CN103118663A - 卡泊芬净组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，其包括卡泊芬净或者其药学上可接受的盐和作为缓冲剂的乳酸盐或琥珀酸盐。

Description

卡泊芬净组合物
技术领域
本发明涉及一种组合物，该组合物包括卡泊芬净或者其药学上可接受的盐和作为缓冲剂的琥珀酸盐或乳酸盐。
背景技术
卡泊芬净（化学文摘社编号162808-62-0）是新型半合成抗真菌剂的首选，其属于棘白霉素类。其可以用分子式I表达：
Figure BDA00002939031500011
卡泊芬净通常通过纽莫康定B0的合成衍生制备，纽莫康定由真菌Glarea lozoyensis发酵而成。卡泊芬净的抗真菌活性源自其对β-(1,3)-D-葡聚糖（glucan）的生物合成的抑制，β-(1,3)-D-葡聚糖是真菌细胞壁的重要组分。其用于对侵袭性曲霉菌病患者的治疗，所述患者用其他疗法难以治愈或不耐受，以及用于发热性中性白细胞减少症患者的假定真菌感染的经验治疗。
授予默克公司的美国专利US5,378,804要求保护一种卡泊芬净组合物。
美国专利US5,952,300公开了一种用于治疗和/或预防真菌感染的组合物，包括卡泊芬净和其药学上可接受的盐、药学上活性量的醋酸盐缓冲剂和药学上活性量的赋形剂，例如蔗糖/甘露醇混合物，以形成冻干的块状物。
市场上现有的冻干的卡泊芬净产品为默克公司的商标为
Figure BDA00002939031500021
的双醋酸盐（RLD（原研药））。除了活性组分卡泊芬净双醋酸盐之外，还包括醋酸、氢氧化钠、蔗糖和甘露醇。在对患者给药前，通过加入稀释液来复原所述冻干的产品，再将理想量的所述稀释的混合物转移到输液袋，以对需要的患者给药。
在对患者给药前复原卡泊芬净组合物的众所周知的问题是混合物很不稳定，会形成各种降解产物，例如水解产物（杂质B）和二聚产物（杂质C）。混合物中还有在起始材料发酵形成组合物期间出现的杂质，其从随着卡泊芬净的合成带过来。源自发酵的主要杂质是卡泊芬净的丝氨酸类似物，其分子式如WO2009/158034所示。
除了上述的降解杂质和源自已知卡泊芬净组合物制备时形成的杂质，还有其他的无规杂质。这些杂质的形成机理还不完全清楚。但是已知的是，在制备组合物时的缓冲系统会增加在制备和储存时的降解产品的形成。例如，在US5,952,300中提到使用酒石酸盐缓冲剂导致不理想的降解产物。根据US5,952,300的教导，解决所述降解问题的方案中使用了醋酸盐缓冲剂。
有许多避免降解和提高卡泊芬净组合物的稳定性的其他策略。例如，在WO2009/002481中，所公开的冻干的卡泊芬净组合物包括卡泊芬净双醋酸盐、醋酸盐缓冲剂、和一种或多种非还原糖，例如海藻糖、蔗糖、棉子糖、山梨醇或者它们的组合。
在WO2008/012310中，所公开的卡泊芬净组合物除了卡泊芬净的药学上可接受的盐和赋形剂之外，仅包括少量的缓冲剂或者不含缓冲剂。
尽管现有技术中提出了对所述杂质问题的解决方案，但是不管杂质的形成还是需要一种在储存时有提高的稳定性的卡泊芬净组合物。
发明内容
本发明人惊奇地发现根据本发明的抗真菌组合物较稳定，导致在储存时形成较少的降解产物，该组合物包括卡泊芬净或者其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的赋形剂和作为缓冲剂的琥珀酸盐或乳酸盐。
因此，本发明提供一种组合物，其包括a）药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；b）药学上可接受量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂能有效行成冻干的块状物；以及c）药学上有效剂量的缓冲剂，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组。
根据本发明的一个方面，所述药学上可接受的卡泊芬净的盐为醋酸盐。根据另一方面，根据本发明的所述组合物包括卡泊芬净的双醋酸盐。
根据本发明的又一方面，所述组合物的所述缓冲剂为琥珀酸盐。根据本发明的又一方面，所述组合物的所述缓冲剂为乳酸盐。
另外，提供一种组合物，所述赋形剂选自稳定剂、稀释剂、抗氧化剂或防腐剂组成的组。根据一方面，所述稳定剂选自蔗糖和甘露醇组成的组或者它们的组合。
根据本发明的另一方面，提供一种组合物，其包括：a）药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；b）约10-200mg/ml（毫克/毫升）的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂能有效行成冻干的块状物；以及c）药学上有效剂量的乳酸盐和琥珀酸盐，提供药学上可接受的pH值。
根据一个实施例，本发明的组合物包括一定量的、对应约42mg/ml卡泊芬净的卡泊芬净或者其盐。根据又一个实施例，本发明的组合物包括约46mg/ml的卡泊芬净双醋酸盐；约30mg/ml的蔗糖和约20mg/ml的甘露醇；和约1.5mg/ml的琥珀酸盐或约1.15mg/ml的乳酸盐。
本发明还提供一种制备根据本发明的卡泊芬净组合物的方法，包括如下步骤：a）将包括药学上可接受量的一种或多种的赋形剂的水性溶液与药学上有效剂量的缓冲剂混合，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组；b）可选地通过加入碱来调节pH值，以获得药学上可接受的pH值；c)在步骤a）的混合物中加入药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；d）可选地通过加入碱来调节pH值，以获得药学上可接受的pH值；e）过滤步骤d）所得的溶液。
上述方法步骤a）中溶液的混合可以以任意次序进行。因此，根据一个实施例，提供一种方法，其中步骤a）的执行方式为先准备药学上有效剂量的缓冲剂的水性溶液，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组；随后向所述缓冲剂溶液加入药学上可接受量的、一种或多种溶解在水中的赋形剂。根据另一实施例，提供一种方法，其中步骤a）的执行方式为先将药学上可接受量的、一种或多种的赋形剂溶解在水中；随后向所述赋形剂溶液加入药学上有效剂量的缓冲剂，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组。
根据一实施例，本发明步骤b）中的pH值调节至5.0-5.7。根据另一实施例，本发明步骤d）中的pH值调节至约6。
根据一实施例，在所述方法的步骤c）加入卡泊芬净盐，优选卡泊芬净双醋酸盐。
本发明还提供一种冻干的制剂（formulation），其包括在冻干前对应本发明的组合物的组合物。
本发明还提供一种用于肠胃外给药的制剂，其包括根据本发明的冻干的制剂，所述冻干的制剂溶解于药学上可接受的复原溶液，适于对需要的患者肠胃外给药。所述的药学上可接受的复原溶液例如可以选自通常用于注射的蒸馏水或无菌水、生理盐水和抑菌水组成的组。
根据本发明的又一实施例，提供一工具包，其包括一第一容器和一第二容器，所述第一容器包括根据本发明的所述冻干的制剂，所述第二容器包括用于复原的、肠胃外可接受的溶剂，其还可选地包括一包括用于给药所述复原溶液给需要的患者的装置的容器。
根据本发明的所述复原制剂可以优选用于真菌感染病的治疗或防治方法，该方法包括肠胃外给药给需要的患者，例如输液或注射。
本发明还提供根据本发明的组合物在制备用于肠胃外给药来治疗或防治真菌感染的制剂中应用，所述真菌感染例如是由属于念珠菌或曲霉菌的真菌引起的，或者是由属于白念珠菌、热带念珠菌、克柔假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、烟霉菌、黄曲菌和尼格菌（A.nigerc）的真菌引起的。根据权利要求15-16之一的方法，用于真菌感染的治疗或防治，所述真菌感染是由属于念珠菌或曲霉菌的真菌引起的。
附图说明
图1分别示出了根据实例1制备的冻干的制剂中总杂质量在储存1个月（1M）和2个月（2M）后的变化，即卡泊芬净组合物包括卡泊芬净双醋酸盐、蔗糖、甘露醇和作为缓冲剂的乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或醋酸盐，和作为对照的、不含缓冲剂的上述组合物。
图2示出了根据实例2制备的冻干的制剂中杂质B（水解降解产物）、杂质C（二聚产物）和总杂质量在储存1个月（1M）、2个月（2M）和3个月（3M）后的变化。
图3示出了根据实例3制备的冻干的制剂中杂质B（水解降解产物）、杂质C（二聚产物）和总杂质量在储存1个月（1M）、2个月（2M）和3个月（3M）后的变化。
具体实施方式
现在参考附图以及实例来详细介绍本发明。以下描述和实例意在阐述本发明，不应当理解为对本发明的限制。而且，本领域技术人员可以理解，可以引入各种变化而不超出本发明的范围。因此，也可以理解，本领域技术人员可以想到的本发明的其他实施例也在所附的权利要求的范围之内。
在此所用的术语“卡泊芬净”是化学摘要社（CAS）给予的注册号为162808-62-0的卡泊芬净自由基。本发明的组合物可以包括卡泊芬净或者其药学上可接受的盐。在此所用的术语“药学上可接受的卡泊芬净盐”是指卡泊芬净的任何无毒盐。本领域技术人员熟知可以用于形成卡泊芬净盐的、适当的有机或无机酸，包括单、双和三酸形式。例如，可以利用下列酸形成药学上可以接收的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、马来酸、苹果酸、乳酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、谷氨酸、双羟萘酸等。也可以使用形成药学活性盐的、本领域技术人员熟知的其他酸。尤其可以参考Berge等人在1977年“医药科学杂志”第66（1）期第1-19页的文章“药学盐”。一些卡泊芬净的药学上可接受的盐还可以例如从US5,952,300和WO2008/12310中知晓。
根据本发明的一个方面，提供一种包括卡泊芬净醋酸盐的冻干制剂。根据本发明的另一方面，提供一种包括卡泊芬净双醋酸盐的冻干制剂。可以如US5,952,300所公开来制备卡泊芬净醋酸盐，例如卡泊芬净双醋酸盐。
在此所用的术语“冻干制剂”是指通过冻干/冷冻干燥一混合物制备的制剂，所述混合物包括药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；药学上可接受量的一种或多种药学上可接受的赋形剂；以及药学上有效剂量的缓冲剂，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组。所述冻干制剂可以包括在适于运输和处理的冻干小瓶内，用于提供准备好对需要的患者给药的复原制剂。
本发明的组合物中的所述一种或多种药学上可接受的赋形剂可以是适于形成冻干块的、任何药学上可以接受的赋形剂。所述一种或多种药学上可接受的赋形剂还可以是适于肠胃外给药的、本领域技术人员熟知的稀释剂或载体。可以包括在根据本发明的组合物中的适当的赋形剂可以选自由稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂等组成的非限定性组。例如，在本发明的组合物中有用的稳定剂的非限定性组包括蔗糖、海藻糖、棉子糖、山梨醇和/或甘露醇。
根据本发明的一个方面，本发明的组合物包括蔗糖或甘露醇或它们的组合。根据本发明的教导，本领域技术人员能够选择适当的赋形剂和其用量，以制备根据本发明的组合物。
根据本发明，本发明的组合物包括作为缓冲剂的乳酸盐或琥珀酸盐。所述缓冲剂可以通过将盐或酸形式的缓冲剂溶于水来制备，例如乳酸盐、乳酸、琥珀酸盐或琥珀酸。在制备本发明的组合物时，所述的缓冲剂还可以使用固态形式，例如将琥珀酸或乳酸加入赋形剂溶液。使用的所述缓冲剂为药学上有效剂量，确保提供和维持一药学上可接受的pH值。更具体地，本发明意义上的、药学上可接受的pH值在约5到约8的范围内，例如约5.5-7.5，例如约5.5-7.0,例如约5.5-6.5,例如约6.0。
与基于醋酸盐缓冲系统的冻干制剂或现有技术已知的从不含缓冲剂的组合物制备的冻干制剂相比，根据本发明的组合物导致在由此制备的冻干制剂的储存过程中总杂质形成较少。在此所用的术语“总杂质”是指通常出现在药学上可接受的卡泊芬净产品或药学上的活性卡泊芬净盐中出现的杂质的总量，所述卡泊芬净产品或卡泊芬净盐根据本领域技术人员熟知的制备卡泊芬净或其盐的方法制备。出现的杂质总量可以用HPLC（高效液相色谱）-分析测量。在储存时的杂质总量的变化可以表征为要分析的制剂的杂质总量的面积百分比的总和。本领域技术人员熟悉用于测量储存时杂质形成的各种可使用的HPLC装置和方法。
根据本发明的组合物由以下步骤制备：溶解和混合各组分，过滤所得的混合物，随后将溶液转移到适当的小瓶。将所得的溶液冻干，以获得冻干的块状物。冻干或冷冻干燥是一种脱水方法，通常用于保存不稳定的材料或使得材料更容易运输。它通常用于制药行业，涉及将考虑的材料冷冻并降低周围的压力和充分加热，以允许材料中的冷冻水分升华从而从所得的冻干产品中移除。本领域技术人员熟知供制药行业冻干的各种手段和装置。根据本发明的组合物优选为根据本发明的方法在药学上可接受的小瓶内冻干，以获取本发明的组合物的冻干的块状物。
在冻干的小瓶里的、所得的冻干制剂以后可以复原至其原始形式，所述复原在给需要的患者给药复原的溶液之前。在此所用的术语“肠胃外给药的制剂”是指包括药学上有效剂量的、根据本发明的卡泊芬净组合物的液体制剂，其中所述组合物已经溶于一种或多种药学上可接受的复原溶液或者与一种或多种药学上可接受的复原溶液混合。
所述复原可以通过将所述冻干产品溶于一药学上可接受的复原溶液来进行。本领域技术人员熟知各种用于复原冻干的卡泊芬净制剂的溶液。一种药学上可接受的复原溶液例如是通常用于注射的蒸馏水或无菌水、生理盐水或者用于注射的抑菌水。抑菌水通常包括抑菌组合物作为防腐剂，例如苯甲醇。
药学上可接受量的复原制剂随后转移至适于肠胃外给药的装置，例如肌肉注射、皮下注射、静脉注射、腹膜内给药。
根据本发明的复原制剂可以用于治疗或防治患者的感染。所述制剂尤其可以用于防治或抵抗念珠菌类和曲霉菌类引起的感染。具体来说，所述制剂可以用于治疗或防治例如白念珠菌、热带念珠菌、克柔假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、烟霉菌、黄曲菌和尼格菌引起的感染。本发明还提供一种治疗或防治真菌感染的方法，例如上述菌类引起的感染。
实例
1．制备卡泊芬净双醋酸盐制剂
通过下列步骤来制备卡泊芬净组合物：先将甘露醇溶于水，随后加入蔗糖和琥珀酸。在加入琥珀酸之后测试pH值，随后加入的0.1M（摩尔浓度）NaOH（氢氧化钠），将pH值调至4.0。向所得的溶液中加入对应42mg/ml卡泊芬净的卡泊芬净双醋酸盐。随后用0.1M NaOH将所得的溶液的pH值调至6.1，搅拌混合溶液。
通过加入注射可用水，将溶液的体积调节至400ml（毫升），用0.22μm（微米）过滤器过滤。随后将溶液转移到多个10ml的冻干瓶并用无菌橡胶塞塞住。所述溶液随后进行冻干。除了冷冻干燥步骤，所述组合物的制备在2-8℃进行。
所述组合物的各种组分的量列在下表1。
表1
Figure BDA00002939031500081
类似的制剂可以根据上述方法制备，其中用乳酸、酒石酸、柠檬酸或醋酸来替代琥珀酸。另外，制备不包括任何缓冲剂的制剂作为对照。
可以分析所得的冻干的块状物，以根据储存时杂质的形成来确定稳定性（例4）。但是，在用柠檬酸作为缓冲剂的情形，由于出现未预料的、不理想的沉淀，所述组合物废弃，不作进一步分析。
2．用琥珀酸制备卡泊芬净双醋酸盐制剂
通过下列步骤来制备卡泊芬净组合物：先将琥珀酸溶于水，随后通过加入NaOH溶液将所述溶液的值调至约5.5-5.7。随后在上述溶液中加入蔗糖和甘露醇。如果需要，通过加入NaOH将所述溶液的值再次调至约5.5-5.7。在所得的溶液中加入卡泊芬净双醋酸盐。在完全溶解之后，通过加入NaOH将所述溶液的值调至约5.9-6.1。调节溶液的体积，使得最终值达到表1给出的浓度。
用0.22μm（微米）过滤器过滤所得的组合物，随后将溶液转移到多个10ml的冻干瓶并用无菌橡胶塞塞住。所述溶液随后进行冻干。除了冷冻干燥步骤，所述组合物的制备在2-8℃进行。
3．制备含乳酸的卡泊芬净双醋酸盐制剂
通过下列步骤来制备卡泊芬净组合物：先将乳酸溶于水，随后通过加入NaOH溶液将所述溶液的值调至约5.0。随后在上述溶液中加入蔗糖和甘露醇。如果需要，通过加入NaOH将所述溶液的值再次调至约5.0。在所得的溶液中加入卡泊芬净双醋酸盐。在完全溶解之后，如果需要，通过加入NaOH将所述溶液的值调至约6.3。调节溶液的体积，使得最终值达到下面的表2给出的浓度。
用0.22μm（微米）过滤器过滤所得的组合物，随后转移到多个10ml的冻干瓶并用无菌橡胶塞塞住。所述溶液随后进行冻干。除了冷冻干燥步骤，所述组合物的制备在2-8℃进行。
最终组合物的各种组分的量列在下表2。
表2
Figure BDA00002939031500091
4．分析多个卡泊芬净组合物的稳定性
在稳定性测试前，根据实例1、实例2和实例3制备的制剂在冻干状态在2-8℃分别保存1个月、2个月和3个月。在测试前，所述冻干材料溶于药学上可接受的复原溶液。随后根据本领域技术人员熟知的标准方法来对所得溶液进行HPLC分析。
图1示出了根据实例1制备的组合物的稳定性测试结果，包括1个月和2个月的数据。
图2示出了根据实例2制备的组合物的稳定性测试结果。
图3示出了根据实例3制备的组合物的稳定性测试结果。
出人意料地，根据图1的稳定性测试表明，与包括醋酸盐或酒石酸盐的组合物相比，使用琥珀酸或乳酸作为缓冲剂制备的组合物的冻干制剂显示较低的总杂质形成量。考虑到现有技术的教导，在杂质形成上醋酸盐未必优越的事实是出人意料的。如上所述，US5,952,300教导与醋酸盐缓冲剂相比酒石酸盐缓冲剂的使用会导致不理想的降解产物。更出人意料的是，在没有加入缓冲剂时储存时杂质的量会增加，这与WO2008/12310的教导相反。
比较上述根据实例2和实例3制备的组合物与市场上Merck公司销售的产品(RLD（原研药）)，得到关于杂质等级的下列数据，见表3。
表3
Figure BDA00002939031500101
据表3的结果再次表明，在组合物中使用醋酸盐缓冲剂并不优于琥珀酸盐缓冲剂或乳酸缓冲剂，考虑到现有技术的教导，这是出人意料的。

Claims (22)

1.一种组合物，其包括：
a）药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；
b）药学上可接受量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂能有效行成冻干的块状物；以及
c）药学上有效剂量的缓冲剂，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的卡泊芬净的盐为醋酸盐，例如卡泊芬净双醋酸盐。
3.根据权利要求1-2之一的组合物，其特征在于，所述缓冲剂为琥珀酸盐。
4.根据权利要求1-2之一的组合物，其特征在于，所述缓冲剂为乳酸盐。
5.根据前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述的一种或多种赋形剂选自稳定剂、稀释剂、抗氧化剂或防腐剂组成的组。
6.根据权利要求1-5之一的组合物，其特征在于，所述赋形剂选自蔗糖和甘露醇组成的组或者它们的组合。
7.根据前述权利要求之一的组合物，其特征在于，包括：
a）药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；
b）约10-200mg/ml的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂能有效行成冻干的块状物；以及
c）药学上有效剂量的乳酸盐或琥珀酸盐，其能有效提供药学上可接受的pH值。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述组合物包括一定量的、对应约42mg/ml卡泊芬净的卡泊芬净或者其盐。
9.根据权利要求8的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
d）约46mg/ml的卡泊芬净双醋酸盐；
e）约30mg/ml的蔗糖和约20mg/ml的甘露醇；和
f）约1.5mg/ml的琥珀酸盐或约1.15mg/ml的乳酸盐。
10.一种制备根据权利要求1-8之一的卡泊芬净组合物的方法，包括如下步骤：
g）将包括药学上可接受量的一种或多种的赋形剂的水性溶液与药学上有效剂量的缓冲剂混合，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组；
h）可选地通过加入碱来调节pH值，以获得药学上可接受的pH值；
i）在步骤a）的混合物中加入药学上有效剂量的卡泊芬净或者其药学上可接受的盐；
j）可选地通过加入碱来调节pH值，以获得药学上可接受的pH值；
k）过滤步骤d）所得的溶液。
11.一种制备根据权利要求9的卡泊芬净组合物的方法，其特征在于，其中步骤a）的执行方式为先准备药学上有效剂量的缓冲剂的水性溶液，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组；随后向所述缓冲剂溶液加入药学上可接受量的、一种或多种溶解在水中的赋形剂。
12.一种制备根据权利要求9的卡泊芬净组合物的方法，其特征在于，步骤a）的执行方式为先将药学上可接受量的、一种或多种的赋形剂溶解在水中；随后向所述赋形剂溶液加入药学上有效剂量的缓冲剂，所述缓冲剂选自乳酸盐和琥珀酸盐组成的组。
13.根据权利要求9-11之一的方法，其特征在于，，其特征在于，步骤b）中的pH值调节至5.0-5.7。
14.根据权利要求9-11之一的方法，其特征在于，步骤d）中的pH值调节至约6。
15.根据权利要求9-13之一的方法，其特征在于，在步骤c）加入卡泊芬净盐双醋酸盐。
16.一种冻干的制剂，其包括在冻干前对应权利要求1-8之一的组合物的组合物。
17.一种用于肠胃外给药的制剂，其包括根据权利要求15的冻干的制剂，所述冻干的制剂溶解于药学上可接受的复原溶液，适于对需要的患者肠胃外给药。
18.根据权利要求17的用于肠胃外给药的制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的复原溶液选自由用于注射的蒸馏水或无菌水、生理盐水和抑菌水组成的组。
19.一种工具包，其包括一第一容器和一第二容器，所述第一容器包括根据权利要求15的所述冻干的制剂，所述第二容器包括用于复原的、肠胃外可接受的溶剂，其还可选地包括一包括用于给药所述复原溶液给需要的患者的装置的容器。
20.根据权利要求1-8之一的组合物在制备用于真菌感染病的治疗或防治的制剂中的应用。
21.根据权利要求19的组合物的应用，其特征在于，所述感染是由属于念珠菌或曲霉菌的真菌引起的。
22.根据权利要求20的组合物的应用，其特征在于，所述感染是由属于白念珠菌、热带念珠菌、克柔假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、烟霉菌、黄曲菌和尼格菌的真菌引起的。
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