BRPI0715113A2 - formulaÇço de caspofungina - Google Patents

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BRPI0715113A2 BRPI0715113-6A BRPI0715113A BRPI0715113A2 BR PI0715113 A2 BRPI0715113 A2 BR PI0715113A2 BR PI0715113 A BRPI0715113 A BR PI0715113A BR PI0715113 A2 BRPI0715113 A2 BR PI0715113A2
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Gottfried Stubauer
Andreas Schmarda
Herwig Jennewein
Ingolf Macher
Johannes Ludescher
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Sandoz Ag Sandoz Sa Sandoz Ltd
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Abstract

FORMULAÇÕES DE CASPOFUNGINA. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticamente aceitável de caspofungina como ingrediente ativo sendo útil para a prevenção e/ou tratamento de infecções fúngicas. As referidas composições incluem adicionalmente agentes de massa específicos e quantidades pequenas ou nenhuma de um modificador de pH adicional e podem estar em forma líquida ou sólida, podendo, por exemplo ser composições liofilizadas. As referidas composições apresentam boa estabilidade e montantes reduzidos de matéria particulada subvisível formada em soluções que são reconstituídas a partir do produto liofilizado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES DE CASPOFUNGINA".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo um ingrediente farmaceuticamente ativo que é útil para a preven- ção e/ou tratamento de infecções fúngicas e/ou condições que surgem des- sas infecções. Mais particularmente a invenção refere-se a composições contendo o composto caspofungina como ingrediente ativo, agentes de massa específicos e quantidades pequenas ou nenhuma de um modificador de pH adicional, composições essas que são líquidas ou sólidas, por exem- plo composições liofilizadas. Fundamentos da invenção
As composições da presente invenção contêm como ingrediente farmaceuticamente ativo base livre de caspofungina sendo um composto de formulai.
H2Nv
que é conhecido como um agente antifúngico e antiprotozoário eficiente. O composto aza ciclo-hexapeptídeo caspofungina pertencente á família da e- quinocandina tem o Número de Registro CAS 162808-62-0 e o nome CAS 1- [(4R,5S)-5-[(2-aminoetil)amino]-5-[(2-aminoetil)amino]-/^-(10,12-dimetil-1 -oxo- tetradecil)-4-hidróxi-L-ornitina]-5-[(3R)-3-hidróxi-L-ornitina]- pneumocandina B0 (índice Merck online, edição 2001-2005 por Merck & Co., Inc., Whitehou- se Station, NJ, USA). Caspofungina existe em uma variedade de sais farma- ceuticamente aceitáveis como diacetato de caspofungina como descrito por exemplo, na patente Européia EP 0 904 098 B1. Caspofungina e métodos para prepará-la foram descritos, por exemplo em WO 94/21677 e EP 620232 que divulgam inter alia caspofungina como sendo particularmente útil no controle de infecções micóticas entre muitos outros compostos aza ciclo- hexapeptídeo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como clorídrico, sul- fúrico, cítrico ou outros sais de adição de ácido. Sal (tris)-trifluroracetato de caspofungina e seu sal (tris)-cloridrato foram descritos. W096/24613 divulga processos adicionais para preparar caspofungina e, em particular, sal diace- tato de caspofungina. Caspofungina é eficaz na prevenção e/ou tratamento de infecções causadas por fungos filamentosos e leveduras como Aspergil- Ius sp., Histoplasma sp., Coccidioides sp., Blastomyces sp. e/ou Candida sp., bem como na prevenção e/ou controle e/ou tratamento de infecções como pneumonia causadas por Pneumocystis jiroveci (anteriormente classi- ficada como Pneumocystis carinii). Caspofungina pode ser administrada pa- renteralmente, por exemplo intravenosamente pelo uso de composições se- jam elas formulações Iiofilizadas ou líquidas.
Patente européia EP 0 904 098 B1 ou Patente US 5 952 300 divulga formulações Iiofilizadas contendo caspofungina, 25 mM to 50 mM tampão acetato adicional, e agentes de massa como sacarose e/ou manitol ou misturas dos mesmos. Afirma-se que essas formulações possuem estabi- lidade química melhorada devido ao uso de um tampão acetato ao invés de um tampão tartarato. A troca para tampão acetato é reportada como resul- tando em menos produtos de degradação e em uma formulação Iiofilizada mais estável tendo uma vida de prateleira mais extensa. A preparação da formulação líquida que deve ser Iiofilizada para fornecer o produto final para administração parenteral, em particular administração intravenosa, é, no en- tanto, um procedimento que consome tempo e é fastidioso, necessitando 2 etapas de ajuste de pH.
Foi adicionalmente reportado que reconstituição dessas compo- sições farmacêuticas Iiofilizadas com uma solução portadora, como, por e- xemplo, água para injeção, ou salina fisiológica, ou solução aquosa a 5% de glicose pode levar à formação de partículas visíveis e/ou subvisíveis na so- lução, como descrito, por exemplo, em WO 02/41919 A1 com referência a formulações injetáveis de pantoprazol. Soluções injetáveis como soluções reconstituídas a partir de sólidos estéreis, por exemplo, liofilizados, normal- mente devem ser essencialmente livres de partículas que possam ser obser- vadas por inspeção visual. Para segurança do paciente, é também desejável que essas soluções injetáveis possuam um baixo número de partículas sub- visíveis. Essas partículas podem ser partículas estranhas sendo derivadas, por exemplo do vidro do frasco que contém o produto liofilizado. Tais partícu- las subvisíveis podem, por exemplo, resultar em um risco aumentado de embolia em um paciente recebendo o produto reconstituído intravenosamen- te. Sabe-se que ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA) ou seu sal de só- dio são geralmente usados para reduzir a formação de partículas em formu- lações farmacêuticas convencionais projetadas para administração parente- ral, por exemplo sólidos liofilizados a serem reconstituídos ou formulações líquidas prontas para uso como as descritas, por exemplo em WO 02/41919 A1 para formulações de pantoprazol, e na US 6 900 84 B2 para composi- ções contendo piperacilina e tazobactam.
Seria desejável fornecer uma composição líquida ou Iiofilizada contendo caspofungina que tem um número reduzido de partículas subvisí- veis para aumentar a segurança de pacientes mesmo sem qualquer adição de EDTA ou substâncias relacionadas. É adicionalmente desejável que es- sas composições tenham uma boa estabilidade e uma longa vida de pratelei- ra e possam ser fabricadas por um método simples e rápido.
Além disso, um sal de caspofungina adicional seria desejável para oferecer ao especialista a possibilidade de usar uma forma salina alter- nativa de caspofungina. Esse novo sal deve ser estável, deve permitir prepa- ração em larga escala e deve ser de fácil manuseio quando do preparo de uma composição farmacêutica contendo o sal de caspofungina. Sumário da invenção Os inventores descobriram, com surpresa, que composições
farmacêuticas contendo um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungi- na e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de massa, adequados para formar uma torta liofilizada, são surpreendentemente está- veis na presença de apenas baixas quantidades de modificadores de pH e mesmo na ausência substancial de qualquer modificador de pH ou tampão adicional, por exemplo sem qualquer tampão acetato adicional ou qualquer outra substância conhecida como sendo um agente de tamponamento ou tendo capacidade de tamponamento.
Os inventores descobriram que a adição de apenas uma peque- na quantidade de um modificador de pH como a adição de ácido acético em uma quantidade inferior a 0,3 equivalentes molar do referido sal de caspo- fungina é suficiente para obtenção de uma formulação estável. Os invento- res descobriram, ainda que a adição de um modificador de pH nem mesmo é necessária para obter uma formulação estável se um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina, por exemplo diacetato de diacetato de caspofun- gina, for usado.
Além disso, os inventores descobriram que as composições da invenção, quando reconstituídas com um solvente após liofilização mostra- ram um número significativamente reduzido de partículas subvisíveis a des- peito da ausência de EDTA ou compostos relacionados. Ainda mais surpre- endentemente, as composições da invenção mostraram um número mais reduzido de partículas em comparação com composições contendo EDTA sódico.
Assim, a presente invenção fornece uma composição farmacêu- tica contendo a) um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina, b) um modificador de pH adicional em um montante inferior a 0,3 equivalentes mo- lar do referido sal de caspofungina, e c) um montante farmaceuticamente aceitável de um excipiente, preferivelmente um agente de massa, eficaz pa- ra formar uma torta liofilizada.
Preferivelmente, o sal farmaceuticamente aceitável de caspo- fungina é diacetato de caspofungina e o agente de massa consiste preferi- velmente de um ou mais agentes de massa, também aqui referidos como açúcares para aumento de massa/volume, preferivelmente manitol, sacarose ou uma combinação dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, a composição da invenção é substancialmente isenta de quaisquer modificadores de pH adicionais.
Adicionalmente, a presente invenção provê um pó Iiofilizado ob- tenível por liofilização da composição farmacêutica da invenção como descri- to acima. Este pó Iiofilizado é adequado para reconstituição para formar uma composição líquida para administração parenteral, preferivelmente intrave- nosa. Além disso, a invenção fornece uma composição farmacêutica obtení- vel por reconstituição do referido pó Iiofilizado com uma solução aquosa, preferivelmente com água destilada e/ou estéril para injeção, água bacterios- tática para injeção opcionalmente contendo metilparabeno e/ou propilpara- beno e/ou 0,9 % álcool benzílico, ou com salina normal ou salina fisiológica, por exemplo com solução a 0,9 % de cloreto de sódio, ou com solução a 0,45 % ou 0,225 % de cloreto de sódio, ou com solução de Ringer e/ou solu- ção de Ringer com lactato.
A presente invenção provê adicionalmente o uso de uma com- posição da invenção para fabricação de um medicamento, preferivelmente um medicamento intravenoso, para a prevenção e/ou tratamento de infec- ções fúngicas ou condições causadas por Candida sp. e/ou por Aspergillus sp. e/ou por Pneumocystis jiroveci em um mamífero, preferivelmente em um humano.
A presente invenção adicionalmente provê um processo para preparar uma composição farmacêutica contendo um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina, que compreende as etapas de
1) dissolver um agente de massa ou uma combinação de a- gentes de massa em água, 2) adicionar um sal farmaceuticamente aceitável de caspo- fungina à solução obtida na etapa 1) e dissolvê-la,
3) adicionar um modificador de pH adicional em um montante inferior a 0,3 equivalentes molar do referido sal de caspo- fungina,
4) filtrar a solução obtida na etapa 3),
5) congelar a solução obtida na etapa 4), e
6) secar por congelamento a solução congelada.
Em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para preparar uma composição farmacêutica contendo um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina de acordo com o processo descrito acima em que a etapa 3) não está incluída.
Adicionalmente, a presente invenção provê composições obtení- veis pelos processos descritos acima.
As composições farmacêuticas da invenção são surpreendente- mente estáveis, isto é contêm um baixo número total de impurezas, sendo comparável ou mesmo menor do que o número observado em composições convencionais eu contêm montantes adicionais substanciais de ácido acético ou tampão acetato. Além disso, as composições da invenção mostram um número reduzido de partículas subvisíveis em comparação com formulações convencionais tamponadas com acetato e/ou em comparação com formula- ções contendo EDTA. Vantajosamente, as composições da invenção são de fabricação direta por métodos mais simples comparados com os processos da arte anterior. Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra o total de impurezas das composições Iiofili- zadas 1 a 5 após reconstituição com água ultrapura de acordo com o méto- do descrito no Exemplo 6. Água ultrapura é água que é obtida a partir de um sistema de ultrapurificação de água, por exemplo um Millipore Gradient A10 com lâmpada UV e ultrafiltração. Água ultrapura tem propriedades que são comparáveis com água para injeção USP e Ph. Eur..
A Composição 1 foi preparada de acordo com o Exemplo 1. Esta composição continha um montante substancial de tampão acetato adicional e foi preparada de acordo com o Exemplo 1 da EP 0 904 098 BI. A Compo- sição 2 foi fabricada de acordo com o Exemplo 2. pH foi ajustado com uma pequena quantidade de ácido acético a pH 6,0 antes da liofilização. A com- posição 3 foi fabricada de acordo com o Exemplo 3. pH foi ajustado com uma quantidade muito pequena de ácido acético a pH 6,5 antes da liofiliza- ção. A composição 4 foi fabricada de acordo com o Exemplo 4. Diacetato de caspofungina foi dissolvido em uma solução aquosa de manitol e sacarose. Nenhum ajuste adicional de pH foi realizado. A composição 5 foi fabricada de acordo com o Exemplo 5. EDTA sódico di-hidratado foi adicionado para resultar em uma concentração final de 0,8 mg/ml antes da liofilização. Na Figura 1 o eixo dos Y indica impurezas totais em área de pico relativa em %, medida por HPLC. O eixo dos X indica que a respectiva composição Iiofiliza- da foi armazenada a 5°C pelo número de semanas indicado. A Figura 2 mostra os resultados de um ensaio para caspofungi-
na. As composições 1 a 5 definidas na Figura 1 foram medidas indiretamen- te de acordo com o método descrito no Exemplo 7 após armazenamento da composição Iiofilizada a 2 - 8°C pelo número de semanas indicado pelo eixo dos X. O eixo dos Y indica o montante de caspofungina encontrado no teste, expresso em área de pico relativa em % medida por HPLC.
A Figura 3 mostra os montantes de partículas subvisíveis com tamanho > 10 μηι por frasco das composições 1 a 5 definidas na Figura 1. O número de partículas foi determinado de acordo com o método descrito no Exemplo 11 após armazenamento da composição Iiofilizada a cerca de 5°C pelo número de semanas indicado pelo eixo dos x. Medição de partículas foi realizada diretamente após reconstituição das amostras liofilizadas. O eixo dos y indica o número de partículas subvisíveis > 10 μηι em partículas por frasco.
A figura 4 mostra os montantes de partículas subvisíveis tendo um tamanho > 25 μηι por frasco das composições 1 a 5 descritas na Figura 1. O número de partículas foi determinado de acordo com o método descrito no Exemplo 11 após armazenamento da composição Iiofilizada a 2 - 8°C pelo número de semanas indicado pelo eixo dos x. Medição de partículas foi realizada diretamente após reconstituição das amostras liofilizadas. O eixo dos y indica o número de partículas subvisíveis > 25 μιη expresso em partí- culas por frasco. Nas figuras 1 a 4 um valor de 0 no eixo dos χ significa que a análise ocorre diretamente após liofilização.
A figura 5 mostra o padrão de difração de raios X em pó (XRPD) de propionato de caspofungina cristalino preparado como descrito no exem- plo 17.
A figura 6 mostra o padrão de difração de raios X em pó (XRPD) propionato de caspofungina amorfo quando incluído em uma composição farmacêutica que é preparada como descrito no exemplo 21.
Nas figuras 5 e 6, a abscissa mostra valores para teta/2 teta em graus (radiação CuKX), e a ordenada mostra contagens por segundo (cps). Descrição detalhada da invenção Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção
inclui um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina como o ingredi- ente farmaceuticamente ativo, excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são adequados e/ou eficazes para formar uma torta liofilizada, e um modifi- cador de pH adicional em um montante inferior a 0,3 equivalentes molar do referido sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina, preferivelmente em um montante inferior a 0,2 equivalentes molar, mais preferivelmente infe- rior a 0,1 equivalentes molar.
Em outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção inclui um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina como o ingredi- ente farmaceuticamente ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável que é adequado e/ou eficaz para formar uma torta liofilizada, sendo a referi- da composição substancialmente isenta ou completamente isenta de um modificador de pH adicional. "Substancialmente isenta" ou "completamente isenta" neste contexto significa que nenhum montante adicional de um modi- ficador de pH, por exemplo de ácido acético ou de um tampão acetato, é adicionado para formar a composição da invenção. Entende-se que as refe- ridas composições farmacêuticas da invenção são também isentas de qual- quer agente de tamponamento acrescentado adicionalmente.
O termo "caspofungina" neste contexto significa base livre de caspofungina, mostrada como o composto de fórmula I. Sais farmaceutica- mente aceitáveis de caspofungina foram, por exemplo, descritos em EP 0 620 232. Sais farmaceuticamente aceitáveis de caspofungina são o ingredi- ente farmaceuticamente ativo incluído nas composições da invenção. A pre- sente invenção também inclui solvatos e/ou hidratos dos mesmos.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina" nes- te contexto significa sais não tóxicos de caspofungina, e inclui formas de mono-, di- e tri-ácido que são preparadas usualmente por reação da base livre de caspofungina com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados como sais de adição de ácido bem como sais que fornecem o ânion do sal quaternário são aqueles provenien- tes de ácidos como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, láctico, maléico, acético, cítrico, tartárico, propiônico, succínico, oxálico, málico, glu- tâmico, pamóico e similares, e incluem outros ácidos relacionados aos sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Berge S. M., Bighley L.D., Mon- khouse D.C.: "Pharmaceutical Salts" (Sais farmacêuticos), Journal de Phar- maceutical Sciences, 66 (1), 1977, pp. 1 -19, e ácidos relacionados aos con- traíons em formas salinas como listado em Strickley R. G.: "Parenteral For- mulações de Small Molecules Therapeutics Marketed in the United States (1999) - Part I" (Formulações parenterais de terapêutica de pequenas molé- culas comercializadas nos Estados Unidos (1999)- Parte I); PDA Journal de Pharmaceutical Science & Technology, 53 (6), 1999, 324 - 349. Preferivelmente, o sal farmaceuticamente aceitável de caspo-
fungina é um sal de adição de ácido com um ácido orgânico que é selecio- nado entre ácidos acético, cítrico, tartárico, propiônico, succínico, oxálico, málico, maléico, láctico, glutâmico ou pamóico. Mais preferivelmente, o sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina é diacetato propionato ou Iac- tato de caspofungina.
O excipiente incluído na composição da invenção é preferivel- mente um agente de massa que é eficaz para formar uma torta liofilizada. O termo "agente de massa eficaz para formar uma torta liofilizada" neste con- texto significa que este agente de massa acrescenta massa à formulação , o que resulta em uma torta bem formada na secagem por congelamento, isto é liofilização. Tal agente de massa pode também ser referido como um agente de estabilização ou estabilizador, já que possui também um efeito estabili- zante provendo adicionalmente massa (volume) ao produto ou composição liofilizado(a). Agentes de massa adequados incluem, mas não se limitam de maneira nenhuma a, alcoóis poliídricos de açúcares, por exemplo alcoóis tri- hídricos ou superiores como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol, e ma- nitol; lactose, sacarose, trealose, dextrose, dextrana, amido de hidroxietila, ficoll ou gelatina, ou uma mistura dos mesmos, ou outros. Agentes de massa preferidos são manitol e sacarose, ou uma mistura dos mesmos.
As composições da invenção podem conter outro(s), por exem- plo, um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitáve(l)(is), incluindo diluentes ou portadores conhecidos na arte para se tornarem adequadas para administração parenteral como formulações injetáveis para administra- ção intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperitonial ou intramuscular. Esse(s) excipiente(s) pode(m) incluir, por exemplo, antioxidantes, agentes de tonicidade, conservantes, carboidratos, ceras, polímeros solúveis e/ou in- cháveis em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, sol- ventes, água e similares.
Solventes ou diluentes adequados incluem, mas não se limitam a solventes aquosos, preferivelmente água, por exemplo, água destilada ou estéril para injeção, água bacteriostática para injeção opcionalmente conten- do metilparabeno e/ou propilparabeno e/ou álcool benzílico a 0,9 %, ou sali- na normal ou salina fisiológica, por exemplo uma solução a 0,9 % de cloreto de sódio, ou uma solução a 0,45 % ou 0,225 % de cloreto de sódio, ou solu- ção de Ringer e/ou solução de Ringer com lactato, em que % são percenta- gem em peso. Estes solventes e/ou diluentes podem também ser usados para reconstituição das composições da invenção na forma de um pó Iiofili- zado e/ou para diluição adicional da solução reconstituída assim obtida. O termo "modificador de pH" neste contexto significa um composto ou subs- tância adequado(a) para ajustar o pH de uma composição líquida, por e- xemplo de uma solução, a um valor desejado como a um valor de pH farma- ceuticamente aceitável, por exemplo a um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, por exemplo de cerca de 5 a cerca de 7,5. É entendido que os modifi- cadores de pH incluem agentes de tamponamento ou "tampões" ou "siste- mas de tamponamento". Os termos "agentes de tamponamento", "tampões" ou " sistemas de tamponamento " neste contexto são considerados inter- cambiáveis e significam um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis que ajudam a manter o valor de pH de uma composição líquida, por e- xemplo de uma solução, dentro de uma faixa particular específica do sistema de tamponamento. O termo "excipientes farmaceuticamente aceitáveis" é significa excipientes não tóxicos. Assim os modificadores de pH compreen- didos nas composições da invenção incluem, mas não se limitam de maneira nenhuma a: ácidos inorgânicos ou orgânicos como aqui descritos relaciona- dos à formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de caspofungina, co- mo ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, maléico, acético, cítrico, tartárico, propiônico, succínico, oxálico, láctico, málico, glutâmico, pamóico e similares, outros ácidos relacionados aos sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Berge S. M. et al„ 1977 (ver acima) e ácidos relacionados aos contraíons das formas salinas listadas em Strickley R. G., 1999 (ver acima); bases inorgânicas ou orgânicas como hidróxido de sódio, hidróxido de po- tássio, amônia, tris(hidroximetil)-aminometano, ou agentes de tamponamen- to como acetatos, Iactatos1 tartaratos, citratos, fosfatos, succinatos, aminoá- cidos e similares, ou aqueles listados em Strickley R. G., 1999 (ver acima).
As composições da invenção preferivelmente incluem caspofun- gina calculada como base de caspofungina em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 500 mg/ml, como cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, no máximo da preferência de 42 mg/ml no caso em que a composição é uma composi- ção líquida, isto é inclui adicionalmente, por exemplo, água.
Os excipientes são preferivelmente agentes de massa que estão presentes em um montante de cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente em um montante de cerca de 40 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, mais preferivelmente em um montante de cerca de 50 mg/ml. Preferivelmen- te, a composição da invenção inclui uma mistura de manitol e sacarose em que manitol está presente em quantidades de cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente de cerca de 10 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, no máximo da preferência de cerca de 20 mg/ml, e sacarose está presente em um montante de cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente de cerca de 20 mg/ml a cerca de 40 mg/ml, no máximo da preferência de cerca de 30 mg/ml. A concentração em mg/ml mencionada acima refere-se às composições da invenção em sua forma líquida, isto é adicionalmente contendo por exemplo água.
Os modificadores de pH incluídos em uma modalidade preferida das composições da invenção são preferivelmente usados em um montante farmaceuticamente aceitável que é necessário para ajustar o pH da compo- sição da invenção em sua forma líquida, por exemplo antes da liofilização, a um valor de cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente a cerca de 6,0. No caso em que a composição da invenção é Iiofilizada como descrito abaixo, os modificadores de pH são preferivelmente usados em montantes que são eficazes para prover um va- lor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6 a cerca de 7,5 à composição líquida que é obtida após reconstituição da composição Iiofilizada com um solvente, por exemplo com água. O modificador de pH preferido incluído nas composições da invenção é ácido acético ou ácido clorídrico. Nessa modalidade preferida da invenção as composições incluem o modificador de pH adicional em um montante inferior a 0,3 equivalentes molar do referido sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina. A razão molar do sal de caspofungina para o modificador de pH adicional é preferi- velmente maior do que 2:1, como maior do que 3:1, preferivelmente mai- or do que 4 : 1 , 5 : 1 , 8 : 1 ou 10 : 1 , em particular maior do que 25 : 1.
Assim, em um aspecto preferido, a composição farmacêutica da invenção inclui a) cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 500 mg/ml, por exemplo cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, mais preferivelmente cerca de 42 mg/ml de caspofun- gina calculada como base de caspofungina,
b) um montante farmaceuticamente aceitável de um modificador de pH, preferivelmente ácido acético, eficaz para prover um valor de pH de
cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente de cerca de 6,0,
c) cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente cer- ca de 40 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, mais preferivelmente cerca de 50
mg/ml de um excipiente que é um agente de massa, preferivelmente uma mistura de agentes de massa e/ou açúcares para aumento de mas- sa/volume, eficaz para formar uma torta liofilizada, e água.
Preferivelmente, a mistura de açúcares para aumento de mas- sa/volume consiste de uma mistura de 20 mg/ml de manitol com 30 mg/ml de sacarose.
Preferivelmente, a composição da invenção compreende diace- tato de caspofungina em um montante de 46,6 mg/ml que corresponde a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base. A razão molar do sal de cas- pofungina para o modificador de pH adicional é preferivelmente maior do que 2:1, como maior do que 3:1, preferivelmente maior que 4:1,5:1,8:1 ou 10 : 1, em particular maior que 25 : 1.
Em outra modalidade preferida, a composição da invenção inclui os componentes acima descritos a), c) e água, mas é substancialmente isen- ta ou completamente isenta de qualquer modificador de pH adicional. O valor de pH das composições líquidas descritas acima é de cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente de cer- ca de 6,0.
As composições farmacêuticas da invenção descritas acima, isto é em sua forma líquida, por exemplo na forma de solução aquosa, são prefe- rivelmente adicionadas a frascos em um montante de cerca de 1 ml a cerca de 3 ml, mais preferivelmente de cerca de 1,25 ml ou de cerca de 1,75 ml por frasco. As composições farmacêuticas da invenção mencionadas acima são adequadas para serem liofilizadas, por exemplo podem ser liofilizadas, preferivelmente dentro dos frascos acima mencionados, por exemplo frascos de vidro, de acordo com métodos descrito abaixo para obtenção de um pó liofilizado. A composição de modalidade preferidas do referido pó Iiofilizado dentro de um frasco desses, expressa em mg de caspofungina calculada como base, do modificador de pH, preferivelmente de ácido acético, se esse modificador de pH adicional estiver presente, e do agente de massa, preferi- velmente sendo uma mistura de manitol e sacarose, pode ser calculada fa- cilmente mutiplicando-se as concentrações em mg/ml indicadas acima por 1,25 ou alternativamente por 1,75. Assim, a presente invenção provê adicio- nalmente um pó liofilizado obtenível por liofilização das composições farma- cêuticas descritas acima, que é adequado para reconstituição para formar uma composição líquida para administração parenteral, preferivelmente in- travenosa.
Modalidade preferidas das composições farmacêuticas da in- venção em forma de um pó liofilizado incluem, e preferivelmente consistem de:
i) 58,28 mg de diacetato de caspofungina correspondente a 52,5 mg de base de caspofungina, cerca de 25 mg de ma-
nitol, cerca de 37,5 mg de sacarose, e adicionalmente cer- ca de, por exemplo, 0,1 mg a 1,4 mg, preferivelmente cerca de 0,1 mg a cerca de 0,7 mg de ácido acético para ajuste de pH; ou
ii) 58,28 mg de diacetato de caspofungina correspondente a
52,5 mg de base de caspofungina, cerca de 25 mg de ma- nitol e cerca de 37,5 mg de sacarose; ou iii) 81,59 mg de diacetato de caspofungina correspondente a 73,5 mg de base de caspofungina, cerca de 43,75 mg de manitol, cerca de 52,5 mg de sacarose, e adicionalmente
cerca de por exemplo 0,16 mg a cerca de 2 mg, preferivel- mente cerca de 0,16 mg a cerca de 1 mg de ácido acético para ajuste de pH; ou iv) 81,59 mg de diacetato de caspofungina correspondente a 73,5 mg de base de caspofungina, cerca de 43,75 mg de manitol e cerca de 52,5 mg de sacarose.
O ácido acético adicional presente nas modalidades preferidas i)
e iii) e sendo um modificador de pH como descrito acima está presente em um montante eficaz para obter um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6 a cerca de 7,5, quando o pó Iiofilizado acima é reconstituído com cerca de 10,5 ml de um solvente ou diluente como descri- to aqui.
As composições farmacêuticas da invenção podem, assim, estar em uma forma sólida, por exemplo na forma de um pó, como na forma de um pó liofilizado, por exemplo na forma de uma torta liofilizada, adequada para fabricação de um líquido para administração parenteral, como formula- ções injetáveis para administração subcutânea, intravenosa, intraperitonial ou intramuscular.
Assim, o referido pó ou torta liofilizado(a), preferivelmente obti- do(a) por liofilização composições líquidas farmacêuticas acima descritas podem ser reconstituídos antes da administração parenteral por adição de um diluente e/ou solvente compatível, como aqui descrito, por exemplo por adição de uma solução aquosa, preferivelmente de água estéril e/ou destila- da para injeção, água bacteriostática para injeção opcionalmente contendo metilparabeno e/ou propilparabeno e/ou álcool benzílico a 0,9 %, ou de sali- na normal ou salina fisiológica, por exemplo de uma solução a 0,9 % de clo- reto de sódio, ou de uma solução a 0,45 % ou 0,225 % de cloreto de sódio, ou de solução de Ringer e/ou de solução de Ringer com lactato, por exemplo por adição de um montante adequado do referido solvente ou diluente dire- tamente no frasco, por exemplo frasco de vidro, usado para liofilização.
Em um aspecto preferido, a presente invenção provê, assim, uma composição farmacêutica obtenível por reconstituição do pó liofilizado de acordo com a invenção com uma solução aquosa, preferivelmente com 10,5 ml da referida solução aquosa, mais preferivelmente de água estéril e/ou destilada para injeção, água bacteriostática para injeção opcionalmente contendo metilparabeno e/ou propilparabeno e/ou álcool benzílico a 0,9 %, ou de salina normal ou salina fisiológica, por exemplo de uma solução a 0,9 % de cloreto de sódio, ou de uma solução a 0,45 % ou 0,225 % de cloreto de sódio, ou de solução de Ringer e/ou solução de Ringer com lactato. Em um aspecto mais preferido, a presente invenção provê uma composição farma- cêutica obtenível por reconstituição das modalidades preferidas acima des- critas do pó Iiofilizado de acordo com a invenção com 10,5 ml das soluções aquosas descritas acima. Para essas composições farmacêuticas preferidas, as concentrações em mg/ml de caspofungina calculada como base de cas- pofungina, e de manitol, sacarose e do modificador de pH adicional, preferi- velmente de ácido acético, se presente, que são seus constituintes, podem ser calculadas facilmente dividindo os montantes correspondentes em mg que figuram nas modalidades preferidas acima descritas do pó Iiofilizado da invenção por 10,5.
A presente invenção provê assim, também uma solução aquosa de uma composição Iiofilizada reconstituída da invenção adequada para ad- ministração parenteral, preferivelmente intravenosa.
A composição farmacêutica obtida após reconstituição da torta Iiofilizada como descrito acima tem preferivelmente um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cerca de 7,5.
Alternativamente, as composições da invenção contendo os componentes a), c) e opcionalmente b), e água como descrito acima podem existir em forma líquida, por exemplo como uma solução pronta para uso para administração parenteral, por exemplo sem ser primeiramente Iiofilizada e subseqüentemente reconstituída.
As composições farmacêuticas da invenção são formulações estáveis e apresentam um número reduzido de partículas subvisíveis no ca- so em que são formulações líquidas, como na forma de um pó Iiofilizado re- constituído como aqui descrito. Preferivelmente, as composições farmacêuti- cas da invenção nessa forma líquida possuem menos de 500, preferivelmen- te menos de 300 partículas subvisíveis por frasco, as partículas tendo um tamanho superior a 10 μιη, o número de partículas sendo determinado de acordo com USP 27, <788> Particulate matter in injections : Light obscurati- on particle count test (Matéria particulada em injeções: Teste de contagem de partículas por bloqueio de luz).
Em uma modalidade preferida, as composições da invenção são preparadas por um processo contendo as seguintes etapas:
1) dissolver um agente de massa ou uma combinação de a- gentes de massa em água,
2) adicionar um sal farmaceuticamente aceitável de caspo- fungina à solução obtida na etapa 1) e dissolvê-la,
3) adicionar um modificador de pH adicional em um montante inferior a 0,3 equivalentes molar do referido sal de caspo- fungina, preferivelmente ácido acético ou hidróxido de só- dio, para ajustar o valor de pH da solução obtida na etapa 2) a um valor de cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente a cer- ca de 6,0,
4) filtrar a solução obtida na etapa 3), adicionando a solução filtrada em frascos, preferivelmente em frascos de Iiofiliza- ção, e tampando parcialmente os referidos frascos,
5) congelar a solução obtida na etapa 4) nos frascos em um secador por congelamento ajustando a temperatura da pra- teleira para cerca de - 50°C, e
6) secar por congelamento a solução congelada ajustando a temperatura de prateleira para cerca de - 40°C e ajustando uma pressão apropriada para assegurar sublimação da água da solução congelada.
Em outra modalidade preferida, as composições da invenção são preparadas por um processo contendo substancialmente as mesmas etapas do processo descrito acima, mas omitindo a etapa 3) e portanto omi- tindo a adição de um modificador de pH adicional. Neste segundo processo da invenção, a solução obtida na etapa 2), isto é após dissolução de um a- gente de massa ou uma combinação de agentes de massa em água e adi- ção de um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina à solução resul- tante e dissolução, é diretamente filtrada e adicionada em frascos sendo adi- cionalmente processada como descrito acima nas etapas 4), 5) e 6). Preferi- velmente, o sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina é diacetato de caspofungina.
O ácido acético usado na etapa 3) é adequadamente ácido acé- tico 1,25 N. Opcionalmente, água pode ser acrescentada à solução obtida na etapa 3) do primeiro processo ou na etapa 2) do segundo processo descrito acima para ajustar o volume total desejado da solução.
Filtração pode ser realizada de acordo com ou analogamente a métodos conhecidos; por exemplo filtração pode ser realizada usando mem- branas de filtração farmaceuticamente aceitáveis tendo um tamanho de poro de não mais de 0,22 μηι. A solução seca por congelamento obtida na etapa 6) pode ser
adicionalmente processada para obtenção de uma composição farmacêutica para administração parenteral. Esse processamento preferivelmente inclui a etapa de fechar completamente os frascos contendo a composição Iiofilizada da invenção após finalização da secagem por congelamento e armazena- mento dos mesmos em uma temperatura de cerca de 2°C a cerca de 8°C, por exemplo a cerca de 5°C, ou em outras condições de armazenamento adequadas.
A liofilização ou secagem por congelamento é realizada de acor- do com ou analogamente a métodos conhecidos. Preferivelmente a seca- gem por congelamento inclui uma secagem primária e uma secundária, sen- do que a secagem primária ocorre em uma temperatura de cerca de - 40°C (temperatura de prateleira), e a secagem secundária ocorre em uma tempe- ratura de prateleira de cerca de 15°C. O ciclo de secagem completo leva cerca de 15 a 18 horas. A secagem por congelamento pode ser realizada em um secador por congelamento da Virtis, por exemplo disponível como Virtis Advantage II, de acordo com métodos conhecidos e usando uma pressão apropriada, por exemplo uma pressão inferior a 0,12 mbar. Assim, a presente invenção também provê uma composição farmacêutica que pode preferivelmente ser obtida por um dos processos descritos acima.
A composição Iiofilizada pode ser diluída, por exemplo reconsti- tuída, antes da administração a um mamífero, por exemplo a um humano, com um diluente ou solvente adequado como aqui descrito para obter uma concentração final de caspofungina calculada como base de caspofungina, por exemplo de cerca de 5 mg/ml ou 7 mg/ml. A solução reconstituída pode ser retirada do frasco e pode ser transferida para uma bolsa de infusão para administração posterior por infusão intravenosa. Dessa forma, a solução re- constituída pode ser adicionalmente diluída com um solvente ou diluente apropriado como aqui descrito para prover uma solução adequada para infu- são a um paciente. Solventes ou diluentes preferidos são água estéril e/ou destilada para injeção, água bacteriostática para injeção opcionalmente con- tendo metilparabeno e/ou propilparabeno e/ou álcool benzílico a 0,9 %, ou salina normal ou salina fisiológica, por exemplo uma solução a 0,9 % de clo- reto de sódio, ou uma solução a 0,45 % ou 0,225 % de cloreto de sódio, ou solução de Ringer e/ou solução de Ringer com lactato. Diluição da composi- ção farmacêutica da invenção na forma de uma solução reconstituída como descrito acima pode ser realizada diluindo 7 ml a 10 ml, preferivelmente 7 ml ou 10 ml, de uma solução reconstituída com os diluentes aqui descritos a um volume total de cerca de 100 ml a cerca de 300 ml, preferivelmente de cerca de 110 ml a cerca de 250 ml ou cerca de 260 ml. Diluição da solução recons- tituída deve ser realizada de forma a prover uma composição farmacêutica contendo um montante farmaceuticamente aceitável e terapeuticamente efi- caz de caspofungina calculada como base. O termo "terapeuticamente efi- caz" neste contexto significa prover um efeito terapêutico, profilático, fisioló- gico e/ou farmacológico e/ou antimicrobiano, por exemplo antibacteriano ou antifúngico, e/ou antiprotozário desejado. O esquema de dosagem para pre- venção e/ou tratamento das doenças aqui mencionadas será facilmente de- terminado por um médico, por exemplo como descrito abaixo.
As composições da invenção podem ser administradas a um mamífero, preferivelmente a um indivíduo e/ou paciente humano para pre- venção e/ou tratamento de doenças infecciosas causadas por fungos ou pro- tozoários. Assim, a presente invenção provê o uso de uma composição da invenção como um medicamento para prevenir e/ou tratar infecções micóti- cas em mamíferos, preferivelmente em humanos, particularmente aquelas causadas por espécies Candida C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. gla- brata e C. pseudotropicalis, e por espécies Aspergillus como A. fumigatus, A. flavus e A. niger. Composições da invenção são também eficazes contra linhagens de Candida supostamente resistentes a Anfotericina B e Flucona- zol. Além disso, as composições da invenção podem ser usadas para a pre- venção e/ou tratamento de pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci a que os pacientes imunodeprimidos, por exemplo aqueles sofrendo de AIDS, são especialmente susceptíveis. Pneumocystis jieroveci foi anteriormente classificada como Pneumocystis carinii e como um protozoário, mas é agora considerado um fungo.
Preferivelmente a composição da invenção inclui a caspofungina como ingrediente farmaceuticamente ativo em um montante terapeuticamen- te eficaz. Se administrada intravenosamente, as doses mais preferidas de ingrediente ativo ficarão na faixa de cerca de 1,67 μg/kg/minuto a cerca de 33 μg/kg/minuto com uma taxa de infusão de cerca de 200 ml/hora. Para essa administração, a composição da invenção deve ter de 0,025 mg/ml a 0,5 mg/ml de ingrediente ativo, isto é base de caspofungina, com base em um paciente de 50 kg, como é descrito e EP 0 904 098 B1.
As composições farmacêuticas da invenção, em particular aque- Ias substancialmente isentas ou completamente isentas tanto de qualquer modificador de pH adicional quanto de qualquer agente de tamponamento adicional, oferecem várias vantagens em comparação com formulações co- nhecidas de caspofungina.
O número reduzido de partículas subvisíveis nas composições líquidas da invenção, particularmente naquelas substancialmente isentas ou completamente isentas de qualquer modificador de pH adicional, é uma ca- racterística surpreendente da presente invenção. Normalmente seria espe- rado, por exemplo, da US 6 900 184, ou da WO 02/41919 A1, que a presen- ça de um inibidor de formação de particulado como EDTA sódico fosse ne- cessário para reduzir eficazmente as partículas subvisíveis de soluções para injeção, já que é esperado que o EDTA forme complexos com os íons da solução, por exemplo íons cálcio liberados dos frascos de vidro, que podem potencialmente formar precipitados com por exemplo hidróxidos ou silicatos. Inesperadamente, as composições da invenção apresentam uma redução mais expressiva dessas partículas subvisíveis a despeito da ausência de qualquer desses inibidores de formação de particulados. Isto é particular- mente observado nas composições da invenção que são substancialmente isentas de qualquer modificador de pH adicional. Assim, as composições da invenção preferivelmente possuem menos de 500, preferivelmente menos de 300 partículas subvisíveis por frasco, as partículas tendo um tamanho supe- rior a 10 μηι, o número de partículas sendo determinado de acordo com USP 27, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count Test. (Matéria particulada em injeções: Teste de contagem de partículas por bloqueio de luz). Consequentemente as composições da invenção vantajo- samente proporcionam segurança aumentada para os pacientes que rece- bem as referidas composições parenteralmente, por exemplo intravenosa-
mente, reduzindo um risco potencial de embolia devido a partículas subvisí- veis.
Como vantagem adicional, as composições da invenção propor- cionam composições estáveis que apresentam um montante baixo de impu- rezas totais em que o produto de degradação principal de caspofungina - referido aqui também como CAF-42 - que resulta da separação de etileno diamina é também significativamente reduzido, particularmente nas compo- sições da invenção que são substancialmente isentas de quaisquer agentes de tamponamento adicionais ou de quaisquer agentes de modificação de pH (ver Exemplo 12 e Tabela 5). A alta estabilidade das composições da inven- ção é também mostrada por seus altos teores de ingrediente ativo mantidos durante o armazenamento. Esta estabilidade favorável das composições da invenção, em particular dessas composições isentas de qualquer modifica- dor de pH adicional, é obtida sem a necessidade de adicionar qualquer a- gente de tamponamento adicional que geralmente exige 2 etapas de ajuste de pH. Assim, estima-se que o tempo para preparar as formas líquidas des- sas composições farmacêuticas - que são adequadas para liofilização como aqui descrito - seja reduzido por pelo menos 10 %.
Composições da invenção contendo um modificador de pH adi- cional em pequena quantidade, a saber menos de 0,3 equivalentes molar do sal de caspofungina incluído na composição, são também formulações alta- mente estáveis cuja preparação exige somente uma etapa de ajuste de pH. Consequentemente, as composições da invenção são de fabricação direta por métodos mais simples comparados com os processos da arte anterior.
Como vantagem adicional, as composições farmacêuticas da invenção, em particular aquelas isentas de qualquer modificador de pH adi- cional, apresentam pureza superior em termos de menor formação de impu- rezas como por exemplo CAF-Dimero 1 em comparação com formulações convencionais de caspofungina contendo um tampão acetato adicional (ver Exemplo 13).
Os presentes inventores também descobriram que as composi- ções farmacêuticas da invenção, em particular na forma de um pó Iiofilizado que tenha sido reconstituído com água para injeção ou com salina fisiológi- ca, apresentam boa estabilidade em termos de manutenção do pH em cerca do mesmo valor durante um armazenamento de 2 dias a 25°C a despeito da ausência de qualquer tampão adicional, por exemplo tampão acetato. Foi, além disso, observado que as soluções reconstituídas de acordo com a in- venção, em particular aquelas substancialmente isentas ou completamente isentas tanto de qualquer modificador de pH adicional quanto de qualquer agente de tamponamento adicional, apresentam estabilidade surpreenden- temente boa também em termos de baixos teores de impurezas totais e/ou do principal produto de degradação CAF-42 e/ou da impureza CAF-Dimero 1.
Os inventores descobriram também um novo sal de um compos- to de fórmula I, a saber um sal de adição de ácido com ácido propiônico que é adequado para as composições farmacêuticas aqui descritas.
Assim, em um outro aspecto, a presente invenção provê um no-
na forma de um sal de adição de ácido com ácido propiônico. O referido no- vo sal é também referido como propionato de caspofungina.
Em um aspecto preferido, propionato de caspofungina de acordo com a invenção inclui caspofungina de fórmula I e ácido propiônico em uma razão molar de cerca de 1 : 1 a cerca de 1 : 3, mais preferivelmente de cerca de 1 :1,5a cerca de 1 : 2,5, por exemplo de 1 : 1,8 a 1 : 2,2, no máximo da preferência de cerca de 1 : 2. O último pode ser definido como dipropionato de caspofungina e pode corresponder a um composto de fórmula II.
Assim, em um aspecto mais preferido a presente invenção provê propionato de caspofungina de fórmula II. H2N
O composto de fórmula Il é também referido como dipropionato de caspofungina.
A presente invenção adicionalmente provê caspofungina de fór- mula I na forma de seu sal de adição de ácido com ácido propiônico e/ou propionato de caspofungina como descrito acima, preferivelmente em uma forma cristalina ou em uma forma amorfa.
O termo "propionato de caspofungina" neste contexto significa o novo sal de caspofungina de acordo com a invenção e é entendido como incluindo "um composto de fórmula I na forma de um sal de adição de ácido com ácido propiônico", podendo, em particular a razão molar de caspofungi- na de fórmula I para ácido propiônico ser de cerca de 1 : 1 a cerca de 1 : 3, "um composto de fórmula II" e "dipropionato de caspofungina". O termo "a- duto de caspofungina ácido propiônico" neste contexto deve ser entendido como significando um sal de adição de ácido de caspofungina com ácido propiônico. Propionato de caspofungina de acordo com a presente invenção, em particular dipropionato de caspofungina em forma cristalina pode ser ca- racterizado pelos dados 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) e/ou pelos dados 13C- RMN (CD3OD, 75 MHz) como mostrado na Tabela 10 abaixo. Dipropionato de caspofungina foi preparado como descrito no Exemplo 17.
Tabela 10: Dados 1H-RMN e dados 13C-RMN de dipropionato de caspofungina
Dipropionato de CAF de fórmula Il Dipropionato de CAF de fórmula Il Dados 13C RMN Dados 1H RMN [PPM] [PPM] [PPM] 1 C=O 173,2 2 CH-N 50,2 4,51 m 3 CH2 34,8 2,05 m 1,84 m 4 CH-O 69,1 4,03 m CH-N 63,4 4,69 d
Na Tabela 10: PRA = ácido propiônico; [PPM] = unidade de des- locamento químico em partes por milhão; m = multipleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupleto, t = tripleto, q = quarteto. Números indicam os números da fórmula estrutural IV que são a base para indicação de sinal:
Propionato de caspofungina de acordo com a presente invenção, em particular em forma cristalina pode ser caracterizado pelo tripleto em cer- ca de 1,11 ppm que se origina do grupo metila de ácido propiônico e pelo quarteto em cerca de 2,19 ppm que se origina do grupo metileno de ácido propiônico em seu espectro 1H-RMN como mostrado na Tabela 10.
Propionato de caspofungina, em particular em forma cristalina pode também ser caracterizado pelos sinais a cerca de 10,1 , 30,6 e 182,2 ppm que se originam do grupo metila, do grupo metileno e do grupo carboxi- Ia de ácido propiônico, respectivamente, em seu espectro 13C-RMN como mostrado na Tabela 10.
Em outro aspecto, propionato de caspofungina, em particular dipropionato de caspofungina em forma cristalina pode ser caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó ( X-ray pó diffraction (XRPD)) subs- tancialmente de acordo com a Figura 5. Dipropionato de caspofungina foi preparado como descrito no Exemplo 17 onde também o método de medi- ção por XRPD é descrito.
Em ainda outro aspecto, propionato de caspofungina, em parti- cular dipropionato de caspofungina em forma cristalina pode ser caracteriza- do por um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) tendo picos de in- tensidade em valores expressos em graus 2-teta de cerca de 2,92, 5,04, 5,88, 9,02 e 10,23.
Alternativamente, propionato de caspofungina, em particular di- propionato de caspofungina em forma cristalina pode ser caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) tendo picos de intensidade em valores expressos em graus 2-teta de 2,9 +- 0,2, 5,0 +- 0,2, 5,9 +- 0,2, 9,0 +- 0,2 e 10,2 +- 0,2, por exemplo de 2,9 +- 0,1 , 5,0 +- 0,1 , 5,9 +- 0,1 , 9,0 +- 0,1 e 10,2 +- 0,1.
Propionato de caspofungina cristalino, em particular dipropionato de caspofungina cristalino, pode adicionalmente ser caracterizado pelo fato de cristais serem prismas que podem formar aglomerados, e que são facil- mente escoáveis e livremente solúveis em água. Assim, a presente invenção provê propionato de caspofungina cristalino que é fácil de manusear, por exemplo durante a preparação de composições farmacêuticas contendo propionato de caspofungina como ingrediente ativo. Propionato de caspo- fungina cristalino tem a vantagem de ser mais estável do que a forma amor- fa. Em uma modalidade preferida, propionato de caspofungina cristalino é caracterizado por uma razão molar definida de caspofungina de fórmula I para ácido propiônico de cerca de 1 : 1 a cerca de 1 : 3, preferivelmente de cerca de 1 : 1,5 a cerca de 1 : 2,5, por exemplo de 1 : 1,8 a 1 : 2,2, mais pre- ferivelmente de cerca de 1 : 2. O último pode ser definido como dipropionato de caspofungina e pode corresponder a um composto de fórmula II. A referi- da razão molar definida de caspofungina de fórmula I para ácido propiônico - além da fácil escoabilidade e livre solubilidade em água, mencionadas acima - torna o propionato de caspofungina cristalino, em particular dipropionato de caspofungina cristalino, particularmente vantajoso para uso em uma prepa- ração de uma composição farmacêutica como aqui descrito. Propionato de caspofungina cristalino, em particular dipropionato de caspofungina, de acordo com a presente invenção mostra um alto grau de cristalinidade. A presente invenção refere-se também, assim, em um as- pecto preferido, a uma forma cristalina de propionato de caspofungina, em particular de dipropionato de caspofungina, contendo menos de 5 %, em par- ticular menos de 1 % de propionato de caspofungina amorfo, em particular de dipropionato de caspofungina amorfo. Em outro aspecto preferido, a pre- sente invenção refere-se a uma forma cristalina de propionato de caspofun- gina, em particular de dipropionato de caspofungina, sendo substancialmen- te ou completamente isento de qualquer propionato de caspofungina amorfo, em particular de dipropionato de caspofungina amorfo. Propionato de caspo- fungina cristalino, em particular dipropionato de caspofungina cristalino sen- do substancialmente ou completamente isento de propionato de caspofungi- na amorfo e/ou dipropionato de caspofungina amorfo, mostra boa estabilida- de.
Propionato de caspofungina amorfo, em particular dipropionato de caspofungina amorfo, é livremente solúvel em água e é fácil de manuse- ar, por exemplo durante a preparação de composições farmacêuticas con- tendo propionato de caspofungina como ingrediente ativo. Em uma modali- dade preferida, propionato de caspofungina amorfo de acordo com a inven- ção é caracterizado por uma razão molar de caspofungina de fórmula I e ácido propiônico de cerca de 1 : 1 a cerca de 1 : 3, preferivelmente de cerca de 1 : 1,5 a cerca de 1 : 2,5, por exemplo de 1 : 1,8 a 1 : 2,2, mais preferi- velmente de cerca de 1 : 2. O último pode ser definido como dipropionato de caspofungina e pode corresponder a um composto de fórmula II.
Em outra modalidade preferida, propionato de caspofungina a- morfo, em particular dipropionato de caspofungina, mostra uma razão molar definida de caspofungina de fórmula I e ácido propiônico na faixa descrita acima. O referido propionato de caspofungina amorfo com a referida razão molar definida pode ser obtido por conversão de propionato de caspofungina cristalino, em particular de dipropionato de caspofungina cristalino, em uma forma amorfa do mesmo, dissolvendo o propionato de caspofungina cristali- no ou dipropionato de caspofungina cristalino em água e subseqüentemente Iiofilizando a solução obtida de acordo com métodos conhecidos. Conse- quentemente, propionato de caspofungina, em particular dipropionato de caspofungina, amorfo, tendo a referida razão molar definida é particularmen- te adequado para a preparação de composições farmacêuticas aqui descri- tas.
Propionato, em particular dipropionato de caspofungina amorfo, de acordo com a presente invenção, pode ser preparado sem traços detec- táveis de propionato de caspofungina cristalino, em particular de dipropiona- to de caspofungina cristalino. A presente invenção, portanto, refere-se - em uma modalidade preferida - a uma forma amorfa de propionato de caspofun- gina, em particular de dipropionato de caspofungina, contendo menos de 5 %, em particular menos de 1 % de propionato de caspofungina cristalino, em particular de dipropionato de caspofungina cristalino. Em outro aspecto pre- ferido, a presente invenção refere-se a uma forma amorfa de propionato de caspofungina, em particular de dipropionato de caspofungina, sendo subs- tancialmente ou completamente isenta de qualquer propionato de caspofun- gina cristalino, em particular de dipropionato de caspofungina cristalino.
Propionato de caspofungina de acordo com a invenção, por e- xemplo em forma cristalina ou amorfa, pode conter adicionalmente solventes residuais, por exemplo solventes orgânicos residuais como CrC4- álcool, por exemplo metanol ou etanol, ou um éster CrC4- alquila de ácido acético, por exemplo acetato de etila, e/ou água. Em um aspecto, propionato de caspo- fungina pode conter até cerca de 10 %, por exemplo até 10 %, como até cerca de 5 %, por exemplo até 5 % de solventes orgânicos residuais, e/ou até cerca de 10 %, por exemplo cerca de 1 % a cerca de 10 %, como cerca de 2 % a cerca de 8 % de água, em que % são percentagem em peso. O teor de água pode ser medido de acordo com métodos conhecidos, por e- xemplo de acordo com Karl Fischer. Os solventes orgânicos residuais po- dem ser medidos por métodos conhecidos, por exemplo por cromatografia de gás (GC) do espaço de topo confinado (head space) usando uma coluna capilar DB-Wax. Sem desejar estar ligado a teoria, os presentes inventores acreditam que os montantes acima mencionados de solventes orgânicos residuais, por exemplo de etanol ou acetato de etila, e/ou de água no interior da forma cristalina de propionato de caspofungina poderiam ter um efeito estabilizante.
Portanto, em um aspecto, a presente invenção provê propionato
de caspofungina, por exemplo em forma cristalina ou em forma amorfa, con- tendo até cerca de 10 %, por exemplo até 10 %, como até cerca de 5 %, por exemplo até 5 % de solventes orgânicos residuais, preferivelmente de um Ci-C4- álcool, por exemplo metanol ou etanol, ou de éster CrC4- alquila de ácido acético, por exemplo acetato de etila, e/ou até cerca de 10 %, por e- xemplo cerca de 1 % a cerca de 10 %, como até cerca de 2 % a cerca de 8 %, por exemplo 2 % a 8 % de água, em que % são percentagem em peso.
Em outra modalidade da invenção, propionato de caspofungina, por exemplo em forma cristalina ou em forma amorfa, pode ser substancial- mente isento ou completamente isento de solventes orgânicos residuais.
Solventes orgânicos residuais e/ou água em excesso podem ser removidos do propionato de caspofungina cristalino de acordo com a inven- ção por métodos de secagem conhecidos, por exemplo por secagem a vá- cuo, ou, por exemplo, aplicando um fluxo de nitrogênio de acordo com méto- dos conhecidos. Alternativamente, solventes orgânicos residuais podem ser removidos de propionato de caspofungina cristalino passando nitrogênio ú- mido de cerca de 20 % a cerca de 55 %, por exemplo de cerca de 30 % a cerca de 50% de umidade relativa, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 30°C, por exemplo de cerca de 10°C a cerca de 25°C, por exemplo à temperatura ambiente, como a 25°C ± 5°C, através do produto cristalino sólido obtido pelos processos aqui descritos para obter propionato de caspo- fungina cristalino tendo um teor de solventes residuais de acordo com as diretrizes de ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH Har- monized Tripartite Guideline, lmpurities: Guideline for Residual Solvents1 Q3C(R3), Current Step 4 version, Parent Guideline dated 17 July 1997). Al- ternativamente, solventes residuais podem ser removidos de propionato de caspofungina cristalino expondo o referido propionato de caspofungina cris- talino a uma umidade relativa de cerca de 20 % a cerca de 80 %, preferivel- mente de cerca de 30 % a cerca de 50 %, em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 30°C, por exemplo de cerca de 10°C a cerca de 25°C, por exemplo em temperatura ambiente, como a 25°C ± 5°C, para obter propio- nato de caspofungina cristalino tendo um teor de solventes residuais de a- cordo com as diretrizes de ICH acima mencionadas. Opcionalmente, propio- nato de caspofungina cristalino obtido após aplicação do fluxo de nitrogênio úmido ou após exposição a umidade como descrito acima pode ser adicio- nalmente convertido a uma forma amorfa por dissolução em água e Iiofiliza- ção como descrito acima para prover propionato de caspofungina amorfo, em particular dipropionato de caspofungina amorfo, sendo substancialmente ou completamente isento de solventes orgânicos residuais e sendo particu- larmente adequado para a preparação de composições farmacêuticas como descrito aqui. A presente invenção provê adicionalmente uma composição farmacêutica contendo propionato de caspofungina de acordo com a inven- ção, por exemplo em forma cristalina ou amorfa, e opcionalmente mais um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na arte. Em um aspecto preferido, a composição farmacêutica de acordo com a invenção inclui propionato de caspofungina em forma cristalina ou em forma amorfa e adicionalmente um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos.
A forma amorfa de propionato de caspofungina de acordo com a invenção - quando esta está incluída numa composição farmacêutica como aqui descrita - não mostra picos característicos em seu padrão XRPD que é indicado na Figura 6 em que a composição farmacêutica contendo propiona- to de caspofungina, mais particularmente, dipropionato de caspofungina, foi preparada como descrito no Exemplo 21 ; o método de medição por XRPD é descrito no Exemplo 17.
Em um aspecto preferido, a composição farmacêutica de acordo com a invenção está em forma líquida, mais preferivelmente na forma de uma solução aquosa. As composições farmacêuticas da invenção podem, por exemplo, existir como solução de pronto uso, por exemplo solução a - quosa, para administração parenteral.
Em outro aspecto preferido, a composição farmacêutica da in- venção está em forma sólida, preferivelmente na forma de um pó liofilizado.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção inclui propionato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina, de acordo com a invenção como ingrediente farmaceutica- mente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um agente de massa que seja adequado e/ou eficaz para formar uma torta liofilizada, e mais um tampão, preferivelmente um tampão propionato com o definido abaixo, que é eficaz para fornecer um valor de pH farmaceuticamen- te aceitável, por exemplo para prover um valor de pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 8, por exemplo de cerca de 5,5 a cerca de 7,5 , como cerca de 5,5 a cerca de 7,0, por exemplo de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, por exemplo de cerca de 6,0. O tampão, preferivelmente o tampão de propionato, contri- bui para a capacidade de tamponamento da composição farmacêutica.
Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção inclui propionato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina, de acordo com a invenção como ingrediente farmaceutica- mente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um agente de massa que seja adequado e/ou eficaz para formar uma torta liofilizada, e um modificador de pH adicional, por exemplo ácido propiônico, que é eficaz para ajustar o valor de pH a um valor de pH farmaceuticamente aceitável como aqui descrito. O termo modificador de pH neste contexto é definido acima.
Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção inclui propionato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina, de acordo com a invenção como ingrediente farmaceutica- mente ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável que seja adequado e/ou eficaz para formar uma torta liofilizada, em que a referida composição farmacêutica é substancialmente isenta de um tampão ou modificador de pH adicional. "Substancialmente isento" neste contexto significa que nenhum montante adicional de tampão ou de modificador de pH, por exemplo de um tampão propionato ou de ácido propiônico, é adicionado para formar a com- posição farmacêutica da invenção.
Um excipiente preferido da composição farmacêutica da inven- ção é um agente de massa eficaz para formar uma torta liofilizada; tais agen- tes de massa preferidos são descritos acima.
As composições da invenção podem conter adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, incluindo dilu- entes ou portadores conhecidos na arte por serem adequados para compo- sições projetadas para administração parenteral, como formulações injetá- veis para administração intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperito- nial ou intramuscular. Excipientes adequados, bem como solventes e/ou di- Iuentes adequados são descritos acima. Solventes e/ou diluentes preferidos usados para reconstituição das composições farmacêuticas da invenção na forma de um pó Iiofilizado e/ou para diluição adicional da solução reconstitu- ída assim obtida são: água estéril e/ou destilada para injeção, água bacteri- ostática para injeção opcionalmente contendo metilparabeno e/ou propilpa- rabeno e/ou álcool benzílico a 0,9 %, ou salina normal ou salina fisiológica, por exemplo, uma solução a 0,9 % de cloreto de sódio, ou uma solução a 0,45 % ou a 0,225 % de cloreto de sódio, ou Solução de Ringer e/ou Solu- ção de Ringer com lactato.
Uma composição preferida da invenção é uma solução aquosa contendo propionato de caspofungina, em particular dipropionato de caspo- fungina, em uma concentração correspondente a cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 500 mg/ml, por exemplo cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, prefe- rivelmente cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, mais preferivelmente cerca de 22 mg/ml a cerca de 45 mg/ml, no máximo da preferência a cerca de 25 mg/ml, a cerca de 30,6 mg/ml ou a cerca de 42 mg/ml de caspofungi- na calculada como base.
Mais preferivelmente, a solução aquosa acima descrita também inclui agentes de massa que estão presentes em uma concentração de cer- ca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente em concentração de cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, por exemplo de cerca de 25 mg/ml a cerca de 55 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 30 mg/ml a cerca de 52 mg/ml, no máximo da preferência de cerca de 32,5 mg/ml, de cerca de 39,4 mg/ml ou de cerca de 50 mg/ml. Preferivelmente, os agentes de massa são uma mistura de manitol e sacarose, preferivelmente em uma razão mo- Iar de cerca de 1 :2a cerca de 2 : 1 , mais preferivelmente de cerca de 1 : 1.
Em um aspecto preferido, a invenção refere-se assim a uma composição na forma de uma solução aquosa contendo
I) propionato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina, em uma concentração correspondente a cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 500 mg/ml, por exemplo de cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, mais preferivel- mente cerca de 22 mg/ml a cerca de 45 mg/ml, no máximo da preferência de cerca de 25 mg/ml, de cerca de 30,6 mg/ml ou de cerca de 42 mg/ml de caspofungina calculada como base de caspofungina,
II) cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, por exemplo de cerca de 25 mg/ml a cerca de 55 mg/ml, mais preferivel- mente cerca de 30 mg/ml a cerca de 52 mg/ml, no máximo da preferência de cerca de 32,5 mg/ml, de cerca de 39,4 mg/ml ou de cerca de 50 mg/ml de um excipiente, que é um agente de massa, preferivelmente uma mistura de a- gentes de massa, que são eficazes para formar uma torta liofilizada, e
III) opcionalmente um montante farmaceuticamente aceitável de um tampão, preferivelmente tampão propionato, ou de um modificador de pH, preferivelmente ácido propiônico, e- ficaz para prover um a valor de pH de cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente de cerca de 6,0, e água. Preferivelmente, o agente de massa usado no componente II) é uma mistura de agentes de massa, mais preferivelmente uma mistura de manitol e sacarose, preferivelmente em uma razão molar de cerca de 1 :2a cerca de 2 : 1 , mais preferivelmente de cerca de 1 : 1. Assim, em uma mo- dalidade preferida, a composição da invenção na forma de uma solução a- quosa inclui os componentes I) e II) e componente III) sendo que um tam- pão, preferivelmente um tampão propionato, está presente em um montante farmaceuticamente aceitável, e água. Para prover um montante farmaceuti- camente aceitável de um tampão propionato eficaz para obter o valor dese- jado de pH, montantes adequados de ácido propiônico e hidróxido de sódio, ou de ácido propiônico e propionato de sódio, ou de propionato de sódio e um ácido inorgânico forte, por exemplo HCI, podem ser usados. Preferivel- mente, o tampão propionato presente no componente III) é preparado adi- cionando um montante adequado de ácido propiônico e de NaOH à solução aquosa acima descrita para prover um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente de cerca de 6,0. A preparação da solução aquosa contendo o tampão adicional, preferivelmente tampão propionato, pode ser realizada analogamente, por exemplo de acordo com processos descritos por exemplo na Patente euro- péia EP 0 904 098 B1 , ou por exemplo, no Exemplo 20. O tampão, preferi- velmente tampão propionato, está preferivelmente presente na faixa de cer- ca de 1 mmol/l a cerca de 200mmol/l, mais preferivelmente na faixa de cerca de 12,5 mmol/l a cerca de 100 mmol/l, no máximo da preferência na faixa de cerca de 15 mmol/l a cerca de 50 mmol/l, por exemplo de cerca de 17 mmol/l a cerca de 25 mmol/l. O tampão é projetado para adicionar uma capacidade de tamponamento adicional à composição da invenção I.
Em outra modalidade preferida, a composição da invenção na forma de uma solução aquosa inclui os componentes I) e II) acima descritos, e componente III) em que um modificador de pH, preferivelmente ácido pro- piônico, está presente em um montante farmaceuticamente aceitável que é eficaz para prover um valor de pH, por exemplo que é necessário para ajus- tar um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente de cerca de 6,0, e água. Modifica- dores preferidos de pH usados no componente III) são ácido propiônico ou ácido clorídrico, mais preferivelmente, ácido propiônico. Preferivelmente, o modificador de pH adicional está presente em um montante acima ou abaixo de 0,3 equivalentes molar de propionato de caspofungina, em particular de propionato de caspofungina de acordo com a invenção. Em outro aspecto preferido, a razão molar de propionato de caspofungina, em particular dipro- pionato de caspofungina para o modificador de pH adicional é mais de 2 : 1 , como mais de 3 : 1 , preferivelmente mais de 4 : 1 ,5:1 , 8 : 1 ou 10 : 1, em particular mais de 25 : 1. O modificador de pH, preferivelmente ácido propiô- nico, está preferivelmente presente na faixa de cerca de até 5 mmol/l, por exemplo de cerca de 2 mmol/l a cerca de 4 mmol/l, preferivelmente de cerca de 3 mmol/l. A preparação da solução aquosa contendo o modificador de pH adicional, preferivelmente ácido propiônico, pode ser realizada analogamen- te a dos processos aqui descritos, por exemplo dos Exemplos 2 e 3, ou co- mo descrito no Exemplo 21.
Em ainda outra modalidade preferida, a composição da invenção na forma de uma solução aquosa inclui os componentes I) e II) acima descri- tos e água, mas é substancialmente isenta e/ou completamente isenta de qualquer tampão ou qualquer modificador de pH adicional. As referidas composições isentas de qualquer tampão adicional ou de qualquer modifica- dor de pH adicional podem ser preparadas por processos análogos, aos aqui descritos, por exemplo no Exemplo 4 ou 14, ou por exemplo como escrito no Exemplo 22.
Modalidades particularmente preferidas da composição da in-
venção incluem xi) propionato de caspofungina, em particular dipropionato de caspofungina, em uma concentração de cerca de 28,4 mg/ml correspon- dente a cerca de 25 mg/ml de caspofungina calculada como base, e cerca de 32,5 mg/ml de um agente de massa que é uma mistura de cerca de 13 mg/ml de manitol e de cerca de 19,5 mg/ml de sacarose, e água, e opcio- nalmente cerca de 17 mmol/l de um tampão propionato ou 1,8 mmol/l de á- cido propiônico como modificador de pH; ou xii) propionato de caspofungina, em particular dipropionato de caspofungina, em uma concentração de cerca de 34,8 mg/ml corresponden- te a cerca de 30,6 mg/ml de caspofungina calculada como base, e cerca de 39,4 mg/ml de um agente de massa que é uma mistura de cerca de 15,8
mg/ml de manitol e de cerca de 23,6 mg/ml de sacarose, e água, e opcio- nalmente cerca de 20 mmol/l de um tampão propionato ou cerca de 2,2 mmol/l de ácido propiônico como modificador de pH; ou
xiii) propionato de caspofungina, em particular dipropionato de caspofungina, em uma concentração de cerca de 47,7 mg/ml corresponden- te a cerca de 42 mg/ml de caspofungina calculada como base, e cerca de 50 mg/ml de um agente de massa que é uma mistura de cerca de 20 mg/ml de manitol e de cerca de 30 mg/ml de sacarose, e água, e opcionalmente cerca de 25 mmol/l de um tampão propionato ou cerca de 3 mmol/l de ácido propi- ônico como modificador de pH.
O tampão opcionalmente presente, preferivelmente tampão pro- pionato, ou modificador de pH é eficaz para prover um valor de pH das com- posições líquidas descritas acima de preferivelmente cerca de 5 a cerca de
7, por exemplo cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente de cerca de 6,0.
As composições da invenção na forma de uma solução aquosa descritas acima são preferivelmente adicionadas em frascos em um volume de cerca de 0,1 ml a cerca de 15 ml, por exemplo de cerca de 0,3 ml a cerca de 9 ml, preferivelmente de cerca de 0,1 ml a cerca de 3,3 ml, mais preferi- velmente de cerca de 0,3 ml a cerca de 3 ml por frasco, - por exemplo em um volume preferivelmente de cerca de 0,476 ml por frasco de composição xiii) para obter uma composição farmacêutica contendo propionato de caspo- fungina, por exemplo dipropionato de caspofungina, em um montante cor- respondente a cerca de 20 mg de caspofungina calculada como base de caspofungina, ou - por exemplo em um volume preferivelmente de cerca de 1,25 ml por frasco de composição xiii), ou alternativamente em um volume preferivelmente de cerca de 1,714 ml por frasco de composição xii), ou alter- nativamente em um volume preferivelmente de cerca de 2,1 ml por frasco de composição xi), para obter uma composição farmacêutica contendo propio- nato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina, em um montante correspondente a cerca de 52,5 mg de caspofungina calculada como base de caspofungina; ou - por exemplo em um volume preferivelmen- te de cerca de 1,75 ml por frasco de composição xiii), ou alternativamente em um volume preferivelmente de cerca de 2,4 ml por frasco de composição
xii), ou alternativamente em um volume preferivelmente de cerca de 2,94 ml por frasco de composição xi) para obter uma composição farmacêutica con- tendo propionato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungi- na, em um montante correspondente a cerca de 73,5 mg de caspofungina calculada como base de caspofungina; ou - por exemplo em um volume pre- ferivelmente de cerca de 0,25 ml por frasco de composição xiii), ou alternati- vamente em um volume preferivelmente de cerca de 0,343 ml por frasco de composição xii), ou alternativamente em um volume preferivelmente de cer- ca de 0,42 ml por frasco de composição xi), para obter uma composição farmacêutica contendo propionato de caspofungina, por exemplo dipropiona- to de caspofungina, em um montante correspondente a cerca de 10,5 mg de caspofungina calculada como base de caspofungina, ou - por exemplo em um volume preferivelmente de cerca de 8,75 ml por frasco de composição
xiii), ou alternativamente em um volume preferivelmente de cerca de 12 ml de composição xii), ou alternativamente em um volume preferivelmente de cerca de 14,7 ml de composição xi) para obter uma composição farmacêuti- ca contendo propionato de caspofungina, por exemplo dipropionato de cas- pofungina, em um montante correspondente a cerca de 367,5 mg de caspo- fungina calculada como base de caspofungina.
As composições da invenção na forma de uma solução aquosa, por exemplo como composições xi), xii) ou xiii) podem também ser adiciona- das em frascos em volumes em ml diferentes desses descritos acima de modo que outras composições farmacêuticas podem ser obtidas das quais o teor de propionato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofun- gina, calculado como base de caspofungina por frasco pode ser facilmente calculado. As composições farmacêuticas obtidas adicionando montantes adequados das composições da invenção na forma de uma solução aquosa, por exemplo de composições xi), xii) ou xiii) como descrito acima em frascos preferivelmente incluem uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 11,93 mg a cerca de 417,3 mg correspondentes a cerca de 10,5 mg a cerca de 367,5 mg, preferivelmente a cerca de 50 mg a cerca de 77 mg, mais preferivelmente a cerca de 52,5 mg ou a cerca de 73,5 mg de cas- pofungina calculada como base de caspofungina. Essas composições far- macêuticas podem ser usadas para prover uma dose unitária de cerca de 10 mg, cerca de 350 mg, preferivelmente de cerca de 50 mg ou cerca de 70 mg, respectivamente, de caspofungina calculada como base de caspofungina, por que elas incluem, cada uma, um excesso (overfill) de 5 %. Estas compo- sições farmacêuticas podem ser administradas parenteralmente como tais, por exemplo como uma solução pronta para uso, e/ou podem ser adminis- tradas parenteralmente após diluição adicional com solventes e/ou diluentes aqui descritos.
Em um aspecto preferido, as composições da invenção na forma de uma solução aquosa, por exemplo montantes adequados de composi- ções xi), xii) ou xiii) como descrito acima, são adicionadas em frascos, por exemplo frascos de vidro, e são subseqüentemente liofilizadas, isto ésecas por congelamento de acordo com métodos conhecidos, para obter composi- ções farmacêuticas de acordo com a invenção na forma de um pó liofilizado.
Liofilização pode por exemplo ser realizada como se segue, por exemplo analogamente, por exemplo de acordo com o método descrito no Exemplo 20; os frascos contendo montantes adequados de uma solução aquosa, por exemplo de composições xi), xii) ou xiii), são parcialmente fe- chadas e liofilizadas até que uma torta seja formada no fundo do frasco u- sando, por exemplo, um secador por congelamento como um condensador por congelamento comercialmente disponível como Christ Epsilon 2-6 D™. Em resumo, secagem primária é realizada a uma temperatura de cerca de - 40°C e em um vácuo de cerca de 0,04 mbar por cerca de 960 minutos. Se- cagem secundária é realizada a + 15°C em cerca de 3 horas a um vácuo de cerca de 0,011 mbar. Parâmetros de processo podem ser adaptados, por exemplo, variando as alturas de enchimento dos frascos, e o tempo de pro- cesso para etapas individuais de secagem por congelamento pode ser ajus- tado para assegurar secagem completa das composições de acordo com métodos conhecidos.
Assim, a presente invenção provê adicionalmente - em um as- pecto preferido - uma composição farmacêutica em forma sólida, por exem- plo na forma de um pó, preferivelmente na forma de um pó Iiofilizado que é obtenível, preferivelmente obtido, por liofilização das composições da inven- ção na forma de solução aquosa, preferivelmente das composições xi), xii) ou xiii), como descrito acima. O referido pó Iiofilizado é adequado para pre- parar um líquido para administração parenteral, como formulações injetáveis para administração subcutânea, intravenosa, intra-peritonial ou intramuscu- lar, preferivelmente administração intravenosa. Preferivelmente, a composi- ção farmacêutica na forma de um pó Iiofilizado inclui dipropionato de caspo- fungina em uma dose unitária de cerca de 11,93 mg a cerca de 417,3 mg, preferivelmente de cerca de 56,8 mg a cerca de 87,43 mg, mais preferivel- mente de cerca de 59,61 mg ou de cerca de 83,46 mg correspondentes a cerca de 10,5 mg a cerca de 367,5 mg, preferivelmente a cerca de 50 mg a cerca de 77 mg, mais preferivelmente a cerca de 52,5 mg ou a cerca de 73,5 mg, respectivamente, de caspofungina calculada como base de caspofungi- na. Essas composições farmacêuticas podem ser usadas para prover uma dose unitária de cerca de 10 mg a cerca de 350 mg, preferivelmente de cer- ca de 50 mg ou cerca de 70 mg, respectivamente, de caspofungina calcula- da como base de caspofungina, após reconstituição com 10,5 ml dos solven- tes aqui descritos, por exemplo, solventes aquosos, e retirada de 10 ml de uma solução reconstituída para administração a um paciente e/ou para dilui- ção adicional, porque elas incluem , cada, 5 % de excesso.
Em uma modalidade preferida, o pó Iiofilizado de acordo com a invenção inclui uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 56,78 mg a cerca de 62,45 mg, preferivelmente de cerca de 59,61 mg correspondentes a cerca de 50 mg a cerca de 55 mg, preferivelmente a cer- ca de 52,5 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, e contém adicionalmente cerca de 23,8 mg a cerca de 28,7 mg, preferivelmen- te cerca de 25 mg a cerca de 28 mg de manitol e cerca de 35,6 mg a cerca de 43 mg, preferivelmente cerca de 37 mg a cerca de 41 mg de sacarose, e adicionalmente contém cerca de 2,23 mg a cerca de 2,75 mg, preferivelmen- te cerca de 2,3 mg a cerca de 2,6 mg de ácido propiônico. O referido ácido propiônico adicional - que faz parte do tampão propionato adicional - está presente em um montante que é eficaz para prover um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cerca de 7,5, quando o pó Iiofilizado acima é reconstituído com cerca de 10,5 ml de um solvente ou diluente aquoso como aqui descrito. O pó Iiofilizado descrito acima compre- ende, assim, cerca de 9 mg a cerca de 10,2 mg, preferivelmente de cerca de 9,4 mg a cerca de 9,7 mg de ácido propiônico total que - que , além dos montantes de ácido propiônico derivado do tampão propionato acima descri- to - também inclui o ácido propiônico derivado do contraíon de propionato do dipropionato de caspofungina incluído na composição farmacêutica. Modali- dades especificamente preferidas do pó Iiofilizado incluem 59,61 mg de di- propionato de caspofungina correspondente a 52,5 mg de caspofungina cal- culada como base, e incluem adicionalmente uma mistura de 25 mg de ma- nitol e 37,5 mg de sacarose, ou de 27 mg de manitol e de 40,5 mg de saca- rose, ou de 27,3 mg de manitol e de 40,95 mg de sacarose, e adicionalmen- te incluem 2,31 mg ou 2,58 mg ou 2,5 mg, respectivamente, de ácido propi- ônico sendo parte do tampão propionato. Essas modalidades especificamen- te preferidas incluem, assim, 9,43 mg ou 9,62 mg ou 9,7 mg, respectivamen- te, de ácido propiônico total incluindo 7,11 mg de ácido propiônico derivado do contraíon de propionato do dipropionato de caspofungina.
Em outra modalidade preferida, o pó Iiofilizado de acordo com a invenção inclui uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 56,78 mg a cerca de 62,45 mg, preferivelmente de cerca de 59,61 mg correspondente a cerca de 50 mg a cerca de 55 mg, preferivelmente a cerca de 52,5 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, e inclui adicionalmente cerca de 23,8 mg a cerca de 28,7 mg, preferivelmente cerca de 25 mg a cerca de 28 mg de manitol e cerca de 35,6 mg a cerca de 43 mg, preferivelmente cerca de 37 mg a cerca de 41 mg de sacarose, e adicional- mente compreende cerca de 0,12 mg a cerca de 0,45 mg, preferivelmente cerca de 0,19 mg a cerca de 0,39 mg de ácido propiônico. O referido ácido propiônico adicional é um modificador de pH como descrito acima e está presente em um montante que é eficaz para obter um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cerca de 7,5, quando o pó Iiofilizado acima é reconstituído com cerca de 10,5 ml de um solvente ou diluente aquoso como aqui descrito. O pó Iiofilizado descrito acima compre- ende, assim, cerca de 6,9 mg a cerca de 7,9 mg, preferivelmente de cerca de 7,3 mg a cerca de 7,5 mg de ácido propiônico total que - adicionalmente aos montantes acima descritos de ácido propiônico como modificador de pH - também incluem o ácido propiônico derivado do contraíon de dipropionato de caspofungina incluído na composição farmacêutica. Modalidades especi- ficamente preferidas do pó Iiofilizado incluem 59,61 mg de dipropionato de caspofungina correspondente a 52,5 mg de caspofungina calculada como base, e compreendem adicionalmente uma mistura de 25 mg de manitol e 37,5 mg de sacarose, ou de 27 mg de manitol e de 40,5 mg de sacarose, ou de 27,3 mg de manitol e de 40,95 mg de sacarose, e adicionalmente com- preendem cerca de 0,29 mg ou cerca de 0,31 mg ou cerca de 0,32 mg de ácido propiônico sendo o modificador de pH. Essas modalidades especifi- camente preferidas compreendem, assim, cerca de 7,40 mg ou cerca de 7,43 mg ou cerca de 7,44 mg, respectivamente, de ácido propiônico total incluindo 7,11 mg de ácido propiônico derivado do contraíon de propionato de dipropionato de caspofungina.
Em ainda outra modalidade preferida, o pó Iiofilizado de acordo com a invenção inclui uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 56,78 mg a cerca de 62,45 mg, preferivelmente de cerca de 59,61 mg correspondente a cerca de 50 mg a cerca de 55 mg, preferivelmente a cerca de 52,5 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, e compreende adicionalmente cerca de 23,8 mg a cerca de 28,7 mg, preferi- velmente cerca de 25 mg a cerca de 28 mg de manitol e cerca de 35,6 mg a cerca de 43 mg, preferivelmente cerca de 37 mg a cerca de 41 mg de saca- rose, mas não inclui qualquer ácido propiônico adicional como modificador de pH ou parte de um tampão propionato. O pó Iiofilizado descrito acima in- clui cerca de 6,75 mg a cerca de 7,47 mg, preferivelmente cerca de 7,11 mg de ácido propiônico total que é - em sua totalidade - derivado do contraíon de propionato de dipropionato de caspofungina incluído na composição far- macêutica. Modalidades especificamente preferidas do pó Iiofilizado incluem 59,61 mg de dipropionato de caspofungina correspondente a 52,5 mg de caspofungina calculada como base, e incluem adicionalmente uma mistura de 25 mg de manitol e 37,5 mg de sacarose, ou de 27 mg de manitol e de 40,5 mg de sacarose, ou de 27,3 mg de manitol e de 40,95 mg de sacarose. As referidas modalidades especificamente preferidas também incluem 7,11 mg de ácido propiônico total derivado do contraíon de propionato de dipropi- onato de caspofungina. Em uma outra modalidade preferida, o pó Iiofilizado de acordo
com a invenção inclui uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 79,5 mg a cerca de 87,43 mg, preferivelmente de cerca de 83,46 mg correspondente a cerca de 70 mg a cerca de 77 mg, preferivelmente a cerca de 73,50 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, e contendo adicionalmente cerca de 33,3 mg a cerca de 40,4 mg, preferi- velmente cerca de 35 mg a cerca de 38,5 mg de manitol e cerca de 49,4 mg a cerca de 60,4 mg, preferivelmente cerca de 52 mg a cerca de 57,5 mg de sacarose, e adicionalmente contendo cerca de 3,05 mg a cerca de 3,85 mg, preferivelmente cerca de 3,24 mg a cerca de 3,64 mg de ácido propiônico em que o referido ácido propiônico faz parte do tampão propionato adicional e está presente em um montante que é eficaz em prover um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cerca de 7,5, quando o pó Iiofilizado acima é reconstituído com cerca de 10,5 ml de um solvente ou diluente aquoso como descrito aqui. O pó Iiofilizado descrito a- cima inclui, assim, cerca de 12,54 mg a cerca de 14,28 mg, preferivelmente de cerca de 13,20 mg a cerca de 13,60 mg de ácido propiônico total que também inclui o ácido propiônico derivado do contraíon de propionato do dipropionato de caspofungina incluído na composição farmacêutica. Modali- dades especificamente preferidas do pó Iiofilizado incluem 83,46 mg de di- propionato de caspofungina correspondentes a 73,5 mg de caspofungina calculada como base, e incluem adicionalmente uma mistura de 35 mg de manitol com 52,5 mg de sacarose, ou de 37,8 mg de manitol com 56,71 mg de sacarose, ou de 38,22 mg de manitol com 57,33 mg de sacarose, e adi- cionalmente incluem 3,24 mg ou 3,5 mg ou 3,62 mg, respectivamente, de ácido propiônico fazendo parte do tampão propionato adicional. Essas mo- dalidades especificamente preferidas incluem, assim, um montante total de ácido propiônico de 13,2 mg ou 13,47 mg ou 13,58 mg, respectivamente, incluindo 9,96 mg de ácido propiônico derivado do contraíon de propionato de dipropionato de caspofungina.
Em outra modalidade preferida, o pó Iiofilizado de acordo com a invenção inclui uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 79,5 mg a cerca de 87,43 mg, preferivelmente de cerca de 83,46 mg cor- respondente a cerca de 70 mg a cerca de 77 mg, preferivelmente a cerca de 73,50 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, e inclui adicionalmente cerca de 33,3 mg a cerca de 40,4 mg, preferivelmente cerca de 35 mg a cerca de 38,5 mg de manitol e cerca de 49,4 mg a cerca de 60,4 mg, preferivelmente cerca de 52 mg a cerca de 57,5 mg de sacarose, e adi- cionalmente inclui cerca de 0,11 mg a cerca de 1,07 mg, preferivelmente cerca de 0,34 mg a cerca de 0,54 mg de ácido propiônico. O referido ácido propiônico adicional que é um modificador de pH está presente em um mon- tante que é eficaz para obter um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, pre- ferivelmente de cerca de 6,0 a cerca de 7,5, quando o pó Iiofilizado acima é reconstituído com cerca de 10,5 ml de um solvente ou diluente aquoso como aqui descrito. O pó Iiofilizado descrito acima inclui, assim, cerca de 9,7 mg a cerca de 11,5 mg, preferivelmente de cerca de 10,3 mg a cerca de 10,5 mg de ácido propiônico total que - além dos montantes acima descritos de ácido propiônico como modificador de pH - também incluem o ácido propiônico derivado do contraíon de propionato de dipropionato de caspofungina incluí- do na composição farmacêutica. Modalidades especificamente preferidas do pó Iiofilizado incluem 83,46 mg de dipropionato de caspofungina correspon- dentes a 73,5 mg de caspofungina calculada como base, e incluem adicio- nalmente uma mistura de 35 mg de manitol com 52,5 mg de sacarose, ou de 37,8 mg de manitol com 56,71 mg de sacarose, ou de 38,22 mg de manitol com 57,33 mg de sacarose, e adicionalmente incluem cerca de 0,40 mg ou cerca de 0,44 mg ou cerca de 0,45 mg, respectivamente, de ácido propiônico como modificador de pH. As referidas modalidades especificamente preferi- das incluem, assim, cerca de 10,37 mg ou cerca de 10,40 mg ou cerca de 10,41 mg, respectivamente, de ácido propiônico total incluindo 9,96 mg de ácido propiônico derivado do contraíon de propionato de dipropionato de caspofungina.
Em ainda outra modalidade preferida, o pó Iiofilizado de acordo com a invenção inclui uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 79,5 mg a cerca de 87,43 mg, preferivelmente de cerca de 83,46 mg correspondentes a cerca de 70 mg a cerca de 77 mg, preferivelmente a cerca de 73,50 mg de caspofungina calculada como base, respectivamente, e inclui adicionalmente cerca de 33,3 mg a cerca de 40,4 mg, preferivelmen- te cerca de 35 mg a cerca de 38,5 mg de manitol e cerca de 49,4 mg a cerca de 60,4 mg, preferivelmente cerca de 52 mg a cerca de 57,5 mg de sacaro- se, mas não inclui qualquer ácido propiônico adicional como modificador de pH ou parte de um tampão propionato. O pó Iiofilizado descrito acima inclui cerca de 9,5 mg a cerca de 10,5 mg, preferivelmente cerca de 10 mg de áci- do propiônico total que é - em sua totalidade - derivado do contraíon de pro- pionato do dipropionato de caspofungina incluído na composição farmacêuti- ca. Modalidades especificamente preferidas do pó Iiofilizado incluem 83,46 mg de dipropionato de caspofungina correspondentes a 73,5 mg de caspo- fungina calculada como base, e incluem adicionalmente uma mistura de 35 mg de manitol com 52,5 mg de sacarose, ou de 37,8 mg de manitol com 56,71 mg de sacarose, ou de 38,22 mg de manitol com 57,33 mg de sacaro- se. As referidas modalidades especificamente preferidas incluem também 9,96 mg de ácido propiônico total sendo derivado do contraíon de propionato do dipropionato de caspofungina. Em uma outra modalidade preferida, o pó Iiofilizado de acordo com a invenção inclui uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 11,36 mg a cerca de 12,5 mg, preferivelmente de cerca de 11,9 mg correspondentes a cerca de 10 mg a cerca de 11 mg, preferivelmente a cer- ca de 10,5 mg de caspofungina calculada como base, e cerca de 4,75 mg a cerca de 5,78 mg, preferivelmente cerca de 5 mg a cerca de 5,5 mg de mani- tol e cerca de 7,1 mg a cerca de 8,6 mg, preferivelmente cerca de 7,5 mg a cerca de 8,2 mg de sacarose, e opcionalmente adicionalmente inclui cerca de 0,44 mg a cerca de 0,56 mg, preferivelmente cerca de 0,46 mg a cerca de 0,53 mg de ácido propiônico que faz parte de um tampão propionato adicio- nal e está presente em um montante que é eficaz para prover um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cerca de 7,5, quando o pó Iiofilizado acima é reconstituído com cerca de 10,5 ml de um solvente ou diluente aquoso como aqui descrito. Se o pó Iiofilizado des- crito acima contém o tampão propionato adicional, ele inclui, assim, cerca de 1,8 mg a cerca de 2,05 mg, preferivelmente cerca de 1,9 mg a cerca de 1,95 mg de ácido propiônico total, que também inclui o ácido propiônico derivado do contraíon de propionato do dipropionato de caspofungina incluído na composição farmacêutica. No caso do pó Iiofilizado acima não conter um tampão propionato adicional, este inclui cerca de 1,36 mg a cerca de 1,49 mg, preferivelmente cerca de 1,42 mg de ácido propiônico total que é - em sua totalidade - derivado do contraíon de propionato do dipropionato de cas- pofungina incluído na composição farmacêutica. Modalidades especifica- mente preferidas do pó Iiofilizado acima incluem 11,92 mg dipropionato de caspofungina correspondentes a 10,5 mg de caspofungina calculada como base, e incluem adicionalmente uma mistura de 5 mg de manitol com 7,5 mg de sacarose, ou de 5,4 mg de manitol com 8,11 mg de sacarose, ou 5,46 mg de manitol com 8,19 mg de sacarose, e opcionalmente adicionalmente inclu- em 0,46 mg ou 0,5 mg ou 0,52 mg, respectivamente, de ácido propiônico fazendo parte do a tampão propionato adicional. No caso destas modalida- des especificamente preferidas conterem o tampão propionato, elas incluem 1,89 mg ou 1,92 mg ou 1,94 mg, respectivamente, de ácido propiônico total inclusive ácido propiônico derivado do contraíon de propionato do dipropio- nato de caspofungina. No caso destas modalidades especificamente preferi- das não conterem um tampão propionato, estas incluem 1,42 mg de ácido propiônico total derivado do contraíon de dipropionato de caspofungina.
Em uma outra modalidade preferida, o pó Iiofilizado de acordo
com a invenção inclui uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 397,4 mg a cerca de 438,3 mg, preferivelmente cerca de 417,3 mg correspondentes a cerca de 350 mg a cerca de 386 mg, preferivelmente a cerca de 367,5 mg de caspofungina calculada como base, e cerca de 166 mg a cerca de 200 mg, preferivelmente cerca de 175 mg a cerca de 192 mg de manitol e cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, preferivelmente cerca de 263 mg a cerca de 287 mg de sacarose, e opcionalmente adicionalmente cerca de 15,27 mg a cerca de 19,1 mg, preferivelmente cerca de 16,2 mg a cerca de 18,2 mg de ácido propiônico fazendo parte de um tampão propiona- to adicional e estando presente em um montante que é eficaz em prover um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cerca de 7,5, quando o pó Iiofilizado de acima é reconstituído com cerca de 10,5 ml de um solvente ou diluente aquoso como aqui descrito. Se o pó Iiofi- Iizado acima contém o tampão propionato adicional, ele inclui, assim, cerca de 62,7 mg a cerca de 71,4 mg, preferivelmente cerca de 66 mg a cerca de 68 mg de ácido propiônico total que também inclui o ácido propiônico deriva- do do contraíon de propionato do dipropionato de caspofungina incluído na composição farmacêutica, no caso do pó Iiofilizado acima não conter um tampão propionato adicional, este inclui cerca de 47,43 mg a cerca de 52,3 mg, preferivelmente cerca de 49,8 mg de ácido propiônico total que é - em sua totalidade - derivado do contraíon de propionato doe dipropionato de caspofungina incluído na composição farmacêutica. Modalidades especifi- camente preferidas do pó Iiofilizado incluem 417,30 mg de dipropionato de caspofungina correspondentes a 367,5 mg de caspofungina calculada como base, e incluem adicionalmente uma mistura de 175 mg de manitol com 262,5 mg de sacarose, ou de 189 mg de manitol com 283,56 mg de sacaro- se, ou de 191,1 mg de manitol com 286,65 mg de sacarose, e opcionalmente adicionalmente incluem 16,19 mg ou 17,52 mg ou 18,08 mg, respectivamen- te, de ácido propiônico fazendo parte do tampão propionato adicional. No caso destas modalidades especificamente preferidas conterem o tampão propionato, estas incluem 65,99 mg ou 67,33 mg ou 67,88 mg, respectiva- mente, de ácido propiônico total inclusive ácido propiônico derivado do con- traíon de propionato do dipropionato de caspofungina. No caso destas mo- dalidades especificamente preferidas não conterem um tampão propionato, estas incluem 49,8 mg de ácido propiônico total derivado do contraíon de dipropionato de caspofungina. Modalidades preferidas adicionais do pó Iiofi- Iizado acima contendo uma dose unitária de dipropionato de caspofungina de cerca de 11,9 mg ou de cerca de 417,3 mg correspondentes a cerca de 10,5 mg ou a cerca de 367,5 mg de caspofungina calculada como base, in- cluem ácido propiônico como um modificador de pH - em vez do tampão propionato adicional - em montantes eficazes para obter um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cerca de 7,5, quando o pó Iiofilizado acima é reconstituído com cerca de 10,5 ml de um solvente ou diluente aquoso como aqui descrito. Os referidos montantes cor- respondente de ácido propiônico sendo um modificador de pH podem ser facilmente calculados analogamente aos montantes fornecidos por exemplo para outras modalidade preferidas descritas acima, por exemplo contendo dipropionato de caspofungina correspondente a cerca de 50 mg a cerca de 55 mg de caspofungina calculada como base.
A composição farmacêutica na forma de um pó Iiofilizado de a- cordo com a invenção descrita acima pode ser reconstituída antes da admi- nistração parenteral por adição de um diluente e/ou solvente compatível co- mo aqui descrito, por exemplo com uma solução aquosa, por exemplo por adição de um montante adequado do referido solvente ou diluente direta- mente no frasco, por exemplo frasco de vidro, usado para liofilização.
A presente invenção provê, portanto, uma composição farma- cêutica obtenível, preferivelmente obtida por reconstituição do pó Iiofilizado de acordo com a invenção como descrito acima com uma solução aquosa, preferivelmente com água, por exemplo com água estéril e/ou destilada para injeção, água bacteriostática para injeção, opcionalmente contendo metilpa- rabeno e/ou propilparabeno e/ou álcool benzílico a 0,9 %, ou com salina normal ou salina fisiológica, por exemplo com uma solução aquosa de clore- to de sódio a 0,9 %, ou com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 0,45 % ou 0,225 %, ou com solução de Ringer e/ou solução de Ringer com Iacta- to, formando, assim, uma solução aquosa de uma composição Iiofilizada re- constituída da invenção adequada para administração parenteral.
Em um aspecto preferido, a presente invenção provê uma com- posição farmacêutica obtenível por reconstituição do pó Iiofilizado de acordo com a invenção com 10,5 ml de uma solução aquosa, preferivelmente das soluções preferidas descritas acima . Em um aspecto mais preferido, a pre- sente invenção provê uma composição farmacêutica obtenível por reconsti- tuição das modalidade preferidas e modalidades especificamente preferidas descritas acima do pó Iiofilizado de acordo com a invenção com 10,5 ml de uma solução aquosa, preferivelmente de água, por exemplo de água estéril e/ou destilada para injeção, água bacteriostática para injeção opcionalmente contendo metilparabeno e/ou propilparabeno e/ou álcool benzílico a 0,9 %, ou de salina normal ou salina fisiológica, por exemplo de uma solução aquo- sa de cloreto de sódio a 0,9 %, ou de uma solução de cloreto de sódio a 0,45 % ou 0,225 %, ou de solução de Ringer e/ou solução de Ringer com lactato. Para essas composições farmacêuticas preferidas, as concentrações em mg/ml de dipropionato de caspofungina calculadas como base de caspofun- gina, e de manitol, sacarose e ácido propiônico nelas incluídas podem ser facilmente calculadas dividindo os montantes correspondentes em mg que figuram nas modalidades preferidas e modalidades especificamente preferi- das acima descritas do pó Iiofilizado da invenção por 10,5.
A composição farmacêutica da invenção na forma de uma solu- ção reconstituída como descrito acima pode ser adicionalmente diluída com um solvente ou diluente apropriado, preferivelmente com os solventes e/ou diluentes preferidos como aqui descrito para prover uma solução adequada para infusão a um paciente. Diluição da composição farmacêutica da inven- ção na forma de uma solução reconstituída como descrito acima pode ser realizada diluindo 7 ml a 10 ml, preferivelmente 7 ml ou 10 ml, de uma solu- ção reconstituída com os diluentes aqui descritos a um volume total de cerca de 100 a cerca de 300 ml, preferivelmente de cerca de 110 ml a cerca de 250 ml ou 260 ml. Diluição da solução reconstituída deve ser realizada de tal forma que proporcione uma composição farmacêutica contendo um montan- te farmaceuticamente aceitável e terapeuticamente eficaz de propionato de caspofungina, em particular de dipropionato de caspofungina. O termo "tera- peuticamente eficaz" bem como o esquema de dosagem para prevenção e/ou tratamento das doenças aqui mencionadas são definidas acima. A composição farmacêutica após reconstituição do pó Iiofilizado
de acordo com a invenção como descrito acima tem preferivelmente um va- lor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cer- ca de 7,5.
Em um aspecto preferido, as composições farmacêuticas da in- venção são adequadas para administração parenteral como aqui descrito. Sem desejar estar ligado a teoria, os presentes inventores acreditam que as composições farmacêuticas da invenção aumentam a estabilidade do propi- onato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina incluído nas mesmas.
Em um aspecto ainda mais preferido, a presente invenção provê
composições farmacêuticas contendo propionato de caspofungina para ad- ministração parenteral que apresentam alta pureza. Essa alta pureza é ob- servada por exemplo em composições farmacêuticas que são uma solução reconstituída de um pó Iiofilizado aqui descrito, por exemplo nos Exemplos 20 a 28, que apresentam somente um baixo teor de impurezas totais, por exemplo de menos de 1,5 %, preferivelmente de não mais que 1,3 %, por exemplo de não mais que 1 %, por exemplo de não mais que 0,7% a cerca de 0,9 % de impurezas totais medidas por HPLC de acordo com métodos conhecidos, e/ou que exibem somente um montante abaixo de partículas subvisíveis > 25 μιη, por exemplo de menos de 30, preferivelmente de me- nos de 25, por exemplo de não mais que 18 partículas subvisíveis > 25 μηη por frasco, e/ou partículas subvisíveis > 10 μιη, por exemplo de menos de 650, preferivelmente de menos de 620, por exemplo de não mais que 615 partículas subvisíveis > 10 μηι por frasco, medidas de acordo com métodos conhecidos. Medição de impurezas totais por HPLC e/ou determinação de partículas subvisíveis pelo método de acordo com USP 29, <788> Particula- te matter in injections: Light Obscuration Particle Count test (Matéria particu- Iada em injeções: Teste de contagem de partículas por bloqueio de luz), são descritos no Exemplo 20 e/ou nos Exemplos 23 a 28.
Adicionalmente, as composições farmacêuticas da invenção in- cluem composições farmacêuticas adequadas para administração oral, tópi- ca, nasal e em supositório. Composições farmacêuticas para administração oral podem ser composições líquidas ou sólidas. As composições acima mencionadas podem, assim incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para os tipos de administração mencionados. Esses excipientes e o modo de usá-los para preparar as referidas composições são conheci- dos.
Em um aspecto preferido, propionato de caspofungina cristalino, por exemplo dipropionato de caspofungina cristalino, é usado para a prepa- ração das composições farmacêuticas acima mencionadas.
Em outro aspecto preferido, propionato de caspofungina amorfo, por exemplo dipropionato de caspofungina amorfo, obtido por conversão de propionato de caspofungina cristalino ou de dipropionato de caspofungina cristalino, envolvendo dissolução em água e liofilização como aqui descrito, é usado para a preparação das composições farmacêuticas mencionadas acima. Mais preferivelmente, o propionato de caspofungina cristalino ou di- propionato de caspofungina cristalino usado para a conversão, é tratado com nitrogênio úmido ou é alternativamente exposto à umidade para remover solventes orgânicos residuais antes de ser convertido como descrito acima.
A presente invenção também provê processes para preparar propionato de caspofungina. Portanto, em uma modalidade, a presente in- venção refere-se a um processo para preparar propionato de caspofungina que inclui as seguintes etapas:
A) dissolver caspofungina na forma de um sal, preferivelmente diacetato de caspofungina, em um solvente adequado que é uma mistura de um solvente orgânico e água, preferivel- mente uma mistura de um CrC4 - álcool e água,
B) purificar a mistura obtida na etapa A) por HPLC de fase reversa na presença de ácido propiônico, e
C) Iiofilizar as frações obtidas na etapa B).
O solvente orgânico usado na etapa A) é preferivelmente um Cr C4- álcool, por exemplo metanol ou etanol ou similares, mais preferivelmente metanol. Assim um solvente preferido que é uma mistura de um solvente orgânico e água usado na etapa A) é uma mistura de metanol e água.
No processo acima descrito, caspofungina na forma de um sal, por exemplo diacetato de caspofungina pode ser preparado in situ dissol- vendo caspofungina como base em uma mistura de um solvente orgânico adequado, por exemplo C1-C4- álcool, por exemplo metanol ou etanol, prefe- rivelmente metanol, e água por adição de um ácido adequado, como um áci- do inorgânico ou orgânico, preferivelmente um ácido orgânico, mais preferi- velmente ácido propiônico.
A etapa B), isto é purificação da mistura obtida na etapa A) por HPLC de fase reversa na presença de ácido propiônico para obter frações de corte ricas, pode ser realizada aplicando uma mistura de acetonitrila e água e ácido propiônico para eluir o produto proveniente da coluna de HPLC de fase reversa. A mistura de acetonitrila e água pode ser uma mistura de 22 acetonitrila/78 água (v/v) contendo cerca de 0,25 % de ácido propiônico, por exemplo cerca de 0,05 % - 2,0 %, por exemplo 0,1 % - 1,0 %, como 0,2 % - 0,5 % de ácido propiônico em que % são percentagens em peso. HPLC de fase reversa pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos e usan- do por exemplo um adsorvente de fase reversa C-8 ou C-18 e coluna, por exemplo como a comercialmente disponível da YMC Europe GmbH.
A etapa C), isto é liofilização das frações obtidas na etapa B) pode ser realizada analogamente, por exemplo de acordo com métodos co- nhecidos. O produto obtido na etapa C), isto é o produto Iiofilizado é propio- nato de caspofungina de acordo com a invenção, particularmente em sua forma amorfa, como por exemplo, o preparado no Exemplo 17 onde é descri- to como aduto de caspofungina ácido propiônico.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um pro- cesso para preparar propionato de caspofungina que inclui - além das eta- pas A) a C) descritas acima - as seguintes etapas adicionais de:
D) dissolver o produto Iiofilizado obtido na etapa C) em uma mistura de um solvente orgânico e água, preferivelmente em uma mistura de um CrC4- álcool e água,
E) adicionar ácido propiônico e subseqüentemente um éster CrC4- alquila de ácido acético, preferivelmente acetato de
etila, para obter uma suspensão, e
F) isolar propionato de caspofungina da suspensão obtida na etapa E).
O solvente orgânico usado na etapa D) é preferivelmente um Cr C4- álcool, por exemplo metanol ou etanol ou similar, mais preferivelmente etanol. Assim, um solvente preferido que é uma mistura de um solvente or- gânico e água é uma mistura de etanol e água.
O éster CrC4 - alquila de ácido acético usado na etapa E) pode ser acetato de metila, acetato de etila, acetato de n- propila ou acetato de iso-propila, acetato de n-butila ou acetato de iso-butila, preferivelmente ace- tato de etila.
etapa E), isto é adição de ácido propiônico e subseqüentemente de um éster CrC4- alquila de ácido acético, preferivelmente acetato de etila, para obter uma suspensão, pode, por exemplo, ser realizada como se se- gue: adicionar ácido propiônico e subseqüentemente uma primeira porção de acetato de etila à mistura obtida na etapa D) e agitar à temperatura ambi- ente, isto é a cerca de 25°C ± 5°C, até o início da cristalização, continuar a agitar por, por exemplo, cerca de 1 hora até estabelecer um leito de semen- tes, e subseqüentemente adicionar uma segunda porção de acetato de etila ao longo de um período de tempo prolongado, por exemplo por cerca de 3 a cerca de 5 horas, por exemplo por cerca de 4 horas, e envelhecer a suspen- são de cristal resultante, por exemplo, por cerca de 1 hora. Opcionalmente, a solução pode ser semeada.
A etapa F), isto é isolamento do propionato de caspofungina da suspensão obtida na etapa E), pode ser realizado de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por filtração da suspensão cristalina para recupe- rar o sólido cristalino que é seco, por exemplo, em vácuo, à temperatura ambiente, por exemplo a cerca de 25°C ± 5°C, para obter propionato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina. Opcionalmente, o sólido obtido por filtração pode ser lavado, por exemplo com uma mistura de etanol, água e acetato de etila, antes da secagem. O procedimento de seca- gem pode também ser realizado aplicando um fluxo de nitrogênio de acordo com métodos conhecidos. Alternativamente, nitrogênio úmido, por exemplo de 20 % a 55 %, como de 30 % a 50 % de umidade relativa, pode ser pas- sado através do sólido cristalino recuperado por filtração para remover sol- ventes orgânicos residuais como descrito acima. Este tratamento pode con- trolar o teor de água residual do propionato de caspofungina e reduzir a for- mação de produtos de degradação indesejados.
Preferivelmente, propionato de caspofungina obtida na etapa F) é dipropionato de caspofungina, mais preferivelmente de fórmula II, em sua forma cristalina, como, por exemplo, preparado no Exemplo 17. Em outra modalidade, a presente invenção provê um processo
para preparar propionato de caspofungina contendo as seguintes etapas:
A') dissolver caspofungina na forma de um sal, preferivel- mente diacetato de caspofungina, em um solvente ade- quado, preferivelmente em água, B1) ajustar o valor de pH da solução obtida na etapa A') a
cerca de 9,0 para obter uma suspensão,C') filtrar a sus- pensão obtida na etapa B1), e opcionalmente lavar o pro- duto resultante com água, D1) dissolver o produto obtido na etapa C) em um solvente orgânico, preferivelmente um C1-C4- álcool, contendo á-
cido propiônico para obter uma solução, E') filtrar a solução obtida na etapa D') e adicionar um éster CrC4- alquila de ácido acético, preferivelmente acetato de etila, para obter uma suspensão, e
F') isolar propionato de caspofungina da suspensão obtida na etapa E').
O solvente orgânico usado na etapa D') é preferivelmente um
CrC4- álcool, por exemplo metanol ou etanol ou similar, mais preferivelmen- te etanol.
O éster CrC4 - alquila de ácido acético usado na etapa E') pode ser acetato de metila, acetato de etila, acetato de n-propila ou acetato de iso- propila, acetato de n-butila ou acetato de iso-butila, preferivelmente acetato de etila.
A etapa E') pode, por exemplo, ser realizada como se segue: adicionar uma primeira porção de acetato de etila à solução obtida na etapa D') e agitar em temperatura ambiente, isto é a cerca de 25°C ± 5°C, até o início da cristalização, continuar a agitar por cerca de 1 hora até estabelecer um leito de sementes e subseqüentemente adicionar uma outra portion de acetato de etila ao longo de um período de tempo prolongado, por exemplo por cerca de 3 a cerca de 5 horas, por exemplo por cerca de 4 horas, e en- velhecer a suspensão cristalina resultante, por exemplo, por cerca de 1 hora. Opcionalmente, a solução pode ser semeada.
A etapa F'), isto é isolação de propionato de caspofungina da suspensão obtida na etapa E'), pode ser realizada, analogamente, de acordo com métodos conhecidos, por exemplo por filtração e secagem e, por exem- plo, de acordo com a etapa F) como descrito acima. Preferivelmente, propionato de caspofungina obtido na etapa F')
é dipropionato de caspofungina, por exemplo de fórmula II, em sua forma cristalina, como por exemplo preparado no Exemplo 18.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê um pro- cesso para preparar propionato de caspofungina contendo as seguintes eta- pas:
A") dissolver ou suspender um composto de fórmula Ill ou um sal de adição de ácido do mesmo em um solvente adequado sendo preferível- mente uma mistura de um solvente orgânico e água, mais preferivelmente uma mistura de um C1-C4- álcool e água,
B") reduzir o composto de fórmula Ill ou um sal de adição de ácido do mesmo por hidrogenação catalítica na presença de ácido propiônico, C") purificar o produto obtido na etapa
B") por HPLC de fase reversa na presença de ácido propi- ônico, e
D") Iiofilizar as frações obtida na etapa C"). solvente adequado usado na etapa A") é inerte à redução. Esses solventes podem ser identificados por um especialista em testes de rotina. Solventes adequados são, por exemplo, alcoóis como C1-C4 alcoóis, por e- xemplo metanol, etanol ou isopropanol, amidas como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona, opcionalmente em combinação com água. Um solven- te preferido adequado é uma mistura de um solvente orgânico, mais preferi- velmente uma mistura de um C1-C4- álcool, por exemplo de etanol, metanol ou ispropanol, e água. Um solvente ainda mais preferido é a mistura de iso- propanol e água.
Um sal de adição de ácido preferido de um composto de fórmula Ill usado na etapa A") é o sal monoacetato, isto é um composto de formula llla: OH
A etapa de redução B") pode por exemplo ser realizada como se segue: ácido propiônico é adicionado à solução ou suspensão obtida na eta- pa A"), e o valor de pH é ajustado a cerca de 6,5 com um agente básico, por exemplo com amônia aquosa. Para a redução de um composto de formula Ill ou sais de adição de ácido do mesmo qualquer agente de redução de nitrila pode ser usado. Preferivelmente, é aplicada hidrogenação catalítica. A redu- ção de um composto de fórmula Ill ou de um sal de adição de ácido do mesmo pode ser realizada aplicando os catalisadores e condições descritas no Pedido Internacional WO 2007/057141 A1. O composto de fórmula Ill cor- responde ao composto de fórmula Vl em WO 2007/057141 A1 que é, aqui, incorporado por referência.
A etapa C"), isto é purificação do produto obtido na etapa B") por HPLC de fase reversa pode ser realizada como se segue: após finalização da redução na etapa Β"), o catalisador pode ser removido da mistura de rea- ção, por exemplo por filtração, e o filtrado remanescente pode subseqüen- temente ser opcionalmente purificado usando carvão ativo. O filtrado pode então ser evaporado - opcionalmente após uma filtração adicional - para ob- ter um resíduo viscoso que pode ser dissolvido em um solvente adequado que é uma mistura de um solvente orgânico e água, em que o solvente or- gânico é preferivelmente um C1-C4- álcool, por exemplo metanol ou etanol ou similar, mais preferivelmente metanol. Assim, preferivelmente, a mistura de metanol e água é usada na etapa C"). Purificação por HPLC de fase re- versa na presença de ácido propiônico pode ser realizada de maneira análo- ga, por exemplo de acordo com a etapa B) como aqui descrito.
A etapa D"), isto é liofilização das frações obtidas na etapa C") pode ser realizada analogamente a, por exemplo de acordo com, a etapa C) como aqui descrito.
O produto obtido na etapa D"), isto é o produto Iiofilizado é pro- pionato de caspofungina de acordo com a invenção, particularmente em sua forma amorfa, como por exemplo preparado no Exemplo 19 onde é descrito como aduto de caspofungina ácido propiônico.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um pro- cesso para preparar propionato de caspofungina que inclui - além das eta- pas A") a D") como descrito acima - as seguintes outras etapas de:
E") dissolver o produto Iiofilizado obtido na etapa D") em uma mistura de um solvente orgânico e água, preferivelmente em uma mistura de a CrC4- álcool e água, F") adicionar ácido propiônico e subseqüentemente um éster C1-C4- alquila de ácido acético, preferivelmente acetato de etila para obter uma suspensão, e G") isolar propionato de caspofungina da suspensão obtida na etapa F").
O solvente orgânico usado na etapa E") é preferivelmente um C1-C4- álcool, por exemplo metanol ou etanol ou similar, mais preferivelmen- te etanol. Assim um solvente preferido que é uma mistura de um solvente orgânico e água usado na etapa E") é uma mistura de etanol e água.
O éster C1-C4- alquila de ácido acético usado na etapa F") pode ser acetato de metila, acetato de etila, acetato de n-propila ou acetato de iso- propila, acetato de n-butila ou acetato de iso-butila, preferivelmente acetato de etila. As etapas Ε"), F") e G") podem ser realizadas analogamente , por exemplo de acordo com, as etapas D), E) e F) como aqui descrito. Preferivelmente, propionato de caspofungina obtido na etapa G") é dipropio- nato de caspofungina, mais preferivelmente de fórmula II, em sua forma cris- talina, como por exemplo preparado no Exemplo 19.
Caspofungina cristalina obtida por um dos processos aqui des- critos, pode ser dissolvida em água; a solução obtida pode subseqüente- mente ser Iiofilizada de acordo com métodos conhecidos para produzir pro- pionato de caspofungina de acordo com a invenção em sua forma amorfa. Em um aspecto preferido, o propionato de caspofungina cristalino ou dipro- pionato de caspofungina cristalino usado para a conversão, é tratado com nitrogênio úmido ou é exposto à umidade como aqui descrito para remover solventes orgânicos residuais antes de ser convertido como descrito acima. Em outro aspecto preferido, o propionato de caspofungina amorfo obtido mostra uma razão molar definida de caspofungina de formula I e ácido pro- piônico na faixa descrita acima, e é caracterizado por um teor reduzido de solventes orgânicos residuais como aqui descrito.
Assim, a presente invenção prove propionato de caspofungina, preferivelmente dipropionato de caspofungina, em uma forma amorfa ou em forma cristalina, sendo obtenível, e preferivelmente sendo obtido, por qual- quer um dos processos descritos acima. Caspofungina na forma de um sal, por exemplo na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo acetato ou diacetato de caspofungina, e/ou caspofungina como base, que são usados como material de partida nos processos aqui descritos podem ser preparados analogamente a, por exemplo de acordo com os métodos divulgados na WO 94/21677 e/ou W096/24613 como mencionado acima. Alternativamente, caspofungina ou um de seus sais, e/ou um composto de fórmula III, por exemplo um composto de fórmula Illa usado em processos adicionais aqui descritos podem ser produzidos como descrito no Pedido Internacional WO 2007/057141 A1 que é incorporado aqui por referência. O composto de fórmula Ill e o composto de fórmula Illa correspondem ao com- posto de fórmula Vl e ao composto de fórmula Via, respectivamente, em WO 2007/057141 Α1. Em geral qualquer outro sal de caspofungina obtenível de qualquer fonte conhecida pode ser usado nos processos aqui descritos co- mo material de partida.
Propionato de caspofungina de acordo com a invenção, por e- xemplo dipropionato de caspofungina, em sua forma cristalina ou amorfa, pode ser usado como medicamento. Além disso, propionato de caspofungi- na, por exemplo dipropionato de caspofungina, em particular em forma cris- talina ou em forma amorfa preferivelmente tendo uma razão molar definida de caspofungina de fórmula I e ácido propiônico na faixa descrita acima, po- de ser usado para fabricação de um medicamento, por exemplo na forma de uma composição farmacêutica da invenção, para a prevenção e/ou trata- mento de infecções fúngicas, por exemplo causadas por espécies Candida, como C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata e C. pseudotropicalis, e por espécies Aspergillus, como A. fumigatus, A. flavus e A. niger, em particu- lar em mamíferos, como pacientes humanos. Além disso, propionato de cas- pofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina, em particular em for- ma cristalina ou em forma amorfa preferivelmente tendo uma razão molar definida de caspofungina de formula I e ácido propiônico na faixa descrita acima, pode adicionalmente ser usado para fabricação de um medicamento, por exemplo na forma de uma composição farmacêutica da invenção, para prevenção e/ou tratamento de infecções causadas por Pneumocystis jiroveci (anteriormente classificada como Pneumocystis carinii), como pneumonia por P. jiroveci, em particular em mamíferos, como em pacientes humanos; os referidos pacientes que são imuno-comprometidos por exemplo que estão sofrendo de AIDS, são especialmente susceptíveis a pneumonia por P. jiro- veci.
Assim, a presente invenção refere-se a o uso de propionato de caspofungina, em sua forma cristalina ou amorfa, como um medicamento. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de propionato de caspo- fungina, em sua forma cristalina ou amorfa para fabricação de um medica- mento e/ou uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de infecções fúngicas e/ou de infecções causadas por Pneumocystis jiroveci (anteriormente classificada como Pneumocystis carinii).
O sal de caspofungina de acordo com a invenção, isto é propio- nato de caspofungina, por exemplo dipropionato de caspofungina, em forma cristalina ou forma amorfa, é uma nova forma do ingrediente ativo caspofun- gina e portanto oferece ao especialista uma opção valiosa de escolha para fabricação de formulações de caspofungina. Vantajosamente, propionato de caspofungina, em particular dipropionato de caspofungina, permite uma pre- paração em larga escala, mostra boa estabilidade e pureza, e é fácil para o manuseio quando do preparo das composições farmacêuticas correspon- dentes que o contêm em uma escala industrial.
Propionato de caspofungina cristalino, por exemplo dipropionato de caspofungina cristalino, é particularmente vantajoso para uso na fabrica- ção de composições farmacêuticas devido à sua estabilidade, estrutura cris- talina e suas propriedades de formação de aglomerado, bem como devido à sua fácil escoabilidade e sua livre solubilidade em água. Propionato de cas- pofungina cristalino pode ser preparado em larga escala, e solventes orgâni- cos residuais podem ser convenientemente removidos por processo simples para atingir níveis farmaceuticamente aceitáveis de acordo com as diretrizes de ICH Q3C(R3) como descrito acima. Além disso, propionato de caspofun- gina cristalino pode ser facilmente convertido em uma forma amorfa tendo uma estequiometria definida de caspofungina de fórmula I e de ácido propiô- nico, e opcionalmente adicionalmente tendo um teor reduzido de solventes orgânicos residuais por meio de procedimentos simples como aqui descrito.
Propionato de caspofungina amorfo, por exemplo dipropionato de caspofungina amorfo, mostra livre solubilidade em água e pode ser obtido em uma forma altamente pura, isto é substancialmente ou completamente isenta de solventes orgânicos residuais, de acordo com processos descritos acima, de modo que ele possa ser vantajosamente usado para preparar pre- parações farmacêuticas. Adicionalmente, propionato de caspofungina amor- fo, por exemplo dipropionato de caspofungina amorfo, pode também ser preparado em larga escala.
Composições farmacêuticas, preferivelmente para administração parenteral, por exemplo na forma de uma solução aquosa reconstituída con- tendo propionato de caspofungina de acordo com a invenção apresentam alta pureza, porque contêm somente pequenos montantes de impurezas to- tais e/ou partículas subvisíveis. Adicionalmente, as composições farmacêuti- cas da invenção proporcionam estabilidade aumentada para o propionato de caspofungina nelas incluído. A presente invenção é ilustrada por meio dos Exemplos abaixo, mas de maneira alguma limitada a eles. Todas as tempe- raturas são fornecidas em graus Celsius e não são corrigidas.
Os Exemplos 1 a 5 e 14 a 16, Tabelas 1 a 4 e 7 a 9 mostram os componentes das Composições 1 a 8 como formulações líquidas que devem ser liofilizadas.
Para os Exemplos 6 a 11 , frascos contendo 52,5 mg de base de caspofungina são usados para os métodos de análise aqui descritos. Após diluição com 10,5 ml de água ultrapura, os referidos frascos contêm 5,0 mg/ml de base de caspofungina, isto é composto de fórmula I. Cada frasco assim contém 5% de excesso. Exemplo 1 (comparativo):
Preparação da Composição 1 contendo diacetato de caspofungina e um montante adicional de tampão acetato de acordo com o Exemplo 1 de EP 0 904 098 Bl
Tabela 1:
Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Acido acético 1,5 mg/ml Diacetato de caspofungina 46,6 mg/ml Hidróxido de sódio q.s. PH 6,0
A formulação líquida da Composição 1 foi preparada dissolvendo g de manitol e 7,5 g de sacarose em cerca de 200 ml de água. Subseqüen- temente o valor de pH foi medido, e ácido acético foi acrescentado até uma concentração final de 1,5 mg/ml, e o pH foi ajustado com NaOH 1 N a pH 3,7. Subseqüentemente, 11,7 g de diacetato de caspofungina corresponden- tes a 46,6 mg/ml de diacetato de caspofungina ou a 42 mg/ml de caspofun- gina calculada como base, foram acrescentados, o pH foi ajustado a um va- lor de pH de 6,0 usando NaOH 1 Ν. O volume foi ajustado com água a 250 ml e a solução foi filtrada através de uma unidade filtrante Millex™operada com seringa GV com uma membrana Durapore™e um diâmetro de 0,22 μηι, e adicionada em frascos de vidro de 15 ml a 1,25 ml cada. Os frascos foram parcialmente tampados com rolhas de liofilização comercialmente disponí- veis da Helvoet Pharma1 e Iiofilizados até que uma torta foi formada no fundo do frasco. A composição Iiofilizada foi diluída com 10,5 ml de água ultrapura para obter uma concentração final de 5,0 mg/ml de caspofungina antes da realização de testes analíticos aqui descritos. Exemplos 2 e 3:
Preparação de Composição 2 e Composição 3 contendo caspofungina e um modificador de pH adicional, isto é ácido acético Tabela 2:
Ingredientes de Composição 2 Composição 3 Manitol 20 mg/ml 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml 30 mg/ml Acido acético q.s. q.s. Diacetato de caspofungina 46,6 mg/ml 46,6 mg/ml PH 6,0 6,5
As formulações líquidas das Composições 2 e 3 foram prepara- das dissolvendo manitol e sacarose de acordo com Exemplo 1 um tamanho de batelada de 100 ml. Subseqüentemente, 46,6 mg/ml de diacetato de cas- pofungina, correspondentes a 42 mg/ml de base de caspofungina foram a- crescentados, o valor de pH foi determinado como 6,59 e foi ajustado com ácido acético 1 N a pH 6,0 ou pH 6,5, respectivamente. Para a composição 2, 0,1315 mg/ml de ácido acético (calculado com base no volume final de formulação líquida) foram adicionados o que corresponde a uma concentra- ção molar final de 2,19 mmol/l de ácido acético adicional ou a uma razão molar de ácido acético adicional para caspofungina de 0,0569. Após ajuste de volume com água, um pH de 6,05 foi obtido. Para a composição 3, 0,0188 mg/ml de ácido acético (calculado com base no volume final de for- mulação líquida) foi adicionado, o que corresponde a uma concentração mo- Iar de 0,31 mmol/l de ácido acético adicional ou a uma razão molar de ácido acético adicional para caspofungina de 0,00813. Após ajuste de volume com água, um pH de 6,54 foi obtido. Ajuste de volume com água, isto é a um vo- lume final de 100 ml, filtração da solução, adição nos frascos e liofilização do produto foram realizados analogamente ao Exemplo 1. Reconstituição e/ou diluição das composições Iiofilizadas 2 e 3 foram realizadas analogamente ao Exemplo 1. Exemplo 4:
Preparação de Composição 4 contendo caspofungina e isenta de qualquer modificador de pH adicional
Tabela 3:
Ingredientes da Composição 4 Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Diacetato de caspofungina 46,6 mg/ml PH 5,96
A formulação líquida da composição 4 foi preparada para dissol- ver manitol e sacarose de acordo com os exemplos 2 e 3 com um tamanho de batelada de 200 ml. Subseqüentemente 42 mg/ml de base de caspofun- gina, isto é 46,6 mg/ml de diacetato de caspofungina foram adicionados, e nenhum ajuste adicional do valor de pH foi realizado. Ajuste de volume com água, isto é a um volume final de 200 ml, obtendo assim um valor de pH de 5,96, filtração da solução, adição em frascos e liofilização dos frascos foram realizados analogamente ao exemplo 1. Reconstituição e/ou diluição da composição Iiofilizada 4 foram realizadas analogamente ao Exemplo 1. Exemplo 5:
Preparação da composição 5 contendo caspofungina, um montante adicional de tampão acetato e adicionalmente EDTA Tabela 4:
Ingredientes da Composição 5 Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Acido acético 1,5 mg/ml EDTA sódico diidratado 0,8 mg/ml Diacetato de caspofungina 46,6 mg/ml Hidróxido de sódio q.s. PH 6,0
A formulação líquida da Composição 5 com um tamanho de ba- telada de 50 ml foi preparada dissolvendo manitol e sacarose e adicionando ácido acético, ajustando o pH por adição de NaOH e adicionando diacetato de caspofungina como descrito no Exemplo 1. Subseqüentemente, 0,81 mg/ml de EDTA sódico diidratado (calculado com base no volume final ajus- tado) foram acrescentados, e o pH foi ajustado a pH 6,0 com NaOH 1 N. A- juste do volume com água, isto é até um volume final de 50 ml, obtendo as- sim um valor de pH de 5,99, filtração da solução, preenchimento dos frascos e liofilização dos frascos foram realizados analogamente ao Exemplo 1. Re- constituição e/ou diluição da composição Iiofilizada 5 foram realizadas ana- logamente ao Exemplo 1. Exemplo 6: Determinação de impurezas totais
As composições Iiofilizadas 1 a 5 foram analisadas imediatamen- te após liofilização, isto é na semana "0", ou após armazenamento em uma temperatura de 2°C a 8°C, isto é a 5°C em média, por 2, 4, 8 ou 12 sema- nas. As composições foram reconstituídas adicionando 10,5 ml de água ul- trapura e foram subseqüentemente analisadas quanto ao montante de impu- rezas totais de acordo com o método de HPLC de fase reversa utilizando um detector de UV (fase móvel A: adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético a 2000 ml água; Fase móvel B: misturar 1600 ml de acetonitrila e 400 ml de água e adicionar 1,0 ml de ácido trifluoroacético; solvente: água/acetonitrila 70/30 (v/v); fase estacionária: Sílica RP-18, por exemplo Symmetry C18, 3,5 μιτι, 100 A - disponível da Waters; eluição em gradiente; vazão: 1,5 ml/min; temperatura: 20°C; detecção de UV a 220 nm). O limite de quantificação foi definido como < 0,1 %. Os montantes de impurezas totais medidos dessa forma foram indicativos da estabilidade das várias composições. A Figura 1 mostra as medições de impurezas totais expressas como área de pico relati- va em % que foram determinadas calculando a diferença entre a soma total de todas as áreas de pico medidas por HPLC (que representam 100%) e a área de pico medida para caspofungina. A Figura 1 mostra que todas as formulações testadas apresentaram impurezas totais de não mais que 1,7%. As impurezas totais se mostraram superiores após armazenamento a 25°C em comparação com armazenamento a 5°C (dados não mostrados).
Surpreendentemente, a Composição 4 que não continha modifi- cador de pH adicional ou tampão acetato apresentou estabilidade similar ou mesmo superior, isto é a Composição 4 continha significativamente menos impurezas totais após armazenamento, em comparação com composições convencionais como Composição 1 contendo tampão acetato adicional, co- mo visto na Figura 1. Mesmo após armazenamento a 25°C por 12 semanas, a Composição 4 apresentou menos impurezas totais do que as composições convencionais como a Composição 1 (dados não mostrados).
Isto é inesperado porque os documentos do estado da arte ensi- nam que para composições convencionais como a Composição 1 , por e- xemplo descrita em EP 0 904 098 B1 , a presença de um tampão adicional é essencial para obtenção de uma composição estável. Mais particularmente, EP 0 904 098 B1 menciona que a presença de um montante adicional de um tampão acetato é essencial para obter formulações mais estáveis contendo menos produtos de degradação - em comparação com formulações com outro tampão, a saber um tampão tartarato. É, assim, surpreendente que as composições da presente invenção, como Composição 4, apresentem uma estabilidade tão boa ou mesmo melhor sem qualquer tampão ou modificador de pH presente na formulação. Exemplo 7:
Determinação dos teores de composto I (ensaio de caspofungina)
As Composições Iiofilizadas 1 a 5 foram analisadas imediata- mente após liofilização, isto é a "0 semanas", ou após armazenamento a uma temperatura de 2°C a 8 0C, isto é a 5°C em média, por 2, 4, 8 ou 12 semanas. As composições foram reconstituídas adicionando 10,5 ml de á- gua ultrapura e foram subseqüentemente analisadas para o ensaio de cas- pofungina de acordo com o método de HPLC de fase reversa utilizando um detector de UV como descrito no Exemplo 6. A Figura 2 mostra teores de caspofungina, isto é ensaio de caspofungina expresso como área de pico relativa em % que foram determinadas calculando a diferença entre a soma total de todas as áreas de pico medidas por HPLC (que representam 100%) e deduzindo as áreas percentuais de pico medidas para impurezas totais. Os teores de caspofungina medidos dessa forma são indicativos da estabilidade das várias composições. Assim a Figura 2 mostra que as Composições 2 a 4 tinham muito boa estabilidade durante o armazenamento a 2-8°C, o que foi comparáel a composições convencionais como Composição 1. A Composi- ção 4 sendo substancialmente isenta de qualquer modificador de pH adicio- nal pareceu mostrar a maior estabilidade entre todas as formulações testa- das mostrando o maior teor de caspofungina mantido ao longo do período de teste. Nenhuma redução na estabilidade, isto é nenhuma redução significati- va no teor de caspofungina, foi observada ao longo do tempo. Resultados similares foram observados para armazenamento a 25°C, onde a Composi- ção 4 mostrou o mais alto teor de caspofungina ao longo do período de tes- te, mas houve - para todas as formulações testadas - um ligeiro decréscimo de caspofungina de cerca de 0,5 % a cerca de 1 % ao longo do tempo (da- dos não mostrados). Além disso, quando armazenadas a 25°C as composi- ções da invenção apresentaram boa estabilidade, particularmente as com- posições que eram substancialmente isentas de qualquer modificador de pH adicional como a Composição 4. Como já discutido no Exemplo 6, esta des- coberta foi surpreendente na medida em que a arte anterior ensina que a presença de um tampão adicional é importante para a obtenção de uma composição estável. Exemplo 8:
Determinação de Água Residual (Teor de água - KF) As Composições Iiofilizadas 1 a 5 foram analisadas imediata- mente após liofilização ou após armazenamento a uma temperatura de 2°C a 8°C, isto é a 5°C em média, por 2, 4, 8 ou 12 semanas, ou a 25°C por 1 , 2, 4, 8 ou 12 semanas, respectivamente. Água residual foi determinada pela técnica coulométrica de K. Fischer de acordo com o método USP <921 > Ic e Ph. Eur. 2.5.32. Valores residuais de água para as Composições 1 to 5 fica- ram na faixa de cerca de 0,2 % a cerca de 2,3 %. Os valores tendem a ser mais altos após armazenamento a 25°C. Em geral, não se espera que o teor de água residual das amostras testadas influencie negativamente a qualida- de das composições. Exemplo 9:
Determinação de unidades de turbidez nefelométrica (NTU)
As composições Iiofilizadas 1 a 5 foram analisadas imediatamen- te após liofilização ou após armazenamento a uma temperatura de 2°C a 8°C, isto é a 5°C em média, por 2, 4, 8 ou 12 semanas, ou a 25°C por 1, 2, 4, 8 ou 12 semanas, respectivamente. As composições foram reconstituídas adicionando 10,5 ml de água ultrapura e foram subseqüentemente analisa- das quanto a Iimpidez ( clarity ) da solução de acordo com o método de Pharm. Eur. 5th ed., Capítulo 2.2.1. Os resultados são fornecidos em Unida- des de turbidez nefelométrica (NTU) de acordo com o método lá descrito. NTU reflete o montante de partículas visíveis nas soluções reconstituídas. Os valores de NTU de todas as composições armazenadas a 5°C ou a 25°C ficaram abaixo de 3,0 ao longo do tempo, o que significa que as soluções reconstituídas das Composições 1 a 5 se apresentaram, todas, claras (límpi- das), isto é estas soluções não continham quaisquer partículas visíveis a olho nu. Exemplo 10:
Determinação do valor de pH da solução Iiofilizada reconstituída
As Composições Iiofilizadas 1 a 5 foram analisadas imediata- mente após liofilização ou após armazenamento a uma temperatura de 2°C a 8°C, isto é a 5°C em média, por 2, 4, 8 ou 12 semanas, ou a 25°C por 1, 2, 4, 8 ou 12 semanas, respectivamente. As composições foram reconstituídas adicionando 10,5 ml de água ultrapura e foram subseqüentemente analisa- das quanto ao valor de pH usando um medidor de pH padrão de laboratório calibrado na faixa de pH de interesse; a medição foi realizada de acordo com os princípios conhecidos da potenciometria. Os valores de pH das formula- ções testadas ficaram todos entre 6,5 e 6,7 durante armazenamento a 5°C com a exceção da Composição 3 para a qual o valor de pH era de 6,9 a 7. Quando armazenadas a 25°C, os valores de pH das formulações testadas ficaram entre 6,2 e cerca de 6,6 - novamente com exceção da Composição 3 em que o valor de pH ficou na faixa de 6,9 a cerca de 7,2. Isto significa que os valores de pH da maioria das composições da invenção foram compará- veis aos da composição convencional 1. Exemplo 11:
Determinação de partículas subvisíveis
As composições Iiofilizadas 1 a 5 foram analisadas imediatamen- te após a liofilização, isto é a "O semanas", ou após armazenamento em uma temperatura de 2°C a 8°C, isto é a 5°C em média,durante 2, 4, 8 ou 12 se- manas. As composições foram reconstituído por adição de 10,5 ml de água ultrapura e foram subseqüentemente analisadas quanto a partículas subvisí- veis, sendo o número de partículas determinado de acordo com USP 27, <788> Particulate matter in injections : Light obscuration particle count test (Matéria particulada em injeções: Teste de contagem de partículas por blo- queio de luz). Para Composições 1 a 4, 3 frascos correspondentes a um vo- lume total de 31,5 ml foram reunidos para uma determinação. Para a com- posição 5, 10 frascos foram reunidos de acordo com o método de USP 27, <788> Particulate matter : Light Obscuration Particle Count Test e Pharm. Eur. 5a ed, 2.9.19. (Teste de contagem de partículas por bloqueio de luz). Para determinação de partículas subvisíveis não pareceu ser crítico se 3 ou frascos foram reunidos para uma única medição. As figuras 3 e 4 mos- tram os resultados como números de partículas subvisíveis tendo um tama- nho de > 10 μιτι e de > 25 μιτι, respectivamente, por frasco, medidos para as Composições 1 a 5. As figuras 3 e 4 demonstram claramente que a compo- sição 4, que é substancialmente isenta de qualquer modificador de pH adi- cional, surpreendentemente apresentou um número de partículas subvisíveis tendo um tamanho > 10 μιτι ou > 25 μιη por frasco significativamente menor quando comparada com todas as outras composições, inclusive a Composi- ção convencional 1 durante armazenamento - com a exceção do valor medi- do após 4 semanas que muito provavelmente foi um resultado deslocado devido a um artefato de medição. Também quando estocadas em 25 0 C du- rante 12 semanas, a Composição 4 apresentou significativamente menos partículas subvisíveis tendo um tamanho > 10 pm ou > 25 μηη por frasco quando comparada com a Composição convencional 1 (dados não mostra- dos). Ainda mais surpreendentemente, a Composição 4 também apresentou número significativamente menor de partículas subvisíveis quando compara- do com a Composição 5, que inclui o conhecido inibidor de formação de par- ticulados EDTA.
Os resultados para Composições 2 e 3, que são composições da invenção contendo um montante adicional de um modificador de pH, apre- sentaram variações entre uma e outra e também durante o armazenamento como é visto nas Figuras 3 e 4. Figura 4 mostra que Composições 2 e 3 ti- nham menos partículas subvisíveis tendo um tamanho > 25 μιη por frasco quando comparadas com a Composição convencional 1. Os números de partículas subvisíveis tendo um tamanho > 10 μηι por frasco pareceram ser geralmente comparáveis aos observados para a Composição 1. Quando es- tocadas a 25 0 C durante 12 semanas, as Composições 2 e 3 apresentaram menos partículas subvisíveis tendo um tamanho de > 10 μιτι ou de > 25 μιη por frasco quando comparadas com a Composição convencional 1 (dados não mostrados). Exemplo 12:
Determinação de produto de degradação CAF-42
As composições Iiofilizadas 1 a 4 foram analisadas imediatamen- te após liofilização, isto é a "0 semanas", ou após armazenamento em uma temperatura de 2°C a 8°C, isto é a 5°C em média, ou a 25°C,durante 12 se- manas. As composições foram reconstituídas adicionando 10,5 ml de água ultrapura e foram subseqüentemente analisadas quanto à presença de CAF- 42 - que é o principal produto de degradação de caspofungina formado quando etileno diamina é separada da molécula de caspofungina - de acordo com o método de HPLC de fase reversa como descrito in Exemplo 6. CAF- 42 foi determinado por meio de HPLC por integração do pico em RRT (tem- po relativo de retenção) de 1,98 aplicando os parâmetros cromatográficos como descrito in Exemplo 6. O limite de quantificação foi definido como < 0,1%. CAF-42 é expresso como área de pico relativa em % que é determi- nada calculando a relação entre a área de pico para RRT 1,98 e a soma das áreas de pico para todos os picos com área de pico >= 0,1%. Tabela 5 abai- xo mostra os montantes de produto de degradação CAF-42 determinados durante o armazenamento.
Tabela 5:
Composição Semanas de estocagem a 2-8°C 1 2 3 4 0 0,74 0,69 0,70 0,27 12 0,63 0,57 0,61 0,11 Semanas de estocagem a 25°C 0 0,74 0,69 0,70 0,27 12 0,88 0,91 1,06 0,64 Valores são % de área de pico relativa
Tabela 5 demonstra que em particular Composição 4 apresentou formação significativamente menor de CAF-42 -o principal produto de degra- dação de caspofungina - que composições convencionais de caspofungina como Composição 1 - tanto quando estocadas a 2 - 8 0 C como a 25 0 C du- rante 12 semanas. Armazenamento a 25 0 C durante 12 semanas é reco- nhecido pelas autoridades de regulação dos Estados Unidos como uma condição de estresse adequada para testar a estabilidade farmacêutica de produtos farmacêuticos que são protocolados para obter aprovação de co- mercialização da parte dessa autoridade. Portanto, a Composição 4 isenta de qualquer modificador de pH adicional, como por exemplo ácido acético, apresentou melhor estabilidade em termos de menor formação do produto de degradação CAF-42 quando comparada com composições convencionais como Composição 1 , por exemplo como descrito em EP 0 904 098 B1 - me- lhor estabilidade esta que foi também mantida durante o armazenamento. Como já discutido no Exemplo 6, esta descoberta é surpreendente levando em conta que EP 0 904 098 B1 ensina que a presença de um tampão adi- cional de acetato é essencial para obtenção de uma formulação mais estável de caspofungina gerando menos produtos de degradação indesejados.
Exemplo 13:
Determinação de impureza CAF-Dimero 1
As composições Iiofilizada 1 a 4 foram analisadas imediatamente após liofilização, isto é a "0 semanas", ou após armazenamento em uma temperatura de 2°C a 8°C, isto é a 5°C em média, ou a 25°C, durante 12 semanas. As composições foram reconstituídas por adição de 10,5 ml de água ultrapura e foram subseqüentemente analisadas quanto ao montante da impureza CAF-Dimero 1 - que pode formar em composições de caspo- fungina durante armazenamento - de acordo com o método de HPLC de fa- se reversa como descrito no Exemplo 6. CAF-Dimero 1 foi determinado para RRT (tempo relativo de retenção) de 2.41 aplicando parâmetros cromatográ- ficos como descrito no Exemplo 6. O limite de quantificação foi definido co- mo < 0,1 %. CAF-Dimero 1 é expresso como área de pico relativa em % que é determinada calculando a relação entre a área de pico para RRT 2,41 e a soma das áreas de pico para todos os picos com a área de pico >= 0,1 %. Tabela 6 abaixo mostra os montantes de impureza CAF-Dimero 1 determi- nados durante o armazenamento.
Tabela 6:
Composição Semanas de estocagem a 2-80 C 1 2 3 4 0 0,28 0,26 0,26 < 0,1 12 0,27 0,24 0,24 <0,1 Semanas de estocagem a 25 0 C 0 0,28 0,26 0,26 <0,1 12 0,31 0,35 0,3 0,13 Valores são % de área de pico relativa
Tabela 6 demonstra em particular que a Composição 4 apresen- tou formação significativamente menor da impureza CAF-Dimero 2 quando comparada com composições convencionais de caspofungina como a Com- posição 1 - tanto quando estocadas a 2 - 8 0 C como a 25 0 C durante 12 se- manas. Assim, a Composição 4 que é isenta de qualquer modificador de pH adicional, como ácido acético, apresentou pureza mais alta em termos de menor formação da impureza CAF-Dimero 1 - na comparação com formula- ções convencionais de caspofungina contendo um tampão adicional de ace- tato como a Composição 1 - e esta pureza mais alta foi também mantida du- rante o armazenamento. Exemplo 14:
Preparação de Composição 6 contendo caspofungina e isenta de qualquer modificador de pH adicional: Tabela 7:
Ingredientes da Composição 6 Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Diacetato de caspofungina 46,6 mg/ml PH 5,96
A formulação líquida de Composição 6 foi preparada dissolvendo manitol e sacarose de acordo com Exemplo 4 com um tamanho de batelada de 200 ml. Subseqüentemente 42 mg/ml de base de caspofungina, isto é 46,6 mg/ml de diacetato de caspofungina foram adicionados, e nenhum ou- tro ajuste do valor de pH foi executado. Ajuste de volume com água, isto é para um volume final de 200 ml, com valor de pH de 5.96, filtragem da solu- ção, colocação em frascos e liofilização dos frascos foram executados de modo análogo ao do Exemplo 1. Em contraste com o Exemplo 1, 1,75 ml de solução foram colocados nos frascos. Reconstituição e/ou diluição da com- posição Iiofilizada 6 foi executada de modo análogo ao do Exemplo 1 , por adição de 10,5 ml de água ultrapura para obter uma concentração final de 7,0 mg/ml de caspofungina. Exemplo 15:
Preparação de Composição 7 contendo caspofungina e um modificador de pH adicional, isto é ácido acético Tabela 8:
Ingredientes da Composição 7 Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Acido acético q.s. Diacetato de caspofungina 46,6 mg/ml PH 5,0
A formulação líquida da Composição 7 foi preparada dissolvendo manitol e sacarose de acordo com o Exemplo 1 com um tamanho de batela- da de 40 ml. Subseqüentemente, 46,6 mg/ml de diacetato de caspofungina, correspondente a 42 mg/ml de base de caspofungina, foram acrescentados, e o valor de pH foi determinado como sendo de 5,68 e foi ajustado com áci- do acético 1,25 N a um pH 5,0, respectivamente. Para a Composição 7, 0,82 mg/ml ácido acético (calculado com base no volume final de formulação Ii- quida) foi acrescentado, o que corresponde a um concentração molar final de 13,75 mmol/l de ácido acético adicional ou a uma razão molar de ácido acético adicional para caspofungina de 0,179. Após ajuste do volume com água, isto é até um volume final de 40 ml, foi obtido um pH de 5,00. Filtração da solução, enchimento em frascos e liofilização do produto foram realizados analogamente ao Exemplo 1. Reconstituição e/ou diluição da composição Iiofilizada 7 foram realizadas analogamente ao Exemplo 1.
Os seguintes resultados analíticos foram obtidos por métodos de acordo com os descritos nos Exemplos 8, 9, 10, 11 e 12, respectivamente, em que água residual foi determinada diretamente após liofilização e NTU, pH, partículas subvisíveis e CAF-42 foram determinados diretamente após reconstituição do produto liofilizado: Água residual (KF): 0,6 %
NTU: 0,1 pH: 5,6
Partículas subvisíveis > 10 μιτι: 143 por frasco Partículas subvisíveis > 25 μιη: 12 por frasco
CAF-42 foi determinado como sendo de 0,15 %; não foram detectados pro- dutos de degradação adicionais > 0,1 %. Exemplo 16:
Preparação da Composição 8 contendo caspofungina e um modificador de pH adicional, isto é ácido acético/hidróxido de sódio: Tabela 9:
Ingredientes da Composição 8 Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Hidróxido de sódio/Acido acético q.s. Diacetato de caspofungina 46,6 mg/ml PH 7,0
5
A formulação líquida da Composição 8 foi preparada dissolvendo manitol e sacarose de acordo com o Exemplo 1 com um tamanho de batela- da de 40 ml. Subseqüentemente, 46,6 mg/ml de diacetato de caspofungina, correspondente a 42 mg/ml de base de caspofungina, foram acrescentados, e o valor de pH foi determinado como sendo de 5,68 e foi ajustado com hi- dróxido de sódio/ácido acético a pH 7,0, respectivamente. Após ajuste do volume com água, isto é até um volume final de 40 ml, foi obtido um pH de 6,84. Filtração da solução, enchimento em frascos e liofilização do produto foram realizados analogamente ao Exemplo 1. Reconstituição e/ou diluição da composição Iiofilizada 8 foram realizadas analogamente ao Exemplo 1.
Os seguintes resultados analíticos foram obtidos por métodos de acordo com os descritos nos Exemplos 8, 9, 10, 11 e 12, respectivamente, em que água residual foi determinada diretamente após liofilização e NTU, pH, partículas subvisíveis e CAF-42 foram determinados diretamente após reconstituição do produto liofilizado: Água residual (KF): 0,67 % NTU: 0,2 pH: 6,7
Partículas subvisíveis > 10 μηι: 338 por frasco Partículas subvisíveis > 25 μιτι: 19 por frasco
CAF-42 foi determinado como sendo de 0,26 %; não foram detectados pro- dutos de degradação adicionais > 0,1 %. Exemplo 17: Preparação de Dipropionato de caspofunqina via HPLC preparatória
Diacetato de caspofungina (3,5 g) foi dissolvido em metanol (50 ml) e água (250 ml) e purificado por HPLC preparatória usando uma coluna C-8 de fase reversa e C-8 absorvente como disponível comercialmente da YMC Europe GmbH. O produto foi eluído com uma mistura de 22 acetonitri- la/78 água (v/v) contendo cerca de 0,25 % de ácido propiônico em que % são percentagens em peso. As frações de corte ricas foram coletadas e Iiofi- Iizadas para fornecer aduto de caspofungina - ácido propiônico (3,7 g) como um sólido branco amorfo. O Iiofilizado (3,7 g) foi dissolvido em etanol (33,3 ml) e água (3,7
ml) a 25°C. Material não dissolvido foi removido por filtração. Ácido propiôni- co (224 μΙ) foi adicionado ao filtrado. Subseqüentemente acetato de etila (44,4 ml) foi acrescentado ao longo de 30 minutos, e a mistura foi agitada a 25°C até ocorrer cristalização, sendo subseqüentemente agitada por cerca de mais 1 hora. Outra porção de acetato de etila (29,6 ml) foi adicionada du- rante 4 horas e a suspensão cristalina foi envelhecida por 1 hora. O sólido cristalino foi filtrado e lavado com uma mistura de etanol/água/acetato de etila (18 ml/2,2 ml/40 ml). A torta úmida foi seca em vácuo a temperatura ambiente para fornecer 2,5 g de dipropionato de caspofungina cristalino. Teste de caspofungina: 82,6 % (HPLC, calculada como base
livre)
Teor de água: 5,5 % (de acordo com ρ método Karl Fischer, for- no do coulômetro/110°C) Ácido propiônico: 10,5 % (HPLC)
O padrão de XRPD do produto obtido é indicado na Figura 5. Os dados 1H-RMN e 13C-RMN são mostrados na Tabela 10. Métodos:
HPLC para ensaio de caspofungina foi realizado de acordo com métodos conhecidos aplicando as seguintes condições: coluna: YMC-Pack ODS-AQ, S-3 μιτι, 12 nm, 150 χ 4,6 mm, vazão: 1,6 ml, temperatura da colu- na: 25°C, comprimento de onda: 210 nm, Eluente A: ácido sulfâmico 40 mM
Eluente B : ácido sulfâmico 40 mM em água/acetonitrila/metanol = 250/550/30 (ρ/ρ/ρ) Gradiente:
Tempo 0 13 35 % B 40 46 96
HPLC para determinação de ácido propiônico: coluna: Aquasil C 18,5 μιη, 100 A ( Angstrom), 250 χ 4,6 mm, vazão: 1,0 ml/min, temperatura da coluna: 40°C, comprimento de onda: 220 nm Eluente A: ácido sulfâmico 10 mM Eluente B: acetonitrila
Gradiente:
Tempo 0 10 15 18 21 % B 0 0 70 70 0
10
Etanol: 2,46% cromatografia , coluna DB-WAX, 30 m χ 0,53 mm ID, camada de 1,0 μηη, vazão: 2,5 ml He/min, detector: FID 250°C, injetor: 200°C, amostrador de espaço de topo confinado (headspace). Programa de Temperatura:
Tempo 0 6 21 23 Temperatura (0C) 60 60 180 220
15
Padrão de difração de raios X em pó (XRPD) foi medido nas se- guintes condições: Equipamento: Difratômetro de raios X em pó D-8 (AXS- BRUKER), goniômetro teta-teta, trocador de amostras, alvo: Cobre, compri- mento de ondas Κα1+ Ka2 : 0,15406 nm, óptica de feixes paralelos (fenda definidora de recepção (receiving soller-slit): 0.07 mm), contador do tipo dis- persão de energia, fixadores de amostra padrão. Coleta de dados: 40 kV, 40 mA, varredura contínua 2-40 ° teta/2teta, tamanho de passo: 0,01 , tempo de contagem 2 segundos; condições ambiente (20°C ± 5°C, e 30 % - 60 % de umidade). Exemplo 18:
Preparação de Dipropionato de caspofungina via Base de caspofungina
Diacetato de caspofungina (5,0 g) foi dissolvido em água (400 ml). O valor de pH da solução foi cuidadosamente ajustado a 9,0 adicionan- do vagarosamente NaOHI Ν. A suspensão resultante foi agitada por 30 mi- nutos e então filtrada. A torta de filtração foi cuidadosamente lavada com água.
O produto úmido foi dissolvido em etanol (36,0 ml) contendo áci-
do propiônico (616 μΙ). A solução foi tratada com carvão (0,5 g) e filtrada. Acetato de etila (60 ml) foi acrescentado ao filtrado em 30 minutos que foi subseqüentemente semeado e agitado por 1 hora a 25°C.
Outra porção de acetato de etila (40 ml) foi adicionada durante 4 horas e a suspensão cristalina foi envelhecida por 1 hora. O sólido foi filtrado e seco em vácuo à temperatura ambiente para fornecer 3,4 g de dipropiona- to de caspofungina cristalino. Exemplo 19:
Preparação de Dipropionato de caspofungina via HPLC preparatória Um composto de fórmula Illla aqui descrito é preparado de acor-
do com o Exemplo 7 e o Exemplo 9 do Pedido Internacional WO 2007/057141 A1 que são aqui incorporados por referência. O composto de fórmula Illa corresponde ao composto de fórmula Vla em WO 2007/057141 A1. 1 g de composto de formula Illa é dissolvido em uma mistura de 2- propanol (24 ml) e água (4 ml). Ácido propiônico (4,4 ml) e amônia aquosa a % (2,2 g) são acrescentados fornecendo uma solução com um valor de pH de aproximadamente 6,5. Após a adição de 5 % RIVAI2O3 (100 mg) a mistura é vigorosamente agitada a 30°C em uma atmosfera de hidrogênio em pressão ambiente até restar menos de 0,5 % do material de partida. O catalisador é filtrado e o filtrado é agitado com carvão ativado (100 mg). A suspensão é filtrada e o filtrado é evaporado. O resíduo é dissolvido em me- tanol (12,5 ml) e água (62,5 ml) e purificado por HPLC preparatória usando uma coluna C-8 de fase reversa disponível da YMC Europe GmbH. O produ- to é eluído com uma mistura de 22 acetonitrila/78 água (v/v) contendo cerca de 0,25 % de ácido propiônico onde % são percentagens em peso. As fra- ções de corte ricas são coletadas e Iiofilizadas para fornecer aduto de caspo- fungina - ácido propiônico (0,8 g) como um sólido branco amorfo. O Iiofilizado é cristalizado, isolado e seco como descrito no E- xemplo 17 para fornecer 0,55 g de dipropionato de caspofungina cristalino. Exemplo 20:
Preparação de uma composição farmacêutica contendo dipropionato de caspofungina
Ingredientes da composição líquida Dipropionato de caspofungina 47,7 mg/ml Correspondente a caspofungina 42 mg/ml Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Acido propiônico 1,85 mg/ml Hidróxido de sódio q.s. ad pH 6,0 Agua para injeção ad. 1,00 ml
A composição líquida foi preparada dissolvendo manitol e saca- rose em água para obter uma solução com uma concentração de 40 mg/ml e 60 mg/ml, respectivamente, adicionando 5 ml da mistura obtida em um bé- cher de vidro, adicionando 120 μΙ de ácido propiônico em concentração de 154,2 mg/ml para obter um pH de 3,21 e ajustando o pH a 3,64 por adição de 10 μΙ de NaOH 1 N. 533,3 mg de dipropionato de caspofungina cristalino (no estado (as is) ensaio de 78,6 %) preparado como descrito no Exemplo 17 foram acrescentados para resultar em uma concentração final correspon- dente a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base. Após dissolução do dipropionato de caspofungina, foi obtido um pH de 5,08, o qual foi ajustado a 6,0 por adição de 60 μΙ de solução a 1 N de NaOH. A solução foi transferida para um frasco volumétrico de 10 ml sendo acrescentada água até um volu- me final de 10 ml; a solução final tinha uma densidade de 1,02396 g/ml a temperatura ambiente medida por pesagem gravimétrica do frasco volumé- trico . 476 μΙ da solução foram transferidos para frascos de vidro 6 R comer- cialmente disponíveis da ISO GmbH, Bad Konigshofen, Alemanha, com uma Eppendorf Multipette™. Os frascos foram parcialmente tampados e Iiofiliza- dos até formação de uma torta no fundo do frasco sendo realizada uma se- cagem por congelamento usando um secador por congelamento disponível comercialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™. Em resumo, secagem por congelamento foi realizada como se segue: os frascos de vidro foram armazenados por 60 minutos a 5°C. A temperatura foi reduzi- da de + 5°C a - 45°C durante 50 minutos. A temperatura foi mantida a - 45°C por 150 minutos e secagem primária foi iniciada com aplicação de vácuo a 0,04 mbar. A temperatura foi aumentada para - 40°C em 5 minutos. Seca- gem primária foi realizada mantendo a temperatura a - 40°C e o vácuo a 0,04 mbar por 960 minutos. Para secagem secundária, o vácuo foi reduzido para 0,011 mbar. A temperatura foi aumentada para + 15°C com uma velo- cidade de aumento de 1 K/min. Secagem secundária foi realizada a + 15°C por 3 horas a um vácuo de 0,011 mbar. Cada frasco Iiofilizado continha 22,7 mg de dipropionato de cas-
pofungina correspondentes a20 mg de base de caspofungina, 9,5 mg de manitol, 14,3 mg de sacarose e 0,88 mg de ácido propiônico. Reconstituição foi realizada por adição de 4,0 ml de água ultrapura resultando em uma so- lução reconstituída tendo concentração final de 5,0 mg/ml de caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de impurezas totais de cerca de 1,30 % (determinado por HPLC como descrito abaixo). Água ultrapura é água que é obtida a partir de um sistema de ultrapurificação de água, por exemplo um Millipore Gradient A10 com lâmpada UV e ultrafiltração. Água ultrapura tem propriedades que são comparáveis às de água para injeção USP e Ph. Eur. O pH da solução reconstituída foi de 6,4. Partículas subvisí- veis > 10 μιτι: 390 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μιη: 18 por frasco (partículas subvisíveis foram determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test (Matéria particulada em injeções : Contagem de partículas por bloqueio de luz); 3 frascos foram reconstituídos, cada um com 4 ml de água, a solu- ção obtida foi transferida para tubos Falcon™ , que foram preenchidos com água isenta de partículas a cerca de 30 ml).
HPLC para determinação de impurezas totais: De acordo com o método de HPLC de fase reversa utilizando um detector de UV (fase móvel A: 0.61 g de ácido sulfâmico foram dissolvidos em 767,5 g de água e 182,8 g de acetonitrila; fase móvel B: 0,15 g de ácido sulfâmico foram dissolvidos em 250 g de água e 589,5 g de acetonitrila); sol- vente: ácido sulfâmico/água/acetonitrila 0,61 g/930ml/70ml; coluna, 150 χ 4,6 mm ID; fase estacionária: Sílica RP-18, por exemplo Symmetry C18, 3.5 μητι, 100 A (Angstrom) - comercialmente disponível em Waters Corporation, Mas- sachusetts, USA; eluição em gradiente; vazão: 1.5 ml/min; temperatura: 25°C; detecção de UV a 210 nm. O limite de quantificação foi definido como < 0,1 %. Todos os picos na solução de teste referentes a substâncias rela- cionadas de caspofungina foram avaliados usando uma solução de referên- cia de caspofungina. Exemplo 21 :
Preparação de uma composição farmacêutica contendo dipropionato de caspofungina
Ingredientes da composição líquida Dipropionato de caspofungina 47,7 mg/ml Correspondente a caspofungina 42 mg/ml Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Acido propiônico 0,2315 mg/ml Agua para injeção ad. 1,00 ml
A composição líquida foi preparada dissolvendo manitol e saca- rose em água para obter uma solução com uma concentração de 40 mg/ml e 60 mg/ml, respectivamente e adicionando 533,3 mg de dipropionato de cas- pofungina cristalino ( no estado (as is) ensaio de 78,6 %) preparado como descrito no Exemplo 17 para resultar em uma concentração final correspon- dente a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base. Após dissolução do dipropionato de caspofungina, em cerca de 3 minutos, foi obtido um pH de 6,99, o qual foi ajustado a 6,0 por adição de 25 μΙ de solução a 1,25 N de ácido propiônico. À solução obtida foi acrescentada água até um volume fi- nal de 10 ml. 476 μΙ desta solução foram transferidos para frascos de vidro R comercialmente disponíveis da ISO GmbH, Bad Konigshofen, Alema- nha, com uma Eppendorf Multipette™. Os frascos foram parcialmente tam- pados e Iiofilizados até formação de uma torta no fundo do frasco sendo rea- lizada uma secagem por congelamento usando um secador por congela- mento disponível comercialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™ e aplicando o procedimento descrito no Exemplo 20. Cada frasco Iiofilizado continha 22,7 mg de dipropionato de caspofungina corres- pondentes a 20 mg de base de caspofungina, 9,5 mg de manitol, 14,3 mg de sacarose e 0,1102 mg de ácido propiônico. Reconstituição foi realizada por adição de 4,0 ml de água ultrapura resultando em uma solução reconstituída tendo concentração final de 5,0 mg/ml de caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de impurezas totais de cerca de 0,65 % (HPLC como descrito no Exemplo 20). O pH da solução reconstituída foi de 6.2. Partículas subvisíveis > 10 μιτι: 226 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μιη: 5 por frasco (partículas subvisíveis foram determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscurati- on Particle Count test (Matéria particulada em injeções : Contagem de partí- culas por bloqueio de luz), como descrito no Exemplo 20).
O padrão XRPD do produto Iiofilizado é indicado na Figura 6; o padrão XRPD foi medido como descrito no Exemplo 17. Exemplo 22:
Preparação de uma composição farmacêutica contendo dipropionato de caspofungina
Ingredientes da composição líquida Dipropionato de caspofungina 47,7 mg/ml Correspondente a caspofungina 42 mg/ml Manitol 20 mg/ml Sacarose 30 mg/ml Agua para injeção ad. 1,00 ml
A composição líquida foi preparada dissolvendo manitol e saca-
rose em água para obter uma solução com uma concentração de 40 mg/ml e 60 mg/ml, respectivamente, adicionando 5 ml da mistura obtida em um bé- cher de vidro, e adicionando 533.5 mg de dipropionato de caspofungina cris- talino ( no estado (as is) ensaio de 78,6 %) preparado como descrito no E- xemplo 17 para resultar em uma concentração final correspondente a 42 mg/ml de caspofungina calculada como base. Após dissolução do dipropio- nato de caspofungina, em cerca de 3 minutos, foi obtido um pH de 6,99. À solução obtida foi acrescentada água até um volume final de 10 ml. 476 μΙ desta solução foram transferidos para frascos de vidro 10 R com uma Ep- pendorf Multipette™. Os frascos foram parcialmente tampados e Iiofilizados até formação de uma torta no fundo do frasco sendo realizada uma secagem por congelamento usando um secador por congelamento disponível comer- cialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™ e aplican- do o procedimento descrito no Exemplo 20. Cada frasco Iiofilizado continha 22,7 mg de dipropionato de caspofungina correspondentes a 20 mg de base de caspofungina, 9,5 mg de manitol e 14,3 mg de sacarose. Reconstituição foi realizada por adição de 4,0 ml de água ultrapura resultando em uma so- lução reconstituída tendo concentração final de 5,0 mg/ml de caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de impurezas totais de cerca de 0,95 % (HPLC como descrito no Exemplo 20). O pH da solução reconsti- tuída foi de 6,3. Partículas subvisíveis > 10 μιτι: 315 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μιη: 8 por frasco (partículas subvisíveis foram determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test (Matéria particulada em injeções : Con- tagem de partículas por bloqueio de luz), como descrito no Exemplo 20). Exemplo 23:
Preparação de a composição farmacêutica contendo dipropionato de caspo- funqina
1,25 ml de uma solução que foi preparada e completada com água até um volume final de 10 ml como descrito no Exemplo 20 são trans- feridos para frasco de vidros 10 R com uma Eppendorf Multipette™. Os fras- cos são parcialmente tampados e Iiofilizados até formação de uma torta no fundo do frasco sendo realizada uma secagem por congelamento usando um secador por congelamento disponível comercialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™ e aplicando o procedimento descrito no Exemplo 20. O tempo de processo é ajustado para assegurar o término das etapas de secagem primária e secundária, isto é, a etapa de processo é pro- Iongada até que a temperatura do produto alcance a temperatura de pratelei- ra (shelf). Cada frasco Iiofilizado contém 59,6 mg de dipropionato de caspo- fungina correspondentes a 52,5 mg de base de caspofungina, 25 mg de ma- nitol, 37,5 mg de sacarose e 2,31 mg ácido propiônico.
Reconstituição é realizada por adição de 10.5 ml água ultrapura resultando em uma solução reconstituída tendo concentração final de 5,0 mg/ml caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de im- purezas totais de cerca de 1,1 % (HPLC como descrito no Exemplo 20). O pH da solução reconstituída é 6,4. Partículas subvisíveis > 10 μηι: 512 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μηι: 16 por frasco (partículas subvisíveis são determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test (Matéria particula- da em injeções : Contagem de partículas por bloqueio de luz), como descrito no Exemplo 20; 3 frascos são reconstituídos, cada um com 10,5 ml de água, sendo as soluções obtidas transferidas para tubos Falcon™). Exemplo 24:
Preparação de a composição farmacêutica contendo dipropionato de caspo- fungina
1,75 ml de uma solução que foi preparada e completada com água até um volume final de 10 ml como descrito no Exemplo 20 são trans- feridos para frasco de vidros 10 R com uma Eppendorf Multipette™. Os fras- cos são parcialmente tampados e Iiofilizados até formação de uma torta no fundo do frasco sendo realizada uma secagem por congelamento usando um secador por congelamento disponível comercialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™ e aplicando o procedimento descrito no Exemplo 20. O tempo de processo é ajustado para assegurar o término das etapas de secagem primária e secundária, isto é, a etapa de processo é pro- Iongada até que a temperatura do produto alcance a temperatura de pratelei- ra (shelf). Cada frasco Iiofilizado contém 83,5 mg de dipropionato de caspo- fungina correspondentes a 73,5 mg de base de caspofungina, 35 mg de ma· nitol, 52,5 mg de sacarose e 3,24 mg de ácido propiônico.
Reconstituição é realizada por adição de 10.5 ml água ultrapura resultando em uma solução reconstituída tendo concentração final de 7,0 mg/ml caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de im- purezas totais de cerca de 1,0 % (HPLC como descrito no Exemplo 20). O pH da solução reconstituída é 6,5. Partículas subvisíveis > 10 μιτι: 485 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μηι: 12 por frasco (partículas subvisíveis são determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test (Matéria particula- da em injeções : Contagem de partículas por bloqueio de luz), como descrito no Exemplo 20; 3 frascos são reconstituídos, cada um com 10,5 ml de água, sendo as soluções obtidas transferidas para tubos Falcon™). Exemplo 25:
Preparação de a composição farmacêutica contendo dipropionato de caspo- fungina
1,25 ml de uma solução que foi preparada e completada com água até um volume final de 10 ml como descrito no Exemplo 21 são trans- feridos para frasco de vidros 10 R com uma Eppendorf Multipette™. Os fras- cos são parcialmente tampados e Iiofilizados até formação de uma torta no fundo do frasco sendo realizada uma secagem por congelamento usando um secador por congelamento disponível comercialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™ e aplicando o procedimento descrito no Exemplo 20. O tempo de processo é ajustado para assegurar o término das etapas de secagem primária e secundária, isto é, a etapa de processo é pro- Iongada até que a temperatura do produto alcance a temperatura de pratelei- ra (shelf). Cada frasco Iiofilizado contém 59,6 mg de dipropionato de caspo- fungina correspondentes a 52,5 mg de base de caspofungina, 25 mg de ma- nitol, 37,5 mg de sacarose e 0,29 mg de ácido propiônico.
Reconstituição é realizada por adição de 10.5 ml água ultrapura resultando em uma solução reconstituída tendo concentração final de 5,0 mg/ml caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de im- purezas totais de cerca de 1,1 % (HPLC como descrito no Exemplo 20). O pH da solução reconstituída é 6,4. Partículas subvisíveis > 10 μηη: 512 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μηι: 16 por frasco (partículas subvisíveis são determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obseuration Particle Count test (Matéria particula- da em injeções : Contagem de partículas por bloqueio de luz), como descrito no Exemplo 20; 3 frascos são reconstituídos, cada um com 10,5 ml de água, sendo as soluções obtidas transferidas para tubos Falcon™). Exemplo 26:
Preparação de a composição farmacêutica contendo dipropionato de caspo- fungina
1,75 ml de uma solução que foi preparada e completada com água até um volume final de 10 ml como descrito no Exemplo 21 são trans- feridos para frasco de vidros 10 R com uma Eppendorf Multipette™. Os fras- cos são parcialmente tampados e Iiofilizados até formação de uma torta no fundo do frasco sendo realizada uma secagem por congelamento usando um secador por congelamento disponível comercialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™ e aplicando o procedimento descrito no Exemplo 20. O tempo de processo é ajustado para assegurar o término das etapas de secagem primária e secundária, isto é, a etapa de processo é pro- Iongada até que a temperatura do produto alcance a temperatura de pratelei- ra (shelf). Cada frasco Iiofilizado contém 83,5 mg de dipropionato de caspo- fungina correspondentes a 73,5 mg de base de caspofungina, 35 mg de ma- nitol, 52,5 mg de sacarose e 0,40 mg de ácido propiônico.
Reconstituição é realizada por adição de 10.5 ml água ultrapura resultando em uma solução reconstituída tendo concentração final de 7,0 mg/ml caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de im- purezas totais de cerca de 1,2 % (HPLC como descrito no Exemplo 20). O pH da solução reconstituída é 6,4. Partículas subvisíveis > 10 μηι: 615 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μιτι: 21 por frasco (partículas subvisíveis são determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test (Matéria particula- da em injeções : Contagem de partículas por bloqueio de luz), como descrito no Exemplo 20; 3 frascos são reconstituídos, cada um com 10,5 ml de água, sendo as soluções obtidas transferidas para tubos Falcon™). Exemplo 27:
Preparação de a composição farmacêutica contendo dipropionato de caspo- fungina 1,25 ml de uma solução que foi preparada e completada com água até um volume final de 10 ml como descrito no Exemplo 22 são trans- feridos para frasco de vidros 10 R com uma Eppendorf Multipette™. Os fras- cos são parcialmente tampados e Iiofilizados até formação de uma torta no fundo do frasco sendo realizada uma secagem por congelamento usando um secador por congelamento disponível comercialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™ e aplicando o procedimento descrito no Exemplo 20. O tempo de processo é ajustado para assegurar o término das etapas de secagem primária e secundária, isto é, a etapa de processo é pro- Iongada até que a temperatura do produto alcance a temperatura de pratelei- ra (shelf). Cada frasco Iiofilizado contém 59,6 mg de dipropionato de caspo- fungina correspondentes a 52,5 mg de base de caspofungina, 25 mg de ma- nitol e 37,5 mg de sacarose.
Reconstituição é realizada por adição de 10,5 ml água ultrapura resultando em uma solução reconstituída tendo concentração final de 5,0 mg/ml caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de im- purezas totais de cerca de 1,3 % (HPLC como descrito no Exemplo 20). O pH da solução reconstituída é 6,5. Partículas subvisíveis > 10 μηη: 395 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μηη: 13 por frasco (partículas subvisíveis são determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test (Matéria particula- da em injeções : Contagem de partículas por bloqueio de luz), como descrito no Exemplo 20; 3 frascos são reconstituídos, cada um com 10,5 ml de água, sendo as soluções obtidas transferidas para tubos Falcon™). Exemplo 28:
Preparação de uma composição farmacêutica contendo dipropionato de caspofungina
1,75 ml de uma solução que foi preparada e completada com água até um volume final de 10 ml como descrito no Exemplo 22 são trans- feridos para frasco de vidros 10 R com uma Eppendorf Multipette™. Os fras- cos são parcialmente tampados e Iiofilizados até formação de uma torta no fundo do frasco sendo realizada uma secagem por congelamento usando um secador por congelamento disponível comercialmente como secador por congelamento Christ Epsilon 2-6 D™ e aplicando o procedimento descrito no Exemplo 20. O tempo de processo é ajustado para assegurar o término das etapas de secagem primária e secundária, isto é, a etapa de processo é pro- Iongada até que a temperatura do produto alcance a temperatura de pratelei- ra (shelf). Cada frasco Iiofilizado contém 83,5 mg de dipropionato de caspo- fungina correspondentes a 73,5 mg de base de caspofungina, 35 mg de ma- nitol e 52,5 mg de sacarose.
Reconstituição é realizada por adição de 10,5 ml água ultrapura resultando em uma solução reconstituída tendo concentração final de 7,0 mg/ml caspofungina e apresentando alta pureza, isto é um montante de im- purezas totais de cerca de 0,9 % (HPLC como descrito no Exemplo 20). O pH da solução reconstituída é 6,4. Partículas subvisíveis > 10 μιτι: 587 por frasco; partículas subvisíveis > 25 μιτι: 23 por frasco (partículas subvisíveis são determinadas pelo método de acordo com USP 29, <788> Particulate matter in injections: Light Obscuration Particle Count test (Matéria particula- da em injeções : Contagem de partículas por bloqueio de luz), como descrito no Exemplo 20; 3 frascos são reconstituídos, cada um com 10,5 ml de água, sendo as soluções obtidas transferidas para tubos Falcon™).

Claims (21)

1. Composição farmacêutica contendo a) um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina, b) um modificador de pH adicional em um montante inferior a 0,3 equivalentes molares do referido sal de caspofungina, e c) um montante farmaceuticamente aceitável de um excipien- te, preferivelmente um agente de massa, eficaz para for- mar uma torta liofilizada.
2. Composição farmacêutica da reivindicação 1 em que o sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina é um sal de adição de ácido com um ácido orgânico que é selecionado entre ácido acético, cítrico, tartári- co, propiônico, succínico, oxálico, málico, maléico, láctico, glutâmico ou pa- móico.
3. Composição farmacêutica da reivindicação 1 ou 2 em que o sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina é diacetato de caspofungi- na.
4. Composição farmacêutica de quaisquer das reivindicações 1 a 3 em que a razão molar do sal de caspofungina para o modificador de pH adicional é superior a 4 : 1 ,em particular superior a 10 : 1.
5. Composição farmacêutica de quaisquer das reivindicações 1 a 4 em que o modificador de pH adicional é ácido acético.
6. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação prece- dente em que o agente de massa consiste de um ou mais agentes de mas- sa.
7. Composição da reivindicação 7 em que os agentes de massa são manitol, sacarose ou uma combinação dos mesmos.
8. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação prece- dente contendo a) cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 500 mg/ml , preferivelmente cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml de caspofungina calculada como base de caspofungina, b) um montante farmaceuticamente aceitável de um modifica- dor de pH, preferivelmente ácido acético, eficaz em prover um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, c) cerca de 10 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, preferivelmente cerca de 40 mg/ml a cerca de 60 mg/ml de um excipiente que é um agente de massa, preferivelmente uma mistura de açúcares para aumento de massa/volume, eficaz para formar uma torta liofilizada, e água.
9. Composição farmacêutica da reivindicação 8 contendo a) cerca de 42 mg/ml de caspofungina calculada como base de caspofungina, correspondente a 46,6 mg de diacetato de caspofungina, b) um montante farmaceuticamente aceitável de modificador de pH, preferivelmente ácido acético, eficaz para prover um valor de pH de cerca de 6,0, c) cerca de 50 mg/ml de um agente de massa que é uma mis- tura de cerca de 20 mg/ml de manitol e cerca de 30 mg/ml de sacarose, e água.
10. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação prece- dente em que a referida composição é substancialmente isenta de qualquer modificador de pH adicional.
11. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação prece- dente tendo um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 7, preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente de cerca de 6,0.
12. Pó Iiofilizado obtenível por liofilização da composição farma- cêutica de quaisquer das reivindicações precedentes e sendo adequado pa- ra reconstituição para formar uma composição líquida para administração parenteral, preferivelmente intravenosa.
13. Composição farmacêutica obtenível por reconstituição do pó Iiofilizado da reivindicação 12 com uma solução aquosa, preferivelmente com água estéril e/ou destilada para injeção, água bacteriostática para inje- ção opcionalmente contendo metilparabeno e/ou propilparabeno e/ou álcool benzílico a 0,9 %, ou com salina normal ou salina fisiológica, por exemplo com uma solução a 0,9 % de cloreto de sódio, ou com uma solução de clore- to de sódio a 0,45 % ou 0,225 %, ou com solução de Ringer e/ou solução de Ringer com lactato.
14. Composição farmacêutica da reivindicação 13 tendo um va- lor de pH de cerca de 5 a cerca de 8, preferivelmente de cerca de 6,0 a cer- ca de 7,5.
15. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação prece- dente que é uma formulação estável.
16. Formulação farmacêutica de acordo com quaisquer das rei- vindicações 13 a 15 mostrando um número reduzido de partículas subvisí- veis.
17. Composição farmacêutica da reivindicação 16 tendo menos de 500, preferivelmente menos de 300 partículas subvisíveis por frasco, as partículas tendo um tamanho superior a 10 μιτι, o número de partículas sen- do determinado de acordo com USP 27, <788> Particulate matter in injecti- ons : Light obscuration particle count test (Matéria particulada em injeções: Teste de contagem de partículas por bloqueio de luz).
18. Use de uma composição de qualquer reivindicação prece- dente para fabricação de um medicamento, preferivelmente um medicamen- to intravenoso, para a prevenção e/ou tratamento de infecções fúngicas ou condições causadas por Candida sp. e/ou por Aspergillus sp. e/ou por Pneumocystis jiroveci em um mamífero, preferivelmente em um humano.
19. Processo para preparar uma composição farmacêutica con- tendo um sal farmaceuticamente aceitável de caspofungina, processo esse que inclui as etapas de 1) dissolver um agente de massa ou uma combinação de a- gentes de massa em água, 2) adicionar um sal farmaceuticamente aceitável de caspo- fungina à solução obtida na etapa 1) e dissolvê-lo, (3) adicionar um modificador de pH adicional em um montante inferior a 0,3 equivalentes molar do referido sal de caspo- fungina, (4) filtrar a solução obtida na etapa 3), (5) congelar a solução obtida na etapa 4), e (6) secar por congelamento a solução congelada.
20. Processo da reivindicação 19 que não inclui a etapa 3).
21. Composição obtenível pelo processo de reivindicação 19 ou
BRPI0715113-6A 2006-07-26 2007-07-24 formulaÇço de caspofungina BRPI0715113A2 (pt)

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