JP5373606B2 - カスポファンギン製剤 - Google Patents
カスポファンギン製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5373606B2 JP5373606B2 JP2009521249A JP2009521249A JP5373606B2 JP 5373606 B2 JP5373606 B2 JP 5373606B2 JP 2009521249 A JP2009521249 A JP 2009521249A JP 2009521249 A JP2009521249 A JP 2009521249A JP 5373606 B2 JP5373606 B2 JP 5373606B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- caspofungin
- pharmaceutical composition
- acid
- composition
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Description
a)医薬的に許容可能なカスポファンギン塩と、
b)前記カスポファンギン塩の0.3モル当量未満の量の付加的pH調整剤と、
c)凍結乾燥ケーキを形成するために有効な医薬的に許容可能な量の賦形剤、好ましくは増量剤を含有する医薬組成物を提供する。
1)増量剤又は増量剤の組み合わせを水に溶解させる段階と、
2)段階1)で得られた溶液に医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を加え、溶解させる段階と、
3)前記カスポファンギン塩の0.3モル当量未満の量の付加的pH調整剤を添加する段階と、
4)段階3)で得られた溶液を濾過する段階と、
5)段階4)で得られた溶液を凍結させる段階と、
6)凍結させた溶液を凍結乾燥する段階を含む。
a)カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約0.1mg/mlから約500mg/ml、例えば約10mg/mlから約200mg/ml、好ましくは約20mg/mlから約60mg/ml、より好ましくは約42mg/mlと、
b)約5から約7、好ましくは約5.5から約6.5、より好ましくは約6.0のpH値にするために有効な医薬的に許容可能な量のpH調整剤、好ましくは酢酸と、
c)凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤、好ましくは増量剤及び/又は増量用糖類の混合物である賦形剤約10mg/mlから約200mg/ml、好ましくは約40mg/mlから約60mg/ml、より好ましくは約50mg/mlと、
水を含有する。
i)カスポファンギン塩基52.5mgに対応するカスポファンギン二酢酸58.28mgと、マンニトール約25mgと、スクロース約37.5mgと、更にpH調整用酢酸例えば約0.1mgから1.4mg、好ましくは約0.1mgから約0.7mg;又は
ii)カスポファンギン塩基52.5mgに対応するカスポファンギン二酢酸58.28mgと、マンニトール約25mgと、スクロース約37.5mg;又は
iii)カスポファンギン塩基73.5mgに対応するカスポファンギン二酢酸81.59mgと、マンニトール約43.75mgと、スクロース約52.5mgと、更にpH調整用酢酸例えば約0.16mgから約2mg、好ましくは約0.16mgから約1mg;又は
iv)カスポファンギン塩基73.5mgに対応するカスポファンギン二酢酸81.59mgと、マンニトール約43.75mgと、スクロース約52.5mgを含有しており、好ましくはこれらから構成される。
1)増量剤又は増量剤の組み合わせを水に溶解させる段階と、
2)段階1)で得られた溶液に医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を加え、溶解させる段階と、
3)前記カスポファンギン塩の0.3モル当量未満の量の付加的pH調整剤、好ましくは酢酸又は水酸化ナトリウムを添加し、段階2)で得られた溶液のpH値を約5から約7、好ましくは約5.5から約6.5、より好ましくはから約6.0に調整する段階と、
4)段階3)で得られた溶液を濾過し、濾液をバイアル、好ましくは凍結乾燥用バイアルに充填し、前記バイアルを部分的に打栓する段階と、
5)棚温度を約−50℃に調整することにより、段階4)で得られたバイアルに充填した溶液を凍結乾燥機で凍結させる段階と、
6)棚温度を約−40℃に調整し、凍結させた溶液からの水の昇華を確保するのに適した圧力を調整することにより、凍結溶液を凍結乾燥する段階を含む。
I)カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約0.1mg/mlから約500mg/ml、例えば約10mg/mlから約200mg/ml、好ましくは約20mg/mlから約60mg/ml、より好ましくは約22mg/mlから約45mg/ml、最も好ましくは約25mg/ml、約30.6mg/ml又は約42mg/mlに対応する濃度のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンと、
II)凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤、好ましくは増量剤混合物である賦形剤約10mg/mlから約200mg/ml、好ましくは約20mg/mlから約60mg/ml、例えば約25mg/mlから約55mg/ml、より好ましくは約30mg/mlから約52mg/ml、最も好ましくは約32.5mg/ml、約39.4mg/ml又は約50mg/mlと、
III)場合により、約5から約7、好ましくは約5.5から約6.5、より好ましくは約6.0のpH値を得るために有効な医薬的に許容可能な量の緩衝液、好ましくはプロピオン酸緩衝液、又はpH調整剤、好ましくはプロピオン酸と、
水を含有する水溶液形態の組成物に関する。
xi)塩基として計算したカスポファンギン約25mg/mlに対応する約28.4mg/mlの濃度のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンと、マンニトール約13mg/mlとスクロース約19.5mg/mlの混合物である増量剤約32.5mg/mlと、水と、場合によりpH調整剤としてプロピオン酸緩衝液約17mmol/l又はプロピオン酸1.8mmol/l;あるいは
xii)塩基として計算したカスポファンギン約30.6mg/mlに対応する約34.8mg/mlの濃度のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンと、マンニトール約15.8mg/mlとスクロース約23.6mg/mlの混合物である増量剤約39.4mg/mlと、水と、場合によりpH調整剤としてプロピオン酸緩衝液約20mmol/l又はプロピオン酸約2.2mmol/l;あるいは
xiii)塩基として計算したカスポファンギン約42mg/mlに対応する約47.7mg/mlの濃度のプロピオン酸カスポファンギン、特にジプロピオン酸カスポファンギンと、マンニトール約20mg/mlとスクロース約30mg/mlの混合物である増量剤約50mg/mlと、水と、場合によりpH調整剤としてプロピオン酸緩衝液約25mmol/l又はプロピオン酸約3mmol/lを含有する。
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約20mgに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル1本当たり約0.476mlの容量で組成物xiii)を充填し;あるいは
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約52.5mgに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル1本当たり約1.25mlの容量で組成物xiii)、又は好ましくはバイアル1本当たり約1.714mlの容量で組成物xii)、又は好ましくはバイアル1本当たり約2.1mlの容量で組成物xi)を充填し;あるいは
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約73.5mgに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル1本当たり約1.75mlの容量で組成物xiii)、又は好ましくはバイアル1本当たり約2.4mlの容量で組成物xii)、又は好ましくはバイアル1本当たり約2.94mlの容量で組成物xi)を充填し;あるいは
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約10.5mgに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル1本当たり約0.25mlの容量で組成物xiii)、又は好ましくはバイアル1本当たり約0.343mlの容量で組成物xii)、又は好ましくはバイアル1本当たり約0.42mlの容量で組成物xi)を充填し;あるいは
−例えば、カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン約367.5mgに対応する量のプロピオン酸カスポファンギン、例えばジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物を得るためには、好ましくはバイアル1本当たり約8.75mlの容量で組成物xiii)、又は好ましくはバイアル1本当たり約12mlの容量で組成物xii)、又は好ましくはバイアル1本当たり約14.7mlの容量で組成物xi)を充填する。
A)塩形態のカスポファンギン、好ましくはカスポファンギン二酢酸を有機溶媒と水の混合物、好ましくはC1−C4アルコールと水の混合物である適切な溶媒に溶解させる段階と、
B)段階A)で得られた混合物をプロピオン酸の存在下で逆相HPLCにより精製する段階と、
C)段階B)で得られた画分を凍結乾燥する段階を含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法に関する。
D)段階C)で得られた凍結乾燥物を有機溶媒と水の混合物、好ましくはC1−C4アルコールと水の混合物に溶解させる段階と、
E)プロピオン酸を加えた後、酢酸C1−C4アルキルエステル、好ましくは酢酸エチルを加えて懸濁液を得る段階と、
F)段階E)で得られた懸濁液からプロピオン酸カスポファンギンを単離する段階を更に含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法に関する。
A’)塩形態のカスポファンギン、好ましくはカスポファンギン二酢酸を適切な溶媒、好ましくは水に溶解させる段階と、
B’)段階A’)で得られた溶液のpH値を約9.0に調整し、懸濁液を得る段階と、
C)段階B’)で得られた懸濁液を濾過し、場合により得られた生成物を水洗する段階と、
D’)段階C’)で得られた生成物を、プロピオン酸を添加した有機溶媒、好ましくはC1−C4アルコールに溶解させ、溶液を得る段階と、
E’)段階D’)で得られた溶液を濾過し、酢酸C1−C4アルキルエステル、好ましくは酢酸エチルを加え、懸濁液を得る段階と、
F’)段階E’)で得られた懸濁液からプロピオン酸カスポファンギンを単離する段階を含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法を提供する。
A”)式III:
B”)式IIIの化合物又はその酸付加塩をプロピオン酸の存在下で接触水素化により還元する段階と、
C”)段階B”)で得られた生成物をプロピオン酸の存在下で逆相HPLCにより精製する段階と、
D”)段階C”)で得られた画分を凍結乾燥する段階を含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法を提供する。
E”)段階D”)で得られた凍結乾燥物を有機溶媒と水の混合物、好ましくはC1−C4アルコールと水の混合物に溶解させる段階と、
F”)プロピオン酸を加えた後、酢酸C1−C4アルキルエステル、好ましくは酢酸エチルを加えて懸濁液を得る段階と、
G”)段階F”)で得られた懸濁液からプロピオン酸カスポファンギンを単離する段階を更に含むプロピオン酸カスポファンギンの製造方法に関する。
EP 0 904 098 B1の実施例1によるカスポファンギン二酢酸と別途量の酢酸緩衝液を含有する組成物1の製造
カスポファンギンと付加的pH調整剤、即ち酢酸を含有する組成物2及び組成物3の製造:
カスポファンギンを含有し、付加的pH調整剤を含まない組成物4の製造:
カスポファンギンと別途量の酢酸緩衝液と更にEDTAを含有する組成物5の製造:
総不純物の測定:
凍結乾燥直後、即ち「0週」又は2℃から8℃、即ち平均5℃で2、4、8もしくは12週間保存後に凍結乾燥組成物1から5を分析した。超純水10.5mを加えることにより組成物を再構成した後、UV検出器を使用して逆相HPLC法により総不純物量を分析した(移動相A:トリフルオロ酢酸1.0mlを水2000mlに加える;移動相B:アセトニトリル1600mlと水400mlを混合し、トリフルオロ酢酸1.0mlを加える;溶媒:水/アセトニトリル70/30(v/v);固定相:Silica RP−18、例えばSymmetry C18,3.5μm,100Å−Waters市販品;勾配溶出;流速:1.5ml/min;温度:20℃;UV検出220nm)。定量限界は<0.1%と定義した。このように測定した総不純物量を各種組成物の安定性の指標とした。図1はHPLCにより測定した全ピーク面積の総和(100%に相当)とカスポファンギンについて測定したピーク面積の差を計算することにより求めたピーク面積比(%)として表した総不純物測定値を示す。図1から明らかなように、試験した全製剤は1.7%以下の総不純物を示した。総不純物は5℃保存に比較して25℃保存後のほうが多いようであった(データは示さず)。
化合物Iの含量測定(カスポファンギンアッセイ)
凍結乾燥直後、即ち「0週」、又は2℃から8℃、即ち平均5℃で2、4、8もしくは12週間保存後に凍結乾燥組成物1から5を分析した。超純水10.5mを加えることにより組成物を再構成した後、実施例6に記載したようにUV検出器を使用して逆相HPLC法によりカスポファンギンアッセイを分析した。図2はHPLCにより測定した全ピーク面積の総和(100%に相当)と総不純物について測定したピーク面積%の差を計算することにより求めたピーク面積比(%)として表したカスポファンギン含量、即ちカスポファンギンアッセイを示す。このように測定したカスポファンギン含量を各種組成物の安定性の指標とした。即ち、図2から明らかなように、組成物2から4は2から8℃で保存中の安定性が非常に良好であり、組成物1等の従来の組成物と同等であった。付加的pH調整剤を実質的に含まない組成物4は試験期間にわたって最高のカスポファンギン含量を維持したことから、試験した全製剤中で最高の安定性を示すと思われた。経時的な安定性の低下、即ちカスポファンギン含量の有意低下は確認されなかった。25℃で保存した場合にも同様の結果が確認され、組成物4は全試験期間にわたって最高のカスポファンギン含量を示したが、試験した全製剤で経時的に約0.5%から約1%の僅かなカスポファンギン減少が認められた(データは示さず)。25℃で保存した場合も、本発明の組成物、特に付加的pH調整剤を実質的に含まない組成物4等の組成物は良好な安定性を示した。実施例6で既に述べたように、従来技術は安定な組成物を得るために付加的緩衝液の存在が重要であると教示しているので、この知見は意外であった。
残留水分(KF含水率)の測定
凍結乾燥直後又は夫々2℃から8℃、即ち平均5℃で2、4、8もしくは12週間保存後、又は25℃で1、2、4、8もしくは12週間保存後に凍結乾燥組成物1から5を分析した。USP<921>method Ic及びPh.Eur.2.5.32に従い、カールフィッシャーの電量法により残留水分を測定した。組成物1から5の残留水分値は約0.2%から約2.3%であった。25℃で保存後のほうが数値は高くなる傾向がある。一般に、試験したサンプルの残留水分は組成物の品質に負の影響を与えるとは予想されなかった。
比濁計濁度単位(NTU)の測定
凍結乾燥直後又は夫々2℃から8℃、即ち平均5℃で2、4、8もしくは12週間保存後、又は25℃で1、2、4、8もしくは12週間保存後に凍結乾燥組成物1から5を分析した。超純水10.5mを加えることにより組成物を再構成した後、Pharm.Eur.5th ed.,Chapter 2.2.1の方法に従って溶液の透明度を分析した。結果を同書に記載の方法に従って比濁計濁度単位(NTU)で示す。NTUは再構成溶液中の肉眼で見える粒子の量を表す。5℃又は25℃で保存した全組成物のNTU値は時間が経過しても3.0未満であり、従って、組成物1から5の再構成溶液はいずれも透明であり、即ちこれらの溶液は目に見える粒子を含んでいなかった。
凍結乾燥後に再構成した溶液のpH値の測定
凍結乾燥直後又は夫々2℃から8℃、即ち平均5℃で2、4、8もしくは12週間保存後、又は25℃で1、2、4、8もしくは12週間保存後に凍結乾燥組成物1から5を分析した。超純水10.5mを加えることにより組成物を再構成した後、該当pH範囲に校正した標準実験室pHメーターを使用してpH値を分析し、測定は公知電位差滴定原理に従って実施した。5℃で保存中に、組成物3のpH値は6.9から7であったが、それ以外の試験した製剤のpH値は全て6.5から6.7であった。25℃で保存した場合には、やはり組成物3のpH値は6.9から約7.2であったが、それ以外の試験した製剤のpH値は6.2から約6.6であった。即ち、本発明の大半の組成物のpH値は従来の組成物1と同等であった。
肉眼では見えない粒子の測定
凍結乾燥直後、即ち「0週」、又は2℃から8℃、即ち平均5℃で2、4、8もしくは12週間保存後に凍結乾燥組成物1から5を分析した。超純水10.5mを加えることにより組成物を再構成した後、USP 27,<788>Particulate matter in injections:Light Obscuration Particle Count testに従って粒子数を測定することにより、肉眼では見えない粒子を分析した。組成物1から4では、総容量31.5mlに対応するバイアル3本を1回の測定用にプールした。組成物5では、USP 27,<788>Particulate matter:Light Obscuration Particle Count Test及びPharm.Eur.5th ed,2.9.19.Light Obscuration Particle Count Testの方法に従ってバイアル10本をプールした。肉眼では見えない粒子の測定には、1回の測定にバイアルを3本プールするか10本プールするかは重要でないと思われた。図3及び4は組成物1から5で測定したバイアル1本当たりの夫々寸法>10μm及び>25μmの肉眼では見えない粒子数として結果を示す。図3及び4に明示されるように、4週間後に測定した値は測定アーチファクトによる外れ値の可能性が高く、例外であるが、付加的pH調整剤を実質的に含まない組成物4は意外にも保存中に従来の組成物1を含む他の全組成物に比較してバイアル1本当たりの寸法>10μm又は>25μmの肉眼では見えない粒子数の有意低下を示した。25℃で12週間保存した場合にも、組成物4は従来の組成物1に比較してバイアル1本当たりの寸法>10μm又は>25μmの肉眼では見えない粒子数の有意低下を示した(データは示さず)。更に意外なことに、組成物4は公知粒子形成抑制剤EDTAを含有する組成物5に比較しても肉眼では見えない粒子数の有意低下を示した。
分解物CAF−42の測定
凍結乾燥直後、即ち「0週」、又は2℃から8℃、即ち平均5℃もしくは25℃で12週間保存後に凍結乾燥組成物1から4を分析した。超純水10.5mを加えることにより組成物を再構成した後、メチレンジアミンがカスポファンギン分子から分離するときに形成されるカスポファンギンの主分解物であるCAF−42の有無を実施例6に記載したような逆相HPLC法により分析した。実施例6に記載したようなクロマトグラフィーパラメーターを適用してRRT(相対保持時間)1.98におけるピークの積分によりCAF−42をHPLCにより測定した。定量限界は<0.1%と定義した。RRT 1.98におけるピーク面積とピーク面積≧0.1%の全ピークのピーク面積の和の比を計算することにより求められる相対ピーク面積(%)としてCAF−42を表す。下表5は保存中に測定した分解物CAF−42の量を示す。
不純物CAF−二量体1の測定
凍結乾燥直後、即ち「0週」、又は2℃から8℃、即ち平均5℃もしくは25℃で12週間保存後に凍結乾燥組成物1から4を分析した。超純水10.5mを加えることにより組成物を再構成した後、保存中にカスポファンギン組成物中に形成される可能性のある不純物CAF−二量体1の量を実施例6に記載したような逆相HPLC法により分析した。実施例6に記載したようなクロマトグラフィーパラメーターを適用してRRT(相対保持時間)2.41によりCAF−二量体1を測定した。定量限界は<0.1%と定義した。RRT 2.41におけるピーク面積とピーク面積≧0.1%の全ピークのピーク面積の和の比を計算することにより求められる相対ピーク面積(%)としてCAF−二量体1を表す。下表6は保存中に測定した不純物CAF−二量体1の量を示す。
カスポファンギンを含有し、付加的pH調整剤を含まない組成物6の製造:
カスポファンギンと付加的pH調整剤、即ち酢酸を含有する組成物7の製造:
残留水分(KF):0.6%
NTU:0.1
pH:5.6
>10μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり143個
>25μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり12個
CAF−42は0.15%であることが判明し、それ以外に≧0.1%の他の分解物は検出されなかった。
カスポファンギンと付加的pH調整剤、即ち酢酸/水酸化ナトリウムを含有する組成物8の製造:
残留水分(KF):0.67%
NTU:0.2
pH:6.7
>10μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり338個
>25μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり19個
CAF−42は0.26%であることが判明し、それ以外に≧0.1%の他の分解物は検出されなかった。
分取HPLCによるジプロピオン酸カスポファンギンの製造
カスポファンギン二酢酸(3.5g)をメタノール(50ml)と水(250ml)に溶解させ、YMC Europe GmbHから市販されているような逆相C−8カラムとC−8吸着剤を使用して分取HPLCにより精製した。約0.25%プロピオン酸(なお、%は重量百分率である)を添加した22アセトニトリル/78水(v/v)混合物を使用して生成物を溶出させた。高濃度画分をプールし、凍結乾燥し、非晶質白色固体としてカスポファンギンプロピオン酸付加物(3.7g)を得た。
カスポファンギンアッセイ:82.6%(HPLC,遊離塩基として計算)
含水率:5.5%(カールフィッシャー法による,クーロメーターオーブン/110℃)
プロピオン酸:10.5%(HPLC)。
カスポファンギンアッセイ用HPLCは以下の条件を適用することにより公知方法に従って実施した:カラム:YMC−Pack ODS−AQ,S−3μm,12nm,150×4.6mm,流速:1.6ml,カラム温度:25℃,波長:210nm,
溶離液A:40mMスルファミン酸
溶離液B.水/アセトニトリル/メタノール=250/550/30(w/w/w)中40mMスルファミン酸
溶離液A:10mMスルファミン酸
溶離液B:アセトニトリル
カスポファンギン塩基を経由するジプロピオン酸カスポファンギンの製造
カスポファンギン二酢酸(5.0g)を水(400ml)に溶解させた。1N NaOHをゆっくりと加えることにより溶液のpH値を注意深く9.0に調整した。得られた懸濁液を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキを十分に水洗した。プロピオン酸(616μl)を添加したエタノール(36.0ml)に湿潤生成物を溶解させた。溶液を活性炭(0.5g)で処理し、濾過した。酢酸エチル(60ml)を30分以内濾液に加えた後、シード添加し、1時間25℃で撹拌した。更に酢酸エチル(40ml)を4時間加え、結晶懸濁液を1時間エージングさせた。固形分を濾別し、周囲温度で減圧乾燥し、結晶質ジプロピオン酸カスポファンギン3.4gを得た。
分取HPLCによるジプロピオン酸カスポファンギンの製造
本明細書に援用する国際出願WO2007/057141 A1の実施例7及び実施例9に従い、本明細書に記載する式IIIaの化合物を製造した。式IIIaの化合物はWO2007/057141 A1の式VIaの化合物に対応する。式IIIaの化合物1gを2−プロパノール(24ml)と水(4ml)の混合物に溶解させた。プロピオン酸(4.4ml)と25%アンモニア水(2.2g)を加え、pH値が約6.5の溶液を得た。5%Rh/Al2O3(100mg)の添加後、出発材料が0.5%未満になるまで混合物を大気圧で水素雰囲気下に30℃で激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液に活性炭(100mg)を加えて撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をメタノール(12.5ml)と水(62.5ml)に溶解させ、YMC Europe GmbHから市販されているような逆相C−8カラムを使用して分取HPLCにより精製した。約0.25%プロピオン酸(なお、%は重量百分率である)を添加した22アセトニトリル/78水(v/v)混合物を使用して生成物を溶出させた。高濃度画分をプールし、凍結乾燥し、非晶質白色固体としてカスポファンギンプロピオン酸付加物(0.8g)を得た。
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
UV検出器を利用して逆相HPLCによる(移動相A:スルファミン酸0.61gを水767.5gとアセトニトリル182.8gに溶解させた;移動相B:スルファミン酸0.15gを水250gとアセトニトリル589.5gに溶解させた);溶媒:スルファミン酸/水/アセトニトリル0.61g/930ml/70ml;カラム,150×4.6mm ID;固定相:Silica RP−18、例えばWaters Corporation,Massachusetts,USAから市販されているようなSymmetry C18,3.5μm,100Å(オングストローム単位);勾配溶出;流速:1.5ml/min;温度:25℃;UV検出210nm。定量限界は<0.1%と定義した。カスポファンギン参照溶液を使用して同類カスポファンギン物質に相当する試験溶液中の全ピークを評価した。
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
参考例20に記載したように調製し、水を加えて最終容量10mlとした溶液1.25mlをEppendorf Multipette(商標)により10Rガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はChrist Epsilon 2−6D(商標)フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、参考例20に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基52.5mgに対応するジプロピオン酸カスポファンギン59.6mg、マンニトール25mg、スクロース37.5mg及びプロピオン酸2.31mgとした。超純水10.5mlを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が5.0mg/mlであり高純度、即ち総不純物量が約1.1%(参考例20に記載したようなHPLC)である再構成溶液を得た。再構成溶液のpHは6.4であった。>10μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり512個;>25μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり16個(肉眼では見えない粒子は参考例20に記載したように、USP 29,<788>Particulate matter in injections:Light Obscuration Particle Count testに従う方法により測定し、バイアル3本を各々水10.5mlで再構成し、得られた溶液をFalcon(商標)管に移した)。
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
参考例20に記載したように調製し、水を加えて最終容量10mlとした溶液1.75mlをEppendorf Multipette(商標)により10Rガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はChrist Epsilon 2−6D(商標)フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、参考例20に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基73.5mgに対応するジプロピオン酸カスポファンギン83.5mg、マンニトール35mg、スクロース52.5mg及びプロピオン酸3.24mgとした。超純水10.5mlを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が7.0mg/mlであり、高純度、即ち総不純物量が約1.0%(参考例20に記載したようなHPLC)である再構成溶液を得た。再構成溶液のpHは6.5であった。>10μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり485個;>25μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり12個(肉眼では見えない粒子は参考例20に記載したように、USP 29,<788>Particulate matter in injections:Light Obscuration Particle Count testに従う方法により測定し、バイアル3本を各々水10.5mlで再構成し、得られた溶液をFalcon(商標)管に移した)。
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
参考例21に記載したように調製し、水を加えて最終容量10mlとした溶液1.25mlをEppendorf Multipette(商標)により10Rガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はChrist Epsilon 2−6D(商標)フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、参考例20に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基52.5mgに対応するジプロピオン酸カスポファンギン59.6mg、マンニトール25mg、スクロース37.5mg及びプロピオン酸0.29mgとした。超純水10.5mlを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が5.0mg/mlであり、高純度、即ち総不純物量が約1.1%(参考例20に記載したようなHPLC)である再構成溶液を得た。再構成溶液のpHは6.4であった。>10μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり512個;>25μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり16個(肉眼では見えない粒子は参考例20に記載したように、USP 29,<788>Particulate matter in injections:Light Obscuration Particle Count testに従う方法により測定し、バイアル3本を各々水10.5mlで再構成し、得られた溶液をFalcon(商標)管に移した)。
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
参考例21に記載したように調製し、水を加えて最終容量10mlとした溶液1.75mlをEppendorf Multipette(商標)により10Rガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はChrist Epsilon 2−6D(商標)フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、参考例20に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基73.5mgに対応するジプロピオン酸カスポファンギン83.5mg、マンニトール35mg、スクロース52.5mg及びプロピオン酸0.40mgとした。超純水10.5mlを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が7.0mg/mlであり、高純度、即ち総不純物量が約1.2%(参考例20に記載したようなHPLC)である再構成溶液を得た。再構成溶液のpHは6.4であった。>10μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり615個;>25μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり21個(肉眼では見えない粒子は参考例20に記載したように、USP 29,<788>Particulate matter in injections:Light Obscuration Particle Count testに従う方法により測定し、バイアル3本を各々水10.5mlで再構成し、得られた溶液をFalcon(商標)管に移した)。
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
実施例22に記載したように調製し、水を加えて最終容量10mlとした溶液1.25mlをEppendorf Multipette(商標)により10Rガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はChrist Epsilon 2−6D(商標)フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、参考例20に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基52.5mgに対応するジプロピオン酸カスポファンギン59.6mg、マンニトール25mg及びスクロース37.5mとした。超純水10.5mlを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が5.0mg/mlであり、高純度、即ち総不純物量が約1.3%(参考例20に記載したようなHPLC)である再構成溶液を得た。再構成溶液のpHは6.5であった。>10μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり395個;>25μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり13個(肉眼では見えない粒子は参考例20に記載したように、USP 29,<788>Particulate matter in injections:Light Obscuration Particle Count testに従う方法により測定し、バイアル3本を各々水10.5mlで再構成し、得られた溶液をFalcon(商標)管に移した)。
ジプロピオン酸カスポファンギンを含有する医薬組成物の製造
実施例22に記載したように調製し、水を加えて最終容量10mlとした溶液1.75mlをEppendorf Multipette(商標)により10Rガラスバイアルに移した。バイアルを部分的に打栓し、バイアルの底にケーキが形成されるまで凍結乾燥し、凍結乾燥はChrist Epsilon 2−6D(商標)フリーズドライヤーとして市販されているような凍結乾燥機を使用し、参考例20に記載した手順を適用することにより実施した。処理時間は一次乾燥工程と二次乾燥工程の完了を確保するように調整し、即ち生成物温度が棚温度に達するまで処理工程を延長した。各凍結乾燥バイアルの処方はカスポファンギン塩基73.5mgに対応するジプロピオン酸カスポファンギン83.5mg、マンニトール35mg及びスクロース52.5mgとした。超純水10.5mlを加えることにより再構成を行い、カスポファンギン終濃度が7.0mg/mlであり、高純度、即ち総不純物量が約0.9%(参考例20に記載したようなHPLC)である再構成溶液を得た。再構成溶液のpHは6.4であった。>10μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり587個;>25μmの肉眼では見えない粒子:バイアル1本当たり23個(肉眼では見えない粒子は参考例20に記載したように、USP 29,<788>Particulate matter in injections:Light Obscuration Particle Count testに従う方法により測定し、バイアル3本を各々水10.5mlで再構成し、得られた溶液をFalcon(商標)管に移した)。
Claims (27)
- a)医薬的に許容可能なカスポファンギン塩と、
b)凍結乾燥ケーキを形成するために有効な医薬的に許容可能な量の賦形剤
を含有する医薬組成物であって、
前記賦形剤がpH調整剤又は緩衝剤ではなく、追加のpH調整剤又は緩衝剤を添加せずに前記組成物を形成する、医薬組成物。 - 医薬的に許容可能なカスポファンギン塩が酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、琥珀酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グルタミン酸又はパモ酸から選択される有機酸との酸付加塩である請求項1の医薬組成物。
- 医薬的に許容可能なカスポファンギン塩がカスポファンギン二酢酸である請求項1又は2の医薬組成物。
- 賦形剤が増量剤である請求項1から3のいずれか1項の医薬組成物。
- 増量剤が1種類以上の増量剤から構成される請求項1から4のいずれか1項の医薬組成物。
- 増量剤がマンニトール、スクロース又はその組み合わせである請求項5の医薬組成物。
- a)カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン0.1mg/mlから500mg/mlと、
b)凍結乾燥ケーキを形成するために有効な増量剤である賦形剤10mg/mlから200mg/mlと、
水を含有する請求項1から6のいずれか1項の医薬組成物。 - カスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン20mg/mlから60mg/mlを含む請求項7の医薬組成物。
- 増量剤である賦形剤40mg/mlから60mg/mlを含む請求項7又は8の医薬組成物。
- 増量剤が増量用糖類混合物である請求項7から9のいずれか1項の医薬組成物
- a)カスポファンギン二酢酸46.6mgに対応するカスポファンギン塩基として計算したカスポファンギン42mg/mlと、
b)マンニトール20mg/mlとスクロース30mg/mlの混合物である増量剤50mg/mlと、
水を含有する請求項7から10のいずれか1項の医薬組成物。 - pH値が5から7である請求項1から11のいずれか1項の医薬組成物。
- pH値が5.5から6.5である請求項12の医薬組成物。
- pH値が6.0である請求項13の医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか1項の医薬組成物の凍結乾燥により取得可能であり、非経口投与用液体組成物を形成するために再構成するのに適切な凍結乾燥粉末。
- 前記液体組成物が静脈内投与用である請求項15の凍結乾燥粉末。
- 場合によりメチルパラベン及び/又はプロピルパラベン及び/又は0.9%ベンジルアルコールを添加した蒸留及び/又は滅菌注射用水、静菌性注射用水、又は標準食塩水ないし生理食塩水、又は0.45%もしくは0.225%塩化ナトリウム溶液、又はリンゲル液及び/又は乳酸リンゲル液から選択される水溶液で請求項15又は16に記載の凍結乾燥粉末を再構成することにより取得可能な医薬組成物。
- pH値が5から8である請求項17の医薬組成物。
- pH値が6.0から7.5である請求項18の医薬組成物。
- 安定な製剤である請求項1から14、17から19のいずれか1項の医薬組成物。
- 肉眼では見えない粒子数の低減を示す請求項17から20のいずれか1項の医薬組成物であって、USP 27,<788>Particulate matter in injections by light obscuration particle count testに従って測定した10μmを上回る寸法の肉眼では見えない粒子数がバイアル1本当たり500個未満である、医薬組成物。
- 前記肉眼では見えない粒子数がバイアル1本当たり300個未満である請求項21の医薬組成物。
- 哺乳動物における真菌感染症又はカンジダ種(Cabdida sp.)及び/又はアスペルギルス種(Aspergillus sp.)及び/又はニューモシスチス・ジロヴェチ(Pneumocystis jiroveci)により誘発される症状の予防及び/又は治療用医薬の製造用としての、請求項1から14、17から22のいずれか1項の医薬組成物の使用。
- 前記医薬が静脈内医薬である請求項23に記載の使用。
- ヒトにおける真菌感染症又はカンジダ種(Cabdida sp.)及び/又はアスペルギルス種(Aspergillus sp.)及び/又はニューモシスチス・ジロヴェチ(Pneumocystis jiroveci)により誘発される症状の予防及び/又は治療用医薬の製造用としての、請求項23又は24に記載の使用。
- 請求項1に記載の医薬組成物の製造方法であって、
1)増量剤又は増量剤の組み合わせを水に溶解させる段階、
2)段階1)で得られた溶液に医薬的に許容可能なカスポファンギン塩を加え、溶解させる段階、
3)段階2)で得られた溶液を濾過する段階、
4)段階3)で得られた溶液を凍結させる段階、及び
5)凍結させた溶液を凍結乾燥する段階
を含み、
追加のpH調整剤又は緩衝剤を添加せずに前記組成物を形成する、前記方法。 - 請求項26の方法により取得可能な組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06117886 | 2006-07-26 | ||
EP06117886.9 | 2006-07-26 | ||
EP07109723.2 | 2007-06-06 | ||
EP07109723 | 2007-06-06 | ||
PCT/EP2007/057623 WO2008012310A1 (en) | 2006-07-26 | 2007-07-24 | Caspofungin formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009544662A JP2009544662A (ja) | 2009-12-17 |
JP5373606B2 true JP5373606B2 (ja) | 2013-12-18 |
Family
ID=38691922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009521249A Expired - Fee Related JP5373606B2 (ja) | 2006-07-26 | 2007-07-24 | カスポファンギン製剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8232245B2 (ja) |
EP (2) | EP2340846A1 (ja) |
JP (1) | JP5373606B2 (ja) |
KR (1) | KR101536781B1 (ja) |
BR (1) | BRPI0715113A2 (ja) |
CA (1) | CA2657817C (ja) |
ES (1) | ES2401299T5 (ja) |
HR (1) | HRP20130109T4 (ja) |
PL (1) | PL2049142T5 (ja) |
SI (1) | SI2049142T2 (ja) |
WO (1) | WO2008012310A1 (ja) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2170362B1 (en) * | 2007-06-26 | 2015-11-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lyophilized anti-fungal composition |
US8613951B2 (en) * | 2008-06-16 | 2013-12-24 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same |
CA2728176C (en) | 2008-06-16 | 2017-07-04 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
ES2721850T3 (es) | 2008-06-16 | 2019-08-05 | Pfizer | Nanopartículas poliméricas terapéuticas que comprenden alcaloides vinca y procedimientos de fabricación y uso de las mismas |
EP2183271A1 (en) * | 2008-06-25 | 2010-05-12 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Caspofungin free of caspofungin impurity a |
EP2240507A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-10-20 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
US8563041B2 (en) * | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
JP2012512175A (ja) * | 2008-12-15 | 2012-05-31 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
WO2010108637A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Axellia Pharmaceuticals Aps | Crystalline compound |
PT2504353T (pt) | 2009-11-23 | 2018-10-18 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Composições de lipopéptido e métodos relacionados |
TR201906255T4 (tr) * | 2009-12-11 | 2019-05-21 | Pfizer | Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar. |
EP2515942B1 (en) | 2009-12-15 | 2020-02-12 | Pfizer Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
CN102232932B (zh) * | 2010-04-27 | 2013-06-05 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 果胶-阿霉素轭合物的冻干制剂及制备方法 |
JP5914486B2 (ja) * | 2010-09-20 | 2016-05-11 | クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスXellia Pharmaceuticals ApS | カスポファンギン組成物 |
US9056897B2 (en) * | 2010-09-28 | 2015-06-16 | DSM Sinochem Pharmaceuticals | Method for isolating a cyclohexapeptide |
CN102746384B (zh) * | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
EA032943B1 (ru) | 2012-09-17 | 2019-08-30 | Пфайзер Инк. | Способ получения терапевтических наночастиц (варианты) и терапевтическая наночастица (варианты) |
WO2014081443A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin acetate formulations |
US20140256639A1 (en) * | 2013-02-14 | 2014-09-11 | The Regents Of The University Of California | Peptoid neutralizing agents |
KR20140123782A (ko) * | 2013-04-15 | 2014-10-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 카스포펀진 및 완충제를 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물 |
EP3054924B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-11-25 | Galenicum Health S.L.U. | Stable pharmaceutical formulations of caspofungin |
TWI636798B (zh) | 2014-03-14 | 2018-10-01 | 輝瑞大藥廠 | 包含治療劑之治療性奈米顆粒及其製造及使用方法 |
US9675659B2 (en) | 2015-08-21 | 2017-06-13 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Methods of treating lung infection with caspofungin |
KR101875512B1 (ko) | 2017-05-25 | 2018-07-06 | 이병돈 | 손잡이 각도가 조절되는 웨이트 트레이닝기구 |
WO2019157453A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Caspofungin compositions for inhalation |
WO2021086635A1 (en) * | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Brillian Pharma Inc. | Pharmaceutical unit dose systems for oral dry solution and suspension |
US11173189B2 (en) | 2020-03-12 | 2021-11-16 | Baxter International Inc. | Daptomycin formulations containing a combination of sorbitol and mannitol |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
US5552521A (en) | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
PE63998A1 (es) | 1996-04-19 | 1998-10-30 | Merck & Co Inc | Composiciones anti-fungosas |
HRP970318B1 (en) | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
MY137726A (en) | 2000-11-22 | 2009-03-31 | Nycomed Gmbh | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection |
US6900184B2 (en) * | 2003-04-14 | 2005-05-31 | Wyeth Holdings Corporation | Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection |
AU2006242998B2 (en) † | 2005-05-04 | 2012-03-22 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues |
EP1785432A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
-
2007
- 2007-07-24 KR KR1020097003863A patent/KR101536781B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-07-24 SI SI200731128T patent/SI2049142T2/sl unknown
- 2007-07-24 CA CA2657817A patent/CA2657817C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 ES ES07819912.2T patent/ES2401299T5/es active Active
- 2007-07-24 WO PCT/EP2007/057623 patent/WO2008012310A1/en active Application Filing
- 2007-07-24 PL PL07819912.2T patent/PL2049142T5/pl unknown
- 2007-07-24 US US12/374,489 patent/US8232245B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 EP EP11162357A patent/EP2340846A1/en not_active Withdrawn
- 2007-07-24 BR BRPI0715113-6A patent/BRPI0715113A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-24 JP JP2009521249A patent/JP5373606B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-24 EP EP07819912.2A patent/EP2049142B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-25 US US13/531,732 patent/US20130028940A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-07 HR HRP20130109TT patent/HRP20130109T4/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP20130109T1 (en) | 2013-03-31 |
ES2401299T3 (es) | 2013-04-18 |
SI2049142T1 (sl) | 2013-02-28 |
EP2340846A1 (en) | 2011-07-06 |
KR20090046865A (ko) | 2009-05-11 |
PL2049142T3 (pl) | 2013-06-28 |
JP2009544662A (ja) | 2009-12-17 |
CA2657817A1 (en) | 2008-01-31 |
US8232245B2 (en) | 2012-07-31 |
KR101536781B1 (ko) | 2015-07-14 |
CA2657817C (en) | 2016-05-31 |
EP2049142A1 (en) | 2009-04-22 |
EP2049142B2 (en) | 2016-01-20 |
US20090170753A1 (en) | 2009-07-02 |
WO2008012310A1 (en) | 2008-01-31 |
HRP20130109T4 (hr) | 2016-05-20 |
ES2401299T5 (es) | 2016-04-06 |
BRPI0715113A2 (pt) | 2013-06-04 |
EP2049142B1 (en) | 2012-12-12 |
US20130028940A1 (en) | 2013-01-31 |
PL2049142T5 (pl) | 2016-09-30 |
SI2049142T2 (sl) | 2016-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5373606B2 (ja) | カスポファンギン製剤 | |
EP2504353B2 (en) | Lipopeptide compositions and related methods | |
CN101516387B (zh) | 卡泊芬净制剂 | |
US8785418B2 (en) | Lyophilization cakes of proteasome inhibitors | |
SK144898A3 (en) | Pharmaceutical composition for intravenous administration | |
US20190105392A1 (en) | Caspofungin Acetate Formulations | |
JP6475714B2 (ja) | 貯蔵安定性凍結乾燥トリペプチド製剤 | |
CA2894935A1 (en) | Novel crystalline forms of ceftaroline fosamil | |
JP2018177817A (ja) | 抗生物質化合物の塩酸塩 | |
WO2014032956A1 (en) | Tigecycline formulations | |
US20140275122A1 (en) | Voriconazole Formulations | |
JP2011006336A (ja) | 凍結乾燥製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100621 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120703 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120918 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120925 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121026 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121102 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130108 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130312 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130327 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130403 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130704 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20130704 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130827 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |