisibles > 10 pm: 395 por vial; partlculas subvisibles > 25 pm: 13 por vial (las partlculas subvisibles se determinan por el metodo de acuerdo con USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test; tal como se describe en el Ejemplo 20; 3 viales son reconstituidos cada uno con 10.5 ml de agua, la soluciones obtenidas son transferidas en tubos Falcon™).
Ejemplo 28:
Preparacion de una composicion farmaceutica que comprende dipropionato de caspofungina
Se transfieren 1.75 ml de una solucion que habla sido preparada y completada con agua hasta un volumen final de 10 ml como se describe en el Ejemplo 22 a 10 viales de vidrio R con una Eppendorf Multipette™. Los viales fueron tapados parcialmente y liofilizados hasta que se formo una torta en el fondo del vial en donde se llevo a cabo el secado por congelamiento utilizando un secador por congelacion disponible comercialmente como Christ Epsilon 2- 6D™ y aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. El tiempo de proceso se ajusta para asegurar la termination de las etapas de secado primario y secundario, esto es la etapa del proceso se prolonga hasta que la temperatura del producto alcance la temperatura de estante. Cada vial liofilizado contiene 83,5 mg de dipropionato de caspofungina correspondiente a 73,5 mg de caspofungina base, 35 mg de manitol y 52.5 mg de sacarosa. La reconstitucion se lleva a cabo mediante la adicion de 10.5 m de agua ultrapura dando como resultado una solucion reconstituida que tiene una concentracion final de 7.0 mg/ml de caspofungina y que muestra alta pureza, esto es, una cantidad total de impurezas de aproximadamente 0,9% (HPLC como se describe en el Ejemplo 20). El pH de la solucion reconstituida es 6.4. Partlculas subvisibles > 10 pm: 587 por vial; partlculas subvisibles > 25 pm: 23 por vial (las partlculas subvisibles se determinan por el metodo de acuerdo con USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test; tal como se describe en el Ejemplo 20; 3 viales son reconstituidos cada uno con 10.5 ml de agua, la soluciones obtenidas son transferidas en tubos Falcon™)

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende
    a) diacetato de caspofungina o dipropionato de caspofungina y
    b) una cantidad farmaceuticamente aceptable de un agente volumizante, efectivo para formar una torta liofilizada; donde no se ha agregado una cantidad adicional de un modificador de pH para formar la composicion.
  2. 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 que comprende diacetato de caspofungina
  3. 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 o 2 donde el agente volumizante consiste de uno o mas agentes volumizantes, y donde dicho agente volumizante es preferiblemente manitol, sacarosa o una combinacion de los mismos.
  4. 4. La composicion farmaceutica de cualquier reivindicacion precedente que comprende
    a) 0.1 mg/ml a 500 mg/ml, preferiblemente 20 mg/ml a 60 mg/ml de caspofungina calculada como caspofungina base,
    b) 10 mg/ml a 200 mg/ml, preferiblemente 40 mg/ml a 60 mg/ml de un excipiente que es un agente volumizante, preferiblemente una mezcla de azucares volumizantes, efectivo para formar una torta liofilizada,
    y agua.
  5. 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4 que comprende
    a) 42 mg/ml de caspofungina calculada como caspofungina base, correspondiente a 46.6 mg/ml de diacetato de caspofungina,
    b) 50 mg/ml de un agente volumizante que es una mezcla de 20 mg/ml de manitol y 30 mg/ml de sacarosa, y agua.
  6. 6. La composicion farmaceutica de cualquier reivindicacion precedente que tiene un valor de pH de 5 a 7, preferiblemente de 5.5 a 6.5, mas preferiblemente de 6.0.
  7. 7. Un polvo liofilizado obtenible por liofilizacion de la composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y adecuado para reconstitucion para formar una composicion llquida para administracion parenteral, preferiblemente intravenosa.
  8. 8. Una composicion farmaceutica obtenible por reconstitucion del polvo liofilizado de la reivindicacion 7 con una solucion acuosa, seleccionada de agua destilada y/o esteril para inyeccion: agua bacterioestatica para inyeccion que comprende opcionalmente metilparabeno y/o propilparabeno y/o alcohol bencllico al 0.9%; solucion salina normal o solucion salina fisiologica, por ejemplo, una solucion al 0.9% de cloruro de sodio; Una solucion al 0.45% o 0.225% de cloruro de sodio; y solucion de Ringer y/o solucion de Ringer lactato; en donde dicha composicion tiene preferiblemente un valor de pH de 5 a 8, preferiblemente de 6.0 a 7.5.
  9. 9. Una composicion farmaceutica de cualquier reivindicacion precedente la cual es una formulacion estable.
  10. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 8 o la formulacion de acuerdo con la reivindicacion 9 que muestra un numero reducido de partlculas subvisibles en donde dicha formulacion tiene preferiblemente menos de 500, mas preferiblemente menos de 300 partlculas subvisibles por vial, teniendo las partlculas un tamano mayor de 10 pm, siento determinado el numero de partlculas de acuerdo con 27, <788> Particulate matter in injections by light obscuration particle count test.
  11. 11. Uso de la composicion de cualquier reivindicacion precedente para la manufactura del medicamente, preferiblemente un medicamento intravenoso, para la prevencion y/o tratamiento de infecciones fungicas o condiciones causadas por Candida sp. y/o Aspergillus sp. y/o Pneumocystis jiroveci en un mamlfero, preferiblemente en un humano.
  12. 12. Un proceso para preparar una composicion farmaceutica que contiene una sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina, proceso que comprende las etapas de
    1) disolver un agente volumizante o una combinacion de agentes volumizantes en agua,
    2) agregar diacetato de caspofungina o dipropionato de caspofungina a la solucion obtenida en la etapa 1) y 5 disolverla,
    3) filtrar la solucion obtenida en la etapa 2),
    4) congelar la solucion obtenida en la etapa 3), y
    5) secar por congelacion la solucion congelada;
    en donde no se agrega ninguna cantidad adicional de un modificador de pH para formar la composicion.
    10 13. Una composicion obtenible por el proceso de la reivindicacion 12.
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