TW202404594A - 醫藥組合物 - Google Patents

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森内舞
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日商日本新藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種具有良好之保存穩定性且含有(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸(化合物B)之藥學上所容許之鹽之醫藥組合物。 本發明係含有下述成分之醫藥組合物： (A)(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽； (B)在鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑1及在中性區域具有緩衝能力之緩衝劑2、或在鹼性區域～中性區域具有緩衝能力之緩衝劑3；及 (C)pH值調整劑。

Description

醫藥組合物
本發明係關於一種醫藥組合物、及其製造方法，該醫藥組合物含有由式： [化1] 所示之化合物(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸，以下將其稱為「化合物B」)之藥學上所容許之鹽作為有效成分。
優拓比(Uptravi)係作為肺動脈高壓之治療用藥來販賣，作為優拓比之有效成分之賽樂西帕(Selexipag)為化合物B之前藥(非專利文獻1)。然而，賽樂西帕在溶液中不易穩定化。又，賽樂西帕不能用於治療中度～重度肺動脈高壓。
目前，作為中度～重度肺動脈高壓之治療用藥，販賣有依前列醇及曲前列環素之注射劑(非專利文獻2及3)。然而，依前列醇之投予方法被限定在持續型靜脈輸注法，又，曲前列環素雖有皮下持續製劑，但投予時之疼痛係一個問題(非專利文獻4)。
已知化合物B具有PGI 2受體促效劑作用，且顯示血小板凝集抑制作用、血管擴張作用、支氣管平滑肌擴張作用、脂質沈積抑制作用、及白血球活化抑制作用(例如，參照專利文獻1～6)。又，已知有藉由將化合物B製成鹽之態樣來提高生體可用率(參照專利文獻7)。又，已知化合物B之結晶體存在I型結晶、II型結晶、及III型結晶這3種，其中I型結晶、及II型結晶於熱力學上穩定(專利文獻8)。
然而，未報告有化合物B或其藥學上所容許之鹽可用於治療肺動脈高壓，尤其是治療中度～重度肺動脈高壓。又，未報告有穩定含有化合物B之藥學上所容許之鹽之醫藥組合物、尤其是冷凍乾燥形態之醫藥組合物。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2002/088084號 [專利文獻2]國際公開第2009/157396號 [專利文獻3]國際公開第2009/107736號 [專利文獻4]國際公開第2009/154246號 [專利文獻5]國際公開第2009/157397號 [專利文獻6]國際公開第2009/157398號 [專利文獻7]國際公開第2021/033702號 [專利文獻8]國際公開第2019/065792號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Uptravi附件 [非專利文獻2]附件(有效成分依前列醇) [非專利文獻3]附件(有效成分曲前列環素) [非專利文獻4] J. Clin. Med., 2019年, 8, 481; doi: 10. 3390/jcm8040481
[發明所欲解決之問題]
本發明所欲解決之問題在於提供一種以化合物B之藥學上所容許之鹽(以下，亦簡稱為「化合物B鹽」)作為有效成分之醫藥組合物、及其製造方法。較佳為本發明之問題在於提供一種具有良好之保存穩定性之含化合物B鹽之醫藥組合物、及其製造方法。
又，本發明之問題在於提供一種上述含化合物B鹽之醫藥組合物作為肺動脈高壓之治療用藥之用途，尤其是作為中度～重度肺動脈高壓之治療用藥之用途。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為解決上述問題而反覆進行了銳意研究，結果確認到，將在中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑、及pH(Potential of hydrogen，酸鹼度)值調整劑調配至化合物B之藥學上所容許之鹽中，調整至最終pH值達到中性區域而製備之醫藥組合物於冷凍乾燥後之保存期間，除化合物B以外之雜質之生成較少，化合物B穩定。
又，當使用作為重症肺動脈高壓之動物模型之SuHx模型來評價含有化合物B之藥學上所容許之鹽之醫藥組合物的血管鬆弛作用時，發現與作為中度～重度肺動脈高壓之治療用藥公知之依前列醇及曲前列環素相比，顯示優異之血管鬆弛作用。
本發明係基於該等見解進一步反覆研究而完成者，具有下述實施方式。
(I) 醫藥組合物(I-1)一種醫藥組合物，其係含有下述成分者： (A)(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽； (B)於中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑；及 (C)pH值調整劑；且 利用注射用水製備上述A成分濃度為1.5質量%之水溶液時，該水溶液之pH值為7.4～7.9範圍。 (I-2)如(I-1)所記載之醫藥組合物，其中上述成分B為在中性區域具有緩衝能力之緩衝劑1與在鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑2之組合、或在中性～鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑3。 (I-3)如(I-1)或(I-2)所記載之醫藥組合物，其進而含有(D)賦形劑。 (I-4)如(I-1)至(I-3)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述成分A為(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之鉀鹽或胺丁三醇鹽。 (I-5)如(I-2)至(I-4)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述緩衝劑1係選自由磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、檸檬酸鹽、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑2係選自由甘胺酸、精胺酸、碳酸氫鹽、硼酸、硼酸鹽、乙醇胺、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑3係選自由三羥甲基胺基甲烷、及4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸所組成之群中之至少1種。 (I-6)如(I-2)至(I-5)中任一項所記載之醫藥組合物，其中上述pH值調整劑為酸性pH值調整劑、或酸性pH值調整劑與鹼性pH值調整劑之組合， 上述酸性pH值調整劑係選自由鹽酸、磷酸、及檸檬酸所組成之群中之至少1種pH值調整劑， 上述鹼性pH值調整劑係選自由氫氧化鈉、及碳酸氫鈉所組成之群中之至少1種pH值調整劑。 (I-7)如(I-1)至(I-6)中任一項所記載之醫藥組合物，其中相對於醫藥組合物之總質量100質量%，述成分A之含量用固形物換算，為1～50質量%。 (I-8)如(I-1)至(I-7)中任一項所記載之醫藥組合物，其為冷凍乾燥物。 (I-9)如(I-1)至(I-8)中任一項所記載之醫藥組合物，其係用於持續皮下注射法或持續靜脈輸注法之持續型注射劑。 (I-10)如(I-1)至(I-9)中任一項所記載之醫藥組合物，其係中度～重度肺動脈高壓之治療用醫藥組合物。
(II) 醫藥組合物之製造方法(II-1)一種醫藥組合物之製造方法，其具有下述步驟，且上述醫藥組合物係以(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽作為有效成分： (1)製備含有(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽的pH值8.8以上之水溶液之步驟；及 (2)將上述所製備之水溶液調整為pH值7.4～7.9之步驟。 (II-2)如(II-1)所記載之製造方法，其進而具有下述步驟： (3)對上述步驟2中所得之水溶液進行冷凍乾燥以製備冷凍乾燥物之步驟。 (II-3)如(II-1)或(II-2)所記載之製造方法，其中上述步驟1係製備含有下述成分之水溶液之步驟： (A)(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽； (B)於中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑；及 (C)pH值調整劑。 (II-4)如(II-3)所記載之製造方法，其中上述成分B為在中性區域具有緩衝能力之緩衝劑1與在鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑2之組合、或在中性～鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑3。 (II-5)如(II-4)所記載之製造方法，其中上述緩衝劑1係選自由磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、檸檬酸鹽、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑2係選自由甘胺酸、精胺酸、碳酸氫鹽、硼酸、硼酸鹽、乙醇胺、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑3係選自由三羥甲基胺基甲烷、及4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸所組成之群中之至少1種。 (II-6)如(II-3)至(II-5)中任一項所記載之製造方法，其中上述pH值調整劑為酸性pH值調整劑、或酸性pH值調整劑與鹼性pH值調整劑之組合， 上述酸性pH值調整劑係選自由鹽酸、磷酸、及檸檬酸所組成之群中之至少1種pH值調整劑， 上述鹼性pH值調整劑係選自由氫氧化鈉、及碳酸氫鈉所組成之群中之至少1種pH值調整劑。
(III) 肺動脈高壓之治療方法(III-1)一種治療該患者之中度～重度肺動脈高壓之方法，其包括將如(I-1)至(I-10)中任一項所記載之醫藥組合物、或藉由如(II-1)至(II-6)中任一項所記載之製造方法所得之醫藥組合物投予至中度～重度肺動脈高壓患者的步驟。 (III-2)如(III-1)所記載之治療方法，其中對患者之投予方法為持續皮下注射法或持續靜脈輸注法。
(IV) 化合物 B 鹽之穩定化方法(IV-1)一種以(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽(化合物B鹽)作為有效成分之醫藥組合物中的上述鹽之穩定化方法，其具有下述步驟藥學上所容許之鹽： (1)製備含有化合物B鹽之pH值8.8以上之水溶液之步驟； (2)將上述所製備之水溶液調整為pH值7.4～7.9之步驟；及 (3)對於上述步驟2所得之水溶液進行冷凍乾燥，製備具有冷凍乾燥形態之以化合物B鹽作為有效成分之醫藥組合物之步驟。 (IV-2)如(IV-1)所記載之方法，其中上述步驟1係製備含有下述成分之水溶液之步驟： (A)化合物B鹽； (B)於中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑；及 (C)pH值調整劑。 (IV-3)如(IV-2)所記載之方法，其中上述成分B為在中性區域具有緩衝能力之緩衝劑1與在鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑2之組合、或在鹼性區域～中性區域具有緩衝能力之緩衝劑3。 (IV-4)如(IV-3)所記載之方法，其中上述緩衝劑1係選自由磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、檸檬酸鹽、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑2係選自由甘胺酸、精胺酸、碳酸氫鹽、硼酸、硼酸鹽、乙醇胺、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑3係選自由三羥甲基胺基甲烷、及4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸所組成之群中之至少1種。 (IV-5)如(IV-2)至(IV-4)中任一項所記載之方法，其中上述pH值調整劑為酸性pH值調整劑、或酸性pH值調整劑與鹼性pH值調整劑之組合， 上述酸性pH值調整劑係選自由鹽酸、磷酸、及檸檬酸所組成之群中之至少1種pH值調整劑， 上述鹼性pH值調整劑係選自由氫氧化鈉、及碳酸氫鈉所組成之群中之至少1種pH值調整劑。 [發明之效果]
本發明之醫藥組合物至少於冷凍乾燥物之狀態下具有優異之穩定性。 又，本發明之醫藥組合物具有優異之血管鬆弛作用，可有效地用於治療中度～重度肺動脈高壓。
(I) 醫藥組合物本發明之醫藥組合物(以下，簡稱為「本醫藥組合物」)之特徵在於含有下述成分。 (A)2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽(亦稱為「化合物B鹽」或亦簡稱為「A成分」)； (B)於中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑(以下，亦將其簡稱為「B成分」)；及 (C)pH值調整劑(以下，亦將其簡稱為「C成分」)。 本醫藥組合物亦可進而具有(D)賦形劑(以下，亦將其簡稱為「D成分」)。
以下，對該等成分進行說明。 (1)A 成分化合物B例如可藉由上述專利文獻1之實施例42所記載之方法、或上述專利文獻8之參考例2所記載之方法進行合成。
化合物B可藉由公知之方法製成藥學上所容許之鹽之形態。化合物B之藥學上所容許之鹽例如可藉由上述專利文獻7之記載及該技術領域中使用之方法進行製備。 本發明之作為對象之化合物B之鹽為鉀鹽及胺丁三醇鹽。較佳為鉀鹽。化合物B之鉀鹽可藉由專利文獻7之實施例7或10所記載之方法進行製造。又，化合物B之胺丁三醇鹽可藉由專利文獻7之實施例5或12所記載之方法進行製造。再者，該等鹽亦可具有結晶形。
本醫藥組合物100質量%中之化合物B鹽(A成分)之含量並無限制，用固形物換算，可選自1～50質量%之範圍。較佳為7～30質量%，更佳為15～20質量%。
(2)B 成分於中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑可為包含在中性區域具有緩衝能力之緩衝劑(將其稱為「緩衝劑1」)與在鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑(將其稱為「緩衝劑2」)之組合者，又，亦可為單一緩衝劑且於中性區域至鹼性區域之較廣範圍內具有緩衝能力之緩衝劑(將其稱為「緩衝劑3」)。
於本發明中，「中性區域」係指pH值6以上且未達pH值8之範圍。較佳為pH值6.5以上且未達pH值8之範圍。又，於本發明中，「鹼性區域」係指pH值8以上之範圍，較佳為係指pH值8.5以上pH值12以下之範圍，更佳為係指pH值9以上pH值11以下之範圍。
「緩衝劑」係具有如下功能(緩衝作用)之單一成分或複數種成分之組合物，即，藉由事先將其調配於被對象物中，而即便在被對象物中加入了少量酸性成分或鹼性成分之情形、進行稀釋而改變了濃度之情形、及/或進行了加熱或殺菌處理等之情形時，亦緩和其影響並將pH值(氫離子指數)保持大致固定。
於中性區域具有緩衝能力之緩衝劑具有如下功能(緩衝作用)，即，藉由事先將其調配於已調整為中性區域之pH值(中性pH值)之被對象物中，而將被對象物之pH值保持在中性區域。因此，於本發明中，緩衝劑1發揮藉由事先調配於已調整為中性pH值之本醫藥組合物中，而將本醫藥組合物之pH值保持在中性區域的緩衝作用。 該緩衝劑1並無限制，可例舉選自由磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、檸檬酸鹽、及其等之水合物所組成之群中之至少1種。較佳為磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、及其等之水合物。此處，作為鹽，可較佳地例示鈉、及鉀等鹼金屬鹽。
上述成分可單獨地用作緩衝劑1，亦可組合2種以上用作緩衝劑1。又，亦可組合其他成分來使用。 作為與其他成分之組合之例，並無限制，例如可例示：PBS(Phosphate-Buffered Saline，磷酸鹽緩衝生理鹽水)緩衝劑(磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、氯化鈉、氯化鉀、及鹽酸之組合)、SSPE(saline sodium phosphate EDTA，氯化鈉-磷酸二氫鈉-乙二胺四乙酸)緩衝劑(磷酸二氫鈉一水合物、乙二胺四乙酸(EDTA)、氯化鈉、及氫氧化鈉之組合)、SSC(saline sodium citrate，氯化鈉-檸檬酸鈉)緩衝劑(檸檬酸三鈉二水合物、氯化鈉、及氫氧化鈉之組合)、檸檬酸鈉緩衝劑(檸檬酸三鈉二水合物、及檸檬酸之組合)等。
於鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑具有如下功能(緩衝作用)，即，藉由事先調配於已調整為鹼性區域之pH值(鹼性pH值)之被對象物中，而將被對象物之pH值保持在鹼性區域。因此，於本發明中，緩衝劑2藉由於本醫藥組合物之製造過程中事先調配於已調整為鹼性pH值之組合物(製造中間組合物)中，而發揮將該製造中間組合物之pH值保持在鹼性區域。 該緩衝劑2並無限制，可例舉選自由甘胺酸、精胺酸、碳酸氫鹽、硼酸鹽、硼酸、乙醇胺、及其等之水合物所組成之群中之至少1種。此處，作為鹽，可較佳地例示鈉、及鉀等鹼金屬鹽。較佳為甘胺酸、及精胺酸。
上述成分可單獨地用作緩衝劑2，亦可組合2種以上用作緩衝劑2。又，亦可組合其他成分來使用。 作為與其他成分之組合之例，並無限制，例如可例示：碳酸-重碳酸鹽緩衝劑(碳酸氫二鈉、及碳酸鈉之組合)、硼酸鈉緩衝劑(硼酸鈉十水合物、及氫氧化鈉之組合)、硼酸Na緩衝劑(硼酸、及氫氧化鈉之組合)、硼酸K緩衝劑(硼酸、及氫氧化鉀之組合)、乙酸乙醇胺緩衝劑(單乙醇胺、及乙酸之組合)等。
於本發明中，上述緩衝劑1與緩衝劑2藉由將兩者組合而在中性區域至鹼性區域之範圍內發揮緩衝作用。藉由事先將緩衝劑2調配於已調整為鹼性pH值之本醫藥組合物之製造中間組合物中，可將該製造中間組合物之pH值保持在鹼性區域，又，藉由同時事先調配緩衝劑1，而發揮將最終調整為中性pH值之本醫藥組合物之pH值保持在中性區域之功能。
緩衝劑1及緩衝劑2之調配比率、以及兩者之組合比並無特別限制，只要為發揮上述效果，且使用注射用水以成為至少A成分濃度為1.5質量%之水溶液的方式製備出本醫藥組合物之情形時，該水溶液之pH值為7.4～7.9之範圍的比率即可。作為上述A成分濃度，較佳為可例舉1～2質量%之範圍。更佳為0.8～3質量%，進而較佳為0.1～5.0質量%。
於本醫藥組合物包含選自由磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、檸檬酸鹽、及其等之水合物所組成之群中之至少1種緩衝劑1之情形時並無限制，但本醫藥組合物100質量%中之該緩衝劑1之比率(總量)用固形物換算，可選自0.5～10質量%之範圍。較佳為1～5質量%，更佳為3～3.5質量%。
於本醫藥組合物包含選自由甘胺酸、精胺酸、碳酸氫鹽、硼酸鹽、硼酸、乙醇胺、及其等之水合物所組成之群中之至少1種緩衝劑2之情形時並無限制，但本醫藥組合物100質量%中之該緩衝劑2之比率(總量)用固形物換算，可選自0.5～10質量%之範圍。較佳為1～8質量%，更佳為3～7質量%。
於中性區域至鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑具有如下功能，即，藉由事先調配於已調整為中性區域至鹼性區域中之任一pH值之被對象物中，而將被對象物保持在該經過調整之pH值。因此，於本發明中，緩衝劑3藉由於本醫藥組合物之製造過程中事先調配於已調整為鹼性pH值之組合物(製造中間組合物)中，而發揮將該製造中間組合物之pH值保持在鹼性區域之緩衝作用，又，發揮將已調整為中性pH值之本醫藥組合物之pH值保持在中性區域之緩衝作用。 該緩衝劑3並無限制，可例舉選自由三羥甲基胺基甲烷、及4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸所組成之群中之至少1種。
緩衝劑3之調配比率並無特別限制，只要為發揮上述效果，且使用注射用水以成為A成分濃度至少為1.5質量%之水溶液之方式製備出本醫藥組合物之情形時，該水溶液之pH值為7.4～7.9之範圍的比率即可。作為上述A成分濃度，較佳者可例舉1～2質量%之範圍。更佳為0.8～3質量%，進而較佳為0.1～5.0質量%。
於本醫藥組合物包含緩衝劑3之情形時，本醫藥組合物100質量%中之該緩衝劑3之比率(總量)用固形物換算，可選自0.5～30質量%之範圍，並無限制。較佳為1～20質量%，更佳為8～15質量%。
(3)C 成分關於pH值調整劑，可例舉具有將被對象物調整為鹼性區域之pH值(鹼性pH值)之作用的鹼性pH值調整劑、及具有將被對象物調整為鹼性pH值至中性區域之pH值(中性pH值)之作用的酸性pH值調整劑。 C成分係鹼性pH值調整劑及酸性pH值調整劑中之至少一種，可視被對象物及要調整之pH值而選擇使用。此處，被對象物包含上述緩衝劑、本醫藥組合物、及其製造中間組合物。較佳為酸性pH值調整劑、或酸性pH值調整劑與鹼性pH值調整劑之組合。
作為本發明中所使用之酸性pH值調整劑，只要為具有將鹼性pH值之被對象物調整為中性pH值之作用者即可，較佳者可例舉選自由鹽酸、磷酸、及檸檬酸所組成之群中之至少1種。又，作為鹼性pH值調整劑，只要為具有將被對象物調整為鹼性pH值之作用者即可，較佳者可例舉選自由氫氧化鈉、及碳酸氫鈉所組成之群中之至少1種。
本醫藥組合物中之pH值調整劑之調配比率可視被對象物(緩衝劑、本醫藥組合物、及其製造中間組合物)及其pH值而適當設定。 再者，作為本醫藥組合物之製造中間組合物、尤其是調配A成分之前及之後之製造中間組合物之pH值，較佳者可例舉pH值8.8～12之範圍，更佳者可例舉pH值9～12之範圍。因此，於該製造中間組合物中，可將鹼性pH值調整劑以調整為上述pH值之比率進行調配。作為本醫藥組合物之pH值，較佳者可例舉pH值7.4～7.9之範圍。因此，可以如本醫藥組合物成為上述pH值範圍之比率，將酸性pH值調整劑調配至處於鹼性pH值之製造中間組合物中。
(4)D 成分本醫藥組合物可進而含有賦形劑作為任意成分。 作為賦形劑，並無限制，可例示蔗糖、海藻糖、甘露醇、麥芽糖、α-環糊精、蔗糖、麥芽糖、β-環糊精、葡聚糖、及其等之水合物。較佳為蔗糖、海藻糖、甘露醇、α-環糊精、及其等之水合物，更佳為海藻糖或其水合物。其等可單獨1種或組合2種以上調配至本醫藥組合物中。
於本醫藥組合物包含D成分之情形時，本醫藥組合物100質量%中之D成分之比率(總量)用固形物換算，可選自45～85質量%之範圍，並無限制。較佳為60～80質量%，更佳為70～75質量%。
於本發明之一態樣中，本醫藥組合物為冷凍乾燥物。具有該冷凍乾燥形態之醫藥組合物可藉由於使用時溶解於注射用水中而再製備，可用作持續型注射劑。持續型注射劑包含用於持續皮下注射法之持續型注射劑、及用於持續靜脈輸注法之持續型注射劑。
使用時所製備之持續型注射劑中之A成分之濃度並無限制，例如可例舉如下範圍：0.0001～20 mg/ml之範圍，較佳為0.003～18 mg/mL之範圍，更佳為0.005～15 mg/ml之範圍。 尤其是於用於持續皮下注射法之持續型注射劑之情形時，較佳為將A成分之濃度調整為0.003～15 mg/mL之範圍。又，於用於持續靜脈輸注法之持續型注射劑之情形時，較佳為將A成分之濃度調整為0.0001～0.84 mg/mL之範圍。
又，持續型注射劑中之B成分之濃度視B成分之種類可例示下述範圍。 甘胺酸：0.5～15 mg/ml，較佳為1～10 mg/ml，更佳為2～7 mg/ml。 L-精胺酸：0.5～12 mg/ml，較佳為1～10 mg/ml，更佳為3～9 mg/ml。三羥甲基胺基甲烷：0.0004～16 mg/ml，較佳為0.004～18 mg/mL，更佳為10～15 mg/ml。
本醫藥組合物可較佳地用於治療肺動脈高壓、尤其是中度～重度肺動脈高壓。
肺動脈高壓之重症度可根據醫生之診斷、患者之狀態、及其他要素而變化，但中度～重度肺動脈高壓例如為相當於NYHA(New York Heart Association，紐約心臟協會)/WHO(World Health Organization，世界衛生組織)功能分類之III度～IV度之肺動脈高壓。又，中度～重度肺動脈高壓例如亦可使用基於NYHA心功能分類、WHO肺高血壓功能分類製作之「與難治性呼吸器疾病、肺高血壓有關之調查研究班」之重症度分類進行分類，於此情形時，例如相當於中風險～高風險之肺動脈高壓。
本醫藥組合物可較佳地應用於此種肺動脈高壓患者。對患者投予時，例如可使上述冷凍乾燥形態之本醫藥組合物於使用時溶解於生理鹽水(注射用水)中而製備成持續型注射劑，並視患者之狀態，藉由持續皮下注射法或持續靜脈輸注法進行投予。
本醫藥組合物之投予量亦可根據患者之體重、年齡、及症狀之程度、以及投予路徑等而不同，但通常對於成人而言，作為每天之A成分之量，可例舉0.001 mg～100 mg之範圍。較佳為0.01 mg～10 mg之範圍。根據患者之狀態，低於此劑量亦可能足夠，反之，有時需要高於此劑量。又，可每天投予1次至數次，或間隔1天至數天進行投予。
(II) 醫藥組合物之製造方法本醫藥組合物可藉由下述步驟進行製造。 (1)製備含有A成分之pH值8.8以上之水溶液之步驟(以下，亦稱為「步驟1」)；及 (2)將上述所製備之水溶液調整為pH值7.4～7.9之步驟(以下，亦稱為「步驟2」)。 於本醫藥組合物具有冷凍乾燥形態之情形時，進而可具有下述步驟。 (3)對上述步驟2中所得之水溶液進行冷凍乾燥而製備冷凍乾燥物之步驟(以下，亦稱為「步驟3」)。
步驟1可藉由使A成分溶解於調整為pH值8.8以上之水溶液中來實施。於用於溶解A成分之水溶液中調配有上述B成分。又，視需要，可進而調配鹼性pH值調整劑，而將水溶液之pH值調整為8.8以上。pH值只要為8.8以上即可，但較佳為pH值9以上，例如pH值9～12，較佳為pH值9～11。
再者，A成分、及B成分可於最終製備之本醫藥組合物中之各成分之比率成為(I)中所述之比率的範圍內進行調配，其調配比率如上所述。 由於該水溶液被調整為pH值8.8以上，故而可溶解與酸性或中性相比為鹼性且更容易溶解之A成分。又，由於具有保持為鹼性區域之pH值之緩衝作用，故而即便將A成分調配至其中，pH值亦被維持為鹼性，故而確保了A成分之溶解性，不易產生於溶解過程中溶解性降低，未達成目標濃度等問題。
步驟2係將於上述步驟1中所製備之pH值8.8以上之含成分A之水溶液調整為pH值7.4～7.9之步驟。可藉由將酸性pH值調整劑添加至含A成分之水溶液中來實施。
步驟3係將於上述步驟2中所製備之pH值7.4～7.9之含A成分之水溶液提供給冷凍乾燥處理，而製備具有冷凍乾燥形態之醫藥組合物的步驟。 冷凍乾燥處理可以冷凍乾燥物中之水分含量成為5質量%以下之方式，按照常規方法來實施。於提供給冷凍乾燥處理之前，為了去除異物(包含菌)，可使用例如孔徑0.22 μm之過濾器對含A成分之水溶液進行過濾處理。
藉由上述步驟所製造之本醫藥組合物如後述之實驗例所示，尤其是於冷凍乾燥狀態下具有良好之保存穩定。具體而言，即便於以冷凍乾燥狀態於室溫條件下保存之情形時，pH值之變動亦較少，又，抑制了除A成分以外之雜質之生成。因此，以冷凍乾燥狀態保管一定時間後，於使用時利用注射用水進行溶解，藉此可較佳地用作醫藥組合物。
因此，具有上述步驟1～3之製法亦可稱為以A成分作為有效成分之醫藥組合物中之A成分之穩定化方法。 [實施例]
以下，揭示試驗例、及配方例而進一步詳細地說明本發明，但本發明並不僅限定於其等。再者，於未特別提及之情形時，下述試驗於室溫及大氣壓條件下實施。此處，室溫意指23±5℃。
各材料之入手源如下。 ･(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸(化合物B)：按照專利文獻8之參考例2所記載之方法製造。 ･Sugen 5416：別稱3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。血管內皮生長因子受體拮抗劑。由日本新藥股份有限公司合成。 ･克雷布斯(Krebs)液之組成：111.0 mmol/L NaCl、5.9 mmol/L KCl、2.5 mmol/L CaCl 2･2H 2O、1.2 mmol/L MgCl 2･6H 2O、1.2 mmol/L NaH 2PO 4･2H 2O、25.0 mmol/L NaHCO 3、11.5 mmol/L D-(+)-葡萄糖。 ･K ＋克雷布斯液之組成：86.9 mmol/L NaCl、30.0 mmol/L KCl、2.5 mmol/L CaCl 2･2H 2O、1.2 mmol/L MgCl 2･6H 2O、1.2 mmol/L NaH 2PO 4･2H 2O、25.0 mmol/L NaHCO 3、11.5 mmol/L D-(+)-葡萄糖。
1. 化合物 B 之藥學上所容許之鹽之製備(1)化合物B之鉀鹽之製備 加入化合物B(30 g，71.51 mmol)與THF(Tetrahydrofuran，四氫呋喃)(300 mL)，添加8 mol/L KOH水溶液(4.469 mL，0.50 eq.)，於40℃～50℃下攪拌並溶解。攪拌4小時後，進行徐冷，於室溫下攪拌9小時後，過濾析出物並於減壓下以50℃進行乾燥，而獲得化合物B之鉀鹽(28.50 g)。
(2)化合物B之胺丁三醇鹽之製備 加入化合物B(15 g，35.76 mmol)與三羥甲基胺基甲烷(4.55 g，1.05 mol)，添加THF/水(10：1)混合液(300 mL)。於40℃～50℃下攪拌並溶解後，藉由濃縮將溶劑自THF/水置換為丙酮(45 mL)。於40℃～50℃下攪拌14小時後，滴加丙酮(300 mL)，進而進行6小時加熱攪拌。徐冷至室溫後，過濾析出物，於減壓下以50℃進行乾燥，獲得化合物B之胺丁三醇鹽(16.19 g)。
試驗例 1 ：各種緩衝液中之溶解性之評價 1. 試驗方法將上述中所製備之化合物B之鉀鹽及胺丁三醇鹽分別調配至下述所記載之各種緩衝液中，於室溫條件下振盪24小時，對各鹽之溶解性進行評價。
將化合物B之鉀鹽或胺丁三醇鹽添加至藉由下述所記載之方法所製備之各緩衝液中，使得化合物B之最終濃度成為0.1 mg/mL～5.0 mg/mL，而製備含化合物B鹽之緩衝液。 (a) 磷酸緩衝液 (pH 值 7 ～ 8)秤量磷酸氫二鈉十二水合物71.63 g，使其溶解於800 ml之純化水中後，用純化水使全量為1 L(A液)。秤量磷酸二氫鈉二水合物31.20 g，使其溶解於800 ml之純化水中後，用純化水使全量為1 L(B液)。將A液30.5 mL、B液19.5 mL、純化水50 mL混合，製備pH值7之磷酸緩衝液。將A液47.35 mL、B液2.65 mL、純化水50 mL混合，製備pH值8之磷酸緩衝液。 (b) 碳酸 - 重碳酸鹽緩衝液 (pH 值 9.2 ～ 10.6)秤量碳酸鈉10.60 g，使其溶解於800 ml之純化水中後，用純化水使總量達到1 L(A液)。秤量碳酸氫鈉8.40 g，使其溶解於800 mL之純化水中後，用純化水使總量達到1 L(B液)。將A液4.0 mL、B液46.0 mL、純化水150 mL混和，製備pH值9.2之碳酸-重碳酸鹽緩衝液。將A液42.5 mL、B液7.5 mL、純化水150 mL混和，製備pH值10.6之碳酸-重碳酸鹽緩衝液。
按照下述所記載之方法，以化合物B之最終濃度成為5 mg/mL～15.0 mg/mL之方式製備含有化合物B之鉀鹽或胺丁三醇鹽之緩衝液。 (c) 三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液 (pH 值 10)秤量三羥甲基胺基甲烷1440 mg，使其溶解於240 ml之純化水中，製備pH值10之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液。使所秤量之化合物B之鉀鹽1744 mg溶解於其中。於目視下確認溶解後，使用1 M鹽酸將pH值調整為7～8。 秤量三羥甲基胺基甲烷4200 mg，使其溶解於540 ml之純化水中，製備pH值10之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液。使所秤量之化合物B之胺丁三醇鹽4501 mg溶解於其中。於目視下確認溶解後，使用1 M鹽酸將pH值調整為7～8。 (d) 甘胺酸 / 磷酸緩衝液 (pH 值 10)稱取甘胺酸0.50 g及磷酸二氫鈉二水合物0.30 g，使其溶解於75 mL之純化水中後，加入5 mL之1 M氫氧化鈉水溶液，製備pH值10之甘胺酸/磷酸緩衝液。使化合物B之鉀鹽溶解於其中。於目視下確認溶解後，使用1 M鹽酸將pH值調整為7.4～7.9。 (e) 精胺酸緩衝液 (pH 值 11)稱取L-精胺酸0.6 g，使其溶解於75 ml之純化水中，製備pH值11之精胺酸緩衝液。使化合物B之鉀鹽溶解於其中。於目視下確認溶解後，使用1 M鹽酸將pH值調整為7.6。
2. 試驗結果藉由於目視下觀察上述中所製備之各緩衝液之外觀，來評價化合物B之各鹽於各緩衝液中之溶解性。 其結果，關於磷酸緩衝液(pH值7～8)，雖使鉀鹽發生了溶解，但若於pH值7下靜置則會產生白色析出物。上述磷酸緩衝液亦使胺丁三醇鹽發生了溶解，但若靜置則會產生白濁，而產生析出物。關於碳酸-重碳酸鹽緩衝液(pH值9.2～10.6)，使鉀鹽發生了溶解。關於三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽緩衝液，於溶解有三羥甲基胺基甲烷之pH值10附近之液體中鉀鹽及胺丁三醇鹽均良好地溶解，且其後即便調整至pH值7～8後，亦未觀察到析出，確認到溶解狀態得到良好地維持。關於甘胺酸/磷酸緩衝液(pH值10)，使鉀鹽良好地溶解，且其後即便調整至pH值7.4～7.9後，亦未觀察到析出，確認到溶解狀態得到良好地維持。關於精胺酸緩衝液(pH值11)，亦使鉀鹽良好地溶解，且其後即便調整至pH值7.6後，亦未觀察到析出，確認到溶解狀態得到良好地維持。
如該結果所示，確認到化合物B之鉀鹽及胺丁三醇鹽於中性pH值之水溶液中之溶解性及/或其溶解穩定性均欠佳，但於鹼性pH值之水溶液中之溶解性良好。其後，還確認到即便調整至中性pH值，溶解穩定性亦得到維持。由此，認為化合物B之鉀鹽及胺丁三醇鹽較佳為使其溶解於在鹼性區域具有緩衝作用之鹼性pH值之緩衝液中，其後使用酸性pH值調整劑調整至中性pH值，藉由，可良好地維持化合物B之鹽於中性pH值條件下之溶解穩定性。
試驗例 2 ：冷凍乾燥物 ( 實施例 1 ～ 17) 之製備、及其穩定性之評價 ( 其 1) 1. 冷凍乾燥物之製備對表1～3所記載之配方1～17之藥液進行冷凍乾燥，製備冷凍乾燥物(實施例1～17)。
[表1]
      (mg)
配方例 配方1 配方2 配方3 配方4 配方5 配方6 配方7
化合物B之鉀鹽 16.35 16.35 16.35 16.35 - - -
化合物B之胺丁三醇鹽 - - - - 19.29 19.29 19.29
三羥甲基胺基甲烷 18 18 18 18 18 18 18
賦 形 劑 蔗糖 240 - - - 240 - -
甘露醇 - 120 - - - 120 -
麥芽糖 - - 240 - - - 240
α-環糊精 - - - 300 - - -
鹽酸 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
注射用水 3 mL 3 mL 3 mL 3 mL 3 mL 3 mL 3 mL
[表2]
      (mg)
配方例 配方8 配方9 配方10 配方11 配方12 配方13 配方14
化合物B之鉀鹽 - - - 15.675 15.675 15.675 15.675
化合物B之胺丁三醇鹽 19.29 19.29 19.29 - - - -
三羥甲基胺基甲烷 18 18 18 18 18 18 18
賦 形 劑 蔗糖 - - 80 - 240 120 60
麥芽糖 - - 160 - - - -
α-環糊精 300 - - - - - -
HP-β-環糊精 - 1020 - - - - -
鹽酸 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
注射用水 3 mL 3mL 3 mL 3 mL 3 mL 3 mL 3 mL
[表3]
      (mg)
配方例 配方15 配方16 配方17
化合物B之鉀鹽 15.675 15.675 31.35
三羥甲基胺基甲烷 18 18 24
L-精胺酸 75 - -
賦 形 劑 蔗糖 120 120 160
葡聚糖40 - 1.2 -
鹽酸 適量 適量 適量
注射用水 3 mL 3 mL 2 mL
具體而言，按照表1～3所記載之配方1～17，首先，使三羥甲基胺基甲烷(緩衝劑3)溶解於注射用水中以調整為弱鹼性(pH值10-11)。繼而，添加化合物B之鉀鹽或胺丁三醇鹽，進行攪拌直至溶液變得清澈(pH值9左右)。進而添加賦形劑(蔗糖等)並進行攪拌溶解後，使用鹽酸(pH值調整劑)調整至pH值7.5附近。其後，使用注射用水(生理鹽水)，以化合物B之最終濃度於配方1～16中成為5 mg/mL、於配方17中成為15 mg/mL之方式進行定容。
定容後，利用過濾器(0.22 μm，PVDF製造)過濾所製備之藥液，將2～3 ml濾液填充至每個小瓶(TopLyo，10R，SCHOTT製造或IRAS，6R，岩田硝子工業製造)。用橡膠塞(V10-F8W D21-7S，大協精工製造)對其進行半封蓋後，藉由表4(配方1～10)、表5(配方11～16)及表6(配方17)所記載之程式進行冷凍乾燥後，於室溫下進行氮氣複壓並進行全封蓋。如此，獲得配方1～17之各藥液之冷凍乾燥物(實施例1～17)。
[表4]
(配方1〜10)
步驟 溫度(℃) 時間(分鐘) 真空控制
入庫 室溫 - 大氣壓
預冷凍 室溫→-40 能力最大
-40 180
一次乾燥 -40 60 最大真空
-40→-10 -
-10 3000
二次乾燥 -10→25 -
25 600
[表5]
(配方11〜16)
步驟 溫度(℃) 時間(分鐘) 真空控制
入庫 室溫 - 大氣壓
預冷凍 室溫→-40 能力最大
-40 180
一次乾燥 -40 60 最大真空
-40→-20 -
-20 4800
二次乾燥 -20→25 -
25 600
[表6]
(配方17)
步驟 溫度(℃) 時間(分鐘) 真空控制
入庫 室溫 - 大氣壓
預冷凍 室溫→-40 能力最大
-40 180
一次乾燥 -40 60 最大真空
-40→-10 -
-10 3180
二次乾燥 -10→25 -
25 900
2. 穩定性試驗將上述中所製備之冷凍乾燥物(實施例1～17)置於下述(1)之保存條件下，放置2週及1個月。對於保存前及保存後之各冷凍乾燥物，按下述(2)之方法製備藥液及試樣溶液，測定pH值、化合物B之殘存率及雜質之總量，於保存前後進行比較。
(1)冷凍乾燥物之保存條件 25℃/60%RH(Relative Humidity，相對濕度)、40℃/75%RH
(2)藥液及試樣溶液之製備方法 (配方1～16)對於在上述各條件下保存之冷凍乾燥物，向各小瓶中注入注射用水3 mL以使冷凍乾燥物溶解，而再製備藥液。 準確地量取再製備之藥液1 mL，使用70容量%之甲醇水溶液，準確地定容至50 mL。準確地量取該液體2 mL，再次使用70容量%之甲醇水溶液準確地定容至25 mL，將其作為試樣溶液。 (配方17)用注射用水2 mL使於上述條件下保存之冷凍乾燥物溶解，使用50容量%之乙腈水溶液來製備試樣溶液。 對於保存前之各冷凍乾燥物(實施例1～17)，亦按照與上述相同之方法製備藥液(對照藥液)及試樣溶液(對照試樣溶液)，以提供給下述實驗。
(3)藥液之pH值之測定 利用pH值計測定用注射用水使冷凍乾燥物1～17(保存前、保存後)再溶解而製備之藥液的pH值。
(4)試樣溶液中之化合物B之殘存率之測定 將上述中所製備之各試樣溶液(包含對照試樣溶液)提供給下述條件之HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)，根據相當於化合物B之峰之面積算出各試樣溶液中之化合物B之含量。將對於對照試樣溶液所得之化合物B之含量設為100%，並根據與其之相對比算出試樣溶液中之化合物B之殘存率(%)。
[HPLC分析條件(實施例1～16)] 檢測器：紫外線分光光度計(測定波長：302 nm) 管柱；Develosil ODS-HG，5 μm，4.6 mm×150 mm(製造商；Nomura Chemical) 管柱溫度：40℃附近之固定溫度(設定值) 流動相：使用將甲醇700 mL加入至使1-辛磺酸鈉2.16 g溶解於經稀釋之磷酸水溶液(1→1000)1000 mL中而得之液體300 mL中所製備的溶液。 流量：1.0 mL/分鐘 試樣溶液之注入量：10 μL。
[HPLC分析條件(實施例17)] 檢測器：紫外線分光光度計(測定波長：210 nm) 管柱；ZORBAX Eclipse XDB-C18，3.5 μm，4.6 mm×75 mm(製造商；Agilent) 管柱溫度：40℃附近之固定溫度(設定值) 流動相A：水/乙腈/甲磺酸混合液(520：480：1) 流動相B：乙腈/水/甲磺酸混合液(900：100：1) 流動相之送液： [表7]
樣品注入後之時間(分鐘) 流動相A(體積%) 流動相B(體積%)
0-10 100 0
10-25 100→0 0→100
25-30 0 100
流量：1.0 mL/分鐘 提供給HPLC之樣品中之化合物B之濃度：0.5 mg/mL 試樣溶液之注入量：5 μL。
(5)試樣溶液中之雜質(總量)之測定(純度試驗) 將上述中所製備之各試樣溶液提供給上述條件之HPLC，求出試樣溶液中所含之除化合物B以外之物質(將其稱為「雜質」)(總量)之比率。再者，雜質(總量)之比率係以在HPLC層析圖中，於溶劑峰後在化合物B之保持時間之約3.5倍之範圍內所檢測出之峰之 總面積100%中，化合物B之峰以外之峰之總面積所占的比率(%)之方式算出。
3. 穩定性試驗結果對於根據配方1～4所製備之冷凍乾燥物(實施例1～4：鉀鹽)，測定冷凍乾燥物之保存前後之藥液之pH值、化合物B之殘存率及雜質總量，將所測得之結果分別示於表8～10中。
冷凍乾燥物之保存前後之藥液之pH值 [表8]
   冷凍乾燥前 冷凍乾燥後 2週 1個月
40℃ 25℃ 40℃
蔗糖 樣品1 7.73 7.63 7.74 7.71 7.72
樣品2 7.66 7.74 7.72 7.72
麥芽糖 樣品1 7.73 7.53 7.40 7.56 7.47
樣品2 7.54 7.40 7.56 7.47
甘露醇 樣品1 7.65 7.55 7.65 7.63 7.64
樣品2 7.58 7.65 7.63 7.64
α-環糊精 樣品1 7.70 7.63 7.72 7.68 7.69
樣品2 7.65 7.72 7.70 7.70
化合物B之殘存率 [表9]
殘存率(%，vs冷凍乾燥後)
賦形劑    冷凍乾燥後 2週 1個月
40℃ 25℃ 40℃
蔗糖 樣品1 100 101.2 102.0 100.1
樣品2 100 99.8 101.1 100.5
麥芽糖 樣品1 100 98.6 103.1 99.6
樣品2 100 98.9 100.4 99.5
甘露醇 樣品1 100 98.4 ND ND
樣品2 100 98.9 105.4 99.9
α-環糊精 樣品1 100 96.7 101.9 97.9
樣品2 100 98.5 98.3 98.2
ND：未測定
雜質總量 [表10]
雜質總量(Area%)
賦形劑    冷凍乾燥後 2週 1個月
40℃ 25℃ 40℃
蔗糖 樣品1 0.20 0.22 0.19 0.22
樣品2 0.21 0.21 0.19 0.22
麥芽糖 樣品1 0.23 0.23 0.23 0.27
樣品2 0.21 0.23 0.23 0.27
甘露醇 樣品1 0.14 0.48 0.23 0.73
樣品2 0.15 0.48 0.23 0.74
α-環糊精 樣品1 0.13 0.19 0.14 0.25
樣品2 0.12 0.19 0.14 0.25
對於根據配方5～10所製備之冷凍乾燥物(實施例5～10：胺丁三醇鹽)，測定冷凍乾燥物之保存前後之藥液之pH值、化合物B之殘存率及雜質總量，將所測得之結果分別示於表11～13中。
冷凍乾燥物之保存前後之藥液之pH值 [表11]
   冷凍乾燥前 冷凍乾燥後 2週 1個月
40℃ 25℃ 40℃
蔗糖 樣品1 7.56 7.56 7.56 7.70 7.63
樣品2 7.56 7.57 7.69 7.63
麥芽糖 樣品1 7.54 7.55 7.31 7.62 7.38
樣品2 7.54 7.32 7.60 7.37
D-甘露醇 樣品1 7.52 7.52 7.54 7.64 7.60
樣品2 7.52 7.54 7.64 7.59
α-環糊精 樣品1 7.52 7.54 7.54 7.65 7.61
樣品2 7.54 7.54 7.61 7.59
HP-β-環糊精 樣品1 7.59 7.59 7.61 7.70 7.70
樣品2 7.59 7.60 7.69 7.69
蔗糖/麥芽糖 樣品1 7.51 7.51 7.34 7.58 7.39
樣品2 7.50 7.33 7.56 7.40
化合物B之殘存率 [表12]
殘存率(%，vs冷凍乾燥後100)
賦形劑    2週 1個月
40℃ 25℃ 40℃
蔗糖 樣品1 98.9 99.0 84.7
樣品2 86.5 109.3 101.5
麥芽糖 樣品1 84.6 80.4 98.8
樣品2 80.6 83.6 86.2
D-甘露醇 樣品1 99.6 83.2 108.5
樣品2 108.1 82.7 81.4
α-環糊精 樣品1 99.4 98.0 101.4
樣品2 100.2 98.3 98.5
HP-β-環糊精 樣品1 81.5 79.7 77.7
樣品2 98.1 107.0 97.3
蔗糖/麥芽糖 樣品1 94.0 92.7 103.4
樣品2 94.0 84.7 92.0
雜質總量 [表13]
雜質總量(Area%)
賦形劑    冷凍乾燥後 2週 1個月
40℃ 25℃ 40℃
蔗糖 樣品1 0.37 0.36 0.27 0.40
樣品2 0.34 0.39 0.26 0.38
麥芽糖 樣品1 0.25 0.35 0.35 0.29
樣品2 0.27 0.30 0.34 0.32
D-甘露醇 樣品1 0.26 0.46 0.31 0.78
樣品2 0.24 0.44 0.32 0.87
α-環糊精 樣品1 0.22 0.22 0.17 0.33
樣品2 0.22 0.25 0.22 0.31
HP-β-環糊精 樣品1 0.12 0.18 0.18 0.27
樣品2 0.12 0.15 0.15 0.21
蔗糖/麥芽糖 樣品1 0.18 0.13 0.20 0.15
樣品2 0.13 0.20 0.16 0.22
對於根據配方11～16製備之冷凍乾燥物(實施例11～16：鉀鹽)，測定冷凍乾燥物之保存前後之藥液之pH值、化合物B之殘存率及雜質總量，將所測得之結果分別示於表14～16中。
冷凍乾燥物之保存前後之藥液之pH值 [表14]
   pH值調整前 pH值調整時 冷凍乾燥後 1個月 3個月 6個月
25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃
蔗糖 80 mg/mL 樣品1 9.23 7.54 7.59 7.54 7.52 7.53 7.44 7.58
樣品2 7.59 7.52 7.51 7.51 7.43 7.57
40 mg/mL 樣品1 9.22 7.53 7.55 7.47 7.47 7.48 7.45 7.55
樣品2 7.55 7.47 7.47 7.47 7.44 7.56
20 mg/mL 樣品1 9.19 7.53 7.56 7.47 7.54 7.48 7.41 7.58
樣品2 7.56 7.47 7.49 7.47 7.43 7.57
蔗糖/葡聚糖40 樣品1 9.28 7.53 7.57 7.46 7.52 7.47 7.45 7.58
樣品2 7.56 7.46 7.47 7.46 7.45 7.57
化合物B之殘存率 [表15]
殘存率(%，vs冷凍乾燥後100)
   冷凍乾燥後 1個月 3個月 6個月
25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃
蔗糖 80 mg/mL 樣品1 100 100.55 100.34 99.92 100.12 100.51
樣品2 100.72 100.62 101.13 101.01 100.41
40 ma/mL 樣品1 100 97.42 99.83 96.11 97.63 97.42
樣品2 96.87 96.67 96.54 97.00 96.46
20 mg/mL 樣品1 100 100.34 104.26 100.00 100.22 100.21
樣品2 100.76 118.40 98.96 100.41 101.50
蔗糖/葡聚糖40 樣品1 100 100.05 109.21 100.11 99.90 100.83
樣品2 99.78 100.24 99.95 99.59 100.50
雜質總量 [表16]
雜質總量(Area%)
   冷凍乾燥前 冷凍乾燥後 1個月 3個月 6個月
25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃
蔗糖 80 mg/mL 樣品1 0.43 0.43 0.36 0.36 0.41 0.48 0.40
樣品2 0.36 034 0.38 0.35 0.47 0.36
40 mg/mL 樣品1 0.31 0.35 0.33 0.36 0.33 0.57 0.31
樣品2 0.34 0.32 0.34 0.33 0.60 0.34
20 mg/mL 樣品1 0.28 0.32 0.28 0.41 0.31 0.96 0.32
樣品2 0.32 0.30 0.40 0.29 1.09 0.31
蔗糖/葡聚糖40 樣品1 0.32 0.34 0.33 0.35 0.31 0.70 0.30
樣品2 0.34 0.30 0.33 0.30 0.63 0.30
試驗例 3 ：冷凍乾燥物 ( 實施例 18) 之製備、及其穩定性之評價 ( 其 2) 1. 冷凍乾燥物之製備[表17]
配方例 配方18(單位：mg/mL)
化合物B之鉀鹽 15.68
胺丁三醇 12
海藻糖水合物 65
鹽酸 適量
注射用水 調配成最終容量為1 mL
對表17所記載之配方18之藥液進行冷凍乾燥，製備冷凍乾燥物(實施例18)。 首先，按照配方18製備包含化合物B之藥液。具體而言，使胺丁三醇1200 mg、海藻糖水合物6500 mg溶解於注射用水80 mL中。使化合物B之鉀鹽(1568 mg)溶解於其中(pH值9左右)。繼而，利用1 M之鹽酸水溶液將pH值調整為7.63，使用注射用水定容為最終容量為100 mL。 利用過濾器(0.22 μm，PVDF製造)過濾所製備之藥液，將濾液(2.2 mL)填充至小瓶(IRAS，6R，岩田硝子工業製造)中。用橡膠塞(V10-F8W D21-7S，大協精工製造)對其進行半封蓋，藉由與配方17相同之程式進行冷凍乾燥後，於室溫下進行氮氣複壓並進行全封蓋，獲得栓緊填充至小瓶中之冷凍乾燥物(實施例18)。
2. 穩定性試驗 (1)將上述中所製備之冷凍乾燥物(實施例18)於40℃/75%RH之條件下保存1個月。於保存前及保存後，用注射用水2 mL使冷凍乾燥物溶解，使用50容量%之乙腈水溶液來製備試樣溶液。繼而，藉由下述(1)所記載之方法分析試樣溶液中之雜質之量(試樣溶液之純度)，於保存前後比較純度，藉此評價冷凍乾燥物之保存穩定性。
(1)試樣溶液中之雜質之測定(純度試驗) 將上述所製備之各試樣溶液(保存前、保存後)提供給HPLC。作為HPLC之條件，使用於上述試驗例2之實施例17之純度試驗中所使用之條件。 以相當於溶劑之峰後至樣品注入30分鐘之間所檢測出之峰(包含相當於化合物B之峰)為對象，算出各峰之面積相對於該等峰之總面積(100%)之比率，並於保存前後對其進行比較。
將結果示於表18中。於表18中示出了化合物B之峰(RRT：1.00)之面積與除化合物B以外之類似物質之各峰之面積的相對比。再者，表18所記載之相對保持時間(RRT)意指將化合物B之峰之保持時間(分鐘)設為1.00，相對於其之類似物質之峰之相對保持時間。
[表18]
   相對保持時間(RRT) 合計 雜質之
0.10 0.12 0.14 0.24 0.45 0.47 1.00 1.12 含有比率
保存前 0.10 0.08 0.04 0.03 0.19 0.00 99.27 0.02 100 0.73
保存後 0.13 0.11 0.10 0.05 0.21 0.07 99.12 0.07 100 0.88
如該結果所示，藉由冷凍乾燥物之保存大致未觀察到雜質之增加。由此，可確認冷凍乾燥物(實施例18)之保存穩定性良好。
試驗例 4 ：冷凍乾燥物 ( 實施例 19) 之製備、及其穩定性之評價 ( 其 3) 1. 冷凍乾燥物之製備
[表19]
配方例 配方19(單位：mg/mL)
化合物B之鉀鹽 15.68
甘胺酸 5
磷酸二氫鈉二水合物 3
海藻糖水合物 65
氫氧化鈉 2
鹽酸 適量
注射用水 調配成最終容量成為1 mL
對表19所記載之配方19之藥液進行冷凍乾燥，製備冷凍乾燥物(實施例19)。 首先，按照配方19製備包含化合物B之藥液。具體而言，使甘胺酸300 mg、磷酸二氫鈉二水合物180 mg、海藻糖水合物3900 mg溶解於注射用水45 mL中。向其中加入1 M之氫氧化鈉水溶液3 mL，將pH值設為10左右後，使化合物B之鉀鹽(941 mg)溶解(pH值9左右)。繼而，利用1 M之鹽酸將pH值調整為7.41，使用注射用水定容為最終容量成為60 mL。 利用過濾器(0.22 μm，PVDF製造)過濾所製備之藥液，將濾液按每小瓶2 ml填充至小瓶(IRAS，6R，岩田硝子工業製造)中。用橡膠塞(V10-F8W D21-7S，大協精工製造)對其進行半封蓋，藉由與表20所記載之程式進行冷凍乾燥後，於室溫下進行氮氣複壓並進行全封蓋，獲得栓緊填充至小瓶中之冷凍乾燥物(實施例19)。
[表20]
步驟 溫度(℃) 時間(分鐘) 真空控制
入庫 室溫 - 大氣壓
預冷凍 室溫4→-40 能力最大
-40 180 最大真空
一次乾燥 -40 60
-40→-20 -
-20 3600
二次乾燥 -20→25 -
25 900
2. 穩定性試驗 (1)將上述所製備之冷凍乾燥物(實施例19)於40℃/75%RH之條件下保存1個月。於保存前及保存後，按照上述試驗例3之「2.穩定性試驗」所記載之方法，用注射用水2 mL使冷凍乾燥物溶解，使用50容量%之乙腈水溶液製備試樣溶液。繼而，藉由下述(1)所記載之方法分析試樣溶液中之雜質之量(試樣溶液之純度)，於保存前後比較純度，藉此評價冷凍乾燥物之保存穩定性。
(1)試樣溶液中之類似物質之測定(純度試驗) 將上述中所製備之各試樣溶液(保存前、保存後)提供給HPLC。作為HPLC之條件，使用於上述試驗例2之實施例17之純度試驗中所使用之條件。 以在相當於溶劑之峰後至樣品注入30分鐘之間所檢測出之峰(包含相當於化合物B之峰)為對象，算出各峰之面積相對於該等峰之總面積(100%)之比率，並於保存前後對其進行比較。
將結果示於表21中。於表21中示出了化合物B之峰(RRT：1.00)之面積與除化合物B以外之成分(雜質)之各峰之面積的相對比。再者，表21所記載之相對保持時間(RRT)意指將化合物B之峰之保持時間(分鐘)設為1.00，相對於其之雜質之峰之相對保持時間。
[表21]
   相對保持時間(RRT) 合計 (%) 雜質之含有比率 (%)
   0.11 0.18 0.42 1.00
保存前 0.02 0.04 0.02 99.53 100 0.47
保存後 0.02 0.02 0.02 99.58 100 0.42
如該結果所示，未觀察到雜質因冷凍乾燥物之保存而增加。由此，確認到冷凍乾燥物(實施例19)之保存穩定性良好。
3. 穩定性試驗 (2)對配方19之包含化合物B之藥液實施了穩定性試驗，具體而言，將該藥液於25℃/60%RH、或50℃(濕度趨勢)之條件下保存5天或8天。於保存前及保存後，分析各藥液之pH值、及雜質之量(藥液之純度)，評價藥液之保存穩定性。再者，雜質之量(藥液之純度)之分析係以與本試驗例4之2.穩定性試驗(1)相同之方法實施。
將於保存前及保存後所測得之藥液之pH值示於表22中。又，將藥液之純度試驗之結果示於表23中。藥液之純度試驗之結果與上述同樣地，係以化合物B之峰(RRT：1.00)之面積與除化合物B以外之物質(雜質)之各峰之面積之相對比表示。
[表22]
保存條件 保存前 保存後
5天後 8天後
25℃/60%RH 7.60 7.71 7.66
50℃ 7.69 7.65
[表23]
   相對保持時間(RRT) 合計 雜質之含有比率
0.10 0.14 0.15 0.17 0.24 0.45 0.86 1.00 1.11 1.29 3.19
保存前 0.27 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.00 99.52 0.05 0.07 0.03 100 0.48
5天後 25℃ /60%RH 0.29 0.01 0.00 0.01 0.02 0.01 0.01 99.49 0.06 0.06 0.03 100 0.51
50℃ 0.31 0.02 0.01 0.01 0.02 0.05 0.01 99.40 0.05 0.06 0.03 100 0.60
8天後 25℃ /60%RH 0.28 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.01 99.53 0.03 0.06 0.03 100 0.47
50℃ 0.34 0.01 0.02 0.01 0.02 0.07 0.01 99.38 0.03 0.05 0.02 100 0.62
如該結果所示，當配方19之藥液於25℃下保存時，幾乎未觀察到pH值之變動、及雜質之增加。由此，暗示了配方19之藥液於室溫下之保存穩定性良好。
試驗例 5 ：配方 20 之藥液 ( 實施例 20) 之製備 1. 藥液之製備
[表24]
配方例 配方20(單位：mg/mL)
化合物B之鉀鹽 15.68
L-精胺酸 6
海藻糖水合物 65
鹽酸 適量
注射用水 調配成最終容量成為1 mL
按照表24所記載之配方20製備包含化合物B之藥液(實施例20)。具體而言，使L-精胺酸360 mg、及海藻糖水合物3900 mg溶解於注射用水45 mL中，而製備pH值11左右之水溶液。使化合物B之鉀鹽(941 mg)溶解於該水溶液中(pH值9.5左右)，繼而，利用1 M之鹽酸將pH值調整為7.56，使用注射用水定容成最終容量成為60 mL。 根據配方20確認到，藉由配製呈鹼性且具有緩衝能力之L-精胺酸，能使化合物B之鉀鹽溶解。 所製備之藥液可與上述實施例19同樣地，利用過濾器進行過濾，將濾液(2 mL)填充至小瓶中後，用橡膠塞進行半封蓋並進行冷凍乾燥，製備成栓緊填充至小瓶中之冷凍乾燥物。
試驗例 6 ：配方 21 之藥液 ( 實施例 21) 之製備 1. 藥液之製備
[表25]
配方例 配方21(單位：mg/mL)
化合物B之鉀鹽 15.68
海藻糖水合物 65
碳酸氫鈉 1
氫氧化鈉 1.5
鹽酸 適量
注射用水 調配成最終容量成為1 mL
按照表25所記載之配方21製備包含化合物B之藥液(實施例21)。具體而言，使碳酸氫鈉60 mg、及海藻糖水合物3900 mg溶解於注射用水45 mL中，加入1 M氫氧化鈉水溶液2.25 ml，製備pH值10.5左右之水溶液。使化合物B之鉀鹽(941 mg)溶解於該水溶液中(pH值9左右)，繼而，利用1 M之鹽酸將pH值調整為7.45，使用注射用水定容成最終容量成為60 mL。 根據配方21確認到，藉由配製呈鹼性且具有緩衝能力之碳酸氫鈉，可使化合物B之鉀鹽溶解並調整藥液。 所製備之藥液可以與上述實施例19相同之方式，利用過濾器進行過濾，並將濾液(2 mL)填充至小瓶後，用橡膠塞進行半封蓋並進行冷凍乾燥，製備成栓緊填充至小瓶中之冷凍乾燥物。
試驗例 7 使用 Sugen5416/ 缺氧誘發肺高血壓模型大鼠摘除血管之血管鬆弛作用之評價 1.Sugen5416/ 缺氧誘發肺高血壓模型大鼠之製作將Sugen5416以成為5 mg/mL之方式懸浮於溶劑(0.5%(w/v)羧甲基纖維素鈉、0.9%(w/v)氯化鈉、0.4%(v/v)聚山梨糖醇酯80、0.9%(v/v)苯甲醇)中，並將其以20 mg/kg之劑量皮下投予至SD系大鼠(雄性，6週齡)(Japan SLC公司)。將該大鼠於維持為10%氧濃度之飼育裝置內飼育3週，其後於常氧環境下進而飼育2～5週，製作Sugen5416/缺氧誘發肺高血壓模型大鼠。
2. 對於摘除血管之血管鬆弛作用之測定將上述中所製作之Sugen5416/缺氧誘發肺高血壓模型大鼠於異氟醚吸入麻醉下放血致死，將肺摘除。將摘除下來之肺組織置於充滿克雷布斯液之皮氏培養皿中，一面於立體顯微鏡下觀察一面製作左肺葉內動脈輪狀標本。
使用所製作之左肺葉內動脈輪狀標本(以下，簡稱為「標本」)，利用DMT線性肌動圖描記器裝置(610 M，Danish Myo Technology)及PowerLab(PowerLab 8/30，ADInstruments Pty Ltd.)測定血管之張力變化。具體而言，使用鎢絲(直徑25 μm)將上述標本安裝於充滿克雷布斯液之肌動圖描記器槽內之力感測器上，於混合氣體(95%O 2、5%CO 2)通氣下保持在約37℃。對該標本負載0.145～0.155 g之靜止張力，進行靜置直至張力穩定。其後，將肌動圖描記器槽內之克雷布斯液置換為30 mmol/L K ＋克雷布斯液。僅將於此時觀察到收縮反應之標本提供給以下測定。
用克雷布斯液清洗肌動圖描記器槽內之標本後，再次用克雷布斯液填滿肌動圖描記器槽，添加血管收縮劑(PGF 2α：最終濃度10 -5mol/L)，進行靜置直至張力(血管收縮反應)穩定。其後，將作為受驗物質之化合物B、曲前列環素、或依前列醇以成為表26所記載之濃度(mol/L)之方式累積添加至肌動圖描記器槽內，而測定張力。受驗物質之添加結束後，添加作為鬆弛劑之罌粟鹼(最終濃度：10 -4mol/L)，測定張力。
使用PowerLab資料墊(data pad)計算各處置點之前30秒之張力之平均值，並將其作為測定值。具體而言，將表示PGF 2α(血管收縮劑)處置後之收縮高度之測定值設為「測定值1」，將表示罌粟鹼(鬆弛劑)處置後之完全鬆弛之測定值設為「測定值2」，並將表示由各受驗物質處置所導致之張力變化之測定值設為「測定值3」。將測定值1設為「鬆弛率0%」，將測定值2設為「鬆弛率100%」，並以其等作為基準，根據表示由各受驗物質處置所導致之張力變化之測定值3，算出由受驗物質處置所產生之鬆弛率(%)。
將結果示於以下表26中。
[表26]
受驗物質之血管鬆弛率(%)
受驗物質 受驗物質之濃度mol/L
1.0×10 - 9 3.0×10 -9 1.0×10 - 8 3.0×10 - 8 1.0×10 - 7
化合物B之鉀鹽 0.8 -0.2 0.8 2.7 3.6
曲前列環素 1.6 2.3 5.3 9.0 13.1
依前列醇 0.4 - 3.1 3.3 4.8
受驗物質 受驗物質之濃度mol/L
3.0×10 - 7 1.0×10 - 6 3.0×10 -6 1.0×10 - 5 3.0×10 - 5
化合物B之鉀鹽 5.4 13.6 45.3 79.8 91.8
曲前列環素 18.2 26.7 34.9 41.1 43.0
依前列醇 7.3 9.7 -4.4 - -
-：未實施試驗。
根據該結果，觀察到化合物B之鉀鹽具有與先前用作中度～重度肺動脈高壓之治療用藥之有效成分之曲前列環素、及依前列醇相媲美，或更強之血管鬆弛作用。尤其觀察到化合物B之鉀鹽於3.0×10 -6mol/L以上之濃度下，發揮較曲前列環素、及依前列醇更強之血管鬆弛作用。由此認為，化合物B之鉀鹽可有效地用作中度～重度肺動脈高壓之治療用藥之有效成分。

Claims (21)

  1. 一種醫藥組合物，其係含有下述成分者： (A)(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽； (B)於中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑；及 (C)pH值調整劑；且 利用注射用水製備出上述A成分濃度為1.5質量%之水溶液時，該水溶液之pH值為7.4～7.9範圍。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中上述成分B為在中性區域具有緩衝能力之緩衝劑1與在鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑2之組合、或在中性～鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑3。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進而含有(D)賦形劑。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中上述成分A為(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之鉀鹽或胺丁三醇鹽。
  5. 如請求項2之醫藥組合物，其中上述緩衝劑1係選自由磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、檸檬酸鹽、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑2係選自由甘胺酸、精胺酸、碳酸氫鹽、硼酸、硼酸鹽、乙醇胺、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑3係選自由三羥甲基胺基甲烷、及4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸所組成之群中之至少1種。
  6. 如請求項2或5之醫藥組合物，其中上述pH值調整劑為酸性pH值調整劑、或酸性pH值調整劑與鹼性pH值調整劑之組合， 上述酸性pH值調整劑係選自由鹽酸、磷酸、及檸檬酸所組成之群中之至少1種pH值調整劑， 上述鹼性pH值調整劑係選自由氫氧化鈉、及碳酸氫鈉所組成之群中之至少1種pH值調整劑。
  7. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中相對於醫藥組合物之總質量100質量%，上述成分A之含量用固形物換算，為1～50質量%。
  8. 如請求項1或2之醫藥組合物，其為冷凍乾燥物。
  9. 如請求項1或2之醫藥組合物，其係用於持續皮下注射法或持續靜脈輸注法之持續型注射劑。
  10. 如請求項1或2之醫藥組合物，其係中度～重度肺動脈高壓之治療用醫藥組合物。
  11. 一種醫藥組合物之製造方法，其具有下述步驟，且該醫藥組合物係以(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽作為有效成分： (1)製備含有(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽的pH值8.8以上之水溶液之步驟；及 (2)將上述所製備之水溶液調整為pH值7.4～7.9之步驟。
  12. 如請求項11之製造方法，其進而具有下述步驟： (3)對上述步驟2中所得之水溶液進行冷凍乾燥以製備冷凍乾燥物之步驟。
  13. 如請求項11或12之製造方法，其中上述步驟1係製備含有下述成分之水溶液之步驟： (A)(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽； (B)於中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑；及 (C)pH值調整劑。
  14. 如請求項13之製造方法，其中上述成分B為在中性區域具有緩衝能力之緩衝劑1與在鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑2組合、或在中性～鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑3。
  15. 如請求項14之製造方法，其中上述緩衝劑1係選自由磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、檸檬酸鹽、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑2係選自由甘胺酸、精胺酸、碳酸氫鹽、硼酸、硼酸鹽、乙醇胺、及其等之水合物所組成之群中之至少1種， 上述緩衝劑3係選自由三羥甲基胺基甲烷、及4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸所組成之群中之至少1種。
  16. 如請求項14或15之製造方法，其中上述pH值調整劑為酸性pH值調整劑、或酸性pH值調整劑與鹼性pH值調整劑之組合， 上述酸性pH值調整劑係選自由鹽酸、磷酸、及檸檬酸所組成之群中之至少1種pH值調整劑， 上述鹼性pH值調整劑係選自由氫氧化鈉、及碳酸氫鈉所組成之群中之至少1種pH值調整劑。
  17. 一種治療患者之中度～重度肺動脈高壓之方法，其包括將如請求項1至10中任一項之醫藥組合物、或藉由如請求項11至16中任一項之製造方法獲得之醫藥組合物投予至該中度～重度肺動脈高壓患者之步驟。
  18. 如請求項17之治療方法，其中對患者之投予方法為持續皮下注射法或持續靜脈輸注法。
  19. 一種以(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽作為有效成分之醫藥組合物中的上述鹽之穩定化方法，其具有下述步驟： (1)製備含有(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽的pH值8.8以上之水溶液之步驟； (2)將上述中所製備之水溶液調整為pH值7.4～7.9之步驟；及 (3)對上述步驟2中所得之水溶液進行冷凍乾燥，以製備具有冷凍乾燥形態之以(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽作為有效成分之醫藥組合物的步驟。
  20. 如請求項19之方法，其中上述步驟1係製備含有下述成分之水溶液之步驟： (A)(2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之藥學上所容許之鹽； (B)於中性區域至鹼性區域之範圍內具有緩衝能力之緩衝劑；及 (C)pH值調整劑。
  21. 如請求項20之方法，其中上述成分B為在中性區域具有緩衝能力之緩衝劑1與在鹼性區域具有緩衝能力之緩衝劑2之組合、或在鹼性區域～中性區域具有緩衝能力之緩衝劑3。
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